TOXICOLOGIA DOS NEUROPSICOFÁRMACOS

Leila Zanattaleila.zanatta@unochapeco.edu.br

UNIVERSIDADE COMUNITÁRIA DA REGIÃO DE CHAPECÓÁREA DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

CURSO DE FARMÁCIA

TOXICOLOGIA SOCIALÁrea da toxicologia que estuda os

efeitos nocivos decorrentes de uso não médico e nem terapêutico de fármacos e drogas, causando danos ao indivíduo

e à sociedade

FÁRMACOS E DROGAS QUE CAUSAM DEPENDÊNCIA

Depressores do SNC: barbitúricos, benzodiazepínicos, etanol e inalantes

Opiáceos: heroína, morfina, codeína

Estimulantes: cocaína, anfetaminas, cafeína

Tabaco: nicotina

Cannabis

Psicodélicos (alucinógenos): LSD, mescalina

FARMACODEPENDÊNCIA E SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA

Abstinência e dependência são fenômenos independentes

O cérebro e outros tecidos adaptam-se à presença de fármacos e drogas gerando processos fisiológicos

opostos às alterações causadas por elas.

Ex: Barbitúricos causam uma depressão da excitabilidade neural

(mudanças no fluxo de íons). A adaptação pode consistir em alterações na membrana

celular que aumentem a excitabilidade (efeito compensatório).

Quando o fármaco é retirado ocorre uma hiperexcitabilidade

FARMACODEPENDÊNCIA E SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA A hiperexcitabilidade constitui uma

síndrome de abstinência

Ex: morfina diminui a motilidade TGI Na síndrome de abstinência produz

hipermotilidade intestinal e diarreia

FARMACODEPENDÊNCIA E SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA

Dependência: Síndrome comportamental caracterizada pela perda de controle

(compulsão) sobre o consumo do fármaco/droga (“fissura”) mesmo com intensos prejuízos individuais e sociais.

É considerada uma doença crônica, incurável e sujeita à recaída.

USUÁRIO E DEPENDENTE A dependência tem um componente genético (40-

60%)Filhos de alcoólicos tem maior probabilidade de desenvolver

alcoolismo

Alguns traços de personalidade pré-existentes distinguem aqueles que são propensos à dependência Busca de novidade Busca de sensação impulsiva Adolescentes

Indivíduos que sofrem de alguns transtornos Depressão, ansiedade, esquizofrenia

SISTEMA DE RECOMPENSAZona de recompensa no sistema

límbicoReforço cerebral

SISTEMA DE RECOMPENSA Sistema mesolímbico dopaminérgico

Zona de recompensa Liberação de dopamina

SISTEMA DE RECOMPENSA Sistema mesolímbico dopaminérgico

Sua estimulação gera recompensas naturais Sexo, alimentos, água

As recompensas naturais imprimem na memória um acontecimento felizFonte de reforço para que o indivíduo repita a

ação

O uso de drogas/fármacos traz recompensa para o usuário Prazer, alívio, alteração de percepção e humor Promoção da auto-administração

SISTEMA DE RECOMPENSAO uso de drogas/fármacos traz recompensa para

o usuário

As drogas e fármacos diferem dos reforçadores convencionais pois seus efeitos estimulatórios na secreção de dopamina são maiores Ex: alimentos aumentam 45% a liberação de dopamina

enquanto cocaína produzem um aumento de 500%

SISTEMA DE RECOMPENSAMecanismos de ação de drogas/fármacos no

sistema mesolímbico Inibição da recaptação de dopamina

Cocaínaanfetaminas

Aumento da liberação de dopaminaanfetaminas

Inibição de neurônios GABAérgicos e estimulação indireta de neurônios dopaminérgicosopióides

BARBITÚRICOS

Substâncias utilizadas para induzir o sono Àcido malônico e uréia- ácido barbitúrico

Ácido dietilbarbitúrico (barbital) foi o primeiro introduzido no mercado em 1903

Em seguida surgiu o fenobarbital utilizado até hoje

As intoxicações letais por superdosagem de barbitúricos fez com que eles fossem substituídos pelos benzodiazepínicos

BARBITÚRICOS

BARBITÚRICOS

Anticonvulsivantes e Sedativo-hipnóticos;

Uso terapêutico diminuído ↓ índice terapêutico e interações medicamentosas;

Brasil FENOBARBITAL (longa T1/2=80-120 h

anticonvulsivante

PENTOBARBITAL (curta) E TIOPENATAL (ultra-curta) centros cirúrgicos e UTI.

