TÍTULO: MARCADORES TUMORAIS E A CONTRIBUIÇÃO DA NANOTECNOLOGIA NO TRATAMENTODA NEOPLASIA MAMÁRIATÍTULO:

CATEGORIA: EM ANDAMENTOCATEGORIA:

ÁREA: CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E SAÚDEÁREA:

SUBÁREA: BIOMEDICINASUBÁREA:

INSTITUIÇÃO: FACULDADE INTEGRADA METROPOLITANA DE CAMPINASINSTITUIÇÃO:

AUTOR(ES): BRUNA LECY MATEUS NIROAUTOR(ES):

ORIENTADOR(ES): MARISTELLA CONTE ANAZETTIORIENTADOR(ES):

RESUMO

O câncer de mama é uma doença genética, sendo mais comum em mulheres e

ocorre devido a um crescimento desordenado de células com características

anormais. Estas podem gerar um carcinoma benigno, ou seja, são capazes de

invadirem outros tecidos, ou podem se tornar agressivo, neste caso havendo

disseminação para outros órgãos. A própria paciente através do autoexame nota-se

possíveis sinais da presença do câncer, que são: nódulos na mama ou axila, dor

mamária e alterações da pele que recobre a mama. Um em cada cinco cânceres de

mama possui um gene denominado receptor tipo 2 do fator de crescimento

epidérmico humano (HER2) que orienta as células proteicas que estão em excesso

a produzir HER2 indicando que se trata de um tumor agressivo. No caso onde há

uma suspeita da presença do câncer, são realizados os seguintes exames:

hemograma completo, exames de coagulação, entre outros. Estes exames permitem

a avaliação dos marcadores tumorais que são proteínas encontradas normalmente

em um indivíduo podendo estar presente no sangue, na urina e entre outros líquidos

biológicos. No câncer de mama os marcadores mais específicos são: CEA, p53,

HER2, entre outros. Os fármacos em geral são moléculas que conseguem

atravessar a membrana plasmática, chegando tanto às regiões afetadas quanto as

regiões não afetadas, causando os efeitos colaterais da droga. Em muitos casos,

entretanto, a eficácia do medicamento pode ser melhorada, reduzindo sua

toxicidade, os efeitos colaterais e possíveis problemas nas aplicações em humanos.

Neste trabalho, foram revisados artigos científicos, jornais nacionais e internacionais,

PubMed, Scielo, Instituto Nacional de Câncer (INCA) publicados a partir do ano de

2005 a 2017, que abordam como tema central estudar os marcadores tumorais

utilizados no diagnóstico e tratamentos do câncer da mama a partir de estudos

científicos. Sabe-se que o elevado número de mulheres na faixa de 40 anos são

afetadas por essas células cancerígenas, estudos são feitos para que a taxa de

mortalidade seja reduzida.

Palavras-chaves: Câncer de mama, marcadores tumorais, nanotecnologia.

SUMÁRIO

1. REVISÃO DA LITERATURA..........................................................................03 1.1 Marcadores tumorais................................................................................04

1.2 Desenvolvimento de medicamentos.........................................................07 1.3 Nanotecnologia.........................................................................................09

2. OBJETIVOS....................................................................................................11

2.1 Objetivos gerais.........................................................................................11

2.2 Objetivos específicos.................................................................................11

3. JUSTIFICATIVA..............................................................................................12

. 4. METODOLOGIA..............................................................................................13

5. BIBLIOGRAFIA................................................................................................14

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1. REVISÃO DA LITERATURA

O câncer de mama é uma doença genética, sendo mais comum em

mulheres, ele ocorre devido a um crescimento desordenado de células com

características anormais. Estas podem gerar um carcinoma benigno, ou seja, são

capazes de invadirem outros tecidos, ou podem se tornar agressivo, neste caso

havendo disseminação para outros órgãos (JOBIM et al., 2008; DANTAS et al.,

2009).

