Tempo para o tratamento do canal arterial e evolução respiratória dos recém-nascidos prematuros: ensaio randomizado controlado duplo cego

Timing of Patent Ductus Arteriosus Treatment and Respiratory

Outcome in Premature Infants: A Double-Blind Randomized Controlled Trial

J Pediatr 2012;-:---.Publicação onlineIlene R. S. Sosenko, MD, M. Florencia Fajardo, MD, Nelson Claure, MSc, PhD,

and Eduardo Bancalari, MD

Apresentação: Bruno N. César, Bruno Oliveira, Edílson Jr, Eduardo Carvalho

Coordenação: Paulo R. Margottowww.paulomargotto.com.brBrasília, 3 de março de 2012

Introdução Canal arterial

O canal arterial é importante no feto para o desvio da circulação pulmonar, mantendo a adequada circulação sistêmica fetal. No entanto, a persistência do canal arterial (PCA) após o nascimento pode  trazer consequências clínicas importantes relacionadas ao hiperfluxo pulmonar e ao comprometimento da circulação sistêmica.

Muitos estudos correlacionam a PCA e risco aumentado de displasia broncopulmonar, mas nenhum conseguiu demonstrar a superioridade de alguma intervenção que melhore o prognóstico do paciente com PCA.

Abordagem da PCA

Controversa: Profilaxia com inibidor de prostanglandinas ou expectante, com uso do inibidor apenas se sinais de instabilidade hemodinâmica? 

Isso ocorre devido a falta de evidências que estabeleçam o momento ideal de intervenção para diminuir o risco de complicações imediatas e tardias.

A conduta profilática com ibuprofeno diminui a morbidade de condições precoces (hipotensão, insuficiência respiratória e hipoperfusão intestinal) e tardias (como displasia broncopulmonar). No entanto, pode estar expondo o recém-nascido (RN) desnecessariamente a efeitos colaterais de inibidores da COX e de cirurgias.  Isso poderia ser evitado permitindo-se a possibilidade de fechamento espontâneo do canal arterial, sem expor o paciente a intervenções desnecessárias.

Objetivo

Determinar se, no recém-nascido pré-termo (RNPT) com PCA, o ibuprofeno precoce melhora o prognóstico respiratório em comparação com conduta expectante, que só utiliza ibuprofeno quando a PCA torna-se hemodinamicamente significante

MetodologiaEstudo prospectivo duplo-cego randomizado.

Realizado no hospital Holtz Children’s/University of Miami/Jackson Memorial Medical Center (Miami, Florida).

De Jan 2008 a agosto 2010.

Critério de inclusãoNascidos nestes hospitais

Entre 24h e 14d de vida.

Idade gestacional (IG) entre 22 e 32 semanas.

Peso ao nascer (PN) entre 500g e 1250g.

Critérios de exclusãoMuito pequenos para id. gestacional. (Percentil<3

p/ IG)

Malformações maiores.

Hipertensão Pulmonar com Shunt D/E

oligúria

Sepse (culturas positivas)

Creatinina > 1,7mg%

Patologia abdominal.

Diátese hemorrágica.

Doença terminal (Expectativa de vida < 48h)

Amostra Amostra necessária foi calculada afim de avaliar

diminuição de 20% na necessidade de O2 suplementar em 28 dias de vida.

Amostra estimada 168 indivíduos.

Foram selecionados 100 paciente que cumpriam os critérios de inclusão.

Eram previstos 3 anos de estudo, mas foi interrompido pois o NeoProfen foi retirado do mercado nos Estados Unidos

Seleção

Foi obtido consentimento em todos os RN que se encaixavam nos critérios.

Então foram observados para a presença de sintomas precoces de PCA, especificamente definidos como acidose metabólica-base excess<-7, pressão arterial media menor que a idade gestacional ou requerendo suporte vasopressor, pulsos cheios, precórdio hiperativo ou murmúrio sistólico (figura 1). PCA

Se um ou mais destes sintomas estivessem presentes, o paciente era submetido à Ecodopllercardiografia.

