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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
GUILHERME GUBERT MÜLLER
TACROLIMUS TÓPICO 0,03% ISOLADO VERSUS USO COMBINADO A
OLOPATADINA 0,1% EM CERATOCONJUNTIVITE VERNAL GRAVE
CAMPINAS
2015
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GUILHERME GUBERT MÜLLER
TACROLIMUS TÓPICO 0,03% ISOLADO VERSUS USO COMBINADO A
OLOPATADINA 0,1% EM CERATOCONJUNTIVITE VERNAL GRAVE
Tese apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade
Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a
obtenção do título de Doutor em Ciências Médicas, Área de
concentração em Oftalmologia.
ORIENTADOR: Prof. Dr. Newton Kara José
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO
FINAL DA TESE DEFENDIDA PELO ALUNO
GUILHERME GUBERT MÜLLER, E ORIENTADO
PELO PROF. DR. NEWTON KARA JOSÉ.
CAMPINAS
2015
3
4
BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE DOUTORADO
GUILHERME GUBERT MÜLLER
ORIENTADOR: PROF. DR. NEWTON KARA JOSÉ
MEMBROS:
1. PROF. DR. NEWTON KARA JOSÉ
2. PROF. DR. CARLOS EDUARDO LEITE ARIETA
3. PROF. DR. EDUARDO MELANI ROCHA
4. PROF. DR. WALLACE CHAMON ALVES DE SIQUEIRA
5. PROF. DR. GLAUCO HENRIQUE REGGIANI MELLO
Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas da Faculdade de Ciências
Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca examinadora
encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.
Data: 11/12/2015
5
DEDICATÓRIA
À minha esposa Fabíola, por seu apoio, carinho e paciência.
Aos meus pais Maria Tereza e André, pelos exemplos de empenho e dedicação.
6
AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Dr. Newton Kara José, por seu cuidado na orientação desta tese e por
compartilhar sua experiência.
À Profa. Dra. Rosane Silvestre de Castro, grande exemplo profissional, por todo
o carinho e confiança depositados em mim.
Ao Prof. Dr. Otávio Siqueira Bisneto, pelo incentivo e pelo companheirismo
durante toda minha caminhada na Oftalmologia.
Ao Prof. Dr. Carlos Eduardo Leite Arieta, por todas as oportunidades.
Aos residentes de Oftalmologia da Unicamp pela ajuda na execução deste
estudo.
Aos residentes de Oftalmologia do Hospital Universitário Evangélico de Curitiba
pelo constante estímulo ao estudo e aperfeiçoamento.
Aos meus familiares, por me acompanharam durante esta jornada, em especial
minha tia Maria Ivone pelo auxílio na montagem desta obra.
7
RESUMO
Objetivo: Avaliar a eficácia do uso tópico isolado do tacrolimus (TCL) em
comparação ao uso combinado à olopatadina no tratamento da ceratoconjuntivite
vernal (CCV) grave. Materiais e Métodos: Em um estudo duplo mascarado, vinte e
um portadores de CCV grave foram randomizados em dois grupos: 11 indivíduos no
grupo 1, tratados com TCL pomada 0,03% isolado, e 10 indivíduos no grupo 2,
tratados com olopatadina colírio 0,1% associado ao TCL pomada 0,03%. Os sinais
clínicos e os sintomas foram graduados de 0 a 3, sendo a eficácia do tratamento
verificada pela diferença entre o escore prévio ao início do tratamento e o escore
após 30 dias. A impressão clínica de melhora pelo avaliador e a autoavaliação pelo
paciente foram graduadas no 30º dia de tratamento e comparadas entre os grupos.
Resultados: Houve diminuição da pontuação dos sintomas entre as avaliações em
ambos os grupos (-1,7 +- 3,9, no grupo 1, e -0,6 +-1,6, no grupo 2) sem diferença
significante (p=0,205). Houve diminuição da pontuação dos sinais clínicos entre as
avaliações no grupo 1 (-1,1 +- 2,7) e aumento no grupo 2 (0,3 +-0,9), porém, sem
diferença significante (p=0,205). Não houve diferença significante tanto na
autoavaliação (p=0,659) quanto na impressão clínica pelo avaliador (p=0,387).
Conclusões: Não foi detectada diferença na eficácia do uso isolado do tacrolimus
0,03% em comparação ao uso combinado à olopatadina 0,1%.
Palavras-chave: ceratoconjuntivite vernal, tacrolimus, olopatadina, conjuntivite
alérgica, antialérgicos.