Existem diversas variedades de carcinomas divididas em subtipos e

subclasses. Dentre eles os dois mais comuns é o carcinoma ductal que origina-se

dos ductos mamários e o carcinoma lobular que origina-se nos lóbulos onde são

responsáveis pela produção do leite materno (INCA, GOBBI, 2012).

O câncer de mama se apresenta com predomínio em mulheres acima dos

40 anos de idade, porém isto não dispensa as chances de mulheres mais jovens

desenvolverem esta patologia (ROSA, RADÜNZ, 2012; MORAES et al., 2006).

A própria paciente através do autoexame nota-se os possíveis sinais da

presença do câncer de mama, que são: nódulos na mama ou axila, dor mamária e

alterações da pele que recobre a mama. (ROSA, RADÜNZ, 2012; INCA).

O diagnóstico conclusivo para o câncer de mama somente pode ser

estabelecido mediante uma biópsia de área suspeita, seja no exame físico, na

mamografia, ultrassom das mamas ou ressonância magnética (INCA).

Além da biópsia outros exames complementares são solicitados para

auxiliar no diagnóstico e no tratamento do câncer de mama: A mamografia é um

exame por imagem capaz de identificar nódulos mesmo antes de serem palpáveis

(INCA). Já o ultrassom das mamas avalia a forma e consistência das mamas,

ajudando diferenciar os nódulos sólidos dos cistos, podendo também servir como

complemento à mamografia (INCA). A ressonância magnética utiliza um campo

magnético para produção de imagens do corpo humano, sem a utilização de

radiação, é recomendada para o rastreamento apenas em populações de alto risco,

como pacientes com histórias familiares confirmadas ou com suspeita, pacientes

sabidamente predispostas geneticamente ao câncer ou pacientes que já tiveram um

primeiro câncer de mama (Instituto Oncoguia, 2014; INCA).

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Quando diagnosticado nos estágios iniciais da doença, há uma grande

chance de melhora. Os fatores importantes a serem verificados são o tamanho do

tumor, o grau histológico, a posição dos linfonodos e a idade (MORAES et al., 2006).

Alguns fatores como sobrepeso, alcoolismo, alterações hormonais

aumentam o risco de desenvolver a doença (DANTAS et al., 2009).

Mulheres com mutações no gene BRCA1, localizado no marcador

cromossômico 17q21, possuem chance de desenvolver carcinoma de mama e

ovário durante toda a vida. Já em mulheres com mutação no gene BRCA2,

localizado no marcador cromossômico 13q12-13, tem chance de desenvolverem um

carcinoma de mama ao longo de sua vida, existindo não somente esses genes, mas

sim muitos outros (DANTAS et al., 2009).

Um em cada cinco cânceres de mama possui um gene chamado receptor

tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) que orienta as células

proteicas que estão em excesso a produzir HER2 indicando que se trata de um

tumor mais agressivo. Os tumores com os níveis de HER2 elevados são citados

como HER2 positivo (HER2+). Esses cânceres tendem a crescer e se espalhar de

forma mais agressiva do que outros tipos de câncer de mama (Instituto Oncoguia,

2014).

No caso onde há uma suspeição da presença do câncer de mama, são

realizados inicialmente os seguintes exames: Hemograma completo, exames de

coagulação, hemossedimentação, proteína C reativa, perfil lipídico, perfil hepático,

perfil hormonal, entre outros. Estes exames permitem a avaliação de vários perfis,

dentre eles a dos marcadores tumorais (Instituto Oncoguia, 2014).

1.1 Marcadores tumorais

Os marcadores tumorais são proteínas encontradas normalmente em um

indivíduo podendo estar presente no sangue, na urina e entre outros líquidos

biológicos. A detecção clínica destas proteínas é utilizada para diagnosticar e

acompanhar tratamentos de tumores. Quando presentes em níveis elevados pode

indicar a suspeita da presença de um tumor, já que comumente o próprio tumor ou o

sistema imunológico gera este aumento como resposta a presença do câncer. Desta

forma, através da produção destes marcadores obtêm-se informações sobre o tumor

e como ele poderá reagir aos diferentes tipos de tratamento. Esses marcadores

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podem ajudar na detecção em estágios variados, desde estágios iniciais até estágios

avançados (ALMEIDA et al., 2007).

