Tratamento do Linfoma de Hodgkin Nelson Spector - UFRJ

Thomas Hodgkin 1798-1866

Ilustração usada por Hodgkin na sua apresentação original, feita em 1832 na Medical and Chirurgical Society, Londres

Gordon Museum, Guy’s Hospital, Londres

Reavaliação dos pacientes estudados por Thomas Hodgkin (1832) feitas por Fox (1926), Symmers (1978) e Lennert (1987)

Gordon Museum, Guy´s Hospital, Londres

Paciente Diagnóstico

1. Tuberculose (+ doença de Hodgkin ?)

2. Doença de Hodgkin

3. Sífilis

4. Doença de Hodgkin

5. “Linfomatose sistêmica (linfocítica)”

6. Imunocitoma linfoplasmocitóide

7. Doença de Hodgkin ?

Carl Sternberg 1898

Dorothy Reed 1902

Johns Hopkins Medical School – Classe de 1900

Cortesia da Dra. Elaine Jaffe

Classical Hodgkin Lymphoma

Henry Kaplan

William Allen Pusey

JAMA – março 1902

Wilhelm Röntgen – Raios X em 1895

Prêmio Nobel de Física em 1901

Bari, 2 de dezembro de 1943

83 mortes na 1ª semana – leucopenia grave

JAMA 1946

DeVitaVT. The consequences of the chemotherapy of Hodgkin’s Disease. Cancer 1981; 47:1-13.

George Canellos

Vincent DeVita

Bruce Chabner 1970

DeVita VT et al. Ann Int Med 1970; 73: 881-95

Longo DL et al. J Clin Oncol. 1986 4:1295-306.

MOPP

DeVitaVT. The consequences of the chemotherapy of Hodgkin’s Disease. Cancer 1981; 47:1-13.

Causa do óbito em 2498 pacientes tratados em Stanford entre 1960-1995

Aisenberg A. Blood 1999; 93:761-79.

Doença de Hodgkin

Complicações do tratamento

TOXICIDADE EFICÁCIA

Fatores Prognósticos

Idade ≥ 45 anos Sexo masculino Estádio IV Albumina < 4 g/dl Hemoglobina < 10,5 g/dl Leucócitos ≥ 15.000/mm3

Linfócitos < 600 ou < 8%

No fatores n SLP

0 7% 84% 1 22% 77% 2 29% 67% 3 23% 60% 4 12% 51% >5 7% 42%

Hasenclever D et al, NEJM 1998; 339:1506-14.

n=4695

Escore prognóstico para a Doença de Hodgkin avançada

Escore prognóstico para a Doença de Hodgkin avançada

Hasenclever D et al, NEJM 1998; 339:1506-14.

SLP

Gallamini et al JCO August 20, 2007

PET após o 2º ciclo de tratamento

Tratamento

Para fins de tratamento

Doença localizada (I-II) sem fatores de risco

Doença localizada (I-II) com fatores de risco

Doença avançada (III e IV, e IIB com gde massa ou doença extra-linfática)

Doença localizada sem fatores de risco

Sintomas B VHS > 50 mm

Doença “bulky” > 3 áreas linfonodais Homens > 40 anos

ABVD + RT

Milão Vancouver GHSG

Estádios IA, IB, IIA IA, IIA IA, IIA

Nº de pacientes 140 268 204

Acompanhamento mediano, meses 87 67 22

Ciclos de ABVD 4 2 2

RT IF/EF IF EF

SLP 95% 98% 96%

Sobrevida global 93% 97% 98%

Connors JM. J Clin Oncol 2005; Sept 10; 6400-8.

IF=campo envolvido EF=campo extendido

CS I–II without risk factors

ABVD ABVD

30 Gy IF

ABVD ABVD

ABVD ABVD ABVD ABVD

ABVD ABVD ABVD ABVD

30 Gy IF 20 Gy IF 20 Gy IF

Engert A et al. N Engl J Med 2010;363:640-52.

