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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE
CENTRO DE CIÊNCIAS EXATAS E DA TERRA
DEPARTAMENTO DE ESTATÍSTICA
CURSO DE ESTATÍSTICA
Uma Introdução à Análise de Sobrevivência com Fração de
Cura
Talita Viviane Siqueira de Barros
Natal-RN
Junho de 2014
Talita Viviane Siqueira de Barros
Uma Introdução à Análise de Sobrevivência com Fração de
Cura
Monografia de Graduação apresentada ao
Departamento de Estatística da
Universidade Federal do Rio Grande do
Norte em cumprimento com as exigências
legais para obtenção do título de bacharel
em Estatística.
Orientadora:
Profª. Drª. Dione Maria Valença
Natal – RN
Junho de 2014
Catalogação da Publicação na Fonte. UFRN / SISBI / Biblioteca Setorial Centro de Ciências Exatas e da Terra – CCET.
Barros, Talita Viviane Siqueira de. Uma introdução à análise de sobrevivência com fração de cura / Talita Viviane
Siqueira de Barros. - Natal, 2014. 27 f. : il. Orientadora: Profa. Dra. Dione Maria Valença. Monografia (Graduação) – Universidade Federal do Rio Grande do Norte.
Centro de Ciências Exatas e da Terra. Departamento de Estatística. 1. Análise de sobrevivência – Monografia. 2. Modelo de longa duração –
Monografia. 3. Modelo de mistura padrão – Monografia. I. Valença, Dione Maria. II. Título.
RN/UF/BSE-CCET CDU: 519.24-7:61
Agradecimentos
Agradeço em primeiro lugar a Deus nosso pai criador, pela força e perseverança
ao longo dessa jornada, pela presença em todos os momentos de minha vida seja ele
feliz ou triste e pela oportunidade de estudar nesta universidade.
A minha mãe Telvalúcia Siqueira que nunca mediu esforços para que eu
chegasse até essa etapa de minha vida, sempre me apoiando e incentivando a ser uma
boa aluna. E ao meu pai, Reginaldo Barros (in memorian) que mesmo não estando
presente fisicamente sei que me apóia sempre. Ao meu irmão Arthur Siqueira por toda
tranquilidade transmitida ao longo dessa etapa. Ao meu esposo Clodoaldo Gonzaga,
pela compreensão e por ser amigo e companheiro em todos os momentos que passamos
juntos. Sempre acreditando em meu potencial. E a minha filha Sarah Siqueira, tudo que
fiz foi por ela.
A querida professora Dione por ter me orientado na elaboração desta monografia
e pela sua inesgotável paciência em transmitir sempre o máximo de seu conhecimento e
experiência e pelos conselhos tanto para a vida acadêmica como para a vida pessoal.
A todos os professores com quem tive a oportunidade de conviver, tanto do
departamento de Estatística quanto de outros departamentos da UFRN. Em especial aos
meus queridos professores André Pinho, Pledson, Iloneide, Formiga, Carla, Jeanete, ao
melhor professor do mundo Paulo Roberto e a Fidel por ter aceitado compor minha
banca.
Aos amigos e companheiros de curso, que sempre se fizeram presentes seja no
início ou no fim do curso. Um agradecimento com muito prezar à Cintya, Regina,
Jéssica, Rumenick, Jhonnata, Isaac, Jailton, Jocelânio, Glauco e Marcos.
A todos que direta ou indiretamente me deram o incentivo necessário para que
eu concluísse essa etapa tão importante em minha vida.
“Talvez não tenha conseguido fazer o
melhor, mas lutei para que o melhor fosse
feito. Não sou o que deveria ser, mas
Graças a Deus, não sou o que era antes.”
(Marthin Luther King)
Resumo
Na teoria de análise de sobrevivência usual, um pressuposto do modelo é que se o
indivíduo for acompanhado por um período suficientemente longo, o evento de
interesse irá ocorrer. Contudo, na prática alguns indivíduos podem ser considerados
imunes à ocorrência do evento, ou curados. Modelos que tratam de dados de
sobrevivência com estas características são chamados de modelos com fração de cura ou
modelos de longa duração. Uma classe de modelos com fração de cura muito popular é
conhecida como modelo de mistura padrão. O objetivo desta monografia é estudar e
descrever brevemente o modelo de mistura padrão paramétrico e o seu ajuste a dados de
sobrevivência com fração de cura. Foi considerada a distribuição Weibull para modelar
os tempos de vida. A teoria estudada é ilustrada com uma aplicação a um conjunto de
dados sobre o tempo até a recidiva do câncer de mama em mulheres que foram
submetidas ao tratamento cirúrgico de retirada total ou parcial da mama. Utilizou-se o
pacote gfcure no software R para ajuste do modelo.
Palavras-Chave: Análise de sobrevivência, Modelo de longa duração, Modelo de
mistura padrão
Abstract
In theory of usual survival analysis, an assumption of the model is that if the individual
is accompanied by a sufficiently long period, the event of interest will occur. Yet in
practice some individuals can be considered immune to the event, or cured. Models
dealing with survival data with these characteristics are referred to cure fraction models
or models of long duration. One class of models with fractional very popular cure is
known as pattern mixture model. The purpose of this monograph is to study and briefly
describe the model of parametric standard mixture and its adjustment to survival data
with fractional healing. Considering the Weibull distribution to model of lifetimes. To
illustrate the study with an application to a set of data on the time to recurrence of breast
Ca ncer in women who underwent surgical treatment of partial or total removal of the
breast cancer. Gfcure package in R software was used to fit the model.