Existem diversos tipos de marcadores tumorais, porém cada marcador

apresenta uma sensibilidade diferente para cada tipo de tumor. No caso do câncer

de mama os marcadores mais específicos são: CEA, p53, C-erbB-2 ou HER2, MMP-

9, Catepsina D, CA27.29 e CA15-3 (ALMEIDA et al., 2007).

O Antígeno Carcinoembrionário (CEA) é uma proteína normalmente

encontrada em pequenas quantidades no sangue de pessoas saudáveis, porém

acaba se tornando elevada em algumas pessoas que possuem o câncer. Muitas

vezes, o aumento dos níveis de CEA pode sugerir que o tratamento atual não está

funcionando (ALMEIDA et al., 2007).

A proteína p53 foi encontrada no cromossomo 17 que exerce uma

importante função controlando o ciclo celular e prevenindo mutações do genoma.

Esta proteína p53 tem o papel de bloquear a duplicação celular nas células que

sofreram danos no DNA, havendo tempo para reparação (ALMEIDA et al., 2007;

ARRUDA et al., 2008; Centro de Ciência Junior, 2017).

Um marcador tumoral chamado C-erbB-2 ou HER2 apresenta uma

expressão aumentada indicando prognóstico ruim, com o tratamento correto pode ter

maior beneficio com a quimioterapia (ALMEIDA et al., 2007).

Outro marcador tumoral importante é o MMP-9 (metaloproteinases da

matriz 9) que contribui para a digestão dos componentes da estrutura de proteção da

membrana. Para avaliar a expressão da MMP-9, foi utilizado o anticorpo monoclonal

de rato. MMPs são produzidas por diversos tipos de células, incluindo os macrófagos

e neutrófilos (JOBIM et al., 2008).

Outro marcador bastante conhecido e estudado é a Catepsina D, que é

uma endoprotease lisossomal ácida, está ligada a estimulação da síntese de DNA e

mitose durante a regeneração tecidual (ALMEIDA et al., 2007).

O marcador tumoral CA27-29 é encontrado no sangue dos pacientes que

possuem câncer de mama, é um pouco parecido com a CA15-3 a diferença está na

localização precoce da doença, possibilitando mais tempo para medidas

terapêuticas corretas (ALMEIDA et al., 2007).

O CA15-3 é um marcador tumoral mais conhecido, é sensível e

específico, de acordo com a localização e a extensão do câncer de mama indicando

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o estágio em que se encontra. A sensibilidade varia de acordo com o tamanho

tumoral e a localização do câncer. É usado para diagnóstico prematuro, precedendo

os sinais clínicos em até 13 meses (ALMEIDA et al., 2007).

Já para determinar o fenótipo e estabelecer um diagnóstico e prognóstico

do câncer utiliza-se normalmente os testes: imuno-histoquímico (IHQ), hibridização

fluorescente in situ (FISH) e hibridização cromogênica in situ (CISH) (NIIKURA et al.,

2012).

Atualmente é influenciada por vários fatores, desde a fase pré-analítica

que é a fixação e processamento dos tecidos, passando pela fase analítica, escolha

de anticorpos primários e sistema de visualização, até a fase pós-analítica,

interpretação de dados. O teste imuno-histoquímico é utilizado em diferentes

acontecimentos do câncer mama, no qual analisam os fatores preditivos e

prognósticos do câncer (SALLES et al., 2009; CINTRA et al., 2011).

O teste imuno-histoquímico avalia se o tumor tem os receptores

hormonais, assim como o estrógeno, a progesterona e o HER2, esses receptores

selecionam um hormônio especifico que é levado até o tumor, logo se liga ao

receptor fazendo com que essa célula se multiplique intensificando a doença.

