UBA VII – Genética Molecular

Genética Molecular e Humana

Teórica 3

6/mar/2014UBA VII GM e Genética Molecular e

Humana MJC

Sumário: Padrões de hereditariedade

Hereditariedade Mendeliana Hereditariedade Mitocondrial

Hereditariedade Multifactorial Conceito

Evidência de hereditariedade multifactorial Modelos de hereditariedade multifactorial

A genética de patologias comuns Estudos de associação genética

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HEREDITARIEDADE

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Hereditariedade em Humanos

Questões éticas. Estudados os Pedigrees Hereditariedade unifactorial Hereditariedade mendelinana:

Gene=locus Alelo Homozigótico Heterozigótico Dominante Recessivo

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Hereditariedade autossómica recessiva

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Consanguinidade e alelos recessivos

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Inborn Error of Metabolism - Garrod

Tirosina

Fenil-alanina

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Bases moleculares da dominância

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As enzimas e dominância

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Perda de função não enzimas:

CFTR

EXPRESSIVIDADE

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Perda de função não enzimas:Conexina

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Hereditariedade autossómica dominante

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Síndrome de Marfan - Fimbrilina

Normal

Mutada

HAPLOINSUFICIÊNCIA

EFEITO NEGATIVO DOMINANTE

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Osteogenesis imperfecta efeito dominante negativoFibras de colagénio

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Hereditariedade dominante (ganho de função)

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ACONDROPLASIA

T01-0215

Hereditariedade ligada ao XInativação do

cromossoma Xe Dominância

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Hereditariedade ligada ao Y

TDF

PS

EU

DO

AU

TO

SS

ÓM

ICO

S

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Hereditariedade Pseudodominante

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Hereditariedade digénica

Retinitepigmentosa

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Penetrância e expressividade

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Heterogeneidade Genética

Fenótipos idênticos resultantes de mutações em genes diferentes. Surdez, manchas na pele.

Heterogeneidade alélica. Mutações no mesmo gene a causar fenótipos

idênticos. Heteroplastia composta. Fibrose Quistica

Mutações no mesmo gene efeitos distintos. RET

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Mutação e Mosaicismo

Na linha germinativa (geração anterior)

Nas células somáticas (incluindo gónadas idade) Manifestações

moderadas Restrição a

determinados tecidos/zonas

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Imprinting genómico

Pode ser confundido com não penetrância

A mutação que causa os para gangliomas é expressa apenas se for herdada do pai.

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Imprinting genómico

Pode ser Confundido com não penetrância

A mutação que causa o síndrome de Angelman é expressa apenas se for herdada da mãe.

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Repetição de tripletos e limiares

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Repetição de tripletos em várias zonas

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Todas com efeitos neurológicos

T01-0226

A repetição de CGG na zona promotora do FMR1

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proteassoma

T01-0227

Antecipação em distrofia miotónica

Instabilidade no grande número de repetições.

Pré-mutações

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DNA mitocondrial e hereditariedade materna

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Heteroplasmia

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HERDITARIEDADE MULTIFACTORIAL

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Multifatorial

Tendência para se “acumular” em famílias Não segue as leis da hereditariedade

Mendeliana. Anomalias congénitas Patologias crónicas comuns

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Quando sabemos se uma patologia é multifatorial?

=freq. familiares/freq. na população Para uma característica autossómica

dominante =(1/2)/x Para uma característica autossómica

recessiva =(1/4)/x Para uma característica multifatorial =1/x

X=prevalência na população

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Análise complexa de segregação Propostos vários modelos considerando:

O número de genes envolvidos A hereditariedade dominante ou recessiva de

cada gene Penetrância Interações com ambiente

Ajuste do modelo a dados de famílias reais. O uso das comparações entre gémeos

monozigóticos e dizigóticos (apenas irmãos) e taxas de concordância. Concordância=1?

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Análise de características quantitativas

Variabilidade fenotípica é medida pela variância.

A hipótese de factores múltiplos propõem que há características controladas por vários factores no ambiente e no genótipo.

R.A. Fisher

T = µ + g + eµ representa a média da população,g representa o desvio da média devido a factores genéticose representa o desvio da média devido a factores ambientais

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Fénotipos quantitativos e desvios da média

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Componentes da variação fenótipica

VT = Vg + Ve

VT variação fenotípica total

Vg variância de origem genética

Ve variância de origem ambiental

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Partição da variância da F2:Tempo de maturação dos grão.

VT = 14.26 dias2

VT = Vg + Ve

Ve pode ser estimado dos dados da geração parental e F1 (geneticamente idênticas entre si).

Logo a variação é de origem ambiental.