Key words: Analysis of survival, long-term model, model standard mixture
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO .......................................................................................................... 1
2. ANÁLISE DE SOBREVIVÊNCIA ........................................................................... 3
2.1 Função de sobrevivência. .................................................................................... 4
2.2 Modelo para censura aleatória............................................................................. 5
2.3 Análise paramétrica............................................................................................. 6
2.3.1 Modelo Weibull. ......................................................................................... 7
3. MODELOS DE LONGA DURAÇÃO ...................................................................... 9
3.1 Modelo de mistura padrão................................................................................... 9
3.2 Função de verossimilhança ............................................................................... 11
4. APLICAÇÃO ........................................................................................................... 14
5. CONSIDERAÇÕES FINAIS .................................................................................. 19
REFERÊNCIAS .......................................................................................................... 20
APÊNDICE A ............................................................................................................... 22
1
1 INTRODUÇÃO
A análise de sobrevivência é formada por um conjunto de técnicas estatísticas
para analisar dados, que consistem nos tempos até a ocorrência de um evento de
interesse, comumente chamado de “tempo de sobrevivência” ou “tempo de vida”. Para
exemplificar medidas de tempo que podem ser estudadas em análise de sobrevivência,
pode-se considerar o tempo até que um ex-presidiário possa retornar à cadeia; um aluno
possa concluir sua graduação; a ocorrência da falha de uma lâmpada; a morte após o
diagnóstico de certa doença ou mesmo até que um cliente abandone a instituição
financeira. Um fato que caracteriza dados de sobrevivência é a possibilidade da
presença de censura, que é a ocorrência da observação parcial da resposta de interesse.
Com o passar dos anos o desenvolvimento de técnicas para análise de dados de
sobrevivência com diferentes abordagens tem crescido de maneira rápida. Na
abordagem clássica, para um indivíduo em que foi observado o tempo de censura,
supõe-se que o tempo até a ocorrência do evento (embora não tenha sido observado) é
finito. Esta suposição implica que o evento poderia ser observado para este indivíduo.
Contudo, na prática uma parte da população pode ser imune à ocorrência do evento.
Assim para alguns indivíduos o evento pode nunca ocorrer, mesmo que estes sejam
acompanhados por um longo período de tempo. Modelos desenvolvidos
especificamente para tratar desses casos são conhecidos como modelos de longa
duração ou modelos com fração de cura.
A análise de sobrevivência com fração de cura vem sendo amplamente estudada
na literatura estatística e aplicada a problemas em diversas áreas do conhecimento e por
vários autores. Inicialmente Boag (1949) e Berkson e Gage (1952) propuseram um
modelo para analisar dados de indivíduos portadores de câncer com base em uma
mistura de distribuições paramétricas, em que há na população uma proporção θ de
indivíduos curados ou imunes ao evento. Estes modelos, conhecidos como modelos de
mistura padrão, são descritos em detalhes no livro Maller e Zhou (1996). Além disso,
foram propostos na literatura outros modelos mais sofisticados que tentam explicar
melhor o mecanismo biológico envolvido no processo de cura. Diversas referências,
descrições e exemplos destes outros modelos podem ser encontrados, por exemplo, nas
dissertações de Guedes (2011) e Carneiro (2012).
2
O objetivo desta monografia é estudar e descrever brevemente o modelo de
mistura padrão e o seu ajuste a dados de sobrevivência com fração de cura, pelo método
da máxima verossimilhança (Bolfarine e Sandoval, 2010). A teoria estudada é ilustrada
com uma aplicação a um conjunto de dados reais sobre o tempo até a recidiva do câncer
de mama em mulheres atendidas pelo Hospital Prof. Dr. Luiz Antônio em Natal – RN
entre 1991 e 2004, que foram submetidas ao tratamento cirúrgico de retirada total ou
parcial da mama (MACEDO e VALENÇA, 2009). Foi considerada a distribuição
Weibull para modelar os tempos de vida.
Este trabalho apresenta 5 capítulos, dispostos da seguinte forma: No Capítulo 2 é
apresentada uma breve revisão dos principais conceitos em Análise de Sobrevivência,
como função de sobrevivência, o modelo para censura aleatória e a distribuição
Weibull. O modelo de mistura padrão é discutido no Capítulo 3, onde se encontra a
função de verossimilhança para este modelo considerando uma distribuição Weibull
para os indivíduos em risco. Uma aplicação dos conceitos apresentados nos capítulos
anteriores a um conjunto de dados reais de câncer de mama é ilustrada no Capítulo 4. O
Capítulo 5 trata de comentários finais, bem como possibilidades de pesquisas futuras.
Em seguida, são apresentadas as referências bibliográficas. E por fim, o Apêndice A
que fornece os algoritmos utilizados no software R.
3
2 ANÁLISE DE SOBREVIVÊNCIA
Dados de sobrevivência representam, em geral, o resultado do acompanhamento
de indivíduos no decorrer do tempo, até a ocorrência de um determinado evento de
interesse, por exemplo, a morte de um paciente com alguma doença, o retorno de uma
doença, ou o abandono de uma instituição financeira por um cliente, entre outros.
A principal característica nos dados é a presença de censura, que é identificada
como a observação parcial da resposta, ou seja, quando por algum motivo o
acompanhamento do objeto em estudo é interrompido e a falha ou evento de interesse
não é observado. Os tipos de censura mais conhecidos são censura tipo I, tipo II ou
aleatória. Esses mecanismos são tipos de censura à direita, onde o tempo de ocorrência
do evento de interesse está à direita do tempo de censura observado. A censura pode ser
classificada como informativa ou não informativa. De acordo com Carvalho et al.
(2005) uma censura é dita não informativa quando o motivo da perda não esta
relacionada com o evento em estudo. Um exemplo da ocorrência de censura informativa
seria a existência de um grupo de pacientes com tempos censurados por terem deixado o
estudo devido à agressividade do tratamento. A censura admitida neste trabalho foi a
não informativa.