8
ABSTRACT
Objective: This study sought to evaluate the efficacy of the isolated use of topical
tacrolimus compared to the combined use of tacrolimus and olopatadine for the
treatment of severe vernal keratoconjunctivitis (VKC). Materials and Methods: In a
double-masked study, twenty-one patients with severe VKC were randomized into
two groups: 11 in group 1, treated with isolated tacrolimus ointment 0.03%, and 10 in
group 2, with olopatadine eye drops 0,1% associated with tacrolimus ointment
0,03%. The clinical signs and symptoms were graded from 0 to 3 and the efficacy of
treatment was determined by the difference between the score at the beginning of
treatment and the score after 30 days. The clinical impression of improvement as
perceived by the evaluator and the self-assessment provided by the patient were
scored at day 30 of treatment and compared between the groups. Results: The
scores for symptoms decreased between the assessments in both groups (-1.7 ± 3.9,
in group 1, and -0.6 ± 1.6, in group 2), with no significant difference between groups
(p = 0.205). The scores for clinical signs decreased between the assessments in
group 1 (-1.1 ± 2.7) and increased in the group 2 (0.3 ± 0.9), but with no significant
differences (p = 0.205). There was no significant difference between the groups
regarding the self-assessment (p = 0.659) and the clinical impression of the evaluator
(p = 0.387). Conclusions: There was no difference in the effectiveness of tacrolimus
0,03% sole therapy compared with combined olopatadine 0,1% use.
Keywords: vernal keratoconjunctivitis, tacrolimus, olopatadine, allergic conjunctivitis,
antiallergic drugs.
9
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1 Grau de severidade da ceratoconjuntivite vernal..................... 22
Figura 2 Risco de morbidade visual da ceratoconjuntivite vernal........... 23
Figura 3 Mecanismo de ação do tacrolimus........................................... 29
Figura 4 Fluxograma de participantes.................................................... 38
Figura 5 Distribuição das pontuações para os sintomas oculares......... 41
Figura 6 Distribuição das pontuações para os sinais clínicos
oculares....................................................................................
42
10
LISTA DE QUADROS E TABELAS
Quadro 1 Classificação clínica da ceratoconjuntivite vernal..................... 20
Quadro 2 Graduação clínica da ceratoconjuntivite vernal........................ 21
Tabela 1 Pontuação dos sinais clínicos................................................... 35
Tabela 2 Pontuação dos sintomas........................................................... 36
Tabela 3 Homogeneidade dos grupos..................................................... 39
Tabela 4 Relação entre autoavaliação e impressão clínica..................... 43
11
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
® Marca Registrada
AH Anti-histamínicos
AINH Anti-inflamatórios Não Hormonais
CCA Ceratoconjuntivite Atópica
CCV Ceratoconjuntivite Vernal
CsA Ciclosporina A
DDA Drogas de Dupla Ação
EMM Estabilizadores de Membrana de Mastócitos
IgE Imunoglobunina E
IL Edema Macular Cistóide
LT Linfócito T
LTCD4 Linfócito T CD4
MCtc Mastócito do Tecido Conjuntivo
NFATc Fator Nuclear de Células T Ativadas
PBC Proteína Básica Central
PCE Proteína Catiônica Eosinofílica
PE Peroxidase Eosinofílica
TCL Tacrolimus
TNF-alfa Fator de Necrose Tumoral Alfa
12
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ........................................................................................ 14
2 REVISÃO DE LITERATURA................................................................... 15
2.1 CERATOCONJUNTIVITE VERNAL....................................................... 15
2.1.1 Fisiopatologia................................................................................... 15
2.1.2 Epidemiologia................................................................................... 17
2.1.3 Clínica................................................................................................ 18
2.1.4 Tratamento......................................................................................... 23
2.2 OLOPATADINA E MECANISMO DAS DROGAS DE DUPLA AÇÃO ... 27
2.3 TACROLIMUS EM DOENÇAS DA SUPERFÍCIE OCULAR.................. 28
3 OBJETIVO............................................................................................... 31
4 MATERIAIS E MÉTODOS....................................................................... 32
4.1 DELINEAMENTO DO ESTUDO............................................................. 32
4.2 SUJEITOS DO ESTUDO....................................................................... 32
4.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO.......................................... 32
4.4 AMOSTRA............................................................................................. 32
4.5 PROCEDIMENTOS E INSTRUMENTOS.............................................. 33
4.6 ANÁLISE ESTATÍSTICA........................................................................ 37
4.7 ASPECTOS ÉTICOS............................................................................. 37
5 RESULTADOS......................................................................................... 38
13
6 DISCUSSÃO............................................................................................ 44
7 CONCLUSÃO.......................................................................................... 47
8 REFERÊNCIAS........................................................................................ 48
9 APÊNDICES........................................................................................... 57
9.1 APÊNDICE 1 – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido........... 57
9.2 APÊNDICE 2 – Protocolo de Pesquisa............................................... 59
9.3 APÊNDICE 3 – Artigo Publicado........................................................ 60
9.4 APÊNDICE 4 – Manuscrito Submetido............................................... 65
10 ANEXOS................................................................................................ 75
10.1 ANEXO 1 – Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa.................. 75
10.2 ANEXO 2 – Autorização para Reprodução......................................... 76
10.3 ANEXO 3 – Comprovante de Submissão........................................... 77
14
1 INTRODUÇÃO
As alergias oculares envolvem um grupo de doenças
frequentemente observadas na prática oftalmológica relacionadas à
hipersensibilidade do tipo I e/ou tipo IV. Denominadas rotineiramente
conjuntivites, devido ao acometimento predominante sobre os tecidos
conjuntivais do olho, podem ser classificadas como: conjuntivites alérgicas
sazonal e perene, de caráter benigno e associadas à alérgenos suspensos no
ar como ácaros e pólen; ceratoconjuntivites atópica (CCA) e vernal (CCV),
caracteristicamente mais agressivas e com potencial de morbidade ocular
elevado; e ainda: conjuntivite papilar gigante e dermatoconjuntivite de contato.