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Estimativa de Ve

Para estimar Ve, Média das variâncias das

populações parentais e F1 :Ve = (VA + VB + VF1)/3

= (1.92 Dias2 + 2.05 Dias2 + 2.88 Dias2)/3

= 2.28 dias2

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Estimativa de Vg

Se VT e Ve são conhecidos .

Vg é estimado por subtração de Ve a partir de VT.

Vg = VT – Ve

= 14.26 dias2 – 2.28 dias2

= 11.98 dias2

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Variação fenotípica total

VT = Vg + Ve

14.26 dias2 = 11.95 dias2 + 2.28 dias2

Neste exemplo a maior parte da variação no tempo de maturação em F2 é devida a diferenças genéticas entre individuos.

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Heritabilidade senso lato

H2

H2 = Vg /VT

H2 = Vg /(Vg + Ve) Varia entre 0 e 1 H2 perto de 0, pouca da variabilidade é

devida a factores genéticos. H2 perto de 1, maior parte da variabilidade é

devida a factores genéticos. É específica para uma população

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Heritabilidade senso lato

Os efeitos genéticos podem advir de: Efeitos dos alelos individuais Relações de dominância entre alelos Interações entre diferentes genes.

Estas componentes podem ser separadas Analisando a componente que envolve o efeito dos

alelos individuais podemos prever o fenótipo da descendência sabendo o dos progenitores.

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Componentes da Variabilidade genética

Va, variância genética aditiva, representa a variância devida a alelos que actuam aditivamente pigmento na cor das flores.

Vd, variância de dominância, representa variância devida a dominância grupo sanguíneo ABO.

Vi, variância epistática, representa variância devida a interações entre alelos de diferentes genes.

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A Variância Genética

Vg = Va + Vd + Vi

A variância total fenotípica pode ser expressa como:VT = Va + Vd + Vi + Ve

Apenas a variância aditiva é útil na previsão dos fenótipos dos descendentes apartir dos fenótipos dos progenitores.

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Heritabilidade senso estreito

h2

h2 = Va /VT

h2 varia entre 0 e 1 h2 se é perto de 1, a maior parte da variância

fenotípica é devida variância genética aditiva.

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h2

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Modelos de hereditariedade multifactorial

Modelo de Hereditariedade poligénica h2=1 Dois loci a contribuir para

o traço. Ambos os loci com

hereditariedade dominante

Efeito aditivo em relação à altura. Ter alelo dominante implica + x cm.

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Modelos de hereditariedade multifactorial

Modelo de treshold

Suscetibilidade Genética

Acumulação de genes

Ambiental Acumulação de

fatores ambientais

Grande desconhecimento da interação entre fatores.

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GENÉTICA DE PATOLOGIAS COMUNS

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Patologias comuns e multifatoriais

Cancro Patologias cardiovasculares Diabetes Evidência que têm componente genética

mas mais complexa que as patologias raras ou causadas por alterações genéticas definidas.

Há fatores genéticos e ambientais Os fatores genéticos são múltiplos

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Estudos de associação genética

Estudos de caso controloAlelos Com asma Sem Asma

Alelo 2 presente (A)

300 100

Alelo 2 ausente (C)

700 900

Odds-ratio Frequência relativa dos

casos /frequência relativa dos controlos: 300/100 700/900=3,86 Odds>1 indicam que há

associação. Odds<1 indicam que há

proteção.

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Estudos de associação genética – Que genes usar?O Locus HLA

Patologia Antigénio

Risco

Espondilite anquilosante

B27 69,1

Artrite reumatoide juvenil

B27DR8

3,93,6

Colite ulcerativa

B5 3,8

Psoríase Cw6 7,5

Esclerose múltipla

DR2 6,0

Narcolepsia DR2 130

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Estudos de associação genética – Que genes usar?

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SNP’s Genes candidatos Baseado na fisiopatologia da doença e na função

do gene Associação com patologias feita em estudos

caso-controlo

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Estudos de associação genética – Que genes usar?

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Genome Wide Association Studies Custos de genotipagem Haplotipos (característicos

de populações) – Projeto HapMap Conseguem estudar-se

SNPs muito distantes sem ter que assumir nada em termos de candidatos plausíveis.

Usam-se grandes estudos de coortes de pacientes.

Não significa necessariamente etiologia.

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GWAS

Apenas 10% da heritabilidade é justificada por SNPs em Diabetes

Os GWAS identificam apenas os 1-5% de SNPs partilhada entre indivíduos.

Os raros ficam por detetar. Pode haver outros contributos genéticos que

não SNPs como variações no nº de cópias. A heritabilidade pode estar sobre-estimada

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Alzheimer – identificado alelo que pode ajudar no diagnóstico –

ApoE- 4

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Recursos

Capítulos 3 e 5 do Korf.

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