Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas

Indicações, fontes de células e tipos de doadores

Dra. Aliana Meneses Ferreira Médica Residente do Programa de Hematologia e Hemoterapia da FMUSP

Prof. Dr. Vanderson Geraldo Rocha Professor Titular da Disciplina de Hematologia e Hemoterapia da FMUSP Diretor Técnico do Serviço de Hematologia e Hemoterapia do HC/FMUSP

REUNIÃO DE ATUALIZAÇÃO EM TEMAS RELEVANTES NA PRÁTICA CLÍNICA

• ID: M.S.F, 26 anos, natural de Jacobina-BA e procedente de São Paulo há 3 anos, solteira, sem filhos, 12 meio-irmãos, balconista, evangélica

• QP: Encaminhada de outro serviço em julho de 2015 para avaliação para transplante de células tronco hematopoiéticas

• HDA: Paciente previamente hígida iniciou em fevereiro de 2014 quadro de queda do estado geral, astenia, dispneia aos esforços, náuseas e desconforto abdominal inespecífico. Sem história de adenomegalias ou sintomas relacionados. • AP:

• Nega comorbidades • Nega tabagismo, etilismo ou drogadição

• HMF: Sem Hx de doenças hematológicas na família

CASO CLÍNICO

• Ao Exame Físico: Paciente em REG, hipocorada ++/4, hidratada, anictérica Sem adenomegalias superficiais palpáveis Oroscopia: sp MV+, bilateral e simétrico, sem RA BCR, 2T, sopro sistólico panfocal +/4 Abdome: Plano, flácido, doloroso difusamente à palpação profunda. Fígado palpável a 2cm RCD; Baço palpável a 2cm RCE. RHA+ MMII: Sem edema ou sinais de TVP Pele: Sem lesões • Investigada inicialmente com exames laboratoriais gerais, com hemograma mostrando pancitopenia leve

• Hb 8,7g/dL Leuco 3820/mm³ Neut 1200/mm³ Plaq 98mil/mm³ • Blastos em sangue periférico

CASO CLÍNICO

• Investigação Inicial

• Mielograma: Medula óssea hipercelular, com 45% de células com alta relação núcleo-citoplasmática, cromatina frouxa e citoplasma sem grânulos • Imunofenotipagem: Presença de 38% de células blásticas, com expressão CD7, CD3, CD5, CD16 e CD56 (marcadores da linhagem linfoide) • BCR-ABL (marcador molecular da leucemia Philadelphia t9;22): negativo

CASO CLÍNICO

• Diagnóstico Final: Leucemia Linfóide Aguda (LLA) pré-T (TII), Ph negativo • Classificação de Risco Inicial: Alto Risco

• LLA pré-T em paciente adulto

• Tratamento Serviço de Origem:

• Protocolo quimioterápico GMALL (Protocolo Alemão de Tratamento da LLA)

CASO CLÍNICO

Semana 1-3 3-6 11 22 40 +12 meses

Indução Consolidação Reindução Consolidação Manutenção

• Tratamento Serviço de Origem

• Protocolo quimioterápico GMALL • Início Manutenção Julho 2015

• Reavaliação medular Out 2015: DRM (Doenca Residual Mínima) + • 0,29% de linfócitos T com imunofenótipo semelhante ao diagnóstico

• Optado por repetir Consolidação VI para aprofundamento resposta pré-TMO � DRM negativa em janeiro de 2016

CASO CLÍNICO

• Indicação TCTH: Leucemia linfóide aguda (LLA) linhagem T, alto risco • Transplante alogênico

• Sem doador aparentado (familiar; HLA idêntico) • Sem doador não aparentado (no registro internacional de doadores; doador HLA idêntico) • Possibilidade: Transplante com doador alternativo (haploidêntico x cordão umbilical)