(1-3)
A CCV é uma das apresentações mais graves com sintomatologia
de difícil controle, sendo o objetivo do tratamento a redução do infiltrado
inflamatório crônico a fim de evitar alterações estruturais permanentes na
córnea e conjuntiva. A recente introdução de novas drogas imunomoduladoras
na prática diária oferece possibilidade de novas abordagens com adequado
controle dos sintomas nesses indivíduos. (4-7)
15
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 CERATOCONJUNTIVITE VERNAL
A CCV é uma doença crônica da superfície ocular, bilateral, por
vezes assimétrica, que acomete crianças e adultos jovens. Conhecida também
como ceratoconjuntivite primaveril, é considerada uma doença de origem
atópica, cuja patogênese ainda é parcialmente conhecida. (1)
É caracterizada por intensa inflamação ocular, com acometimento
da conjuntiva tarsal e/ou bulbar, apresentando-se em crises mais frequentes
durante o verão, sendo que, em alguns casos, há persistência dos sintomas
durante todo o ano. O envolvimento corneano é comum, com presença de
ceratite ponteada ou úlceras corneanas estéreis, como resultado do efeito
epitélio-tóxico de proteínas e enzimas liberadas pelos eosinófilos. A
persistência do processo inflamatório pode levar à remodelação do tecido
conjuntival, a alterações na anatomia e à consequente perda visual.(8) Em
certos locais do Oriente Médio, onde houve declínio na incidência de tracoma,
a CCV tornou-se a principal causa de morbidade ocular. (9)
Os sintomas geralmente surgem antes dos 10 anos de idade e
persistem por um período de 5 a 10 anos com melhora progressiva a partir da
puberdade. (10, 11) Entretanto, devido ao seu potencial efeito danoso à
superfície ocular, é importante o controle clínico no período de atividade da
doença, a fim de evitar complicações oculares permanentes.
2.1.1 Fisiopatologia
Embora a natureza alérgica da CCV tenha sido aceita por um longo
período, pesquisas recentes demonstram que o processo inflamatório
envolvido é muito mais complexo do que uma simples reação de
hipersensibilidade do tipo I. Novos estudos clínicos e experimentais sobre as
células e os mediadores envolvidos na iniciação e perpetuação da inflamação
ampliaram nosso conhecimento sobre a fisiopatologia da doença. (1)
16
Na reação de hipersensibilidade tipo I ou anafilática ocorre a
interação de antígenos (alérgenos) com a IgE e consequente liberação de
citocinas pelos mastócitos e basófilos. Quando em contato pela primeira vez
com certo alérgeno, o indivíduo susceptível desenvolve anticorpos específicos
e torna-se sensibilizado. Nessa fase, o alérgeno apresentado ao linfócito T CD4
induz sua conversão para o subtipo 2 (Th2) e, através da liberação de IL-4,
estimula a produção de IgE em grandes quantidades pelos linfócitos B, que irão
se ligar à membrana celular dos mastócitos e basófilos pelo seu fragmento Fc.
(12, 13)
O desencadeamento da reação alérgica inicia-se quando o indivíduo
se expõe novamente ao alérgeno previamente sensibilizado. Ocorre a ligação
entre o alérgeno e a IgE aderida aos mastócitos e basófilos, levando à
degranulação de mediadores pré-formados, entre eles a histamina. Essa
primeira fase tem início entre 5 e 10 minutos, apresentando rápida
vasodilatação e edema tecidual. (14)
Num segundo momento, os mastócitos e basófilos sensibilizados
produzem prostaglandinas e leucotrienos que irão induzir a quimiotaxia de
leucócitos, principalmente eosinófilos, além de intensificar a ação da histamina.
(15) Os eosinófilos, através da ação da IL-5, liberam grânulos contendo
proteína catiônica eosinofílica (PCE), proteína básica central (PBC) e
peroxidase eosinofílica (PE), entre outras, que levam ao dano tecidual. (16-18)
Como esse ciclo é retroalimentado pelas citocinas das células
ativadas, faz-se necessário um mecanismo de controle. A IL-10, também
conhecida como fator inibidor de síntese de citocinas, atua na inativação do
processo alérgico, diminuindo o crescimento e a diferenciação de linfócitos B,
mastócitos e eosinófilos. (19)
Na análise imunohistoquímica da conjuntiva e da lágrima de
portadores de CCV, frequentemente observa-se a falta de um ou mais
elementos inibidores mencionados acima. Entretanto, a presença de linfócitos
Th2, eosinófilos e suas citocinas (IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13) é uma constante
nesses indivíduos. Atualmente, o infiltrado de eosinófilos é reconhecido como
17
sinal de cronicidade da doença e sua presença está relacionada com a
perpetuação dos sintomas e a reestruturação tecidual. (8, 11, 20)
2.1.2 Epidemiologia
Mais comum em países de clima tropical, a CCV apresenta alta
prevalência entre as alergias oculares no Brasil. Marback et al. observaram
prevalência de 38,6% da CCV entre conjuntivites alérgicas, sendo, juntamente
com a CCA, a principal forma de alergia encontrada. (21) Em outro estudo
italiano, os casos de CCV chegam a representar 49% dos casos de alergia.
