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Introdução à Química Medicinal Introdução à Química Medicinal Abordagem Abordagem histórica histórica e conceitual. conceitual. Origem dos Origem dos fármacos. fármacos.

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Quimica Medicinal

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Introdução à Química MedicinalIntrodução à Química Medicinal

AbordagemAbordagem histórica histórica ee conceitual.conceitual.

Origem dos Origem dos fármacos. fármacos.

Química Medicinal (Medicinal Chemistry)Química Medicinal (Medicinal Chemistry)

Disciplina baseada na Química que também envolve aspectos da ciências biológicas, médicas e farmacêuticas.

Está relacionada com invenção, descoberta, desenho (planejamento), identificação e descoberta, desenho (planejamento), identificação e preparação de compostos bioativos, estudo do metabolismo destes, interpretação do modo de ação no nível molecular e construção de relações estrutura-atividade (SAR).

Pure and Applied Chemistry 70, 1129, 1998http://www.chem.qmul.ac.uk/iupac/medchem/

Campos de interesse da Química MedicinalCampos de interesse da Química Medicinal

� Descobrimento e desenvolvimento de novas entidadesquímicas bioativas (New Chemicals Entities, NCEs);

� Extração, isolamento, identificação e elucidação estruturalde princípios ativos naturais de plantas, animais ouminerais;

� Síntese ou modificação molecular;

� Descrição das moléculas desde a sua constituição atômica� Descrição das moléculas desde a sua constituição atômica(passando por relações entre a estrutura e propriedades)até suas características estruturais quando da interaçãocom alvos biológicos de interesse terapêutico;

� Compreensão, em nível molecular, de processosbioquímicos/ farmacológicos, toxicológicos efarmacocinéticos;

� Estabelecimento de relações entre estrutura química eatividade farmacológica (SAR).

“... há a necessidade do reconhecimento de que a química medicinal é uma disciplina híbrida que está no centro de um grande espaço inter- e multidisciplinar constituído, por exemplo, por: biofísica, biologia molecular, bioquímica, clínica médica, físico-química, fisiologia, neurobiologia, patologia, química biológica, química inorgânica, química orgânica e química quântica.

Esse formalismo não leva, necessariamente, ao domínio da química medicinal sobre as outras disciplinas. Talvez seja difícil para o nosso

Interdisciplinaridade da Química Medicinal Interdisciplinaridade da Química Medicinal

Esse formalismo não leva, necessariamente, ao domínio da química medicinal sobre as outras disciplinas. Talvez seja difícil para o nosso sistema ainda compartimentalizado compreender, mas todas essas disciplinas funcionam conjuntamente dentro do aspecto trans-(sobre a inserção de um conceito em outro), multi- (sobre a co-existência de múltiplos) e interdisciplinar (sobre a necessidade de interfaces), onde todas as partes são fundamentais e, a eventual falha de uma delas, prejudica todo o sistema!”

Montanari, C.A. Quím. Nova. 2000, 23, 134.

“...ninguém no mundo está condenado a trabalhar com tantas variáveis como o químico medicinal...”

Corwin Hansch (QSAR)

Multidisciplinary Team (MDT)-

Work

One way to One way to “discover” drugs“discover” drugs

CHEMISTRY, MEDICINAL ‐‐‐‐ JOURNAL LIST

Total journals: 56

http://ips-search.thomsonreuters.com

http://www.pdb.org/pdb

Last update: Tuesday Aug 27, 2013 at 5 PM PDT

Yearly Growth of Total StructuresYearly Growth of Total Structures

Crescimento anual/total de estruturas de proteínas na base de dados. A barra azul indica as estruturas pesquisadas por ano e em vermelho o total. As estruturas obsoletas são removidas da base de dados.

Fármacos Fármacos versusversus MedicamentosMedicamentosFármaco (drug) - qualquersubstância usada para cura ouprevenção de doenças, em homensou animais. Também pode ser usadapara fazer diagnóstico, restaurarou modificar funções fisiológicas(p.e. contraceptivos). IUPAC

Medicamento - um produtofarmacêutico, tecnicamenteobtido ou elaborado comfinalidade profilática, curativa,paliativa ou para fins dediagnóstico. Lei 5991 de17/12/1973 (ANVISA)

Fármaco (Fármaco (farmoquímicofarmoquímico, , princípio ativo, IFA)princípio ativo, IFA) Tecnologia

Farmacêutica

IFA = insumo farmacêutico ativo (princípio ativo)

SildenafilSildenafil

Farmacêutica

Medicamento (formas farmacêuticas)Medicamento (formas farmacêuticas)

Revatio® (hipertensão pulmonar)

Viagra®(disfunção eréctil)

O termo fármaco deriva do grego - phármakon - que tanto designa medicamento como veneno, ou seja, qualquer substância capaz de atuar no organismo, seja em sentido benéfico ou maléfico.

Não existe nenhum medicamento ou fármaco que possa satisfazer completamente os critérios de exercer sua ação farmacológica desejada, sem ser tóxica ou não apresentar efeitos colaterais e ser de fácil utilização.