�Investigação meio-irmãos

�6 meio-irmãos haploidênticos

CASO CLÍNICO

TIPAGEM HLA

Locus A Locus B Locus C Locus DRB1 Locus DQB1

Paciente A*24:AEPAM A*66:02

B*27:AEDCA B*58:AEJRM

C*01:AEHT C*07:AEHJK

DRB1*15:03 DRB1*05:01

DQB1*05:AEFWU DQB1*06:AECJP

Potencial Doador A*24:AGFHG A*33:AGFHS

B*27:AHCNY B*50:AGKZA

C*01:AGRKB C*06:AGRMD

DRB1*05:01 DRB1*07:01

DQB1*02:YE DQB1*05:AEFDX

PAI

MÃ

E

A

MA

DR

AST

A

B

E D

C

• Avaliação Pré-TMO Paciente:

• Tipagem Sanguínea: A+ • Sorologias:

• HIV NR; HCV NR; HbsAg NR; Anti-Hbs NR; Anti-Hbc NR • CMV IgG +/IgM-; Toxo IgG-/IgM-; Herpes IgG+/IgM-; • Chagas negativo; Sifílis NR

• Ecocardiograma 07/07/2015: FE 58%. Sem disfunções • Rx de tórax: Normal • Eletrocardiograma: Normal • Prova de função pulmonar: Espirometria dentro da normalidade. Difusão dentro da faixa prevista • Parasitológico de Fezes: Negativo • HCT-CI: Zero � Baixo risco

• Mortalidade não associada à recaída: 14% em 2 anos

CASO CLÍNICO

• Avaliação Pré-TMO Doador:

• Meio-irmão, 42 anos • Tipagem Sanguínea: A+ • Sorologias:

• HIV NR; HCV NR; HbsAg NR; Anti-Hbs NR; Anti-Hbc NR • CMV IgG +/IgM-; Toxo IgG-/IgM-; Herpes IgG+/IgM-; • FTA-Abs positivo (sem tratamento prévio para sífilis) � avaliação pela MI � uso de penicilina benzatina por 3 semanas

• Raio X de tórax: Normal • Eletrocardiograma: Normal • Acesso venoso periférico adequado para coleta de células progenitoras periféricas

CASO CLÍNICO

CASO CLÍNICO

Proposta:

Transplante de Células Tronco Hematopoiéticas Haplo-idêntico

Isogrupo

D-7 D-6 D-5 D-4 D-3

Bussulfano 4mg/kg/dia

D-2 D-1 D0

Fludarabina 25mg/m2/dia

Ciclofosfamida 14,5mg/kg/dia

D+1 D+2 D+3 D+4 D+5

Ciclofosfamida 50mg/kg/dia Infusão CPP

ISS: Ciclosporina 3mg/kg/d + MMF

15mg/kg

D-7 D-6 D-5 D-4

Bussulfano 4mg/kg/dia

Fludarabina 25mg/m2/dia

D-3 D-2 D-1

Ciclofosfamida 14,5mg/kg/dia

Início de quimioterapia de condicionamento em 05/02/2016 Profilaxias Infecciosas: Bactrim + Aciclovir

HMG: Hb 13,1 HT 37 VCM 99,2 HCM 35,1 Leuco 6070 Neut 5770 Eos 190 Ly 220 Mono 80 Plaq 229mil

Diarréia Grau I

Náuseas e Vômitos Grau I

Mucosite Grau I

• Coleta de Células Progenitoras Periféricas em 11/02/2016

• 9,64 x 10(6) células CD34/kg

• 12,68 x 10 (8) células/kg

• Volume Bolsa: 246ml

CASO CLÍNICO Doador

D-7 D-6 D-5 D-4 D-3 D-2 D-1

Mobilização CTH Filgrastim 900mcg/dia

Coleta CPP

D-7 D-6 D-5 D-4

Bussulfano 4mg/kg/dia

Fludarabina 25mg/m2/dia

D-3 D-2 D-1

Ciclofosfamida 14,5mg/kg/dia

D0

Infusão CPP

Introdução Levofloxacino e Fluconazol

D0 D+1 D+3 D+4

Infusão CPP

Febre (T 37,8º) + Calafrios - Secundário ao TCTH haploidêntico?

- Processo Infeccioso?