(10) Ambos os estudos foram realizados em centros de referência, não
representando, necessariamente, a realidade na população em geral.
A CCV apresenta curso autolimitado, com duração média de 10
anos. Classicamente, apresenta picos sazonais, piores no verão e na
primavera. Entretanto, 60% dos casos podem ter cronificação do quadro com
sintomas perenes, principalmente em casos com maior tempo de doença e
menor controle terapêutico. (22)
A frequência em relação ao sexo varia conforme a idade. Com início
dos sintomas por volta dos 7 anos e pico entre 11 e 13 anos, a CCV é mais
comum em meninos até os 14 anos, proporção que diminui com o avançar da
idade até os 20 anos, quando não há prevalência entre os sexos. (8, 10, 22)
A CCV costuma ser a única manifestação alérgica em 60% dos
casos, porém não são infrequentes outras atopias associadas. Outras alergias
podem se manifestar concomitantemente em cerca de 30% a 50% dos casos,
sendo a rinite alérgica e a asma as mais prevalentes. A CCV costuma ser a
primeira manifestação alérgica em cerca de 70% dos casos. História familiar de
atopia é um achado comum em 30% a 60% dos casos. (8, 10, 21, 22)
A CCV apresenta-se em três formas clínicas distintas: forma tarsal,
com achados de papilas gigantes em tarso como o principal achado clínico;
forma limbar, com nódulos gelatinosos compostos de infiltrados de eosinófilos e
células epiteliais degeneradas (nódulos de Horner-Tantras); e forma mista. A
prevalência de cada forma clínica pode variar conforme a região. Bonini et al.
18
na Italia, encontraram prevalência da forma tarsal, seguida pela forma mista e
limbar, em 84%, 9% e 7%, respectivamente. Lambiase et al. encontraram
predomínio da forma limbar, com 54% casos, contra 25% da forma mista e
21% da forma tarsal. (8, 10) Em indivíduos com pele de morena à negra, a
forma limbar é mais comum; e nos indivíduos de pele clara, a forma tarsal. (22)
Os principais desencadeantes alérgicos identificados foram poeira
doméstica e pólen, com positividade para o teste cutâneo entre 30% e 50% dos
casos. (10, 21) Fatores ambientais como calor, humidade e mudança de
temperatura também estão entre os fatores desencadeantes das crises. (1)
2.1.3 Clínica
A apresentação clínica da CCV costuma ser bem caraterística. O
prurido se destaca entre os sintomas e está presente em praticamente todos os
casos, em maior ou menor grau. Outros achados incluem ardência, fotofobia,
lacrimejamento, secreção mucosa e hiperemia conjuntival. Assim como as
demais alergias oculares, costuma ser bilateral (98% dos casos); porém, pode
ser assimétrica. (8)
A reação papilar, principal característica da CCV, costuma envolver
predominantemente o tarso superior, conferindo um aspecto leitoso à
conjuntiva. As papilas apresentam-se justapostas em formas poligonais,
superfície aplanada, com sinais de erosões epiteliais em seu ápice na fase
aguda da doença. (2, 8)
Alterações corneanas são mais frequentes nas formas tarsal e mista
(83%) devido ao atrito das papilas com a superfície da córnea. Pode variar
desde ceratopatia epitelial leve até formação de úlcera em escudo (úlcera de
Togby), lesão ulcerada estéril recoberta por placa de muco que impede a
reepitelização. O aumento da produção de muco secundário à hipertrofia de
células caliciformes é um importante fator irritante para a superfície ocular
nesses pacientes, estimulando a neovascularização corneana e consequente
baixa visual. (2)
19
O ceratocone destaca-se como principal comorbidade nos
portadores de CCV. Diversos são os estudos correlacionando as formas
manifestas e frustras de ceratocone com as alergias oculares, tendo o ato de
esfregar os olhos como principal hipótese para o surgimento da ectasia. (8, 23,
24)
Cicatrizes conjuntivais decorrentes da inflamação crônica costumam
ser mais comuns na CCA que na CCV. Efeitos colaterais, como catarata e
glaucoma, decorrentes do uso crônico de corticoides, assim como infecções
secundárias, são menos frequentes em relação às demais complicações. (8,
25)
Bonini et al. classificaram a CCV em diferentes graus a fim de
facilitar seu prognóstico e tratamento. Sua classificação baseia-se na presença
e intensidade dos sintomas e sinais como: hiperemia conjuntival, secreção,
reação papilar, nódulos de Horner Tantras e acometimento corneano (26).