Estrógeno e progesterona são hormônios que temos circulando normalmente pelo

nosso corpo, já o gene HER2 é capaz de ser encontrado em todas as células do

organismo, ajudando as células a se dividirem (SALLES et al., 2009; CINTRA et al.,

2011).

A hibridização fluorescente in situ (FISH) é o mais moderno método para

detectar alterações genéticas em associação com a morfologia celular, tais como

amplificações, fusões e translocações, que podem ser importantes para o

diagnóstico, prognóstico e orientação terapêutica de um grande número de tumores,

permitindo a identificação, visualização do produtor da reação por substâncias

fluorescentes, através de sondas, utilizando microscópios óticos (CASSALI et al.,

2008; NEVES, GUEDES, 2012; Fonte Medicina Diagnostica).

As vantagens de FISH sobre o teste imuno-histoquímico é a facilidade de

criar sondas especificas em vez de produzir anticorpos monoclonais. Sendo também

mais específica e sensível entre os anticorpos disponíveis, no qual no imuno-

histoquímico pode haver erros de fixação e processamento do tecido, gerando falso-

negativos (NEVES, GUEDES, 2012).

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A hibridização cromogênica in situ (CISH), é um exame que detecta

alterações genéticas em associação com a morfologia celular, detectando o genoma

dos vírus, podendo ser importantes para diagnóstico e prognóstico. O CISH funciona

de forma semelhante ao FISH, usando pequenas sondas de DNA para determinar o

número de genes HER2 nas células neoplásicas (Fonte Medicina Diagnóstica;

Instituto Oncoguia, 2014).

1.2 Desenvolvimento de medicamentos

O desenvolvimento de medicamentos demonstra grandes avanços

tecnológicos, portanto o conhecimento em relação aos genes humanos responsáveis

pelo crescimento das células cancerígenas envolve no tratamento terapêutico o uso

de anticorpos monoclonais (SANTOS et al., 2006; VIEIRA, GAMARRA, 2016).

O Anticorpo monoclonal iniciou em meados de 1890 quando o

pesquisador Paul Ehrlich teve uma ideia no qual uma droga característica é ligada a

um transportador que atinge somente as células-alvos, tendo como resultado uma

diminuição dos efeitos colaterais e eficiência mesmo administrando doses menores.

Em 1975 foi descoberta pelos pesquisadores Georges J. F. Köhler e César Milstein a

técnica de hibridização celular (SANTOS et al., 2006).

Figura 1: Representação sobre a produção dos hibridomas.

Fonte: http://oportaldomundobiologico.blogspot.com.br/2011/04/

Os hibridomas são produtos da fusão in vitro de mielomas com linfócitos B

normais, que preservam a capacidade de se propagar em cultura e de secretar

anticorpos de interesse, características herdadas dos parentais mielomas e linfócitos

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B normais. Após a fusão ocorre a seleção e a clonagem dos hibridomas de

interesse, esta técnica permite a obtenção de quantidades ilimitadas de anticorpos

homogêneos e altamente específicos (SANTOS et al., 2006) (Figura 1).

A utilização terapêutica dos anticorpos monoclonais murinos está

associada com a produção de HAMA (anticorpos humanos anti-anticorpos de

camundongos) o que reduz a efetividade da terapia com anticorpos em longo prazo,

podendo limitar o seu uso para uma única dose minimizando os efeitos adversos

(SANTOS et al., 2006).

Os anticorpos monoclonais são proteínas produzidas pelo nosso

organismo que auxiliam no sistema imunológico, combatendo agentes virais,

microbiológicos. São originadas de um linfócito B, que é selecionado aleatoriamente

e replicadas inúmeras vezes, como um clone (CORDEIRO et al., 2014).