“Bad drugs” versus “Good drugs”

Patrick, G.L. 2005.An Introduction to Medicinal Chemistry; 3rd ed., Oxford .

Características desejáveis de um fármacoCaracterísticas desejáveis de um fármaco

� Apresentar propriedades farmacoterapêuticas para uso médico, ou seja, ser capaz de recuperar, promover, manter ou preservar a saúde.

� Deve apresentar pureza aceitável nos ensaios e protocolos da farmacopeia (>98%).

� Deve apresentar elevada eficácia para o alvo terapêutico, com baixa toxicidade (seletividade).

� Deve ser potente (ativo em doses baixas) e apresentar boa disponibilidade (via oral).disponibilidade (via oral).

� Deve ser bem absorvido e metabolicamente estável .

� Deve ser acessível (de fonte natural, semi-sintética ou sintética) em escala elevada e a custos aceitáveis.

� Deve ter um registro (Resolução da Diretoria Colegiada – RDC 57/2009, 18 de novembro de 2009 da ANVISA torna obrigatório esse procedimento).

� Em geral, é patenteado nacional e/ou internacional - direitos territoriais para proteção de uma invenção em um país particular (protocolos específicos ).

Protocolo para registro de IFAs naProtocolo para registro de IFAs na ANVISA após 18/11/2009 ANVISA após 18/11/2009

Laboratório IFA (nome)

Boeringher Ingelheim do Brasil Nevirapina anidra

Alcon Laboratorios do Brasil Ltda Cloridrato de ciprofloxacino

FAS Registrados de Novembro 2012 a Março de 2013FAS Registrados de Novembro 2012 a Março de 2013

NevirapinaNevirapina(anti(anti--HIV)HIV)

CiprofloxacinoCiprofloxacino..HClHCl(antibacteriano)(antibacteriano)

CarbamazepinaCarbamazepina(epilepsia)(epilepsia)

IbuprofenoIbuprofeno(AINE)(AINE)

Alcon Laboratorios do Brasil Ltda Cloridrato de ciprofloxacino

União Química Farmacêutica Nacional S/A Carbamazepina

Laboratório Teuto Brasileiro S/A Fenitoína sódica

Pharma Nostra Comercial LTDA Ibuprofeno

Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Clozapina

CYG Biotech Química Farmacêutica ltda Carbonato de lítioAntibióticos do Brasil Ltda Ampicilina sódica

Laboratórios Globo Ltda Cloridrato de ciprofloxacino

GlaxoSmithkline Brasil Ltda Lamivudina

Sandoz do Brasil Indústria Farmacêutica Ltda Aciclovir

FenitoínaFenitoína((anticonvulsivante)anticonvulsivante)

ClozapinaClozapina((antipsicóticoantipsicótico))

Desenvolvimento da Química MedicinalDesenvolvimento da Química Medicinal

Barreiro, E. J. (informação pessoal)

Cronologia do processo de Cronologia do processo de descoberta de fármacosdescoberta de fármacos

Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. M. Quim. Nova, 2005, 28, Suplemento, S56.

http://www.cultek.com/

http://www.istoedinheiro.com.br/noticias

Blockbusters: > US $1 bilhão/ano em vendas

Classificação geral dos fármacosClassificação geral dos fármacos

� Efeito farmacológico: cardiotônicos, antibióticos, antitumorais, analgésicos, etc.

� Estrutura química: esteróides, penicilinas, opióides, catecolaminas, etc.

� Sistema alvo: anti-histamínicos, colinérgicos, adrenérgicos, etc.

� Mecanismo de ação: anticolinesterásicos, etc.

Comparação entre taxas de mortalidade mundial estimadas por GHE (Global Health Estimates for 2011) e dados prévios COD08 (Cause of Death in 2008) para nove grupos de causas principais em 100.000 óbitos, agrupadas de acordo com a OMS em países de renda elevada e países de média e renda baixa.

Distribuição das causas de óbito no mundo Distribuição das causas de óbito no mundo -- OMSOMS

Global Health Estimates Technical Paper WHO/HIS/HSI/GHE/2013.3

747471716767

Global Health Observatory Global Health Observatory Life expectancyLife expectancyBoth sexes 2011Both sexes 2011

O mapa resume o padrão de expectativa de vida que prevalece em todos os grupos de idade/ano. Em 2011, a expectativa de vida no nascimento global era 70 anos, variando de 60 anos em países de baixa renda a 80

http://gamapserver.who.int/gho/interactive_charts/mbd/life_expectancy/atlas.html

países de baixa renda a 80 anos nos países de renda elevado. Destaque para dados do Brasil (amarelo).

Brasil: 74Brasil: 74

Origem dos fármacos e o papel dos PN na descoberta e Origem dos fármacos e o papel dos PN na descoberta e desenvolvimento de fármacosdesenvolvimento de fármacos

De acordo com Butler, apesar da importância dos PN na descoberta defármacos, muitas companhias farmacêuticas de grande porte encerram suaslinhas de produção com PN. A despeito disso, entre os líderes de vendasmundial em 2000, 2001 e 2002 (TopTop 3535 WorldwideWorldwide EthicalEthical DrugDrug SalesSales),verificou-se uma participação considerável de novos PN ou derivados, sendoque no final de 2003, outros encontravam-se em Fase III de triagem clínicaou de registro. Recentemente, existe um interesse renovado na pesquisa doPN devido à falha de métodos de descoberta alternativos, em especial, nocampo de imunossupressores, anti-infecciosos e doenças metabólicas.campo de imunossupressores, anti-infecciosos e doenças metabólicas.