(Quadros 1 e 2)
20
Quadro 1. Classificação clínica da ceratoconjuntivite vernal
Graduação Sintomas Hiperemia
Conjuntival Secreção Reação Papilar
Nódulos
de Horner
Tantras
Envolvimento
Corneano
0 - quiescente Ausentes Ausente a
leve Ausente Leve a moderada Ausentes Ausente
1 - leve,
intermitente
Ocasionais e
leves Leve
Ausente a
leve Leve a moderada Ausentes Ausente
2A - moderado,
intermitente
Intermitentes, de
leves a
moderados
Leve Leve Leve a severa Ausentes Ausente
2B - moderado,
persistente
Persistentes, de
leves a
moderados
Leve a
moderada
Leve a
moderada Leve a severa Ausentes
Ceratite
punctata
3 - severo
Persistentes, de
moderados a
severos
Moderada a
severa
Moderada a
severa
Moderada a severa
com injeção e
edema
Poucos Ceratite
punctata
4 - muito severo Persistentes e
severos Severa Severa
Moderada a severa
com injeção e
edema
Numerosos Erosão ou
ulceração
5 - evolução
Ausentes ou
ocasionais e
leves
Ausente a
leve Ausente Leve com fibrose Ausentes Ausente
Adaptado de: Bonini S, Sacchetti M, Mantelli F, Lambiase A. Clinical grading of vernal keratoconjunctivitis. Curr Opin Allergy Clin
Immunol. 2007 Oct;7(5):436-41.
20
21
Quadro 2 . Graduação clínica da ceratoconjuntivite vernal
Grau 1
Leve
Grau 2
Moderado
Grau 3
Severo
Grau 4
Muito severo
Grau 5
Evolução
* Adaptado de: Bonini S, Sacchetti M, Mantelli F, Lambiase A. Clinical grading
of vernal keratoconjunctivitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2007
Oct;7(5):436-41.
22
Em estudo mais recente, Sacchetti et al. sugerem novo algoritmo,
levando em conta persistência dos sintomas, acometimento corneano e
presença de fotofobia. Além disso, são utilizados na sua classificação fatores
como recorrências e idade de início dos sintomas para estabelecer grau de
morbidade ocular associado (6). (Figuras 1 e 2)
Figura 1. Grau de severidade da ceratoconjuntivite vernal (Adaptado de:
Sacchetti M, Lambiase A, Mantelli F, Deligianni V, Leonardi A, Bonini S.
Tailored approach to the treatment of vernal keratoconjunctivitis.
Ophthalmology. 2010 Jul;117(7):1294-9)
23
Figura 2. Risco de morbidade visual da ceratoconjuntivite vernal (Adaptado de:
Sacchetti M, Lambiase A, Mantelli F, Deligianni V, Leonardi A, Bonini S.
Tailored approach to the treatment of vernal keratoconjunctivitis.
Ophthalmology. 2010 Jul;117(7):1294-9)
O principal diagnóstico diferencial faz-se com a CCA, sendo essa
mais comum em adultos com reação papilar predominante em tarso inferior,
além de apresentar dermatite atópica associada com acometimento
concomitante de pálpebras.(3) Entretanto, cerca de 10% dos casos não
apresentam achados clínicos suficientes para diferenciar essas duas formas de
ceratoconjuntivite alérgica. (21)
2.1.4 Tratamento
Medidas de controle ambiental devem ser tomadas em todos os
casos de CCV. Pacientes e responsáveis devem ser instruídos a respeito da
cronicidade dos sintomas e melhora natural com o avanço da idade. No
entanto, é importante destacar o correto controle da doença até melhora
espontânea, a fim de evitar sequelas. Fatores de risco para início das crises,
como poeira doméstica e pólen, devem ser prevenidos com limpeza frequente
de ambientes e evitar atividades externas em períodos de polinização. Nos
24
casos em que gatilhos inespecíficos como calor, exposição solar ou vento
iniciam as crises, medidas como uso de óculos de proteção ou de sol podem
ser efetivos. Compressas frias e lubrificantes são úteis no alívio dos sintomas,
além de diluir e remover mecanicamente antígenos da superfície ocular. (1, 3)
Dentro do arsenal terapêutico para o tratamento da CCV temos os
vasoconstrictores, anti-inflamatórios não hormonais (AINH), estabilizadores de
membrana de mastócitos (EMM), anti-histamínicos (AH), drogas de dupla ação
(DDA), corticoides e imunomoduladores. (3)
Efetivos apenas quando utilizados no início das crises, os
vasoconstrictores promovem alívio dos sintomas, reduzindo o prurido e a
hiperemia, e reduzem o aporte de células inflamatórias. Entretanto, são pouco
utilizados devido ao seu efeito fugaz e possibilidade de rebote. (1)
Os AINH, como o diclofenaco e o cetrolaco, podem ser utilizados
como alternativa aos corticoides no alívio dos sintomas. São efetivos na
redução do prurido através da inibição de prostaglandinas; porém, não são
capazes de reduzir a reação papilar e epiteliopatia corneana. (27)
EMM, AH e, mais recentemente, as DDA ocupam o papel central
no tratamento da CCV. Utilizados isoladamente, ou em associação com outras
medicações, são empregados desde as formas leves até as mais severas com
poucos relatos de efeitos adversos. Assim como as demais medicações, são
administrados preferencialmente por via tópica, deixando as formas orais
reservadas para casos em que há outras alergias associadas. (1)
Medicamentos de primeira linha por vários anos na prevenção das
crises, os EMM atuam inibindo a degranulação da histamina e outras citocinas
inflamatórias pelos mastócitos. Seus efeitos demoram alguns dias para serem
observados. Dessa forma, devem ser administrados de forma continuada em
casos com sintomas perenes ou previamente ao período de crises nos casos
com sintomas sazonais. Além da ação sobre o mastócitos, essa classe de
drogas mostrou-se efetiva na redução da quimiotaxia de eosinófilos e linfócitos.