A censura do tipo I ocorre quando o tempo para o término do estudo é fixado
antes do início e as observações que não apresentaram a falha até este instante são
censuradas. A censura do tipo II acontece quando uma quantidade de falhas a ser
observada é previamente fixada. Quando essa quantidade é atingida, o estudo acaba e as
observações que não falharam são ditas censuradas. O mecanismo de censura que
assume ocorrências aleatórias destes tempos parciais é conhecido como censura
aleatória. No caso de acompanhamento com pacientes até a morte por uma determinada
causa, por exemplo, uma mudança de endereço, a recusa de um paciente a continuar no
estudo, a morte por outro motivo que não seja o estudado ou mesmo a finalização do
estudo quando o indivíduo permanece vivo, levam a ocorrência de censuras aleatórias.
A Figura 01 ilustra os tipos de censura descritos. Em (a) ilustra-se a censura tipo
I, no qual é estabelecido um tempo final do estudo em 18 unidades de tempo. Em (b)
observa-se a censura do tipo II, onde o estudo acaba quando ocorre a n-ésima falha, e
4
5 10 15 20
1
2
3
4
5
6
Tempo
Pac
ient
e
FalhaCensura
(c) Dados com censura aleatória
neste caso foi na 4ª falha. E em (c) tem-se a ilustração da censura aleatória, na qual o
indivíduo pode entrar e/ou sair do estudo em qualquer momento.
Figura 01: Ilustração dos mecanismos de censura (a) do tipo I, (b) do tipo II e (c) do
tipo aleatória.
2.1 FUNÇÃO DE SOBREVIVÊNCIA
Considere T uma variável contínua não-negativa, que representa o tempo até a
ocorrência do evento de interesse para um determinado indivíduo, com função de
densidade de probabilidade e função de distribuição acumulada . Define-se
5 10 15 20
1
2
3
4
5
6
Tempo
Pac
ient
e
FalhaCensura
(a) Dados com censura tipo I
5 10 15 20
1
2
3
4
5
6
Tempo
Pac
ient
e
FalhaCensura
(b) Dados com censura tipo II
5
então a função de sobrevivência, denotada por como a probabilidade de T ser maior
que t:
é uma função monótona decrescente e representa a probabilidade do evento
de interesse não ocorrer em pelo menos t unidades de tempo. possui as seguintes
propriedades e .
No modelo de longa duração ou com fração de cura esta última propriedade é
violada e o limite não tende a zero, tornando a função de sobrevivência imprópria.
Uma função importante na Análise de Sobrevivência é a função risco (taxa de
falha) associada a T e denotada por é definida por:
sendo, e .
Algumas relações matemáticas entre as funções definidas acima podem ser
estabelecidas:
2.2 MODELO PARA CENSURA ALEATÓRIA
Considere um estudo com n indivíduos, cujo tempo de vida para o i-ésimo
individuo é e tempo de censura (à direita) é , sendo estas variáveis aleatórias
6
independentes, para i=1, 2,..., n. De fato, é observada a variável ,
juntamente com a variável indicadora:
São consideradas as seguintes suposições:
e são independentes;
são independentes e identicamente distribuídos;
são independentes e identicamente distribuídos;
tem função de sobrevivência e função densidade de probabilidade
;
tem função de sobrevivência e função densidade de probabilidade .
A função de verossimilhança do parâmetro , associada à amostra observada de
, para i=1, 2, ..., n é dada por:
Para maximizar , aplica-se o logaritmo natural na função de
verossimilhança. Denota-se a função de log-verossimilhança por , que
fica da seguinte forma:
2.3 ANÁLISE PARAMÉTRICA
Em análise de sobrevivência o uso de modelos probabilísticos tem sido
amplamente utilizado na literatura. Os modelos exponencial, Weibull e log-normal se
7
destacam por se adequarem a várias situações práticas comprovadamente, segundo
Colosimo e Giolo (2006). A seguir será apresentado o modelo Weibull importante no
desenvolvimento deste trabalho.
2.3.1 MODELO WEIBULL
A distribuição Weibull é frequentemente usada em estudos biomédicos e
industriais e foi proposta por Weibull (1939), citado por Colosimo e Giolo (2006). Essa
distribuição é bastante utilizada, pois possui diferentes formas e sua propriedade básica
é que a função risco é monótona, deste modo, ela crescente, decrescente ou constante.
Uma variável aleatória T com distribuição Weibull possui função densidade dada por:
em que ߛ, é o parâmetro de forma, e α, é o parâmetro de escala e ambos positivos. O
parâmetro ߛ não tem unidade de medida e α tem a mesma unidade que t.
A função de sobrevivência e a função risco são representadas por:
Os percentis da distribuição Weibull são dados por:
8
Se , então possui distribuição valor extremo com
parâmetros µ e . E a função densidade de probabilidade é expressa da seguinte forma:
em que e . Quando µ=0 e σ=1 tem-se a distribuição valor extremo
padrão.
A Figura 02 apresenta as funções e para diferentes valores dos
parâmetros .
Figura 02: Exemplos da função densidade, da sobrevivência e do risco da distribuição
Weibull para diferentes valores dos parâmetros (훾, α), segundo Colosimo e Giolo
(2006).
0 200 400 600 800
0.00
0.01
0.02
0.03
0.04
log(tempo)
h(t)
(3,0;250)(4,0;350)(8,0;600)(1,0;150)(0,5;050)
0 200 400 600 800
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
log(tempo)
S(t)
(3,0;250)(4,0;350)(8,0;600)(1,0;150)(0,5;050)
0 200 400 600 800
0.00
00.