São capazes de reconhecer e de se ligar a antígenos tumorais

específicos, desencadeando respostas imunológicas. Existem mecanismos que

bloqueiam receptores de crescimento, induzem a apoptose, liga-se a células-alvo,

recrutam funções como citotoxicidade, entre outros. A recombinação gênica ajudou a

humanizar o anticorpo e reduzir a imunogenicidade dos anticorpos (DEL DEBBIO,

TONON, SECOLI, 2007).

As drogas que são constituídas de anticorpos pelos pesquisadores

possuem um método de tratamento mais característico as células doentes,

preservando as células saudáveis e minimizando os efeitos colaterais. Um dos

medicamentos utilizados é chamado de Pertuzumabe (Perjeta), junto com

Trastuzumab (Herceptin) em pessoas que tem câncer de mama e acabou se

espalhando para diferentes partes do corpo e que não receberam tratamento que

seria a quimioterapia (CORDEIRO et al., 2014).

O Trastuzumab é um anticorpo monoclonal humanizado, ele se liga ao

receptor HER2 que está presente nas células cancerígenas da mama, esse receptor

tem como objetivo retardar o crescimento e estimular o sistema imunológico a ter

uma reação maior sobre a celular, reduzindo cada vez mais a doença e melhorando

a resposta terapêutica (CORDEIRO et al., 2014).

Os efeitos colaterais do Trastuzumab são relativamente leves e raros,

podendo incluir febre, calafrios, fraqueza, náuseas, vômitos (SANTOS et al., 2006).

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O tratamento combinado de trastuzumab e quimioterapia geralmente funcionam

melhor do que a quimioterapia administrada isoladamente (CORDEIRO et al., 2014).

O Pertuzumab é um anticorpo monoclonal humanizado anti-HER2 que

inibe o receptor, tem um mecanismo de ação que é complementar ao anticorpo

trastuzumab. Os efeitos colaterais comuns incluem diarreia e diminuição dos

glóbulos brancos (BASELGA et al., 2012).

O tratamento ainda é bastante discutido, devido aos efeitos colaterais da

quimioterapia, no qual acaba afetando a qualidade de vida dos pacientes e também

dos altos custos hospitalares. Para impedir, temos a aplicação de um fármaco que

se liga diretamente nas células tumorais minimizando os efeitos colaterais, e temos

também a mastectomia preventiva, é uma cirurgia que remove as mamas mesmo

antes do câncer ser encontrado, reduzindo assim os riscos. Essas pessoas têm de

se ingressar em programas de seguimento e controle, participando de programas

educativos, que influenciem no autoexame mamário e aconselhamento genético,

visto que alguns casos o câncer pode retornar (OLIVEIRA et al., 2012; SANTOS,

SANTOS, VIEIRA, 2014; DANTAS et al., 2009).

As células se dividem originando a repetição de seu genoma, durante a

replicação, os genes podem ser modificados, alguns não tendo resultados, mas

produzem células cancerosas quando ocorrem em genes de classes especificas

(TEIXEIRA, 2007).

1.3 Nanotecnologia

Os fármacos em geral são moléculas que conseguem atravessar a

membrana plasmática, chegando tanto às regiões afetadas quanto as regiões não

afetadas, causando os efeitos colaterais do medicamento (VIEIRA, GAMARRA,

2016). Basicamente, com o avanço da engenharia genética, as nanopartículas ou

nanocarreadores estão sendo implantados nos vasos sanguíneos para ajudar no

tratamento de células cancerígenas e também possuir uma eficácia terapêutica dos

quimioterápicos (VIEIRA, GAMARRA, 2016).

Baseada nas técnicas de diagnósticos as nanopartículas oferecem uma

grande sensibilidade para células cancerígenas em estágios iniciais, havendo uma

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chance de cura aos pacientes, evitando claramente atingir os outros estágios da

doença (CANCINO, MARANGONI, ZUCOLOTTO, 2014).