Early Favorable Stage GHSG: HD10- Trial

N= 1370

CS I–II without risk factors

ABVD ABVD

30 Gy IF

ABVD ABVD

ABVD ABVD ABVD ABVD

ABVD ABVD ABVD ABVD

30 Gy IF 20 Gy IF 20 Gy IF

Early Favorable Stage GHSG: HD10- Trial

Engert A et al. N Engl J Med 2010;363:640-52.

N= 1370

CS I/II without RF*

ABVD

ABVD

ABV

ABV

AVD

AVD

AV

AV

30 Gy IF 30 Gy IF 30 Gy IF 30 Gy IF

*Large mediastinal mass; extranodal disease; high ERS; 3 or more areas involved

HD13 Trial for patients with early favourable stage

Campos de radioterapia

Campbell BA et al. J Clin Oncol 2008; 26:5170-5174.

Until 1996

Since 2001 1996-2001

BCCA – 325 patients

Perspectivas

Estudos em andamento

RANDOMIZAÇÃO

2 CICLOS DE ABVD 2 CICLOS DE ABVD

PET

IFRT 30

PET

PET NEGATIVO

PET POSITIVO

2 CICLOS ABVD E RT 30 Acompanhar

HD16: DOENÇA LOCALIZADA FAVORÁVEL

Doença localizada com fatores de risco

Sintomas B VHS > 50 mm

Doença “bulky” > 3 áreas linfonodais Homens > 40 anos

clinicaloptions.com/oncology Lymphomas

Intensified Chemo + Dose Reduced IF-RT in Early Unfavorable HL: GHSG HD11

Borchmann P, et al. ASH 2009. Abstract 717.

Inclusion criteria

– Stage I/IIA HL with large mediastinal mass, extranodal involvement, elevated erythrocyte sedimentation rate, and ≥ 3 involved nodal areas

Or

– Stage IIB HL with elevated erythrocyte sedimentation rate and ≥ 3 involved nodal areas

CSI, 11A with risk factors a-d, CS 11B with risk factors c, d

(a: large mediastinal mass; b: extranodal involvement; c: elevated ESR; d: ≥ 3 nodal areas)

Randomization

4x ABVD 4x ABVD 4x BEACOPP

4x BEACOPP

30 Gy IFRT

20 Gy IFRT

30 Gy IFRT

20 Gy IFRT

Arm A Arm B Arm C Arm D

clinicaloptions.com/oncology Lymphomas

GHSG HD11: Results

Borchmann P, et al. ASH 2009. Abstract 717.

Primary endpoint: 5-yr estimated freedom from treatment failure

Free

dom

Fro

m T

reat

men

t Fai

lure

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5

0.4 0.3

0.2 0.1

0 0 12 24 36

Mos 48 60 72 84 96 108

P = .654

5-Yr Estimate (95% CI) 4x ABVD: 85.3% (81.1% to 88.7%)

4x BEACOPP: 87.0% (82.8% to 90.2%)

ABVD + 30 Gy BEACOPP + 30 Gy

356 330 308 293 271 255 206 136 73 40 341 313 293 278 275 249 203 138 78 34

ABVD + 30 Gy BEACOPP + 30 Gy

Pts. at Risk, n

Doença localizada desfavorável (“intermediária”)

Combinação quimio/radio é considerada

padrão: 4 ABVD+ 30 Gy IF-RT Resultados: 90% SLP em 5 anos 93% SG em 5 anos

Blood 2004 6 ciclos de ABVD em ambos

Localizada favorável: 2 ABVD + 20 Gy IF-RT

Localizada desfavorável: 4 ABVD + 30 Gy IF-RT Diretrizes do NCCN também admitem ABVD 6 ciclos sem RT

Padrão de tratamento da doença localizada fora de estudos clínicos

Tratamento da Doença de Hodgkin avançada

Protocolo

MOPP

ABVD

MOPP/ABVD

MOPP/ABV

RC (%)