AÇÃO DEPENDE DA DOSE ADMINISTRADA:

ABSORÇÃO Drogas de caráter ácido Absorção oral é completa, mas lenta ao nível

intestinal (fenobarbital) VO: efeito sedativo-hipnótico IV: anestésico

Modificações na estrutura conferem às moléculas diferentes atividades assim como T1/2 vida.

BARBITÚRICOS - TOXICOCINÉTICA

Ácido Barbitúrico Fenobarbital

DISTRIBUIÇÃO LIPOSSOLÚVEIS Ultrapassam todas as barreiras do organismo Depositam-se nos tecidos gordurosos (ação

ultra-curta – altamente lipossolúveis) Sofrem redistribuição (diminuição do efeito

depressor) METABOLISMO P450 hepático Rim, cérebro, coração, intestino

EXCREÇÃO renal (25% na forma inalterada na urina)

Excreção renal pode ser significativamente aumentada por alcalinização urinária.

BARBITÚRICOS - TOXICOCINÉTICA

SNC aumenta a ação inibitória do GABA

BARBITÚRICOS – TOXICODINÂMICADEPRESSORES CENTRAIS NÃO-SELETIVOS

SISTEMA RESPIRATÓRIO deprimem os mecanismos responsáveis pelo ritmo da respiração.

SISTEMA CARDIOVASCULAR: doses hipnóticas modificam pouco a

frequência cardíaca e a pressão arterial, doses mais elevadas diminuem a

contratilidade miocárdica e deprimem a musculatura lisa dos vasos.

BARBITÚRICOS – TOXICODINÂMICADEPRESSORES CENTRAIS NÃO-SELETIVOS

CAUSAS:

Tentativas de suicídio;

Indivíduo sob tratamento, sem controle da dose ingerida;

Intoxicação acidental (crianças);

Associação com outros depressores (álcool, benzodiazepínicos, ...) doses letais são menores.

BARBITÚRICOS - INTOXICAÇÃO

O início dos sintomas após a ingestão depende do tipo de barbitúrico Nos de ação longa os sinais começam a aparecer

após 2h

A intoxicação pode ser classificada em leve, moderada ou grave Na intoxicação leve ou moderada os sinais se

parecem muito com o de embriaguez por álcool

Fala enrolada, confusão, ataxia

Os efeitos tóxicos são dependentes da dose (tolerância)

BARBITÚRICOS - INTOXICAÇÃO

TOLERÂNCIA Uso contínuo acarreta resistência aos efeitos

hipnóticos

Tolerância metabólica Aumento da atividade de algumas enzimas

hepáticas Aceleração da biotransformação Rápida eliminação Diretamente proporcional à rapidez de seus

efeitos

As análises qualitativas:Visam o diagnóstico diferencial,

eliminando uma intoxicação por outros depressores do sistema nervoso central.

As análises quantitativas:Visam o diagnóstico da intoxicação por

barbitúrico;permite avaliar o risco toxicológico além

da necessidade de medidas dialíticas.

BARBITÚRICOS – DIAGNÓSTICO LABORATORIAL:

BARBITÚRICOS - MÉTODOS DE ANÁLISE Qualitativos CCD

amostras biológicas sangue, urina ou lavado gástrico

Semi-quantitativos Imunoensaio

Quantitativos: HPLC (padrão-ouro) e CG.

TERAPIA SUPORTE

Suporte (DESOBSTRUÇÃO VIAS AÉREAS) aspirar secreções das vias aéreas, intubação e ventilação mecânica

Correção dos distúrbios hidroeletrolíticos;

Hipotensão fluídos endovenosos vasoativos;

BARBITÚRICOS – TRATAMENTO

DESCONTAMINAÇÃO DO TGI :

Lavagem gástrica (mesmo após 24hs – diminuem a motilidade TGI)

Carvão ativado

AUMENTO DA ELIMINAÇÃO Alcalinização da urina com bicarbonato de sódio

Hemodiálise quando o paciente não responde à terapia de suporte.