002
0.00
40.
006
log(tempo)
f(t)
(3,0;250)(4,0;350)(8,0;600)(1,0;150)(0,5;050)
9
3 MODELOS DE LONGA DURAÇÃO
Na teoria de análise de sobrevivência usual, o pressuposto do modelo é que se o
indivíduo for acompanhado por um período suficiente de tempo, o evento de interesse
irá ocorrer. Contudo na prática pode ocorrer que a falha nunca seja observada, devido à
possibilidade do indivíduo ser imune ao evento (“curado”). Modelos que tratam de
dados de sobrevivência com estas características são chamados de modelos com fração
de cura ou modelos de longa duração. Entretanto, Maller e Zhou (1996) sugerem que o
tempo de acompanhamento deve ser suficientemente grande para ter indícios reais de
que existe uma fração de curados.
Nos modelos de longa duração é possível separar a população em dois grupos,
sendo um o grupo dos imunes e o outro o grupo dos suscetíveis. No grupo dos imunes
mesmo que o tempo do estudo seja infinito, nunca será observada a falha. Desta forma,
os indivíduos deste grupo sempre serão censurados ao fim do estudo e não será possível
diferenciá-los dos censurados no processo. Já o grupo dos suscetíveis é formado por
aqueles indivíduos que estão sob-risco de falha.
Se o tempo de acompanhamento for suficientemente grande, a característica que
indica a presença de uma fração de cura em um conjunto de dados é a ocorrência de um
alto percentual de censura à direita no fim do estudo, segundo Maller e Zhou (1996).
Graficamente, isto pode ser visto quando a curva de sobrevivência estimada pelo
10
método de Kaplan e Meier (1958) se estabiliza em um ponto acima do zero por um
período de tempo razoável, segundo SILVA, 2013.
3.1 MODELO DE MISTURA PADRÃO
Os modelos de mistura padrão são modelos com fração de cura muito populares,
que foram inicialmente propostos por Boag (1949) e Berkson e Gage (1952) e são
descritos em detalhes em Maller e Zhou (1996). O modelo considera uma variável com
distribuição de Bernoulli para classificar o indivíduo em imune ou suscetível à
ocorrência do evento.
Assim, considere que associada a cada indivíduo existe uma variável aleatória
M, sendo:
em que, M assume uma distribuição Bernoulli com parâmetro , ou seja,
Considere que a população de indivíduos pode ser particionada de acordo com
esta variável M, em dois conjuntos: os imunes (M = 0) e os suscetíveis (M = 1),
conforme mostra o diagrama abaixo (Figura 03).
Figura 03: Diagrama de uma população com a presença de fração de cura
População
M=1
M=0
11
É possível perceber que todos os indivíduos com M = 0, não estão sujeitos ao
evento. Então, assume-se que o tempo de sobrevivência é infinito. Portanto:
Assim, o modelo de mistura padrão consiste em uma mistura de distribuições, e
considera uma função de sobrevivência S(t) própria (isto é, ) para os
indivíduos suscetíveis ao evento de interesse (que estão sob risco de falha), e uma
função de sobrevivência dada por para os indivíduos que são
imunes ao evento.
A função de sobrevivência, função densidade e a função risco para a população
total (com e sem fração de cura), denotadas respectivamente por , ficam da
seguinte forma:
12
em que e são, respectivamente, a função de sobrevivência e densidade do
modelo assumido para os indivíduos em risco, que neste trabalho será a distribuição
Weibull e corresponde a fração de curados. Consequentemente, é uma função
de sobrevivência imprópria, isto é:
3.2 FUNÇÃO DE VEROSSIMILHANÇA
Para maximizar a função de verossimilhança no modelo de mistura padrão, em
que é assumida a distribuição Weibull (훾, α) para os indivíduos suscetíveis, tem-se
que: é uma variável aleatória representando o tempo de vida do i-ésimo indivíduo
suscetível. Para i=1, 2,..., n considere que Zi ~ Weibull(훾, α) e representa o tempo de
vida populacional, sendo:
13
em que Mi ~ Bernoulli(1-θi) e supõe-se que Mi e Zi são independentes. Considere ainda
que é o tempo de censura e Yi = min(Ti,Ci) é o tempo de sobrevivência observado e
denota-se a variável indicadora de falha representada por , como sendo:
Para tratar de populações heterogêneas com respeito à fração de cura, considere
também um vetor de covariáveis associados ao i-ésimo indivíduo
e X uma matriz n por (p+1) que contém esses
vetores:
, ,
O conjunto de dados observados fica da forma D = (n, Y, δ, X). As covariáveis
são incorporadas ao modelo através do parâmetro θ, que representa a fração de cura. Por
meio de uma relação sendo β o vetor de parâmetros de regressão
correspondente à . Dessa forma, para cada indivíduo i, i = 1, 2, ..., n tem-se uma
fração de cura associada. E a relação que geralmente é utilizada é a do modelo log-
logístico (ver por exemplo Maller e Zhou, 1996):
14
Seja o vetor de parâmetros desconhecidos que será estimado.
Pode-se mostrar que o logaritmo da função de verossimilhança do modelo de mistura
padrão Weibull é dado por:
(3.1)
Para detalhes sobre a obtenção da função de verossimilhança consulte Guedes
(2011) e Carneiro (2012).
A estimação dos parâmetros é dada pela maximização da função 3.1, e como não
existe solução analítica, a maximização é obtida numericamente. O pacote gfcure
(PENG et al. 1998) utilizado no software R (R DEVELOPMENT CORE TEAM 2011)
apresenta solução para este e outros modelos de mistura padrão. Para maximizar a
função de verossimilhança este pacote adota uma combinação de um método livre de
derivadas (simulated annealing) e o método de Newton Raphson. Detalhes sobre o
procedimento numérico são encontrados em Peng et. al. (1998).