Como exemplos temos o cromoglicato de sódio, a lodoxamida e o nedocromil.
25
Embora as duas últimas apresentem maior rapidez de ação, não demostraram
superioridade em relação ao cromoglicato em estudos controlados. (14, 28)
Úteis no controle agudo das crises, os AH agem bloqueando os
receptores de histamina. Como exemplo temos a emedastina e a
levocabastina, capazes de bloquear seletivamente os receptores H1, evitando
efeitos colaterais. Possuem rápido início de ação, reduzindo sintomas iniciais
nas crises, e podem ser utilizadas em associação com outras drogas,
especialmente EMM. (29)
Introduzidas na prática oftalmológica nos últimos anos, as DDA
rapidamente tornaram-se as drogas de escolha no tratamento da maioria das
alergias oculares, entre elas a CCV. Capazes tanto de bloquear os receptores
H1 quanto estabilizar mastócitos, apresentam melhor posologia e flexibilidade
de uso em relação às drogas puramente AH e EMM. Entre outras vantagens,
reduzem a produção de muco, ao diminuirem a concentração de células
caliciformes, e reduzem o acúmulo tecidual de eosinófilos. Como principais
exemplos dessa classe temos: olopatadina, cetotifeno, epinastina, azelastina e
alcaftadina. (30) Mais detalhes sobre os mecanismos de ação das DDA e da
olopatadina estão descritos a seguir.
Seja pela intensidade ou cronicidade dos sintomas, é frequente o
uso de corticoides em algum momento no curso da doença. É a droga mais
efetiva no controle clínico das ceratoconjuntivites; entretanto, seu uso contínuo
deve ser desencorajado pelo risco de catarata, glaucoma e infecções
secundárias. Preconiza-se o uso em curtos pulsos de forma tópica, com
retirada rápida da medicação, na ocasião de crises graves em que o uso das
drogas previamente descritas não foram efetivas. (3, 20, 31) Pode ser
administrado em injeções subtarsais em casos refratários, geralmente com
efeitos persistentes por 4 a 6 meses. (1, 25)
Nos casos em que não é possível a retirada do corticoide sem que
haja piora clínica, ou naqueles resistentes ao corticoide, são necessárias
terapêuticas alternativas, que possuam ações anti-inflamatórias potentes e
menores efeitos colaterais. Imunomoduladores como a ciclosporina (CsA) e o
26
tacrolimus (TCL) ganharam espaço nas últimas duas décadas como substitutos
aos corticoides no tratamento de formas graves de CCV entre outras doenças
inflamatórias da superfície ocular. (32) Tanto a CsA quanto o TCL atuam
inibindo a ativação de linfócitos T e a produção de IL-2, interrompendo o
processo inflamatório. Lambiase et al. em estudo randomizado demonstraram
eficácia no controle dos sinais e sintomas da CCV com uso de CsA tópica 0,1%
em comparação ao placebo. Entretanto, ao ser comparado com o corticoide, a
CsA mostrou eficácia inferior. (33) Com efeito mais potente e resultados mais
promissores que a CsA, o TCL surge como um substituto promissor ao
corticoide. (34) Informações detalhadas sobre o TCL são descritas a seguir.
Alguns estudos sugerem esquemas terapêuticos tópicos diferentes,
associando as drogas acima mencionadas conforme o grau de severidade da
doença. No grau 0, não orientam uso de medicações, apenas medidas de
controle ambiental. No grau 1, indicam o uso ocasional de antialérgicos (AH ou
DDA) juntamente com lubrificantes ou vasoconstrictores. No grau 2, indicam
uso contínuo de antialérgicos (AH e EMM ou DDA). E nos graus 3 e 4,
preconizam o uso contínuo de antialérgicos associado ou não ao uso contínuo
de imunomoduladores com pulsos de corticoide fraco (grau 3) ou forte (grau 4).
(6, 26)
O tratamento farmacológico por via sistêmica costuma ser reservado
para os casos com outras manifestações atópicas associadas, como asma,
dermatite ou rinite. O tratamento farmacológico por via tópica, além de mais
eficaz, reduz os riscos de efeitos colaterais, embora o uso oral de aspirina e
outros AINH tenha demonstrado efeito positivo no controle da doença. (35, 36)
Condutas cirúrgicas devem ser evitadas em portadores de CCV
devido ao processo inflamatório crônico e à possibilidade de cicatrização
exacerbada. A excisão de papilas gigantes deve ser considerada em casos que
apresentem lesão corneana, podendo ser associada com aplicação de
mitomicina C, enxerto autólogo de conjuntiva, membrana amniótica ou mucosa
oral para diminuir fibrose e recidiva da lesão. Na ocorrência de úlcera em
escudo, deve ser realizada limpeza e debridamento da lesão a fim de facilitar a
27
reepitelização, além da proteção da córnea do trauma palpebral, podendo-se,
para isso, utilizar lentes de contato terapêuticas. (37, 38)
2.2 OLOPATADINA E O MECANISMO DAS DROGAS DE DUPLA AÇÃO
Cloridrato de Olopatadina é uma droga hidrossolúvel, antagonista
seletiva dos receptores de histamina H1 e inibidora da degranulação de
histamina, entre outros mediadores, produzidos pelos mastócitos. Desenvolvida
especificamente para alergias oculares, atua sobre os mastócidos do tecido
conectivo (MCtc) que, além dos olhos, predominam na pele e intestino delgado.