Se PCA fosse diagnosticada: Os RN eram estratificados de acordo com o peso (500-800g e 801-1250g) e

randomizados para o grupo tratamento imediato ou controle (expectante). Se o ecocárdio fosse normal, um novo foi feito com 14 dias e se alterado

para PCA, os recém-nascidos eram randomizados para um dos grupos Toda a Equipe (médicos investigadores e enfermagem) eram cegos quanto

ao tipo de medicação ou placebo (somente os farmacêuticos tinham conhecimento)

Seleção

PCA hemodinamicamente significativo:

Sinais de PCA. mais a presença de hemorragia pulmonar (secreção sanguinolenta persistente no tubo endotraqueal) isoladamente ou sinais de PCA com cardiomegalia e edema pulmonar evidenciado ao Rx de tórax com um dos seguintes: hipotensão necessitando de vasopressor numa dose acima de 10ug/kg/min ou insuficiência respiratória não identificada por outra causa que não a PCA, com parâmetros elevados no respirador

Se após 28 dias o canal arterial reabrisse, a criança era tratada com ibuprofeno em rótulo aberto

GruposGrupo tratamento recebia Ibuprofeno endovenoso(EV lento)

na dose inicial de 10mg/kg seguido de duas doses de 5mg/kg cada 24 horas

Grupo expectante recebia dextrose em volume igual EV lento 2x/dia.

Se o RN inscrito apresentasse sinais persistentes de PCA sem significado hemodinâmico, duas adicionais doses de ibuprofeno ou volume equivalente de placebo foram administrados

Se antes de 28 dias qualquer criança ainda apresentasse PCA com repercussão hemodinâmica era tratada com ibuprofeno em rótulo aberto e se necessário fosse, ligação cirúrgica

Desfechos avaliadosDesfechos Primários:

N° de dias de O2 suplementar (FiO2 > 21% para SatO2 > 88%)

N° de dias em ventilação mecânica (VM) nos primeiros 28 dias de vida.

Morte e alterações respiratórias com Idade gestacional pós-concePção (IGPc) de 36Sem.

Necessidade de VM com 28 dias de vida.

Desfechos avaliadosDesfechos Secundários:

N° total de dias de O2 suplementar . O2 > 30% com IGPC de 36Sem. Pneumotórax. Enfisema Pulmonar. Enterocolite necrosante com necessidade de cirurgia. Perfuração intestinal. Esteróides pós-natais. Sepse. Retinopatia do RN. Leucomalácia periventricular. Hemorragia intracraniana.

Análise estatísticaP < 0,05: considerado significante

Variáveis contínuas foram avaliadas pelo teste T ou teste de Mann-Whitney quando apropriado

Variáveis categóricas foram submetidas ao teste do x² e o teste exato de Fischer.

Estatística Mantel-Haenszel foi utilizado para testar a independência entre os tratamentos e os resultados das variáveis dicotômicas com controle das faixas de peso (relato da Odds ratio com o intervalo de confiança a 95%)

Foi utilizado o SPSS 19.

Resultados

Durante o período do estudo, houve 370 recém-nascidos, dos quais

179 entraram no estudo entre 500 e 1250g;destes,

105 foram randomizados, 54 e 51 para cadagrupo de estudo

ResultadosCaracterísticas da população

Não houve diferenças demográficas significantes entre os grupo de tratamento precoce (early) e expectante (expectant) (tabela 1).

Mais RN de O2 no grupo de terapia precoce x expectante até 24 hs, não sendo observada com 72h.

Sem diferenças na necessidade de VM com 24 hs e surfactante

ResultadosResposta da PCA ao tratamento precoce e expectante

(tabela II)

Um significante número de RN do grupo expectante recebeu um segundo curso em comparação com o grupo de tratamento precoce.

No grupo expectante, apenas 20% necessitou de ibuprofeno rótulo aberto para tratar PCA hemodinamicamente significativa durante os primeiros 28 dias (média de idade: aos 11 dias). No grupo precoce, este número caiu para 13%.

Não houve diferenca significativa para o tratamento com ibuprofeno rótulo aberto ou ligação cirúrgica entre os de conduta precoce x expectante.

ResultadosEvolução respiratória até 28 dias, IGPc de 36 sem e

alta entre os dois grupos (tratamento precoce e expectante) (tabela III)

Não houve diferença estatística entre os grupos em relação às condições respiratórias, com

exceção a uma proporção maior de necessidade de O2 > 30% entre os de conduta precoce até a

idade de 36 semanas.