Relativamente são estruturas pequenas associadas a uma substância

ativa que é capaz de transportar o medicamento a um alvo específico matando as

células doentes. Minimizando possíveis problemas nas aplicações em humanos,

sem sobrecarregar o organismo (VIEIRA, GAMARRA, 2016).

Em muitos casos, entretanto, a eficácia do medicamento pode ser

melhorada, reduzindo sua toxicidade e também os efeitos colaterais, associado a

algum tipo de nanoparticulas, mantendo sua concentração no sítio de ação por

tempo suficiente para ação terapêutica (VIEIRA, GAMARRA, 2016; ARAÚJO,

ANDRADE, ROLIM, 2014).

As nanoparticulas são excelentes devido a sua semelhança e a

capacidade de se modificar, além de não serem toxicas e não imunogênicas. Uma

das principais nanoparticulas descritas são óxidos metálicos, eles se ligam

seletivamente a células cancerígenas, ficando clara no scanner, essa nanoparticula

libera um sinal de alto contraste em imagens de ressonância magnética ou também

tomografia computadorizada. Outra nanoparticula é a de ouro que é usada para

aumentar a distribuição de luz nas endoscopias. Outra nanoparticula é os pontos

quânticos, que emitem de variadas cores dependendo do seu tamanho, detectando

marcadores múltiplos, entre outras (VIEIRA, GAMARRA, 2016; OLIVEIRA, GARG,

SANTANA, 2015; VASCONCELOS, 2011).

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2. OBJETIVOS

2.1 Objetivos gerais

O objetivo geral é estudar os marcadores tumorais utilizados no

diagnóstico e tratamentos do câncer da mama a partir de estudos científicos e

nanotecnológicos.

2.2 Objetivos específicos

a) Identificar o histórico dos anticorpos monoclonais utilizados para

terapia do câncer;

b) Identificar os marcadores tumorais do câncer de mama;

c) Abordar aspectos do câncer de mama e tratamento;

d) Identificar mecanismos de tratamento através da nanotecnologia;

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3. JUSTIFICATIVA

A utilização de marcadores tumorais tem crescido ao longo do tempo, e

atualmente existe mais de cinco marcadores diferentes, cada um deles apresenta

uma sensibilidade diferente para cada tipo de tumor que por sua vez se torna útil

para estabelecer um prognostico ao pacientes (ALMEIDA et al., 2007; SANTOS et

al., 2006).

Sabe-se que o elevado número de mulheres na faixa de 40 anos são afetadas

por essas células cancerígenas, estudos são feitos para que a taxa de mortalidade

seja reduzida (ROSA, RADÜNZ, 2012).

Deste modo o surgimento de novos tratamentos através da nanotecnologia

vem se tornado um grande avanço tecnológico especialmente no carregamento e

liberação de fármacos para melhoria da eficácia terapêutica (VIEIRA, GAMARRA,

2016; OLIVEIRA, GARG, SANTANA, 2015).

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4. METODOLOGIA

Neste trabalho, serão revisados artigos científicos, revistas, jornais

nacionais e internacionais, publicados a partir do ano de 2005 a 2017, que abordam

como tema principal a neoplasia mamária e seus marcadores tumorais onde todas

as possíveis causas e fatores de risco para o desenvolvimento do câncer de mama

estejam descrita. Será realizada uma pesquisa nos principais bancos de dados:

PubMed, Scielo, Instituto Nacional de Câncer (INCA). Também será realizada uma

busca pelo Google Acadêmico além de outras publicações encontradas diretamente

na internet. Serão utilizadas as seguintes palavras-chaves: Câncer de mama,

marcadores tumorais, anticopos monoclonais, diagnóstico e prognóstico do câncer,

biofármacos e nanocarreadores.