(39)
Sua alta afinidade aos receptores H1 e baixa afinidade aos
receptores H2 e H3 contribuem para seus poucos efeitos colaterais. Além
disso, sua lenta dissociação dos receptores leva a um período de ação
prolongado que pode durar por até 24 horas. (40-42)
Assim como a emedastina, a olopatadina inibe o estímulo da
histamina sobre as células epiteliais, evitando a liberação de IL-6 e IL-8 e o
consequente recrutamento de neutrófilos. (43) Sua capacidade de inibir a
liberação de TNF-alfa pelos mastócitos evita a quimiotaxia de eosinófilos,
possibilitando seu uso em formas crônicas de alergia como CCV e CCA. (44)
Inibe a degranulação do mastócito sensibilizado de forma dose-
dependente sem apresentar, entretanto, efeito citotóxico mesmo em altas
concentrações. (40, 43, 45) Em comparação com outros EMM, como o
cromoglicato e o nedocromil, a olopatadina inibiu a liberação de histamina em
menores concentrações. (46)
Em estudos clínicos comparativos com outras drogas antialérgicas, a
olopatadina mostrou superioridade ao cromoglicato e à epinastina no controle
do prurido e da hiperemia. (47, 48) Sua eficácia também foi maior em estudos
comparativos com cetotifeno, loratadina e cetrolaco, com maior conforto e
tempo de ação mais prolongado. (49-53)
O rápido efeito da olopatadina indica o seu uso nos casos de
exacerbações de alergias crônicas, como CCV e CCA. Ao comparar o efeito do
28
loteprednol ao da olopatadina, esta última mostrou superioridade no controle
dos sintomas agudos de prurido e vermelhidão, mesmo que a primeira seja
mais efetiva no controle dos sintomas a longo prazo, provavelmente em
decorrência do maior tempo para início da ação do corticoide. (54) A redução
dos sintomas e sinais clínicos quando usado de forma isolada em portadores
de CCV também foi observada, embora com limitado efeito sobre formas mais
severas de alergia ocular. (30)
Outras propriedades da olopatadina também suportam seu uso em
conjuntivites crônicas. Em modelo animal, a olopatadina foi capaz de suprimir a
hipersensibilidade, inibindo a apresentação de antígenos pelas células de
Langerhans ao LTCD4. (55) Outro estudo experimental evidenciou redução no
efeito rebote após descontinuação do corticoide tópico nos indivíduos em uso
de olopatadina. (56)
2.3 TACROLIMUS EM DOENÇAS DA SUPERFÍCIE OCULAR
A molécula FK-506, mais conhecida como Tacrolimus, é um
macrolídeo neutro derivado da actinobactéria Streptomyces tsukubaensis.
Possui uma estrutura lipofílica insolúvel em água e, embora com mesmo
mecanismo de ação e pertencente à mesma classe de drogas que a CsA,
apresenta estrutura química diferente. (34, 57)
Assim como a CsA, apresenta potente ação imunossupressora,
impedindo a ativação de linfócitos T (LT) ao inibir a formação de citocinas pró-
inflamatórias.
Ao ser estimulado por um antígeno, um influxo de cálcio no LT
promove a ligação da calmodulina com a calcineurina. Esse complexo
desfosforila o fator nuclear de células T ativadas (NFATc), um ativador da
transcrição de moléculas como IL-2, IL-3, IL-4, TNF-alfa, interferon-gama. O
TCL atua ligando-se à calcineurina e inibindo a desfosforilação do NFATc,
evitando a transcrição e consequente produção destes mediadores (Figura 3).
(58-61)
29
Figura 3. Mecanismo de ação do tacrolimus
Em comparação à CsA apresenta maior potência tanto na supressão
da reação linfocitária quanto na produção de anticorpos, com menos efeitos
colaterais. (62, 63)
Seu uso sistêmico tem como principal indicação os transplantes de
órgãos sólidos como fígado, rim e pulmão. (64, 65) Pode ser usado de forma
tópica em casos de dermatite atópica, vitiligo e outras afecções dermatológicas,
também com menor incidência de efeitos colaterais em comparação aos
corticoides. (66, 67)
Embora com descrição de sucesso na prevenção da rejeição de
transplantes de córnea desde a década de 80, o uso do TCL em oftalmologia é
recente, com os principais estudos no tratamento de doenças oftalmológicas de
30
ordem imunológica tendo sido publicados nos últimos 15 anos. (57) Relatos de
sucesso do uso do TCL no tratamento de doenças da superfície ocular incluem:
olho seco, esclerite, úlcera de Mooren, conjuntivites cicatriciais, além de CCA e
CCV. (68-73)
Ensaios clínicos recentes demonstram eficácia semelhante do TCL
ao corticoide e outros imunossupressores no controle das crises e na terapia
de manutenção da CCV, com a vantagem da baixa incidência de efeitos
colaterais. (74-76) O TCL, além de inibir a ativação dos LTCD4, foi capaz de
inibir a ação e liberação de histamina e síntese de prostaglandinas pelos
mastócitos e basófilos (7, 77), efeito similar ao das drogas de dupla ação.