Embora não citado nos resultados, observamos leve aumento da mortalidade ou

O2>30% com IGPc de 36 semno grupo precoce (PRM)

Não houve diferenca estatística entre os grupos em relação a morbidade ou mortalidade, com exceção do enfizema pulmonar intersticial (houve mais no grupo com tratamento precoce)

ResultadosMorte até a alta e e morbilidade entre os dois grupos

(tratamento precoce e expectante) (tabela IV)

Discussão Atualmente faltam evidências sobre a melhor

abordagem clínica da PCA:

1. Tratamento profilático em RN de menor idade gestacional

2. Tratamento recoce com aparecimento de sintomas leves

3. Tratamento tardio com surgimento de alterações hemodinâmicas significantes

Complicações do tratamento: disfunção renal, perfuração intestinal; disfunção cardiopulmonar, quilotórax, paralisia diafragmática e de cordas vocais (tratamento cirúrgico).

Importante: considerável número de PCA fecharão espontaneamente (aproximadamente 15% nos RN <25 SEMANAS E APROXIMADAMENTE 75% >29 SEMANAS)

O objetivo deste estudo foi para clarear este dilema

O aumento do fluxo sanguíneo em um pulmão imaturo pode resultar em desenvolvimento anormal dos vasos pulmonares.

Estudos experimentais (animais) mostram que a persistência do canal arterial pode atrasar o desenvolvimento alveolar e diminuir a superfície alveolar. Assim pode ocorrer alterações morfológicas e funcionais no pulmão, fazendo com que haja uma ligação entre displasia broncopulmonar (DBP) e PCA..

Discussão

O risco de DBP permanece em grande parte epidemiológico, já que a maioria das crianças com PCA possuem outros fatores de risco p/ DBP (confundidores), como VM, exposição ao O2, infecção, inflamação)

No estudo prospectivo de Schmidt et al, o tratamento profilático da PCA com indometacina não teve efeito sobre DBP (dependência de O2 com IGPC: 36).

Clyman conduziu metanálise de pequenos ensaios comparado tratamento precoce da PCA versus tardio e mostrou que o grupo precoce teve menos DBP.No entanto, nenhum destes estudos teve como desfecho primário a DBP

Discussão

Recentemente, Van Overmeire et al administraram indometacina PRECOCE VERSUS TARDIA (dia 3 X dia 7) em grandes prematuros (cerca de 29 sem e 1200g) e não encontrou diferenças significativas no desfecho respiratório entre os grupos.

Neste estudo, os bebês (nascidos antes de 28 semanas) do grupo de tratamento tardio necessitaram de menor FiO2 e pressão média em vias aéreas

Recentemente, Benitz revisou a literatura contemporânea e concluiu fortemente que não há evidência definitiva sobre o benefício do tratamento clínico ou cirúrgico para PCA em prematuros

Discussão

O presente estudo tinha o poder para detectar 20% de diferença nos dias de dependência de oxigênio durante os primeiros 28 dias (indicativo de evolução para DBP) comparado os grupos precoce e expectante. Assim precisariam de 84 RN em cada grupo, num total de 168 RN. No entanto, análise estatística adicional e extrapolação com o efeito do tamanho demonstrado pelo aumento do n para 168, que era o objetivo inicial, não se evidenciaria significância estatística nos resultados respiratórios.

Os autores esperavam menor incidência de DBP no grupo com tratamento precoce da PCA e no entanto, MAIS RN do grupo precoce APRESENTAVAM DEPENDÊNCIA DE O2>30% com 36 semanas de idade pós-concepção!

Os RN com PCA hemodinamicamente significativa foram excluídos. Assim, estes resultados não se aplicam a estes RN

Discussão

Este estudo foi unicêntrico, com abordagem mais consistente ao prematuro

Neste estudo, houve um fechamento espontâneo do canal arterial em 49% nos RN de muito baixo peso

Maior fraquesa do presente estudo: encerramento do estudo antes do tempo programado devido à indisponibilidade de Ibuprofeno; o uso do ibuprofeno também pode ter sido uma falha, apesar de semelhantes taxas de fechamento da PCA tanto com ibuprofeno quanto indometacina, uma recente meta-análise demonstrou um aumento do risco de DBP em comparação com a indometacina (Jones LJ, 2011-referência 16)

Discussão

Os resultados do presente estudo sugerem ausência de benefício do tratamento precoce da PCA, em comparação com o atraso do tratamento até o início dos sinais claros de instabilidade hemodinâmica.