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5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ALMEIDA, J. R. C. et al. Marcadores tumorais: revisão de literatura. Revista Brasileira de Cancerologia, Minas Gerais, 53(3): 305-316, Março 2007. ARAUJO, R. F.; ANDRADE, V. L.; ROLIM, H. M. L. Avaliação do Registro de Medicamentos Nanotecnológicos. Boletim Informativo Geum, Piauí, v.5, no.4, p.46-51, out./dez. 2014. ARRUDA, J. T. et al. Proteína P53 e o câncer: controvérsias e esperanças. Estudos, Goiânia, v.35, n. 1/2, p.123-141, jan./fev. 2008. BASELGA, J. et al. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer. The New England Journal of Medicine, New England, vol.366 no.2, Janeiro 2012. CASSALI, G. D. et al. Genética aplicada ao câncer de mama. Repositório Institucional UFBA, Bahia, no. 57, Mai./Jun. 2008. CENTRO DE CIÊNCIA JUNIOR. Cancro e a importância do gene p53 – o “guardião do genoma”. Ano 2017. Disponível em: <http://www.centrocienciajunior.com/miudos_graudos/vamosfalar01.asp?id=904 >. Acesso em: 10 mai. 2017. CINTRA, J. R. D. et al. Perfil imuno-histoquímico e variáveis clinicopatológicas no câncer de mama. Revista Associação Médica Brasileira, São Paulo, v.58, n.2, p.178-187, Abril 2012. CORDEIRO, M. L. S. et al. Anticorpos monoclonais: implicações terapêuticas no câncer. Revista Saúde & Ciência Online, Paraíba, 3(3): 232-262, Set./Dez. 2014. DANTAS, E. L. R. et al. Genética do Câncer Hereditário. Revista Brasileira de Cancerologia, Juazeiro do Norte, CE, 55(3): 263-269, Maio 2009. DEL DEBBIO, C. B.; TONON, L. M.; SECOLI, S. R. Terapia com anticorpos monoclonais: uma revisão de literatura. Revista Gaúcha de Enfermagem, São Paulo, 28(1): 133-42, 2007. EXAME ARACATUBA. Novas Terapias Contra o Câncer de Mama. Out 2006. Disponível em: <http://www.exame-aracatuba.com.br/informativos/boletim1006/cancer_mama.htm>. Acesso em: 10 mai. 2017. FONTE MEDICINA DIAGNOSTICA. Hibridização in SITU. Disponível em: < http://fontemd.com/exames/hibridizacao-in-situ/ >. Acesso em: 17 mai. 2017.

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GOBBI, Helenice. Classificação dos tumores da mama: atualização baseada na nova classificação da Organização Mundial da Saúde de 2012. Jornal Brasileiro de Patologia e Médica Laboratorial, Rio de Janeiro, v.48, n.6, p.463-474, Dezembro, 2012. INCA – INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER. Controle do Câncer de Mama. A mulher e o câncer de mama no Brasil. 2º Edição. Disponível em: < http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/acoes_programas/site/home/nobrasil/programa_controle_cancer_mama/impressos-multimidia/exposicao-a-mulher-e-o-cancer-de-mama >. Acesso em: 17 mai. 2017. INCA – INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER. Controle do Câncer de Mama. Detecção precoce. Disponível em: < http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/acoes_programas/site/home/nobrasil/programa_controle_cancer_mama/deteccao_precoce >. Acesso em: 17 mai. 2017. INCA – INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER. Detecção Precoce. Disponível em: < http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/mama/deteccao_precoce >. Acesso em: 17 mai. 2017. INSTITUTO DE ONCOGUIA. Classificando o Câncer de Mama. Out 2014. Disponível em: < http://www.oncoguia.org.br/conteudo/classificando-o-cancer-de-mama/6572/264/ >. Acesso em: 17 mai. 2017. INSTITUTO DE ONCOGUIA. Diagnóstico do Câncer de Mama. Out 2014. Disponível em: < http://www.oncoguia.org.br/conteudo/diagnostico/14/12/ >. Acesso em: 16 mai. 2017 INSTITUTO DE ONCOGUIA. Exames de Sangue para o Diagnóstico do Câncer de Mama. Out 2014. Disponível em: < http://www.oncoguia.org.br/conteudo/exames-de-sangue-para-o-diagnostico-do-cancer-de-mama/1392/264/ >. Acesso em: 17 mai. 2017 JOBIM, F. C. et al. Expressão da MMP-9 e do VEGF no câncer de mama: correlação com outros indicadores de prognóstico. Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia, Rio de Janeiro, v.30, n.6, p.287-293, Junho, 2008. MORAES, A. B. et al . Estudo da sobrevida de pacientes com câncer de mama atendidas no hospital da Universidade Federal de Santa Maria, Rio Grande do Sul, Brasil. Cadernos de Saúde Pública, Rio de Janeiro, v.22, n.10, p.2219-2228, Outubro, 2006. NEVES, S.M.N.; GUEDES, R.M.C.. Hibridização in situ fluorescente: princípios básicos e perspectivas para o diagnóstico de doenças infecciosas em medicina veterinária. Arquivos do Instituto Biológico, São Paulo, v.79, n.4, p.627-632, Dezembro, 2012.

