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Tratamento da anemia em portadores de doenças inflamatórias intestinais - DII
CARLOS WALTER SOBRADO Mestre e Doutor em Cirurgia – FMUSP Prof. Assistente Doutor Disciplina Coloproctologia – HCFMUSP Presidente Sociedade Brasileira Coloproctologia
• DII é multifatorial
• Definida com processo inflamatório crônico do TGI
• DII: Doença de Crohn e Retocolite ulcerativa • Ambas não possuem etiopatogenia totalmente esclarecida
Doença de Crohn: • Pode acometer todo o TGI (Bôca ao Ânus), e região perianal. Manifestações extra-intestinais-MEI
Retocolite Ulcerativa: • Acomete o Intestino grosso e o reto. Pode ter MEI.
Lakatos PL. World J Gastroenterol 2006;12:6102–8 Carter MJ et al. Gut 2004;53(Suppl V):v1–16 Karlinger K et al. Eur J Radiol 2000;35:154–67
Doença Inflamatória Intestinal (DII) – Introdução
•!It is estimated that there are almost two million Americans with IBD. The northern tier of U.S. states has a higher incidence than the rest of the country.
•!The peak age at onset is between 10-30 years. About 25% of all patients are younger than 20 years old. Males and females are affected almost equally. There is a higher incidence in persons of Ashkenazic Jewish (Eastern European) ancestry.
Lakatos PL. World J Gastroenterol 2006;12:6102–8
Incidence >10/100,000
Incidence 5–10/100,000
Incidence <5/100,000
Incidence not shown
Incidência de D I I / 100.000
Doença de Crohn
Incidência de D I I por 100.000: Retocolite Ulcerativa
Lakatos PL. World J Gastroenterol 2006;12:6102–8
Incidence >10/100,000
Incidence 5–10/100,000
Incidence <5/100,000
Incidence not shown
Loftus E, DDW 2009.
•!Produtividade: •!Absenteísmo elevado – acarreta menor evolução salarial em relação ao tempo de serviço
•!Presenteísmo – 40% menor produtividade pelos sintomas da doença
•!Emprego: •!Doença de Crohn leve – taxa de desemprego de 8,7%
•!Doença de Crohn moderada/grave – Taxa de desemprego de 39%
DOENÇA DE CROHN
TRATAMENTO CLÍNICO
• Acomete todo trato digestivo
• Afecção crônica e recidivante
• Cirurgia paliativa
• Múltiplas cirurgias
* Sind. do intestino curto
DOENÇA DE CROHN- Lesões orais (MEI)
DOENÇA DE CROHN PERIANAL
D. Crohn - Fístula retovaginal
Carter MJ et al. Gut 2004;53(Suppl V):v1–16 Shapiro W. http://emedicine.medscape.com/article/774566-overview
Doença de Crohn - Locais de acometimento
• Bôca ao ânus e região perianal • Mais freqüente no íleo terminal e
cólon ascendente
• Intestino grosso: 25% dos casos • Intestino delgado: 30% dos casos • Intestino delgado e grosso: 40%
Intestino delgado e grosso - 40%
Intestino delgado 30%
Intestino Grosso 25%
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RETOCOLITE ULCERATIVA
ü Doença intestinal úlcero-inflamatória
ü Etiopatogenia não totalmente esclarecida
ü Restrita ao cólon e reto.
ü Pode apresentar MEI
Retocolite Ulcerativa
• Acomete Cólon e Reto • Causa erosões/ulcerações na mucosa colônica
• Manifestações Extra-Intestinais
Carter MJ et al. Gut 2004;53(Suppl V):v1–16 Shapiro W. http://emedicine.medscape.com/article/774566-overview
Proctite 40%
pancolite 20%
Imag
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MANIFESTAÇÕES EXTRA - INTESTINAIS
RETOCOLITE ULCERATIVA
ERITEMA NODOSO
RETOCOLITE ULCERATIVA
Carter MJ et al. Gut 2004;53(Suppl V):v1–16 Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53 Gasche C. Anemia in inflammatory bowel diseases. UNI-MED Verlag AG, 2008 Shapiro W. http://emedicine.medscape.com/article/774566-overview
Doença Inflamatória Intestinal (DII) - SINTOMAS
Retocolite Ulcerativa Doença de Crohn Diarréia Yes Yes
Sangramento retal (fezes) Yes Occasionally
Mucorréia Yes Occasionally
Sintomas sistêmicos – M E I (Pele, olhos/articulações...)
