Tratamento Farmacológicodo Tabagismo

NOVAS PROPOSTAS

VIII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia

São Paulo, 19 a 21 de abril de 2007

JONATAS REICHERT (PR)

• A nicotina se liga preferencialmente a receptores colinérgicos

nicotínicos (nACh) no sistema nervoso central; o primário é o

receptor nicotínico α4β2 na Área Tegmentar Ventral (ATV)

• Depois que a nicotina se liga ao

receptor nicotínico α4β2 na

ATV, resulta uma

liberação de dopamina no

Núcleo Accumbens

(nAcc),que se acredita estar

associada à recompensa

Mecanismo de ação da nicotina no sistema nervoso central

Nucleusaccumbens

(nAcc)

Área tegmentar

ventral(VTA)

Nicotina

Dopamina

Mesolimbic System

4 2224

Receptor nicotínico

4b2

tirosina hidroxilase

↓ TIROSINA

↓

DOPA ← descarboxilação (3,4 – hidroxifenilalanina)

↓ DOPAMINA

Sistema de neurotransmissão da dopamina = recompensa (Meso-límbico Mesocortical)-James Olds – década de 50.

Dopamina: síntese dentro doSistema de Recompensa apar-tir do aminoácido tirosina

Estímulo do Sistema deRecompensa: causas Naturais: ↑ até 100%Substâncias psicoativas: até 1000 x

Minimizar os sintomas da síndrome de abstinência.

Facilitar a abordagem cognitivo-comportamental.

APOIO MEDICAMENTOSO

Objetivos

DEVE SER SEMPRE UTILIZADO JUNTO COM O APOIO COGNITIVO-COMPORTAMENTAL

SITUAÇÕES PONTENCIAIS PARA UTILIZAÇÃO

DO APOIO MEDICAMENTOSO

Pacientes que fumam 20 ou mais cigarros por dia.

Pacientes que fumam o 1º cigarro até 30 minutos após acordar e fumam, no mínimo 10 cigarros por dia. Pacientes que tentaram parar com abordagem cognitivo-comportamental, e não conseguiram devido a sintomas de abstinência insuportáveis.

Não haver contra-indicações clínicas.

Tratamento Farmacológico do Tabagismo

Atual

* Nicotínicos (TRN)

* Não Nicotínicos

Terapia de Reposição de Nicotina: adesivo transdérmico goma de mascar inalador em aerossol aerossol

TRN

Não há relato de dependência

Boa aderência do paciente ao tratamento

Dessensibilização de receptores

Liberação lenta e contínua pela corrente sangüínea

Absorção rápida pela derme

ADESIVO TRANSDÉRMICO

Dosagem 07, 14, 21 mg

Posologia 20 ou mais cigarros por dia:semana 1 a 4: 21 mg/dia semana 5 a 8: 14 mg/dia semana 9 a 12: 07 mg/dia

10 a 20 cigarros por dia fumam 1º cigarro nos primeiros 30 min

semana 1 a 4: 14mg/diasemana 5 a 8: 07mg/dia

semana 9 a 12:07mg/diasemana 9 a 12:07mg/dia

Efeitos irritação local, eritema infiltrativo, náuseas,colaterais vômitos, , hipersalivação, diarréia

ADESIVO

TRANSDÉRMICO

Absorção pela mucosa oral

Mascação forte e lenta por 30 min

Liberação da nicotina varia com a força de mascar

Liberação não contínua, em picos

Absorção média durante 15 horas do dia

Menor aderência do paciente ao tratamento

GOMA DE MASCAR:

Dosagem 2, (4 mg)

Posologia até 20 cigarros por dia

1º cigarro nos primeiros 30 min

semana 1 a 4: 1 tablete a cada 1 a 2 horas

semana 5 a 8: 1 tablete a cada 2 a 4 horassemana 9 a 12: 1 tablete a cada 4 a 8 horas

mais de 20 cigarros por dia

semana 1 a 4: 1 tablete de 4mg a cada 1 a 2 horas

semana 5 a 8: 1 tablete de 2mg a cada 2 a 4 horassemana 9 a 12: 1 tablete de 2mg a cada 4 a 8 horas

Efeitos hipersalivação, náuseas, ulceração nas

Colaterais gengivas , amolecimento dos dentes

GOMA DE MASCAR

Não fumar durante o tratamento

Gravidez

Amamentação

História de úlcera péptica

Passado de infarto do miocárdio, angina, arritmia cardíaca, derrame cerebral

REPOSIÇÃO DE NICOTINA

CONTRA-INDICAÇÕES E PRECAUÇÕES

Amfebutamone(bupropiona)

Mecanismo de ação: supõe-se bloquear a recaptção neural da dopamina, norepinefrina e em menor intensidade a serotonina.

A menor disponibilidade dos mesmos diminui a sensação de prazer em fumar.