4 APLICAÇÃO
15
Para a aplicação será utilizado um banco de dados que estuda o tempo até a
recidiva do câncer de mama em mulheres atendidas no Hospital Prof. Dr. Luiz Antônio
entre 1991 e 2004, em Natal - RN. Os dados contêm informações sobre n = 355
pacientes e foram estudados em Macedo e Valença (2009). Eles realizaram um estudo
retrospectivo, no qual foi analisado o prontuário de 485 pacientes com diagnóstico de
câncer de mama confirmado por meio de exame anátomo-patológico para identificar os
fatores que influenciam no tempo em que a paciente permanece livre da doença
(recidiva), após a cirurgia de retirada total ou parcial da mama. Foram desconsideradas
130 observações por não se enquadrarem nos critérios do estudo. Para cada paciente foi
contabilizado o tempo (em meses) entre a cirurgia (remissão), até o retorno da doença
(recidiva). O mecanismo de censura associado aos dados foi a censura aleatória
(mudança de endereço, fim do estudo sem apresentar a recidiva, etc) e não informativa.
Este estudo pretende analisar como as covariáveis que influenciam no tempo até
a recidiva da doença identificada por Macedo e Valença (2009) influenciam na
probabilidade da cura do câncer (não recidiva da doença).
Tabela 01: Resumo das medidas para o tempo até a recidiva de pacientes com câncer
de mama, segundo o tipo de observação – Natal/RN 1991 a 1995.
Tempos (em meses) Medidas descritivas
Geral Censurados Falha
Mínimo 2 4 2
1º Quartil 31 54 16
Mediana 70 86 30,5
Média 65,62 75,49 38,97
2º Quartil 95,5 99 60
Máximo 134 134 108
Na Tabela 01, observa-se que as medidas descritivas quando o tempo de censura
é analisado são mais altas que as dos tempos de falha. Por exemplo, a mediana para os
16
0 20 40 60 80 100 120
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Gráfico da curva de sobrevivência
Kaplan-Meier Câncer de mamaTempo
Sob
revi
vênc
ia
tempos de censura é de 86 meses, enquanto para os tempos de falha a mediana é 30,5
meses, o que corresponde a uma diferença de 55,5 meses.
Na Figura 04 abaixo, é apresentado o gráfico com a curva de sobrevivência
estimada pelo método não-paramétrico de Kaplan e Meier (1958), em que se pode
observar que a curva de sobrevivência se estabiliza em torno de 60%.
Figura 04: Gráfico da curva
de sobrevivência estimada pelo
método Kaplan e Meier (1958) para o tempo até a recidiva de pacientes com câncer de
mama – Natal/RN 1991 a 1995.
Os dados se caracterizam por apresentarem um alto percentual de censuras ao
fim do estudo, chegando a 73%. Como também, pode-se observar que a curva de
sobrevivência estimada pelo Kaplan e Meier (1958) não tende a zero, sendo assim é
razoável pensar que algumas mulheres não terão a recidiva da doença. Portanto, será
estimada a fração de cura nesse conjunto de dados. Para estimar a fração de cura foi
ajustado um modelo de mistura padrão aos dados, e para os tempos até a recidiva foi
utilizado o modelo Weibull. A estimativa encontrada para a fração de cura considerando
a população homogênea foi de 56,3%, ou seja, estima-se que aproximadamente 56%
das mulheres não iram apresentar a recidiva do câncer de mama.
Agora, serão descritas as covariáveis que foram selecionadas através de método
gráfico para ser incluída na fração de cura que selecionou duas covariáveis e a interação
17
não foi significante, porém será omitido o processo de seleção por não ser objeto de
estudo desta monografia. Mais informações sobre as demais covariáveis pode ser
encontrado em Macedo e Valença (2009). Ao incluir as covariáveis no estudo, os dados
não estão mais sendo considerados homogêneos. Sendo assim, será possível determinar
diferentes frações de cura para cada grupo formado. As covariáveis consideradas são
PLC e TNC, descritos abaixo:
PLC: Proporção de Linfonodos Comprometidos, essa covariável é um fator
constituído de três categorias, sendo elas: Grupo 0: 0% de Linfonodos comprometidos;
Grupo 1: 0 a 50% de Linfonodos comprometidos e Grupo 2: mais de 50% de
Linfonodos comprometidos. A proporção de linfonodos comprometidos foi obtida
fazendo a razão entre número de linfonodos comprometidos (metástase) pelo número de
linfonodos ressecados.
TNC: Tipo de Tratamento não cirúrgico, que também é fator com duas
categorias, sendo elas: REF: Tratamento com hormonioterapia e TNC1: Tratamento
sem hormonioterapia.
Para incluir as covariáveis na fração de cura foram criadas as seguintes variáveis
indicadoras:
Tabela 02: Variáveis indicadoras criadas para a covariável Proporção de linfonodos
comprometidos.
Variáveis indicadoras PLC
PLC1 PLC2
0% 0 0
De 0% até 50% 1 0
Maior que 50% 0 1
Tabela 03: Variáveis indicadoras criadas para a covariável Tipo de tratamento não
cirúrgico.
TNC Variável indicadora
18
0 20 40 60 80 100 120
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
(b) Gráfico das curvas de sobrevivência, segundo a proporção de linfonodos comprometidos
Tempo
Sob
revi
vênc
ia
Grupo 0Grupo 1Grupo 2
0 20 40 60 80 100 120
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
(a) Gráfico das curvas de sobrevivência, segundo o tipo de tratamento não cirúrgico
Tempo
Sob
revi
vênc
ia
REFTNC1
TNC1
Com hormonioterapia 0
Sem hormonioterapia 1
A Figura 05 mostra a curva de sobrevivência segundo as covariáveis
consideradas no estudo. Pode-se perceber que os níveis dos fatores diferem.