Yes
Occasionally
Yes
Frequently
Dor Occasionally Frequently
Doença perineal No Frequently
Fistulas No Yes
Recurrência pós operatória No Yes
Obstrução/suboclusão I. Delgado No Frequently
Obstrução colônica Rarely Frequently
Anemia Yes Yes
Doença inflamatória Intestinal (IBD)-Opções Terapêuticas
• Agentes Anti-inflamatórios • Aminosalicilatos (5-ASA) • Corticosteróides
• Agentes Imunossupressores • Azatioprina /6-mercaptopurina (6-MP) • Ciclosporina, Metotrexato, Tracolimus…..
• Terapia Biológica • Anticorpo Monoclonal(anti-tumour necrosis factor-α )
• Antibióticos (Ciprofloxacin e Metronidazol) • Outros (inibidores motilidade, analgésicos……) • Cirurgia
Carter MJ et al. Gut 2004;53(Suppl V):v1–v16 Shapiro W. http://emedicine.medscape.com/article/774566-overview
Anemia na Doença Inflamatória Intestinal
• È complicação sistêmica muito comum • A prevalência varia de 6% a 74%
• Prevalência depende da população estudada e dos critérios diagnósticos da anemia
• Deficiência de Ferro é condição frequentemente associada
Giannini S, Martes C. Minerva Gastroenterol Dietol 2006;52:275–91 Kulnigg S, Gasche C. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:1507–23
Kulnigg & Gasche 2006
36 a 90% dos pacientse com doença de Crohn’ têm deficiência de ferro
Prevalência de anemia em pacientes com Doença Inflamatória Intestinal
PAÍS Anemia - definição Pacientes, n
Prevalência, %
Belgium (1993)1 Males: haemoglobin (Hb) <13 g/dL; Females: Hb <11.6 g/dL Severe anaemia: Hb <10.5 g/dL
80 33.8
6.3
Belgium (2003)1 Males: Hb <13 g/dL; Females: Hb <11.6 g/dL Severe anaemia: Hb <10.5 g/dL
90 16.7
5.6
USA (1999–2001)2 Not defined 7200 12.9
USA (1967–1976)3 Haematocrit ≤0.30% 19 74.0
Israel (1997–1998)4 Males: Hb <12.5 g/dL; Females: Hb <12 g/dL
63 41.3
Austria5 Hb <12 g/dL 85 32.9
1. Vijverman A et al. Acta Gastroenterol Belg 2006;69:1–4 2. Ershler WB et al. Value Health 2005;8:629–38 3. Werlin & Grand. Gastroenterology 1977;73:823-32 4. Revel-Vilk S et al. Eur J Pediatr 2000;159:585–9 5. Horina JH et al. Gastroenterology 1993;104:1828–31
Experiência pessoal: 287 casos / 30%
Causas de anemia em pacientes com Doença Inflamatória Intestinal(IBD)
Etiologia da Anemia in IBD
Comuns Iron-deficiency anaemia • Chronic intestinal bleeding • Reduced duodenal iron absorption • Decreased dietary iron intake Anaemia of chronic disease • Impaired iron mobilization
Ocasionais Vitamin B12 deficiency Folate deficiency Drug-induced (sulfasalazine, thiopurines)
Raras
Haemolysis Myelodysplastic syndrome Aplasia (often drug-induced) Inborn haemoglobinopathies Disorders of erythropoiesis
Giannini S, Martes C. Minerva Gastroenterol Dietol 2006;52:275–91 Guidelines from Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53
Anemia e Doença Inflamatória Intestinal (DII)
ETIOPATOGENIA
• Deficiência de Ferro
- Espoliação (sangramento TGI) - Má absorção (inflamação, ressecções, ileostomia) - Restrição Dietética/Anorexia
- Coletas freqüentes ? ? • Inflamação Crônica
- Estimulo pela Citocina (iL-6): Hepcidina - Outras citocinas: TNF Alfa Ferroportina - sensibilidade da médula óssea à ação da Eritropoetina
Anemia e Doença Inflamatória Intestinal ( DII )
q Deficiência cobalamina ( Vit B12 ) – má absorção
q Deficiência Folatos
q Medicamentos
Azatioprina/GMP
macrocitose
pancitopenia
Interações medicamentosas
purina com alopurinol (deficit TPMT)
Derivados 5-ASA
anemia hemolítica com corpúsculos de Heinz
q Anemia Hemolítica Auto-Imune
Anemia e Doença Inflamatória Intestinal (DII)
Quadro Clínico • Sintomas: fraqueza, tonturas, vista turva, taquicardia...