Não-Nicotínico1ª. linha

Amfebutamone(bupropiona)

• Absorção: rápida pelo trato gastrointestinal.

pico plasmático em 3 horas.

meia-vida de 21 horas.

liga-se às proteínas plasmáticas (84%).

liberação lenta.

• Eliminação principal: renal (87%).

• Posologia e modo de administração:

300 mg/dia durante 3 meses, divididas em duas tomadas,

com intervalo mínimo de 8 horas, a partir do 4º dia. Nos

3 primeiro dias a dose é única de 150 mg/ dia.

Amfebutamone(bupropiona)

Segurança:

• baixo potencial para uso abusivo.

• Baixo risco de interação com drogas que afetam o citocromo

P450 (antidepressivos tricíclicos, inibidores seletivos da recaptação da serotonina, betabloqueadores, antiarritmicos,

antipsicóticos).

Tolerância:

• geralmente bem tolerada.

• Efeitos colaterais mais freqüentes: insônia, cefaléia, boca seca,

alguns casos de diminuição dos reflexos.

Amfebutamone(bupropiona)

Efeitos adversos:

• Risco de convulsões: 1:1.000 pacientes (doses recomendadas).

Contra-indicações relativas:

• Uso de carbamazepina, cimetidina, barbitúricos, fenitoína, anti-psicóticos, antidepressivos, teofilina, corticosteróides

sistêmicos, uso de hipoglicemiantes orais ou insulina e hi-

pertensão não controlada.

Amfebutamone(bupropiona)

Contra-indicação absoluta:

• Risco de convulsão (antecedente convulsivo, epilepsia, con-

vulsão febril na infância , alterações no EEG), alcoolistas em

fase de retirada, uso de benzodiazepínico ou inibidor da MAO, doença cerebro-vascular, bulimia, anorexia nervosa e síndro-

me do pânico, gestação (risco gestacional e fetal em categoria B nos estudos em animais e sem dados de avaliação em huma-

nos).

intervenção farmacológica combinada

Jorenby, DE, leischow SJ, Nides MA et al. – A controlled trial of sustainedrelaease bupropion. A nicotine patch, or both for somoking cessation. N Eng J Med. 1999;340:685N 893Combinações: bupropiona + adesivo de nicotina bupropiona + adesivo placebo tablete placebo + adesivo placebo

Após 12 meses o percentual de abstinência foi: bupropiona + adesivo de nicotina 36% (p<0,001) bupropiona ... 30% (p<0,001) adesivo de nicotina ... 16% (p=0.84) placebo ... 16% (p=0,84)

esta associação eleva o índice de sucesso!

NOVAS PROPOSTAS

• Rimonabante• Methoxsalen (Nicogen)• Vacinas Anti-Nicotina• Vareneclina

Rimonabant

• Antagonista CB1 (endocanabinóide) seletivo

bicíclico

• Diminui a Nicotino-Adição atenuando:

hiperativação do sistema endocanabinóide

via neuronal mesolímbica dopaminérgica

• Uso primário: atenuação de riscos cardiometa-

bólicos: peso, nível lipídico e glicêmico no DM

tipo II vantagens adicionais

• Ensaios clínicos: fase III

Methoxsalen (Nicogen)

• ↓ metabolismo da Nicotina, mantendo

nível sérico ↑, ↓ compulsão de fumar.

• ↓ Nicotino-Adição atenuando:

hiperativação do sistema endocanabinóide

via neuronal mesolímbica dopaminérgica

• Uso primário: atenuação de riscos cardiometa-

bólicos: peso, nível lipídico e glicêmico no DM

tipo II vantagens adicionais

• Ensaios clínicos: fase III

“Imunoterapia” – Vacina

conceito

• A idéia de A idéia de reduzir ou tornar mais lenta a distribuição reduzir ou tornar mais lenta a distribuição da nicotina no cérebroda nicotina no cérebro poderia ser uma estratégia poderia ser uma estratégia útil no tratamento do tabagismo;útil no tratamento do tabagismo;

• A vacina contra a nicotina produziria A vacina contra a nicotina produziria anticorpos anticorpos específicosespecíficos que se ligariam que se ligariam com grande afinidadecom grande afinidade a a nicotina no plasma e em líquidos extracelulares; nicotina no plasma e em líquidos extracelulares;

• O O acesso da nicotina ao cérebroacesso da nicotina ao cérebro estaria estaria impedidoimpedido já já que por seu tamanho não conseguiria atravessar a que por seu tamanho não conseguiria atravessar a barreira hemato-encefálica e, também não produziria barreira hemato-encefálica e, também não produziria efeitos secundários.efeitos secundários.