Figura 05: Curvas de sobrevivência segundo o tipo de tratamento não cirúrgico e a
proporção de linfonodos comprometidos para o tempo até a recidiva de pacientes com
câncer de mama – Natal/RN 1991 a 1995.
No gráfico (a) da Figura 05, o nível REF corresponde ao tratamento com
hormonioterapia e o nível TNC1 se refere ao tratamento sem hormonioterapia. Já no
gráfico (b), o Grupo 0 representa uma proporção de 0% de linfonodos comprometidos;
o Grupo 1 corresponde à proporção maior que 0% chegando até 50% de linfonodos
comprometidos, enquanto o Grupo 2 equivale à proporção acima de 50% dos
linfonodos comprometidos. Na Tabela 04 é possível encontrar as estimativas das frações de cura para os
grupos formados pela combinação das covariáveis. Essas estimativas foram obtidas
através do pacote gfcure utilizado no software R. Os comandos usados para obtenção
das estimativas são dados no Apêndice A.
19
Tabela 04: Fração de cura estimada para o tempo até a recidiva de pacientes com
câncer de mama, segundo o Tratamento não cirúrgico e a Proporção de linfonodos
comprometidos – Natal/RN 1991 a 1995.
PLC TNC
0% 0% - 50% > 50%
Com hormonioterapia 0,78 0,633 0,075
Sem hormonioterapia 0,241 0,133 0,007
Observa-se na Tabela 04, que as mulheres que fazem o tratamento não cirúrgico
com hormonioterapia apresentam uma fração de cura que se destaca consideravelmente
das que fazem o tratamento sem a hormonioterapia, para qualquer nível da covariável
proporção de linfonodos comprometidos. É possível perceber também que quanto
menor a proporção de linfonodos comprometidos maior é a fração de cura. O grupo que
se destacou com a maior fração de cura foi o das mulheres que fizeram o tratamento
com hormonioterapia e apresentaram uma proporção de linfonodos comprometidos de
0%, ou seja, de todos os linfonodo ressecados nenhum apresentava metástase.
20
5 CONSIDERAÇÕES FINAIS
Neste trabalho foram apresentados brevemente os principais conceitos em
análise de sobrevivência. Bem como uma nova abordagem nesta área de conhecimento
que incorpora uma fração de cura. Estes modelos descrevem a população de forma mais
realística que os modelos de sobrevivência usuais, visto que o indivíduo pode se curar e
nunca apresentar o evento de interesse, ou seja, incorpora a possibilidade de cura. Dessa
forma, esses modelos se mostram mais convenientes e condizentes com a realidade.
Foi apresentada brevemente a caracterização do modelo de longa duração em
análise de sobrevivência, através do modelo de mistura padrão que considera uma
variável Bernoulli para classificar os indivíduos em curados e não curados.
O modelo foi aplicado ao conjunto de dados real que estuda o tempo até a
recidiva do câncer de mama, caracterizado por uma grande proporção de censuras ao
fim do estudo. Indicando assim a presença de uma fração de cura na população. Para a
estimação dos parâmetros foi considerada a distribuição Weibull para modelar os
tempos de sobrevivência dos indivíduos em risco, assumindo censura à direita, aleatória
e não informativa. Os resultados expostos foram obtidos com a utilização do software
livre R (R DEVELOPMENT CORE TEAM, 2011).
A fração de cura foi estimada incluindo duas covariáveis, sendo elas: a
proporção de linfonodos comprometidos e o tipo de tratamento não cirúrgico. O grupo
que apresentou maior fração de cura foi das mulheres que tinham 0% de linfonodos em
metástase e realizou o tratamento com hormonioterapia. Em contrapartida, as mulheres
que apresentaram mais de 50% de linfonodos comprometidos e realizaram o tratamento
sem hormonioterapia apresentaram a menor fração de cura.
Como pesquisa futura seria interessante pensar no estudo de modelos de mistura
padrão com a inclusão de covariáveis associadas também aos parâmetros da distribuição
Weibull. Visto que existem diversos modelos com fração de cura, sugere-se o estudo de
outros modelos com fração de cura, bem como estudar diagnósticos em modelos com
fração de cura.
21
REFERÊNCIAS
BERKSON, J. e GAGE, R. P. The likelihood ratio, Wald, and Lagrange multiplier tests: an expository note. Journal of the American Statistical Association. 1952, p.501-515. BOAG, J. W. Maximum likelihhod estimates of the proportion of patients cured by cancer therapy. Journal of the Royal Statistical Society. 1949, p. 15-53. BOLFARINE, Heleno; SANDOVAL, Mônica Carneiro. Introdução à inferência estatística. 2ª ed. Rio de Janeiro: SBM, 2010. (coleção Matemática aplicada). CALSAVARA, Vinícius Fernando. Modelo de sobrevivência com fração de cura usando um termo de fragilidade e tempo de vida Weibull modificada. Dissertação (Mestrado) - Universidade Federal de São Carlos. São Carlos, 2011. CARNEIRO, Hérica Priscila de Araújo. Testes de Hipóteses em Modelos de Sobrevivência com Fração de Cura. Dissertação (Mestrado) - Universidade Federal do Rio Grande do Norte. Natal, 2012. CARVALHO, Marília Sá, Andreozzi, Valeska Lima, CODEÇO, Cláudia Torres, BARBOSA, M.T.S., SHIMAKURA, Silvia Emiko. Análise de sobrevida: Teoria e aplicações em saúde. Rio de Janeiro: Editora Fiocruz, 2005. COLOSIMO, Enrico Antônio; GIOLO, Suely Ruiz. Análise de sobrevivência aplicada. São Paulo, SP: E. Bücher, 2006. GOUVEIA, Bruno Pauka. Modelo de mistura padrão com tempos de vida exponenciais ponderados. Dissertação (Mestrado) - Universidade Federal de São Carlos. São Carlos, 2010. GUEDES, Alysson Lívio Vasconcelos. Modelo de Tempo de Falha Acelerado com Fração de Cura: Uma abordagem unificada. Dissertação (Mestrado) - Universidade Federal do Rio Grande do Norte. Natal, 2011.