• Laboratório: Tabela 1 Classificação morfológica (VCM) Classificação fisiopatológicas (reticulócitos) Ferritina: <30mcg/L Saturação transferrina: < 16% Receptor solúvel de transferrina (sTfR)
Mielograma: Bilirrubina Indireta e DHL
Teste de Coombs
Diagnóstico da anemia e Deficiência de Ferro – Doença Intestinal Inflamatória (IBD)
Hemoglobina g/dL*
Hematócrito % *
Ferritina µg/L
Transferrina saturação %
Males (over 15 years) 13.0 39
Non-pregnant females (over 15 years) 12.0 36
Pregnant females (over 15 years) 11.0 33
Depleted iron stores in adults with quiescent IBD <10 <30 <16
Depleted iron stores in adults with active IBD <10 <100 <16
Adequate iron stores >100 16–50
Potential iron overload >800 >50
Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53 WHO, UNICEF, UNU. World Health Organization, 1998
Hb e Htc são usados para definir anemia em pessoas ao nível do mar
Consequências clínicas da anemia ferropriva – D I I
Gasche C et al. Gut 2004;53:1190–7 Bruner AB et al. Lancet 1996;348:992–6
Taquicardia Dispnéia
Distúrbios da motilidade
Náuseas Fadiga Crônica
Deficit funções cognitivas Cefaléia
Menorragia/ amenorréia
Susceptibilidade infecções
Anormalidade ungueal e queda de pelos
DOENÇA de CROHN: Desnutrição e anemia
DOENÇA de CROHN: Desnutrição e Anemia
Anemia na DII (IBD) - Qualidade de Vida (QoL)
q DII causa transtornos significativos na rotina diária de seus portadores (15 a 40 anos)
q Anemia em pacientes com DII resulta em significante impacto negativo na Qol
q Tratamento da DII-e da anemia associadamente, além de melhorar o s níveis de hemoglobina, melhora também a QoL independentemente da atividade da doença
Pizzi LT et al. Inflamm Bowel Dis 2006;12:47–52 Wells CW et al. Inflamm Bowel Dis 2006;12:123–30
Guidelines from Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53
O tratamento da anemia melhora a qualidade de vida dos pacientes com D I I
Anemia e DII - Custos ao Sistema de Saúde
q Doenças Inflamatórias Intestinais de Longa duração (IBD) resultam em altos custos ao sistema de saúde 1
• Medicações respondem por 85% dos custos anuais (DII) • Complicações da DII (Anemia), Cirurgias, e uso de Corticosteróides
têm forte impacto nos custos anuais
q A anemia é responsável por altas taxas de hospitalizações (Custos) em portadores de DII 2
• Pacientes com DII e anemia, têm custos anuais (diretos/indiretos) maiores que aqueles sem anemia.
1. Ebinger M et al. J Gastroenterol Hepatol 2004;19:192–9 2. Ershler WB et al. Value Health 2005;8:629–38
Tratamento da Anemia em portadores de Doença Inflamatória Intestinal - DII
• Diagnóstico Correto e Gravidade • Opções Terapêuticas
Tratamento da Anemia Ferropriva – D I I
• Ferro, oral • Ferro, intravenoso (I.V.) • Estimulantes da Eritropoese, com ou sem ferro ( I.V.)
