Terapia de Reposição Hormonal baseada em Evidências.:

Otavio C. E Gebara2016

Conflito de Interesses:

Não existe conflito de interesses nesta apresentação

Menopausa como fator de risco

1995 – Aliado?

2002 – Inimigo?

Idade da menopausa e risco de morte aos 65 anos

0

1

2

3

4

5

6

<39 40-44 45-49 50-54 >55Idade da menopausa (anos)

risco

anu

al

van der Schouw. Lancet 1996;347:714

20555 mulheresSeguimento 16 anos

Risco de AVE e Idade da MenopausaFramingaham Study

1

0,5

0,31

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

< 42 42-54 > 55 Anos

Idade da MenopausaLisabeth et al. Stroke 2009; 40: 1044

N=1430

TH Indicações

Sintomas vasomotoresSintomas genito-urináriosOsteoporose (prevenção e tratamento)

Cardiovascular?

Terapia de Reposição Hormonal

3 Fases do conhecimento

Anos1980 1990

Estudos experimentais

Benefícios vasculares

1980s-1990Estudos

observacionais

Euforia

Redução de LDLRedução de oxidaçãoRedução de ateroscleroseAumento de óxido nítricoRedução de inflamação (IL-6)Redução de colágeno

Redução de morbidadee mortalidade em

prevenção primária e secundária

Terapia de Reposição Hormonal

Euforia

Possíveis mecanismos protetores dos estrogênios

Efeitos sobre:

metabolismo lipídico anti-oxidante vasos – vasodilatador

Bloqueador de canal de calcio “like” – função endotelial – Aumenta óxido nítrico – Sistema renina angiotensina- aldosterona Reduz rigidez arterial (stiffness).

metabolismo de carbohidratos sistema fibrinolítico Agregação plaquetária ?

Reduz citocinas inflamatórias como IL-6, VCAM e ICAM.

Possíveis mecanismos Deletérios dos estrogênios

Efeitos sobre:

Aumento de triglicérides Aumento de fator VII Ativação da coagulação Agregação plaquetária? (depende do tipo de TRH. Aumenta proteína C (apesar de reduzir outros

marcadores inflamatórios como IL-6)

Redução de risco cardiovascular

-90-70

-50-30

-1010

3050

Wils

on 19

85

LRC 1987

Sulli

van 1

990

Hende

rson

1991

Nurse

s' 19

96

Nurse

s' 20

00

RIS

CO

CV

(%)

Modelos animais

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

área

da

plac

a

não tratada estrógeno estrógeno eprogest.

dieta aterogênica por 30 meses

Adams et al. Arteriosclerosis 1990;10:1051

reposição hormonal

Terapia de Reposição Hormonal

Desapontamento

1980 1990 2000

Estudos experimentais

Benefícios vasculares

Estudos Clínicos

1980s-1990Estudos

observacionais

1990s-2000Estudos

controlados

Euforia Desapontamento

Redução de LDLRedução de oxidaçãoRedução de ateroscleroseAumento de óxido nítricoRedução de inflamação (IL-6)Redução de colágeno

Redução de morbidadee mortalidade em

prevenção primária e secundária

Falência em demonstrar proteção.Aumento de eventos (HERS, WHI)

Questionamento sobre: idade, tipo de hormônio,

via de adminstração

Hulley S et al. JAMA 1998 Grady, D et al. JAMA 2002

Estudo HERSeventos cardiovasculares secundários

ANO RR 95%ICKKKKKKKKKKKK

Número de eventos

*P=0,009

ANO 1 ANO 2 ANO 3 ANO 4/5 ANO 6,8

6,8 0.99 0.73-1.35

2763 pac. / 66,7 anos

Women’s Health Initiative

05

1015202530354045

DAC AVE TVP CA fratura

Placebo (8102)E+P (8506)

RR 1,29 1,41 2,11 1,26 0,66

*p<0.05

WHI Investigators JAMA 2002

TRH em dislipidemias

Em 1996:“… em mulheres na pós menopausa com

dislipidemia, a TRH pode ser uma primeira abordagem de tratamento…

» (Consenso Brasileiro sobre Dislipidemias)

Em 2003:“… a TRH deve ter sua indicação baseada em

riscos e benfícios não cardiológicos…(AHA e SBC)