22
KAPLAN, E. L.; MEIER, P. Noparametris estimation from incomplete observations. Journal of the American Statistical Association. p. 457-481, 1958. MACEDO, C.P.C.; VALENÇA, D.M.. Aplicação do Modelo de Cox Para Identificar Fatores de Risco em Pacientes com Câncer de Mama. Revista Brasileira de Estatística, 2009. MALLER, Ross A; ZHOU, Xian. Survival analysis with long-term survivors. Chichester Inglaterra: Wiley, c1996. 278 p. (Wiley Series in Probability and Statistics). PENG, Y., DEAR, K.B.G. and DENHAM, J. W. A generalized F mixture model for cure rate estimation. Statistics in Medicine 17, p. 813—830, 1998. R Development Core Team (2011). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. URL http://www.R-project.org/. SILVA, Rumenick Pereira da. Modelo gama generalizado com longa duração: teoria e prática. Biblioteca Digital de Monografia da UFRN, 2013. VALENÇA, Dione Maria. Análise de Sobrevivência. Natal-RN: Departamento de
Estatística da UFRN, 2013. (Notas de aula).
23
APÊNDICE A – Aspectos computacionais
Neste Capítulo são apresentados os comandos utilizados no programa R para
elaboração dos gráficos e para as análises estatísticas. Para estimação dos parâmetros
foi utilizado o pacote gfcure que maximiza a função de verossimilhança do modelo com
fração de cura. O pacote gfcure pode ser baixado no site
http://www.math.mun.ca/~ypeng/research/, que é o site do autor Yingwei Peng. E em
seguida deve ser instalado no software R. Deve-se ter atenção, pois o pacote só funciona
em algumas versões do software. Foi utilizada para este trabalho a versão R 2.13.0.
### Exemplo tipos de censura
# Tipo I
plot(c(0.8,5,10,15,20),c(1,2,4,6,5),type="n", bty="l",
xlab="Tempo", las=1, ylab="Paciente", cex.axis=1.5,
cex.lab=1.5)
segments(c(0,0,0,0,0,0), c(1,2,3,4,5,6),
c(7,18,18,10,18,15), c(1,2,3,4,5,6))
points(c(7,18,10,15,18,18), c(1,3,4,6,2,5),
pch=c(16,1,16,16,16,1), cex=1.5)
legend(13, 4.5, c("Falha","Censura") , pch=c(16,1),
cex=1.5)
title("(a) Dados com censura tipo I")
# Tipo II
plot(c(0.8,5,10,15,20), c(1,2,4,6,5), type="n", bty="l",
xlab="Tempo", las=1, ylab="Paciente", cex.axis=1.5,
cex.lab=1.5)
segments(c(0,0,0,0,0,0), c(1,2,3,4,5,6),
c(18,15,9,20,13,20), c(1,2,3,4,5,6))
24
points(c(20,15,9,20,13,20), c(1,2,3,4,5,6),
pch=c(16,16,16,1,16,1), cex=1.5)
legend(13, 3.7, c("Falha","Censura"), pch=c(16,1),
cex=1.5)
title("(b) Dados com censura tipo II")
# Aleatório
plot(c(0.8,5,10,15,20), c(1,2,4,6,5), type="n", bty="l",
xlab="Tempo", las=1, ylab="Paciente", cex.axis=1.5,
cex.lab=1.5)
segments(c(0,0,2,0,7,0), c(1,2,3,4,5,6),
c(6,18,13,10,18,15), c(1,2,3,4,5,6))
points(c(6,18,13,10,18,15), c(1,2,3,4,5,6),
pch=c(16,1,16,1,1,16), cex=1.5)
legend(13, 4.5, c("Falha","Censura"), pch=c(16,1),
cex=1.5)
title("(c) Dados com censura aleatória")
##Densidade, Sobrevivência e risco da log-normal
par(mfrow=c(1,3))
stln = function(t) pnorm( (-log(t)+mi)/sig )
mi = 0; sig = 0.5; curve(stln, ylim=c(0,1), xlim=c(0,4),
col=1, bty="l", xlab="log(tempo)",ylab="S(t)")
mi = 0; sig = 0.7;
curve(stln,ylim=c(0,1),xlim=c(0,4),col=2,add=T)
mi = 0; sig = 1.5;
curve(stln,ylim=c(0,1),xlim=c(0,4),col=3,add=T)
mi = 1; sig = 0.7;
curve(stln,ylim=c(0,1),xlim=c(0,4),col=4,add=T)
mi = 1; sig = 2;
curve(stln,ylim=c(0,1),xlim=c(0,4),col=6,add=T)
legend(3, 0.8, c("(0; 0,5)","(0; 0,7)","(0; 1,5)","(1;
0,7)","(1; 2,0)"), lty=1, col=c(1,2,3,4,6), cex=1.2)
25
denln = function(t) (1/(sqrt(2*pi)*t*sig))*exp(-
0.5*(((log(t)-mi)/sig)^2))
mi = 0; sig = 0.5; curve(denln, ylim=c(0,1), xlim=c(0,4),