• Tranfusão Sangüinea
Guidelines from Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53
SEMPRE associado ao tratamento da doença de base (DC ou RCU)
Suplementação – Ferro oral
q Indicação: D.I.I. leve / Moderada (Remissão) Anemia leve/Pouco sintomática q Vantagem: Conveniência e não Eficácia
q Se utilizada por VO, a resposta e tolerância deverá ser monitorada, e poderá ser trocada para E.V. se:
• Efeitos adversos • Falta de resposta (Absorção )
Guidelines from Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53
Suplementação oral de Ferro
• Dose máxima diária: 100 mg ferro / dia 1
• Suplementação oral pode não ser suficiente para compensar perdas crônicas (D. Crohn) 1
• Na DII ativa aproximadamente 90% do ferro ingerido não é absorvido 1
• Alguns estudos em DII, têm mostrado aumento no stress oxidativo, exacerbação e piora clínica (atividade) e aumento do risco de Displasia/CCR 2
1. Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53 2. Kulnigg S, Gasche C. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:1507–23
1. Orientação Nutricional
#! Ferro animal (20 a 30%)
#! Ferro vegetal (1 a 7%)
2. Reposição de ferro via oral
#! Dose diária: 2 a 5 mg/Kg/dia (÷ 2 a 3x)
•! Adulto: 150 a 200 mg/dia (ferro elementar)
Tratamento da Anemia Ferropriva
DII - 90% do Ferro Oral não é Absorvido
Gasche C. Anemia in inflammatory bowel diseases. UNI-MED Verlag AG, 2008 Reproduced with permission Image under license from medicStock.com
Esôfago
10% absorção
100–200 mg Ferro
90% Eliminados
Figado Vesicula Biliar
Colon Reto
Fenton reaction: Reactive oxygen species production at sites of inflammation
Estômago Duodeno
Fases e Duração do Tratamento de paciente com Anemia Ferropriva
DII: Suplementação de Ferro – Intravenoso (I.V.)
q DII- A via admnistração preferida (IBD) é E.V. 1
q Estudos Clínicos Comparativos (Trials) revelam resposta mais rápida e duradoura com medicação E.V. que com via Oral 1
q Suplementação E.V. é mais eficiente, melhor tolerada e proporciona melhor qualidade de vida (que por Via Oral) 1,2
q Indicações absolutas de suplementação por I.V. Incluem 1 • Anemia severa (hemoglobina < 10 g/dL) • intolerância ou resposta inadequada por V.O. • DII em intensa atividade (Moderada/Grave) • Necessidade de terapia concomitante com Eritropoetina • Preferência do paciente
1. Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53 2. Lindgren S et al. Scand J Gastroenterol 2009;44:7; 838-845.
« Pacientes com DII raramente têm deficit de ferro menor que 1.000 mg»
#! Modo de aplicação do Sacarato de Hidróxido Férrico intravenoso
Tratamento da Anemia Ferropriva
Não diluir em soro glicosado !!! Respeitar o tempo de administração !!
† Only in Europe ‡ Kulnigg S et al. Am J Gastroenterol 2007;102:1–11
Adapted from Gasche C et al. Guidelines on the diagnosis and management of iron deficiency and anemia in inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis 2007; 13:1545–53. Copyright © 2007 Crohn's & Colitis Foundation of America, Inc.
Ferro Intravenoso : Dose e Infusão (Componentes)
High-molecular- weight iron
dextran (Dexferrum®)
Low-molecular-weight iron dextran
(INFeD®, CosmoFer®)
Sodium ferrous gluconate (Ferrlecit®)
Iron sucrose (Venofer®)
Ferric carboxymaltose
Chemical properties Complex stability Acute toxicity
High Low
High Low
Low High
Moderate Medium
High Low
Dosing Test dose required Max. dose, mg iron May. infusion time, min Max. bolus dose, mg iron Max. injection time, min
Yes
1000 360 100 2
Yes
1000 360 100 2
No
62.5–125 60 125 10
Yes†
200–500 30–210
200 10
No
1000 15
200 Bolus push
Safety profile Risk of dextran-induced anaphylaxis Relative risk of serious adverse events
Yes
High
Yes
Moderate
No
Low
No
Lowest
No
Very low‡
For full prescribing information for all products please see the relevant Summary of Product Characteristics
Reproduced with permission of John Wiley and Sons, Inc.
A novel intravenous iron formulation for treatment of anemia in inflammatory bowel disease: the ferric carboxymaltose randomized controlled trial
Kulnigg S et al. Am J Gastroenterol 2008;103:1182–92.
