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Toxicologia de Medicamentos Variação individual e interação entre fármacos

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Toxicologia de Medicamentos Variação individual e

interação entre fármacos

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Fatores responsáveis pelas variações nas respostas aos fármacos Efeitos da etnia: - afro-americanos com insuficiência cardíaca respondem melhor ao tratamento com hidralazina associada a um nitrato que os americanos brancos. - os chineses também são mais sensíveis aos efeitos cardiovasculares do propanolol (antagonista de β-adrenérgicos) do que os caucasianos, apesar do metabolismo ser mais rápido pode ser por variações farmacodinâmicas. Os indivíduos afro-caribenhos, ao contrário, são menos sensíveis.

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Fatores responsáveis pelas variações nas respostas aos fármacos Efeitos da idade: - a eliminação é menos eficiente em recém nascidos e em idosos;

- variações na sensibilidade farmacodinâmica;

- fatores fisiológicos e patológicos comuns em pessoas idosas;

- com a idade aumenta a proporção de gordura corporal, podendo causar mudanças no volume de distribuição;

- pessoas idosas consomem mais medicamentos, aumentando a possibilidade de interação.

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Fatores responsáveis pelas variações nas respostas aos fármacos

Efeitos da idade sobre a excreção renal de fármacos

-A taxa de filtração glomerular (TFG) em recém nascidos é 20% do valor do adulto e a função tubular também é reduzida. Assim, a meia-vida de eliminação plasmática dos fármacos eliminados por via renal é mais lenta nos neonatos do que nos adultos.

- A partir dos 20 anos de idade começa a diminuir lentamente, caindo cerca de 25% aos 50 anos e 50% aos 75 anos.

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Fatores responsáveis pelas variações nas respostas aos fármacos

Efeitos da idade sobre a excreção renal de fármacos

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Fatores responsáveis pelas variações nas respostas aos fármacos

Efeitos da idade sobre o metabolismo de fármacos -Neonatos: oxidase, glicuronil-transferase, acetil-transferase e esterases plasmáticas tem baixa atividade.

- Síndrome cinzenta do recém-nascido : acumulo de cloranfenicol devido a baixa conjugação hepática.

- A atividade das enzimas declina lentamente com a idade e há a elevação do Vd dos fármacos lipossolúveis (↑ prop. gordura).

- É comum existir um aumento da variabilidade no tempo de meia-vida dos fármacos. Por isso são feitos estudos em pacientes idosos.

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Fatores responsáveis pelas variações nas respostas aos fármacos Efeitos da gravidez: - pode influenciar a distribuição do fármaco;

- a concentração plasmática da albumina é reduzida na mãe;

-elevação do fluxo sanguíneo renal e taxa de filtragem glomerular, aumentando a eliminação dos fármacos;

- as moléculas lipofílicas atravessam a barreira placentária e são eliminadas lentamente pelo feto. Além disso, a excreção é feita através do liquido amniótico, o qual é engolido pelo feto.

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Fatores responsáveis pelas variações nas respostas aos fármacos Fatores Genéticos: -Os genes influenciam a farmacocinética, a farmacodinâmica e a suscetibilidade a reações idiossincrásicas.

Reação idiossincrásica: é um efeito qualitativamente diferente e, em geral, nocivo do fármaco que ocorre em uma pequena proporção de indivíduos. Ex: o cloranfenicol causa anemia aplástica em um a cada 50000 pacientes.

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Fatores responsáveis pelas variações nas respostas aos fármacos Fatores Genéticos: - gene ligado ao X para a glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PD): a deficiência dessa enzima pode conferir uma resistência parcial à malária.

- cópias adicionais do gene para CYP2D6: metabolismo excessivamente rápido, resultando em inativação de pró-fármacos como a codeína.

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Fatores responsáveis pelas variações nas respostas aos fármacos Efeitos das Doenças: - podem causar variações farmacocinéticas e farmacodinâmicas;

- deficiência renal ou hepática predispõe a toxicidade;

-a absorção pode ser demorada em condiões que causem estase gástrica (enxaqueca, neuropatia diabética);

- pode haver má absorção em virtude de doenças intestinais e pancreáticas;

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Fatores responsáveis pelas variações nas respostas aos fármacos Efeitos das Doenças: - alteração na distribuição por ligação a proteínas plasmáticas;

- Doenças que influenciam receptores: -> miastenia gravis- ac contra os receptores da acetilcolina

- Doenças que influenciam mecanismos de transdução de sinais: -> puberdade precoce familiar e hipertireoidismo causado por adenomas da tireóide – mutações nos receptores de proteínas G que resulta em estado constante de ativação dos receptores.