Mecanismos de Ação

• Se uma fração importante da nicotina vai se unir a Se uma fração importante da nicotina vai se unir a anticorpos ficando “seqüestrada” no sangue e evitando a anticorpos ficando “seqüestrada” no sangue e evitando a distribuição cerebral da nicotina, os efeitos distribuição cerebral da nicotina, os efeitos neurofarmacológicos da mesma seriam atenuados. neurofarmacológicos da mesma seriam atenuados.

• Se a nicotina não consegue alcançar o cérebro, não Se a nicotina não consegue alcançar o cérebro, não pode desencadear sensações prazerosas, de pode desencadear sensações prazerosas, de recompensa. recompensa.

• Também não poderá acalmar os sintomas de Também não poderá acalmar os sintomas de abstinência e as fissuras (abstinência e as fissuras (necessidade de associar necessidade de associar

farmacoterapia?farmacoterapia?).).

Vacina

A nicotina é uma molécula muito pequena (PM= 162,23 A nicotina é uma molécula muito pequena (PM= 162,23 Da) incapaz de produzir uma resposta imunológica e, Da) incapaz de produzir uma resposta imunológica e, por isto, os fumantes não têm anticorpos contra ela;por isto, os fumantes não têm anticorpos contra ela;

Para conseguir poder imunogênico, capaz de estimular o Para conseguir poder imunogênico, capaz de estimular o sistema imunológico, a nicotina deve estar ligada a um sistema imunológico, a nicotina deve estar ligada a um carregador protéico carregador protéico Vacina conjugada Vacina conjugada

Pode ser acrescentado um adjuvante (alumen) para Pode ser acrescentado um adjuvante (alumen) para aumentar a resposta imunológica.aumentar a resposta imunológica.

Vacinas em estudoVacinas em estudo

1.1. Nic-VAXNic-VAX – Nabi Biopharmaceuticals (USA) – Nabi Biopharmaceuticals (USA) (carregador: exoproteina A recombinante de Pseudomonas (carregador: exoproteina A recombinante de Pseudomonas

aureoginosa - rEPA)aureoginosa - rEPA)

2.2. TA-NicTA-Nic – Xenova (UK) – Xenova (UK) (carregador: sub-unidade B (carregador: sub-unidade B recombinante da toxina da cólera-rCTB)recombinante da toxina da cólera-rCTB)(1)(1)

3.3. Nic-QbNic-Qb – Cytos Biotechnology (Suiça-Zurique) – Cytos Biotechnology (Suiça-Zurique) (carregador: partícula vírus simil formada de bacteriófago Qb)(carregador: partícula vírus simil formada de bacteriófago Qb)

1. Se conhece a segurança desta proteína já que é a base da vacina utilizada contra a cólera.1. Se conhece a segurança desta proteína já que é a base da vacina utilizada contra a cólera.

Vareniclina

Mecanismo de ação x Eficácia

• Eficácia da vareniclina na dependência de tabaco – Acredita-se resultar da atividade agonista parcial no receptor

acetilcolínico - nicotínico α4β2– Prevenindo a ligação da nicotina, a vareniclina

• Reduz o craving e sintomas de abstinência (atividade agonista)• Produz uma redução dos efeitos de recompensa e reforço do

tabagismo (atividade antagonista)– Os eventos adversos freqüentemente relatados (>10%) com

vareniclina foram náusea, cefaléia, insônia e sonhos anormais.

Gillian M. Keating and M. Asif A. Siddiqu. CNS Drugs 2006; 20 (11): 945-960

Farmacocinética da Vareniclina

• Meia-vida ~24 horas

• Cmax dentro de 3 a 4 horas

• Estado de equilíbrio alcançado dentro de 4 dias

• Biodisponibilidade oral não afetada pela alimentação

• 92% da droga é excretada inalterada (renal)

• Sem inibição por enzimas do citocromo P450

• Nenhuma interação farmacológica clinicamente significativa identificada

• Sem restrição de dose em pacientes com insuficiência hepática

• Ajuste de dose necessário para insuficiência renal grave; pode ser considerado para insuficiência renal moderada

• Ajuste de dose não é necessário para pacientes idosos sem insuficiência renal

Gillian M. Keating and M. Asif A. Siddiqu. CNS Drugs 2006; 20 (11): 945-960

• Indicada para cessação do tabagismo em adultos• Período de tratamento de 12 semanas• Um período adicional de 12 semanas de tratamento pode ser

considerado para pacientes que pararam de fumar ao final de 12 semanas, o que aumenta ainda mais a probabilidade de abstinência prolongada.

• A vareniclina é disponibilizada para administração oral em 2 doses: 0,5 e 1,0 mg; a progressão da dose é a seguinte:

1 mg duas vezes ao diaDia 8–Fim do tratamento

0,5 mg duas vezes ao diaDias 4–7

0,5 mg uma vez ao diaDias 1–3

Vareniclina: informação para prescrição

Gillian M. Keating and M. Asif A. Siddiqu. CNS Drugs 2006; 20 (11): 945-960