Com base nesses achados, associado a mais a alta taxa de fechamento espontâneo do canal, o atraso na terapia (até que apareçam sinais de instabilidade hemodinâmica) poderia evitar intervenções tóxicas para bebês prematuros criticamente doentes com PCA.

Discussão

ABSTRACT

Consultem também:O QUE É UMA PCA HEMODINAMICAMENTE SIGNIFICATIVA?A definição de um ducto arterioso hemodinamicamente significativo em ensaios randomizados e controlados, uma revisão sistemática da literaturaAutor(es): Inge Zonnenberg , Koert de Waal. Apresentação: Kamilla Graciano Dias; Murilo Guiotti; Pedro H. Silva de Almeida; Rodrigo Lopes Barbosa

O tratamento deveria ser considerado nos casos com repercussão hemodinâmica

causando problemas clínicos importantes, mas falta um consenso sobre a definição desta

Critérios de Avaliação Sugeridos: -População de risco (IG<30s e/ou peso ao nascer < 1500g) -Quadro Clínico:

Sintomas respiratórios: dificuldade de desmame de suporte ventilatórioHipotensão severaSinais de insuficiência cardíaca

Os sinais físicos como murmúrio e ou precórdio hiperdinâmico provavelmente não deveriam ser usados par iniciar o tratamento

Quando tratar uma PCA?O que acontece quando o ducto arterioso patente é tratado menos

agressivamente em recém-nascidos de muito baixo peso?Autor(es): JW Kaempf, YX Wu, AJ Kaempf, L Wang and G.Grunkemeier. Apresentação: Daniel Landi, Érica Monteiro, Soraya Vasconcelos, Paulo R. Margotto

      

Após observação das duas eras distintas, sugere-se que a gestão menos agressiva da PCA com redução do uso de INDO e ligadura, não muda amplamente o espectro de morbidades individuais na UTIN ou mortalidade

Controvérsias no tratamento do canal arterialAutor(es): Augusto Sola (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto

      

PCA: aceitar a hipótese nula implica que não seja necessário o fechamento de todas as PCA, principalmente em RN > 1000g, além da falta de benefício do fechamento profilático, à luz das evidências.

A medicina tornar-se uma arte quando a exercemos combinando a evidência com a experiência; não podemos deixar nossas práticas serem tiranizadas somente com a evidência, pois muitas vezes a “ausência de evidência não é a evidência da ausência”. Nos RN com PCA hemodinamicamente significativa, principalmente nos RN <1000g nos primeiros dias de vida em suporte ventilatório a opção pelo seu fechamento farmacológico (e não cirúrgico!) pode resultar em diminuição de repercussões adversas

Devemos lembrar sempre: Na UTI, identificar subgrupos de Devemos lembrar sempre: Na UTI, identificar subgrupos de neonatos com maior risco para resultados adversos (e nestes, neonatos com maior risco para resultados adversos (e nestes, somente nestes atuar!) somente nestes atuar!)

Tratamento da persistência do canal arterial (PCA) em neonatos pré-termo: é hora de aceitar a hipótese nula?Autor(es): W E Benitz. Realizado por Paulo R. Margotto

Comentário: Dr. Paulo R. Margotto

Consultem também:Ibuprofeno oral versus venoso para o fechamento do canal arterial:ensaio controlado radomizado em recém-nascidos de extremo baixo peso Autor(es): Erdeve O, Yurttutan S et al. Apresentação: Camila Venturim; Laura Teixeira ; Sarah Ribeiro Issy; Paulo R. Margotto

Eficácia e segurança do ibuprofeno oral versus ibuprofeno venoso nos recém-nascidos pré-termos de muito baixo peso com persistência do canal arterialAutor(es): Tulin Gokmen, Omer Erdeve, Nahide Altug, Serife Suna Oguz, Nurdan Uras, and Ugur Dilmen. Realizado por Paulo R. Margotto

      

OBRIGADO!

Ddo. Bruno Oliveira, Ddo. Edilson, Dr. Paulo R. Margotto, Ddo Bruno Céar e Dr. Eduardo