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NIIKURA, N. et al. Loss of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Expression in Metastatic Sites of HER2-Overexpressing Primary Breast Tumors. Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, Alexandria, vol.30, no.6. Fevereiro 2012. OLIVEIRA, L. C. et al. Aplicações das nanopartículas lipídicas no tratamento de tumores sólidos: revisão de literatura. Revista Brasileira de Cancerologia, Goiânia, GO, 58(4): 695-701, Maio 2012. OLIVEIRA, L. G. S.; GARG, V.; SANTANA, G. P. As nanopartículas de óxidos de ferro magnéticos na terapia do câncer. Revista Eletrônica Scientia Amazônia, v.4, n.2, 70-84, mai./ago. 2015. ROSA, L. M.; RADÜNZ, V. Taxa de sobrevida na mulher com câncer de mama: estudo de revisão. Texto & Contexto - Enfermagem, Florianópolis, v.21, n.4, p.980-989, Dezembro, 2012. SANTOS, D. B.; SANTOS, M. A.; VIERIA, E. M. Sexualidade e câncer de mama: uma revisão sistemática da literatura. Saúde e Sociedade, São Paulo, v.23, n.4, p.1342-1355, Dezembro, 2014. SANTOS, R. V. et al. Aplicações terapêuticas dos anticorpos monoclonais. Revista Brasileira de Alergia e Imunopatologia, Paraná, Vol. 29, Nº 2, Março, 2006. SALLES, M. A. et al. Contribuição da imuno-histoquímica na avaliação de fatores prognósticos e preditivos do câncer de mama e no diagnóstico de lesões mamárias. Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial, Rio de Janeiro, v.45, n.3, p.213-222, Junho, 2009. TEIXEIRA, Mônica. Explicação diversa para a origem do câncer, com foco nos cromossomos, e não nos genes, ganha corpo no establishment científico. Revista Latinoamericana de Psicopatologia Fundamental, São Paulo, v.10, n.4, p.664-676, Dezembro, 2007. VASCONCELOS, Yuri. Magnetismo para tratar câncer. Revista Pesquisa FAPESP, Ed.182, Abril, 2011. VIEIRA, D. B.; GAMARRA, L. F. Avanços na utilização de nanocarreadores no tratamento e no diagnóstico de câncer. Einstein (São Paulo), São Paulo, v.14, n.1, p.99-103, Março, 2016. WEINER, L. M.; SURANA, R.; WANG, S. Antibodies and cancer therapy: versatile platforms for cancer immunotherapy. Nature Reviews Immunology, 10, 317–327, Maio 2010. ZORZETTO, R. A construção de um medicamento: Anticorpos contra tumor de ovário desenvolvidos por instituições de pesquisa e empresa nacionais estão prontos para ser testados em humanos. Revista Pesquisa FAPESP, Ed.223, Setembro 2014.