- Coletado culturas e Iniciado Cefepime

Ciclofosfamida 50mg/kg/dia

Mucosite Grau II

D+6

Mucosite Grau IV

CASO CLÍNICO Evolução Clínica

D0

Infusão CPP

D+6

Mucosite Grau IV

Início NPP

D+7 D+9

Cefepime D+1 a D+7

Suspenso Cefepime

Novos Picos Febris Meropenem + Vanco

Troca CVC

D+10

Manutenção Febre Associado Colistina

D+14

Pega Medular (Enxertia)

Imunossupressão / Profilaxia GVHD

CASO CLÍNICO Evolução Clínica

DIA D0 D+1 D+2 D+3 D+4 D+5 D+6 D+7 D+8 D+9 D+10 D+11 D+12 D+13 D+14 D+15

Neut 2050 2080 490 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 220 1450 3900

0500

100015002000250030003500400045005000550060006500

Neutrófilos /mm3

• Enxertia Medular: • Neutrófilos > 500 mil/mm³

por 3 dias consecutivos OU

• Neutrófilos > 1000 por 2 dias consecutivos

D+14

CASO CLÍNICO Evolução Clínica

DIA D0 D+1 D+2 D+3 D+4 D+5 D+6 D+7 D+8 D+9 D+10 D+11 D+12 D+13 D+14 D+15

Plaq (mil)

179 167 107 66 36 19 9 30 24 12 30 25 30 37 61 85

• Enxertia Medular: D+14

020000400006000080000

100000120000140000160000180000200000220000240000260000

Plaquetas /mm3

D+14

Pega Medular (Enxertia)

D+15 D+16 D+17 D+19

Suspensa NPP

Retirado antibióticos

Epigastralgia, Náuseas e Vômitos

HD: GVHDa TGI alto??

EDA + biópsia

Prednisona 1mg/kg/d

D+25

ALTA

Imunossupressão / Profilaxia GVHD

PERGUNTAS

• Quais as indicações de transplante de células tronco hematopoiéticas?

• Quais os potenciais doadores de células tronco hematopoiéticas?

• Quais as fontes de células tronco hematopoiéticas?

• Quais as principais complicações?

Transplante Alogênico de Medula Óssea

(TMO) ou Células-Tronco Hematopoiéticas (TCTH) :

Indicações, fontes de células e doadores

Prof. Dr. Vanderson Rocha

TMO ou TCTH

• Definição de Células-tronco Hematopoiéticas

• Histórico do TCTH

• Princípios do TCTH

TMO ou TCTH

• Definição de Células-tronco Hematopoiéticas

• Histórico do TCTH

• Princípios do TCTH

Cada órgão tem seu próprio compartimento

de Células-tronco

neurônios

células musculares cardíacas

células sanguíneas

cérebro

coração

medula óssea

Adaptado de Stem cells:

Scientific Progress - NIH 2001

Me

du

la ó

ss

ea

S

an

gu

e

A Hematopoiese

Progenitores mieloides

Progenitores linfoides

mieloblastos megacarioblastos

eritroblastos

linfoblastos

Tec

ido

hemácias

monócitos neutrófilos basófilos eosinófilos

leucócitos plaquetas

macrófagos tissulares

linfócitos T linfócitos B

Célula-tronco Hematopoiética CD34 CD34 CD34 CD34 CD34

• Definição de Células-tronco Hematopoiéticas

• Histórico do TCTH

• Princípios do TCTH

TMO ou TCTH

1998/2006

Tipagem em alta

resolução de HLA

TMO NAP

1988

Gluckman 10 TSCU

Socinski e Dührsen G-CSF e

primeiros TMO CTPm

1984/93

Registros de

doadores voluntários

de CTH

1979

Ferreira e Pasquini

1º TMO na América Latina

1970

Primeiras máquinas de aférese

1963

Dausset Descoberta

do Sistema

HLA

Thomas Estudos em

cães e humanos

1957

1958

Mathé Infusão de medula de

doador não-aparentado em humanos.