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Interações entre fármacos

A administração de um fármaco A pode alterar a ação de outro fármaco B por um dos dois mecanismos gerais: -modificação do efeito farmacológico de B sem alterar sua concentração (interação farmacodinâmica);

- alteração da concentração de B que alcança seu local de ação (interação farmacocinética).

*Para a interação ser significante, o fármaco B deve ter margem terapêutica estreita.

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Interações entre fármacos

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Interações entre fármacos - Farmacodinâmica

Sinergismo (adição e potenciação)

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Interações entre fármacos - Farmacodinâmica

Antagonismo farmacológico

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Interações entre fármacos - Farmacodinâmica

Tipos de Antagonismo farmacológico - Competitivo reversível: antagonista compete com agonista pelos mesmos sítios no receptor, porém aumentando-se a quantidade de agonista p bloqueio é desfeito. -Competitivo irreversível: o antagonista dissocia-se do receptor muito lentamente ou não se dissocia.

-Não competitivo: ligação a sítios que alteram o receptor, interferindo com a capacidade de o agonista se ligar.

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Interações entre fármacos - Farmacocinética

Absorção -Formação de complexos insolúveis com íons retarda a absorção: Ca2+ e tetraciclina

-Alteração de pH: antiácidos podem interferir na absorção de substâncias ácidas e o oposto ocorre com substâncias básicas como as anfetaminas

-Alterações da motilidade gastrointestinal

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Interações entre fármacos - Farmacocinética

Distribuição Pode ocorrer o deslocamento de um fármaco das proteínas plasmáticas, aumentando a concentração de um fármaco livre.

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Interações entre fármacos – Farmacocinética

Distribuição

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Interações entre fármacos – Farmacocinética

Metabolismo – indução enzimática

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Interações entre fármacos – Farmacocinética

Metabolismo – inibição enzimática

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Interações entre fármacos – Farmacocinética

Metabolismo – efeitos hemodinâmicos

Variações no fluxo sanguíneo hepático influenciam a taxa de inativação dos fármacos que estão sujeitos ao metabolismo pré-sistêmico (Ex: lidocaína e propanolol).

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Interações entre fármacos – Farmacocinética

Eliminação – inibição da secreção tubular

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Interações entre fármacos – Farmacocinética

Eliminação – alteração do pH da urina

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Interações Medicamentosas – antibióticos Eritromicina

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Interações Medicamentosas – antifúngicos Cetoconazol

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Efeitos nocivos dos Fármacos

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Tipos de reações adversas aos Fármacos

Efeitos adversos relacionados com a principal ação farmacológica do fármaco: são previsiveis, pelo menos se essa ação é bem compreendida. Geralmente é reversível e pode-se diminuir a dose. Efeitos adversos não-relacionados com a principal ação farmacológica do fármaco: podem ser previsíveis se o fármaco for tomado em doses excessivas, durante a gravidez ou por pacientes com distúrbios predisponentes.

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Tipos de reações adversas aos Fármacos

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Toxicidade de Fármacos – Mecanismos gerais de lesão e morte celular induzidos por toxinas

-Peroxidação de lipídeos insaturados : pode ser iniciada por metabólitos reativos (ROO-) -Espécies reativas de oxigênio

- Depleção da glutationa: GSH protege a célula do estresse oxidativo

- Interações covalentes com DNA, proteínas, lipídeos e carboidratos.

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Toxicidade de Fármacos – Hepatotoxicidade

- Os hepatócitos são expostos a metabólitos reativos de fármacos à medida que eles são formados por enzimas P450; - A lesão ao fígado é produzida por muitos mecanismos de agressão celular, o paracetamol exemplifica muitos deles:

glutationa

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Toxicidade de Fármacos – Nefrotoxicidade

-Células tubulares renais são expostas a altas concentrações de fármacos e metabólitos a medida que a urina é concentrada;

-A lesão renal pode causar necrose tubular;

- A inibição da síntese de prostaglandina por fármacos antiinflamatórios não esteroidais causa vasoconstrição e diminui a taxa de filtração glomerular.

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Toxicidade de Fármacos – Nefrotoxicidade

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Toxicidade de Fármacos – Mutagênese e Carcinogênese

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Toxicidade de Fármacos – Teratogênese

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Toxicidade de Fármacos – Teratogênese

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