col=1, bty="l", xlab="log(tempo)", ylab="f(t)")
mi = 0; sig = 0.7; curve(denln, col=2, add=T, ylim=c(0,1),
xlim=c(0,4))
mi = 0 ;sig = 1.5
;curve(denln,col=3,add=T,ylim=c(0,1),xlim=c(0,4))
mi = 1 ;sig = 0.7 ;curve(denln,col=4,add=T)
mi = 1 ;sig = 2 ;curve(denln,col=6,add=T)
legend(3,0.8,c("(0; 0,5)","(0; 0,7)","(0; 1,5)","(1;
0,7)","(1; 2,0)"), lty=1, col=c(1,2,3,4,6),cex=1.2)
risln = function(t) ((1/(sqrt(2*pi)*t*sig))*exp(-
0.5*(((log(t)-mi)/sig)^2)))/(pnorm( (-log(t)+mi)/sig ))
mi = 0 ;sig = 0.5
;curve(risln,ylim=c(0,2.5),xlim=c(0,4),col=1,bty="l",
xlab="log(tempo)",ylab="h(t)")
mi = 0 ;sig = 0.7 ;curve(risln,col=2,add=T)
mi = 0 ;sig = 1.5 ;curve(risln,col=3,add=T)
mi = 1 ;sig = 0.7 ;curve(risln,col=4,add=T)
mi = 1 ;sig = 2 ;curve(risln,col=6,add=T)
legend(3,2.5,c("(0; 0,5)","(0; 0,7)","(0; 1,5)","(1;
0,7)","(1; 2,0)"), lty=1, col=c(1,2,3,4,6),cex=1.2)
# Importação de dados
mama<-read.table("mama.csv",header=T,sep=",",dec=",")
summary(mama) #Percentual de censura 73%
# Carregando o pacote para análise de sobrevivência
require(survival)
# Transformando em fatores
attach(mama)
26
mama$PLC2 <-factor(PLC2,labels=c("REF","PLC2.1","PLC2.2"))
PLC2 <-factor(PLC2,labels=c("REF","PLC2.1","PLC2.2"))
PLC2 <-C(PLC2,treatment)
contrasts(PLC2) # mosta as variáveis dummy criadas para os
fatores
mama$TNCRRR <-factor(TNCRRR,labels=c("REF","TNC1"))
TNCRRR <-factor(TNCRRR,labels=c("REF","TNC1"))
TNCRRR <-C(TNCRRR,treatment)
contrasts(TNCRRR) # mosta as variáveis dummy criadas para
os fatores
#censura=0; óbito=1
summary(mama$TEMPO)
summary(mama$TEMPO[mama$CENS==0])
summary(mama$TEMPO[mama$CENS==1])
# Kaplan-Meier
skm=survfit(Surv(TEMPO,CENS)~1,data=mama,conf.type='none')
plot(skm,xlab="Tempo", ylab="Sobrevivência",main="Gráfico
da curva de sobrevivência", sub="Kaplan-Meier Câncer de
mama")
# Carregando o pacote gfcure, para análise de
sobrevivência com fração de cura
attach("E:\\Talita\\gfcure\\gfcure\\.RData")
load.gfcure("E:\\Talita\\gfcure\\gfcure")
#### Modelo de mistura padrão sem covariáveis
# Ajuste usando o gfcure
mod=gfcure(Surv(TEMPO,CENS) ~ 1, cureform=~1,
data=mama, dist="weibull")
27
mod # Fracao de cura = 0.563
summary(mod)
## Kaplan-Meier segundo as covariáveis
# Segundo o tipo de tratamento nao cirurgico (TNCRRR)
skm=survfit(Surv(TEMPO,CENS)~mama$TNCRRR)
plot(skm,xlab="Tempo", ylab="Sobrevivência",main="(a)
Gráfico das curvas de sobrevivência, segundo o \ntipo de
tratamento não cirúrgico",
col=1:2,cex.axis=1.5,cex.lab=1.5, cex.main=1.5)
legend(9,0.35,c("REF","TNC1") ,col=1:2,lty=1,cex=1.5)
# Segundo a proporcao de linfonodo comprometido (PLC2)
skm=survfit(Surv(TEMPO,CENS)~mama$PLC2)
plot(skm,xlab="Tempo", ylab="Sobrevivência",main="(b)
Gráfico das curvas de sobrevivência, segundo a \nproporção
de linfonodos comprometidos",
col=1:3,cex.axis=1.5,cex.lab=1.5, cex.main=1.5)
legend(5,0.3,c("Grupo 0","Grupo 1","Grupo 2")
,col=1:3,lty=1,cex=1.5)
### Incluindo covariáveis na fração de cura
mod2=gfcure(Surv(TEMPO,CENS) ~ 1, cureform=~PLC2+TNCRRR,
data=mama, dist="weibull")
mod2
summary(mod2)
##Estimando a fração de cura
xb = c(mod2$coef[3] + mod2$coef[4]*0 + mod2$coef[5]*0 +
mod2$coef[6]*0,
mod2$coef[3] + mod2$coef[4]*0 + mod2$coef[5]*0 +
mod2$coef[6]*1,
mod2$coef[3] + mod2$coef[4]*1 + mod2$coef[5]*0 +
mod2$coef[6]*0,
28
mod2$coef[3] + mod2$coef[4]*1 + mod2$coef[5]*0 +
mod2$coef[6]*1,
mod2$coef[3] + mod2$coef[4]*0 + mod2$coef[5]*1 +
mod2$coef[6]*0,
mod2$coef[3] + mod2$coef[4]*0 + mod2$coef[5]*1 +
mod2$coef[6]*1)
teta = exp(xb)/( 1+exp(xb) )