Ferric carboxymaltose offers patients a rapid increase in haemoglobin (Hb) levels
Kaplan-Meier analysis of cumulative Hb responder rate: treatment comparison, log-rank test: 0.0009
Rep
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08;1
03:1
182–
92 c
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(200
8)
Efficient repletion of iron stores with ferric carboxymaltose: serum ferritin
Serum ferritin levels: Kaplan–Meier analysis representing the percentage of patients with serum ferritin 100–800 µg/L
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Efficient repletion of iron stores with ferric carboxymaltose: serum ferritin
FCM (n=136) Ferrous sulphate (n=60)
Median (range) serum ferritin, µg/L Baseline Week 12
5.0 (1–399) 43.5 (2–586)
6.5 (1–383)
28.5 (2–255)
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Phase III trial of ferric carboxymaltose versus oral iron: Conclusions
• This is the largest study comparing two supplemental iron formulations in patients with inflammatory bowel disease (IBD)
• FCM is effective and well tolerated in the treatment of IBD-associated anaemia
• Up to 1000 mg (15 mg iron/kg body weight) iron as FCM can be given per 15-minute infusion
• The dosing schedule was well tolerated • FCM offers patients a rapid increase in
haemoglobin levels and a sufficient refill of iron stores
Kulnigg S et al. Am J Gastroenterol 2008;103:1182–92
FERRO intravenoso (I.V.) X Oral
• Ferro I.V. quando comparado com Oral:
• Mostra maior eficácia 1,2
• É melhor tolerado 1–3
• Resposta mais rápida e mais duradoura 2–4
• Melhora mais evidente na qualidade de vida 1
1. Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53 2. Lindgren S et al. Scand J Gastroenterol 2009; E-pub ahead of print 3. Schröder O et al. Am J Gastroenterol 2005;100:2503–9 4. Kulnigg S et al. Am J Gastroenterol 2008;103:1182–92
Agentes Estimulantes da Eritropoese - (ESA)
• ESA é medida eficiente e indicada no tratamento de anemia em doenças crônicas com hemoglobina <10 g/dL ou nos casos de resposta inadequada com ferro (I.V.)
• Resposta mais eficiente é observada quando se associa ESA com suplementação de ferro I.V. (Previne e trata a deficiência funcional de ferro)
• ESA é raramente indicada em portadores de DII
• Doses e Intervalos dependem do componente utilizado Guidelines from Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53
Tratamento da Anemia – Transfusão de Sangue
q Indicação: Sangramento ativo e profuso
Estado clínico crítico/Pré-operatório
q Repetidas transfusões devem ser evitadas
q Tratamento deverá ser direcionado ao ponto de hemorragia
q SE transfusão for indicada, suplementação de ferro poderá ser necessária
Guidelines from Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53
Problemas associados com transfusão de Sangue
q Aumento no risco de infecções hospitalares e pós-operatórias
q Transfusão – “Injúria Pulmonar aguda”
q Aumento nos custos ao Sistema de Saúde
Spahn DR et al. Anesthesiology 2008;109:951–3 Allain JP et al. Biologicals 2009;37(2):71–7
CONCLUSÕES: I
Anemia na Doença Inflamatória Intestinal (DII) q Complicação comum ( 9 a 74%)
q Uma das complicações sistêmicas mais prevalentes
q Afeta significativamente a qualidade de vida (QoL) q Suplementação de ferro deverá ser iniciada precocemente- logo
que se diagnosticar Anemia ferropriva
q Objetivos do Tratamento: • Normalizar níveis de hemoglobina (Hb), ferritina sérica e saturação de
transferrina • Prevenir anemia e suas complicações • Evitar transfusões de sangue • Aliviar os sintomas e melhorar a QoL
CONCLUSÕES: II FERRO Intravenoso q Via de Admnistração preferida; q Mais eficiente, mais rápida, maior reposição dos estoques, melhor
tolerada e proporciona melhor Qol que o ferro oral; q Método de eleição para os portadores de anemia associado a DII
moderada /Grave q Ferric carboxymaltose: é um medicamento novo e eficiente no
tratamento da anemia associada a Doença Inflamatória Intestinal (RCU e D. Crohn)
. Guidelines on the diagnosis and management of iron deficiency and anemia in inflammatory bowel diseases»
Gasche C et al. nflamm Bowel Dis 2007:13;1545–53