84

81

89

84/97

SLD

68% em 10 anos 60% em 20 anos

64% em 3 anos

76% em 7 anos

77% em 7 anos

DH avançada Resultados terapêuticos

CALGB Hodgkin’s disease Championship

Game Winner Loser

1st round MOPP x ABVD x MOPP-ABVD1 ABVD e MOPP-ABVD MOPP

2nd round MOPP-ABVD X MOPP/ABV2 MOPP/ABV MOPP-ABVD

Finals ABVD X MOPP/ABV3 ABVD MOPP/ABV

1. Canellos G et al. N Engl J Med 1992; 327:1478-84

2. Glick J et al. J Clin Oncol 1998; 16:19-26

3. Duggan DB et al. J Clin Oncol 2003; 21:607-14

A

8 x COPP/ABVD

± RT

B

8 X BEACOPP

± RT

C

8 X BEACOPP++ ± RT

COPP/ABVD x BEACOPP x BEACOPP++

grande massa - 30 Gy massa residual - 40 Gy RT

randomização

HD9- 10 ys FFTF by treatment arm

Log-rank tests:

A v B v C p<0.0001

A v B p=0.040

B v C p<0.0001

A v C p<0.0001

BEA esc

C/ABVD

82%

64%

GHSG 2007 HD9

HD9-10 ys- OS by treatment arm

Log-rank tests:

A v B v C p=0.0005

A v B p=0.19

B v C p=0.0053

A v C p<0.0001

BEA esc

C/ABVD

86%

75%

Perfil de efeitos colaterais

ABVD BEACOPPesc

Toxicidade pulmonar sim sim

Toxicidade hematológica 3-4

40% > 90%

Infecções 3-4 raro 22% (6%)

Infertilidade/ menopausa

não sim

Leucemias/MDS não/raro sim

Perspectivas

Estudos em andamento

A total of 550 patients (225 per treatment arm) will be accrued for this study within 5.5 years. Study Start Date: August 2002

Intergroup H34 20012: EORTC, GELA, NCI-Canada, Nordic LG, Australia

DH avançada

>3 fatores de risco

Idade < 60 anos

RANDOMI ZAÇÃO

8 x ABVD

4 x BEACOPPesc

4 x BEACOPPs

Estudos com avaliação precoce da resposta por PET scan

UK RATHL ABVD. Escalar para BEACOPP se PET+. Se PET-, randomizar entre ABVD e ABV.

Italiano Escalar para transplante autólogo se PET+

US Intergroup ABVD. Escalar para BEACOPP se PET+.

GHSG HD15 e HD18

Tratamento da resistência primária e secundária

Transplante autólogo

Recaídas após transplante

• Inibidor de histona-deacetilases - panobinostate

• Brentuximabe vedotin

Panobinostate • Histona-deacetilases mediam a acetilação e

deacetilação de aminoácidos em proteínas envolvidas na proliferação e sobrevida celular e angiogênese.

Recaídas após transplante Tratamento Via Alvo N RC+RP Panobinostat Oral HiDAC 129 33 (26%)

CD30 tem expressão densa e restrita às células de Reed-Sternberg no LH

Recaídas após transplante Tratamento Via Alvo N RC+RP Panobinostat Oral HiDAC 129 33 (26%) MDX060 IV CD30 47 4(8%) SGN30 IV CD30 38 0(0%)

Brentuximabe vedotin (SGN35)

• CD30 acoplado a uma tubulina citotóxica, a mono-metil-auristatina E (MMAE)

• Ligação covalente estável, apenas 2% de liberação da MMAE após incubação por 10 dias em plasma humano

• > 70% tinham resistência primária • Todos em recaída pós-transplante autólogo • Mediana de tratamentos prévios = 4

• Redução de tumor em 95% • RC em 32%, RP em 42% • Desaparecimento de sintomas B em 83%

Brentuximabe vedotin (SGN35) Estudo fase II com 102 pacientes

• Aprovado pelo FDA em 19/9/2011 • Indicações

– Linfoma de Hodgkin • Recaída pós-transplante autólogo ou • Recaída após pelo menos 2 tratamentos prévios,

em pacientes sem indicação para transplante autólogo

– Linfoma anaplásico de grandes células

Brentuximabe vedotin (SGN35)

• Dose 1,8 mg/kg infusão de 30 min, 3/3 semanas

• Continuar até no máximo 16 ciclos, progressão ou toxicidade proibitiva

• Toxicidades: hematológica e neuropatia periférica

Brentuximabe vedotin (SGN35)

www.nccn.org

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