1ª descrição de DECH

1955

Barnes e Loutit Congelamento

da MO. Início do TMO

Autólogo

Jacobson e Lorenz

Definição de pega

1951-52

1945

Injeção da MO alogênica

intramedular

1944

1891/ 1937

Uso oral, intramedular

intramuscular e venoso de

células da MO

Terapia Celular

2006-2016

• Transplantes com condicionamento reduzido ou nao mieloablativo

• Transplantes com doadores haplo identicos

No Brasil � Mais de 27.000 transplantes realizados

� Terceiro maior registro de doadores voluntários de CTH (>3.600.000)

� 13 Bancos de SCU em atividade com 12.000 unidades liberadas para transplante

Situação do TCTH (fontes:MO, CTPm, SCU)

2015

No Mundo � 1 milhão de transplantes de MO (Lancet Onc. 2015)

� Doadores voluntários de CTH - 26 milhões

� Células de SCU – 600 mil unidades (uso público)

� Novas técnicas de transplante (uso de doador familiar incompatível ou haploidêntico a partir de 2010)

Brasil 2014 – 125 transplantes /10 milhões de habitantes

Distribuição global dos Transplantes de Células-tronco Hematopoiéticas (TCTH)

HSCT: A Global perspective. Gratwohl et al Lancet Oncology 2015

Estimativa de Casos Novos para TCTH / ano Brasil

Leucemias – 7.000 novos casos / ano

Leucemias agudas LMC SMD Linfomas

Hipoplasias/Aplasias Medulares

10.200 novos casos por ano

50% com indicação de TCTH

30% com doador familiar

5.100 casos

1.530 casos

90% das indicações

6 por 100.000 habit / ano

Programa Nacional

População

Centros TCTH

Leitos

TCTH até 2014

TCTH por ano

Registro de Doadores

BRASILCORD

TCTH NAP

200.000.000

78 (80% públicos)

~ 380

> 27 000

2300 - 2500

>3 600 000

13 BSCUs

272 em 2014

• Definição de Células-tronco Hematopoiéticas

• Histórico do TCTH

• Princípios do TCTH

TMO ou TCTH

Para quais doenças?

Princípios TMO ou TCTH

Principais Doenças Tratadas com a Utilização de Células-tronco Hematopoiéticas

• Leucemias Agudas

• Leucemias Crônicas

• Sd. Mielodisplásicas

• Transtornos da CTH

– AAG

– Anemia de Fanconi

– HPN

• Transtornos Mieloproliferativos

– Mielofibrose

• Transtornos Linfoproliferativos

– Linfoma de Hodgkin

– Linfoma não Hodgkin

– Leucemia pró-linfocítica

• Transtornos dos Fagócitos

• Doenças de Depósito

• Transtornos dos Histiocíticos

• Anormalidades Congênitas dos

Eritrócitos

– Talassemias

– Blackfan-Diamond

– Doença Falciforme

• Distúrbios do Sistema Imunológico

(SCID)

• Outras alterações hematológicas

– Plaquetas

– Plasmócitos

• Doenças Oncológicas

– Tu Cerebrais

– Neuroblastoma

– Sarcoma de Ewing

• Doenças Autoimunes

Tipos de doadores

Princípios TMO ou TCTH

Transplante Autólogo

O próprio paciente é o doador (Mielomas, Linfomas e Tumores sólidos)

doença

TCTH

CTH e progenitores hematopoiéticos Paciente

Doador

TCTH autólogo

condicionamento quimioterapia

cura

Paciente

Resgate por CTH

Transplante Alogênico

Doador (Sangue periferico mobilizado, sangue de cordao umbilical, medula ossea)

doença

Paciente

condicionamento Quimioterapia ou não

TCTH

cura

CTH e progenitores hematopoiéticos

Doador

TCTH alogênico

Doador

saudável

de MO, CTPm

ou SCU

HLA

Pai Mãe

Filhos

A B C DRB1 DQB1

A B C DRB1 DQB1

Probabilidade = 1 - (3/4) n

Nº irmãos Probabilidade

1 25%

2 44%

3 58%

4 68%

5 76%

A B C DRB1 DQB1

A B C DRB1 DQB1

A B C DRB1 DQB1

A B C DRB1 DQB1

A B C DRB1 DQB1

A B C DRB1 DQB1

A B C DRB1 DQB1

A B C DRB1 DQB1

A B C DRB1 DQB1

A B C DRB1 DQB1

A B C DRB1 DQB1

A B C DRB1 DQB1

Probabilidade de se ter um doador familiar HLA-idêntico

Irmão HLA-idêntico: 25-30%

Irmão gêmeo: 1%

Outros familiares compatíveis: 5-7%

Sem doador familiar: 60-70%

Outros doadores 15-70% (Não-aparentado) HLA 9/10 ou 10/10 SCU compatível ou não Doador Familiar HLA Incompatível