Terapia de Reposição Hormonal

A Razão

Anos1980 20131990 2000

Estudos experimentais

Benefícios vasculares

Estudos Clínicos

1980s-1990Estudos

observacionais

1990s-2000Estudos

controlados

2005- atualNovos estudos

Euforia Era da razãoDesapontamento

Redução de LDLRedução de oxidaçãoRedução de ateroscleroseAumento de óxido nítricoRedução de inflamação (IL-6)Redução de colágeno

Redução de morbidadee mortalidade em

prevenção primária e secundária

Falência em demonstrar proteção.Aumento de eventos (HERS, WHI)

Questionamento sobre: idade, tipo de hormônio,

via de adminstração

“Janela de oportunidade”Doses menoresVia transdérmica

Etudo KEEPS e ELITE

Calcificação coronária e THEstudo WHI

Mason J. NEJM 2007;356:2591.

N= 1064Idade = 50-59 anos

59

41

86

14

49 51

76

24

0102030405060708090

100

Zero > Zero < 100 > 100

EstrogênioPlacebo

Escore de Cálcio

%

P= 0,01

P< 0,001

TRH no estudo WHI –Faixas etárias

Simon JA. Climateric 2012.

TRH –Meta- Análise de 39 estudos

Hodis. JAGS 2013

TRH -Denmark Study Randomized -n = 1006

Follow up = 16 anosIdade 48-58 anosOpen label

Schierbeck. BMJ 2012:345: e6049

The Kronos Estrogen Early Prevention Study (KEEPS)

3 Grupos» ECE 0,45 mg/dia» 17 ᵝ estradiol transdérmico (50 µg/dia)» Placebo

N= 727 Idade 42 a 58 anos (< 3 anos de menopausa) Endpoints:

» Calcificação coronária» Progressão de aterosclerose de carótida» Função cognitiva (KEEPS –Cog)

The Kronos Estrogen Early Prevention Study (KEEPS)

Melhora sintomas vasomotores» Melhora em sintomas relacionados a atividade sexual

Melhora sintomas depressivos Sem diferença na progressão de aterosclerose

Sem diferença em função coginitiva» Discreta melhora de memória com ECE.

Sem diferença em eventos cardiovasculares» Melhora na resistência a insulina (transdérmico).

Manson JE. Womens Health 2013; 9: 9-11

Premissas:

WHI- grupo com histerectomia – redução de mortalidade :13 por 10.000/ano

Redução no uso de TRH foi de 70% nos últimos 10 anos.

0

20

40

60

80

100

0

2000

4000

6000

8000

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2012

Declínio no uso de TRH X Excesso de mortalidade

%

N mortes

70% redução de TRH

Excesso de mortes = 59549

Effect of CEE-MPA or E-NETA on Flow-Mediated Dilatation

-20

-15

-10

-5

0

5

10

15

% c

hang

e co

mpa

red

to

base

line

CEE-MPA E-NETA

p<0.01

Rosano et al. in Paoletti, Crosignani et al. (eds) Women’s Health and Menopause. 1997

1,5

-1

0,1

-2

-1

0

1

2

3

Transdermico ORAL Placebo

Transdermal versus Oral

% dilatação

Gildler et al. Obstet Gynecol 2004;103:169

Flow mediated vasodilation

Progesterona

Diidrogesterona

Drospirenona

17 hidroxiprogesterona (AMP)

19 nortestosterona (noretisterona)

Progesterona e derivados

Schindler. Maturitas 2003;S7

Desafios

Menopause 2012; 19: 257

North American Menopause SocietyPosition Statement

Terapia de Reposição hormonal:

• Abordagem flexível

• Sintomas vasomotores moderados a intensos

• Estrogênio – até 7 anos

• Estrogênio + progestágeno- 3 a 5 anos (risco para mama).

• Menopausa precoce – indicação mais forte.

• Sintomas vaginais – creme vaginal

• Via transdérmica – risco de trombose menor.

Menopause 2012; 19: 257

North American Menopause SocietyPosition Statement

Terapia de Reposição hormonal:

• Não parece aumentar risco de IAM em mulheres com

menos de 60 anos ou até 10 anos após menopausa

• Pequeno aumento de risco de AVC, mas nessa faixa etária

não é significativo.

TRH e Doenças Cardiovasculares ?

Paciente certa Medicação certa Dose certa Momento certo

Gebara O.

Futuro?

Via transdérmica Doses baixas Progesterona micronizada Tissue – Selective Complex

Gebara O.

Tissue-selective estrogen complexes for postmenopausal women

Sebastian Mirkin, Barry S. Komm . Maturitas 2013; 76- 2133