Top 35 Top 35 Worldwide Ethical Drug Sales » Worldwide Ethical Drug Sales » LíderesLíderes de de vendas mundial em 2000 vendas mundial em 2000 -- 20022002

Legenda:Legenda:

PN/PN Derivados PN/PN Derivados BiológicasBiológicasSintéticasSintéticas

Newman e Cragg publicaram uma versão atualizada e expandida das três revisões publicadas em 1997, 2003 e 2007, cobrindo os agentes terapêuticos aprovados pelo FDA para todas as doenças nos últimos 30 anos, no mundo » Elevada percentagem de PN (N/NB/ND) como fonte de novos fármacos nos últimos 30 anos (1981 a 2010).

David J. Newman, Gordon M. Cragg. J. Nat. Prod. 2012, 75, 311-335.

Natural Products as Sources of New Drugs over the 30 Years from 1981 to 2010

NCEsNCEs de 1981de 1981--2010 na base de dados FDA (N = 1355)2010 na base de dados FDA (N = 1355)

LegendaLegenda:: B = Biológica (peptídeos/proteínas naturais ou biotecnológicos com >45resíduos aa); N = produto Natural; NB = produto natural Botânico (recentementeaprovado); ND = Derivado de produto natural (semi-sintético); S = totalmenteSintético; S* = produzido por Síntese total, com farmacóforo inspirado emproduto natural; S*/NM = Mimetiza um produto natural (planejamento racionalcom base no sítio ativo do competidor natural); V = vacina.

Todas NCEs aprovadas por fonteTodas NCEs aprovadas por fonte/ano de 01/01/1981 a 12/31/2010/ano de 01/01/1981 a 12/31/2010

NCEs por indicações médicas por fonte de 01/01/1981 a 12/31/2010NCEs por indicações médicas por fonte de 01/01/1981 a 12/31/2010

Cont. NCEs por indicações médicas por fonte de 01/01/1981 a 12/31/2010Cont. NCEs por indicações médicas por fonte de 01/01/1981 a 12/31/2010

Distribuição por fonte de todas as Distribuição por fonte de todas as moléculas pequenas aprovadas moléculas pequenas aprovadas como fármacos (removidas as como fármacos (removidas as biológicas e vacinas)biológicas e vacinas)

Distribuição por fonte de Distribuição por fonte de todas as moléculas todas as moléculas

antitumorais aprovadas como antitumorais aprovadas como fármacosfármacos

Para mais informações consulte:Para mais informações consulte:

� Patrick, G.L. 2005. An Introduction to Medicinal Chemistry; 3rd ed., Oxford University Press: New York.

� GLOSSARY OF TERMS USED IN MEDICINAL CHEMISTRY. Pure and Applied Chemistry (IUPAC) 1998, 70, 1129.

� Montanari, C.A. A química medicinal na próxima década. Quim. Nova. 2000, 23, 134.� Barreiro, E. J. Sobre a química dos remédios, dos fármacos e dos medicamentos. Cadernos Temáticos de QNESC, 2011, 3, 4.

� Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. M. A questão da inovação em fármacos no Brasil: proposta de criação do programa nacional de fármacos (PRONFAR). Quim. Nova. 2005, 28, Suplemento, S56-S63.

� Butler, M. S. The Role of Natural Product Chemistry in Drug Discovery. J. Nat. Prod. 2004, 67, 2141.

� Newman, D.J.; Cragg. G. M. Natural Products as Sources of New Drugs over the 30 Years from � Newman, D.J.; Cragg. G. M. Natural Products as Sources of New Drugs over the 30 Years from 1981 to 2010. J. Nat. Prod. 2012,75, 311.

� ANVISA, RDC Nº 57/2009, 18 de novembro de 2009.

� Global Health Estimates Technical Paper WHO/HIS/HSI/GHE/2013.3 WHO methods and data sources for global causes of death 2000‐2011. Department of Health Statistics and Information Systems, WHO, Geneva, June 2013.

� http://www.who.int/topics/life_expectancy/en/ Acessado em Agosto de 2013.� http://www.chem.qmul.ac.uk/iupac/medchem/ Acessado em Agosto de 2013.� http://ips-search.thomsonreuters.com Acessado em Agosto de 2013.� http://www.pdb.org/pdb Acessado em Agosto de 2013.� http://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/home Acessado em Agosto de 2013.� http://portal.saude.gov.br/portal/saude/visualizar_texto.cfm?idtxt=24421 Acesso Agosto 2013.� http://www.istoedinheiro.com.br/noticias Acessado em Agosto de 2013.� http://www.cultek.com/ Acessado em Agosto de 2013.