Impacto das diferenças alélicas na sobrevida pós-TCTH de doadores NAP

Loci

Estudos A B C DRB1 DQB1

FHCRC (2001)

Sim Sim

NMDP (2004)

Sim Sim Sim Sim Não

FHCRC (2004)

Sim Sim Sim Sim Sim

CIBMTR (2009)

Sim Sim Sim Sim Não

Sobrevida global de pacientes com leucemias de acordo com a compatibilidade HLA

50%

39%

28% So

bre

vid

a

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 12 24 36 48 60

Lee et al., Blood 2009

Meses após transplante

p<0,0001

8/8 HLA compatível (n=835) 7/8 HLA compatível (n=379) 6/8 HLA compatível (n=241)

Qual a probabilidade de um paciente brasileiro encontrar um doador não-aparentado

HLA compatível?

Probabilidade de um doador HLA compatível (6/6) no REDOME para paciente nacional em baixa resolução

0102030405060708090

100

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

Comparação com Registro Alemão

Pacientes com potenciais doadores

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10%

0%

10

0

1.0

00

10

.00

0

10

0.0

00

1.0

00

.00

0

10

.00

0.0

00

Alemanha

REDOME

Transplantes não-aparentados em pacientes brasileiros: Origem dos

doadores

N = 1962 Transplantes com Doador NAP

Internacional (MO, CTPm, SCU) BrasilCord REDOME (MO,CTPm)

0

50

100

150

200

250

300

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

(mar)

19

37 1

75

193

4 64

179

10 99

14

135 118

11

69 53

19

96 75

11

46

52

13

71

60

30

45

58

12

36 30 7

56 45

1 21 7

22 33 2 27

Princípios do Transplante alogênico TMO ou TCTH

-3 -2 -1 -4 -8 -7 -6 -5 0

CTPm

+14 +180 +100

Regime de condicionamento

Prevenção das Infecções

Toxicidade Aplasia Infecções DECH (GVHD) agudo crônico

Complicações a longo prazo

Mieloablativo (<50 anos)

Não-mieloablativo ou intensidade reduzida

>50 anos

+21

MO

+26

SCU

Dias

Prevenção da DECH (CSA+MMF ou MTX)

Princípios do Transplante alogênico Haplo Caso Clinico

-3 -2 -1 -4 -8 -7 -6 -5 0

CTPm

+14 +180 +100

Regime de condicionamento

Prevenção das Infecções

Toxicidade Aplasia Infecções DECH (GVHD) agudo crônico

Complicações a longo prazo

Mieloablativo (<50 anos)

Não-mieloablativo ou intensidade reduzida

>50 anos

+21

MO

Dias

Prevenção da DECH ( Ciclofosfamida+CSA+MMF +3+4

DECH (GVHD) agudo

M Y Shapira et al Bone Marrow Transplantation (2005) 36, 1097–1101

Xeroftalmia

Lesões orais

Distrofia ungueal

Esclerose da epiderme

Esclerose profunda

Bronquiolite obliterante

Perda de ductos biliares

Fasciíte

Úlceras de pele

Espectro das manifestações da

DECH crônica

• Autoanticorpos • Musculoesqueléticas • Infecções • Endócrinas e

metabolismo • Nutrição • Dores • Qualidade de vida • Incapacidade

DECH (GVHD) crônico

Fatores associados com os resultados do TCTH

Reconstituição mieloide e imunitária (pega) DECH aguda e crônica, recaída, mortalidade e sobrevida livre de doença

Doador Idade Sexo

Sorologia CMV

Paciente Doença Idade

Sorologia CMV Comorbidades

Técnicas do transplante

Tipo de condicionamento Uso de imunossupressão

Prevenção da DECH

Enxerto HLA,

Quantidade e

Fonte de CTH

ABO