BARBITÚRICOS – TRATAMENTO

BENZODIAZEPÍNICOS

BENZODIAZEPÍNICOS Estão entre os fármacos mais prescritos em

todo o mundo

Clordiazepóxido: primeiro a ser comercializado (1961)

Ansiolíticos, anticonvulsivantes, relaxantes musculares e hipnóticos

Mais seguros e eficazes que barbitúricos

Tolerância e dependência

BENZODIAZEPÍNICOS - TOXICOCINÉTICA VIAS DE ADMINISTRAÇÃO oral, retal

(rápida), IM (ação lenta) e IV;

ABSORÇÃO VO: rápida Pico plasmático: 30 min a 2h

DISTRIBUIÇÃO:Alta percentagem de ligação a proteínas

plasmáticas: >90% distribuição uniforme nos tecidos

LIPOSSOLÚVEIS atravessam BHC.

BENZODIAZEPÍNICOS - TOXICOCINÉTICA BIOTRANSFORMAÇÃO:

Sistema P450Vias oxidativas (hidroxilação, desmetilação)

e não-oxidativas (conjugação glicurônica)Gerando metabólitos inativos e ativosPode ser alterada por outros fármacos

indutores (barbitúricos) ou inibidores (cimetidina) enzimáticos

EXCREÇÃO: renal

BENZODIAZEPÍNICOS - TOXICOCINÉTICA

Meia-vida variável

ação ultra-curta (efeito quase imediato – exemplo: tiamilal);

ação curta (meia-vida inferior a 6 horas – exemplo: triazolam);

ação intermediária (meia-vida de 6 a 24 h – exemplo: lorazepam);

ação longa (meia-vida superior a 24 horas – exemplo: diazepam);

BENZODIAZEPÍNICOS - TOXICODINÂMICA Potencializa a ação do GABA no SNC;

Tolerância: uso crônicoAlteração do número e sensibilidade dos

receptores

Dependência: Uso prolongado de doses maiores do que as

terapêuticas Tratamento por períodos prolongados com doses

terapêuticas (> 6 meses) É maior com BZD de meia-vida curta

BENZODIAZEPÍNICOS - TOXICODINÂMICA

Síndrome de abstinência mais intensa na interrupção abrupta Agitação insônia ansiedade Náuseas vômitos

BENZODIAZEPÍNICOS – EFEITOS TÓXICOS SNC: sedação, sonolência, ataxia e confusão mental

Respiratório: diferentes graus de depressão respiratória; Somente ocorre em casos de injeção IV muito rápida

ou disfunção hepática

Cardiovascular: hipotensão, hipotermia e bradicardia; Somente ocorre em casos de injeção IV muito rápida

ou disfunção hepática

Intoxicações letais ou graves são raras e estão associadas ao uso concomitante com outros depressores do SNC (etanol e barbitúricos)

BENZODIAZEPÍNICOS - TRATAMENTO

Suporte respiratório e gastrintestinal

Carvão ativado (doses baixas) ou lavagem gástrica + carvão ativado (doses elevadas)

Hipotensão fluídos endovenosos vasopressores

Crise de abstinência doses decrescentes de BDZ de curta duração

Benzodiazepínicos:Lorazepam > 3,0 mg/dia Alprazolam > 2,0 mg/dia (exceto em arritmias atriais) Clordiazepóxido Diazepam Clorazepato Flurazepam

Medicamentos não recomendados em idosos, independentemente do diagnóstico ou da condição clínica, devido ao alto risco de efeitos colaterais e com opções à prescrição de outros fármacos mais seguros pelos critérios de Beers–FicK e comercializados no Brasil

BOA NOITE CINDERELA-VIOLÊNCIA SEXUAL

Substâncias utilizadas frequentemente por assaltantes e agressores que dopam a vítima a fim de assaltá-la ou abusá-la sexualmente, sendo, portanto, chamadas também de “rape drugs” (drogas de estupro).

Flunitrazepam 

Nome comercial: Rohypnol;

Essas drogas agem diretamente no sistema nervoso central, podendo provocar amnésia durante a intoxicação. A pessoa perde a consciência de seus atos, a capacidade de discernimento, apresenta dificuldade de resistir a ameaças, se sujeita a ordens de estranhos, entre outros.

BENZODIAZEPÍNICOS - TRATAMENTO

ANTÍDOTO : uso hospitalar, nem sempre é necessário!!!

FLUMAZENIL antagonista (específico)

Bloqueio dos receptores dos BDZ (competição) reverte sedação, com melhora do efeito respiratório

BENZODIAZEPÍNICOS – MÉTODOS DE ANÁLISE

QUALITATIVOS CCD

SEMI-QUANTITATIVOS imunoensaios;

QUANTITATIVOS: HPLC, CG E ESPECTROFOTOMETRIA.