O fato de o TCL demonstrar efeito antialérgico além de
imunomodulador levanta questionamentos sobre a necessidade em associar
duas classes de drogas com, aparentemente, o mesmo efeito e a mesma
finalidade. Em todos os estudos controlados que avaliam a eficácia do TCL no
tratamento da CCV, o uso de antialérgicos não foi levado em consideração ou
não foi controlado pelos pesquisadores. (74-76, 78, 79)
É necessário saber se o uso de medicações comumente utilizadas
em associação ao TCL, como as drogas AI e EMM, são realmente necessárias
ou podem ser suspensas sem que haja perda da ação clínica.
31
3 OBJETIVO
Avaliar a eficácia do uso isolado do tacrolimus em comparação ao
uso combinado à olopatadina no tratamento da CCV grave.
32
4 MATERIAIS E MÉTODOS
4.1 DELINEAMENTO DO ESTUDO
Foi desenvolvido um estudo prospectivo, duplo mascarado,
randomizado no Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas.
4.2 SUJEITOS DO ESTUDO
A população do estudo abrangeu os portadores de CCV em
acompanhamento no Ambulatório de Córnea e Doenças Externas do Hospital
de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas. Foram considerados
portadores de CCV indivíduos com sintomas de conjuntivite, recorrentes ou
persistentes, associados à presença de reação papilar em conjuntiva tarsal
superior com ao menos uma papila gigante e/ou presença de papilas limbar em
ambos os olhos.
4.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO
Foram incluídos no estudo os indivíduos refratários à terapia
convencional com AH, EMM e DDA em que houve manutenção ou deterioração
do quadro clínico na vigência do uso de corticoide tópico, ou recaída após sua
retirada, sendo introduzido o TCL tópico em substituição ao corticoide.
Foram excluídos do estudo indivíduos que se negaram a assinar o
termo de consentimento livre e esclarecido (Apêndice 1), que faziam uso
concomitante de corticoide tópico, ou que realizaram injeção subconjuntival de
corticoide nos últimos quatro meses, devido ao prolongado efeito da
medicação. (80) Pacientes com história prévia de herpes ocular foram
excluídos devido a relatos de reativação da infecção pelo TCL. (74)
4.4 AMOSTRA
Vinte e cinco indivíduos foram selecionados entre agosto e
novembro de 2012. Como não houve inclusão de mais participantes nos meses
33
subsequentes, optou-se em dar seguimento ao estudo com a amostra já
estabelecida.
4.5 PROCEDIMENTOS E INSTRUMENTOS
Os integrantes do estudo foram alocados em dois grupos. Para o
grupo 1, foi prescrito TCL pomada 0,03% associado à colírio lubrificante como
placebo (Systane®, Alcon, Fort Worth - Tx, EUA) a cada 12 horas. Para o
grupo 2, foi prescrito TCL pomada na mesma concentração associado à colírio
de olopatadina 0,1% (Patanol®, Alcon, Fort Worth - Tx, EUA) a cada 12 horas.
Ambos os colírios estavam em frascos iguais, sem identificação, e foram
fornecidos aos pacientes juntamente com a pomada. Caso outra medicação
tópica fosse utilizada, o paciente deveria informar à equipe e, se necessário,
removido do estudo.
Em ambos os grupos, foi padronizado o uso do TCL 0,03% pomada
(Protopic®, Astellas Pharma Thech Co, Toyama, Japão) aplicada diretamente
no fórnice conjuntival a cada 12 horas. Optou-se pela formulação
dermatológica por ser a única apresentação industrializada disponível no
mercado e devido aos relatos na literatura de boa tolerância com baixo efeito
tóxico sobre a superfície ocular. (78, 79, 81-83)
Para o duplo mascaramento, os estojos com as medicações foram
numerados sem haver a identificação da droga. O conteúdo dos frascos só foi
revelado após o término da coleta de dados. A randomização foi feita através
do sistema de blocos. Foram confeccionados 6 envelopes contendo cada um 4
estojos (dois do grupo 1 e dois do grupo 2). Para abertura de um novo
envelope, era necessário terminar todos os estojos do envelope previamente
aberto.
Após abordagem inicial e alocação dos indivíduos, foi aplicado
protocolo de avaliação objetiva de sinais e sintomas adaptado de ensaios
clínicos com metodologias e objetivos semelhantes (Apêndice 2). (74, 84-86)
Foram avaliados os sintomas de prurido, lacrimejamento, sensação de corpo
estranho, secreção e fotofobia; bem como sinais clínicos de hiperemia
conjuntival, reação papilar tarsal, ceratopatia epitelial, neovasos limbares e
34
fibrose conjuntival. Cada sinal e sintoma foi graduado em escala de 0 a 3
(Tabelas 1 e 2). A avaliação era feita antes da introdução da terapia e após 30
dias repetida e o seguimento interrompido. As variáveis foram analisadas
individualmente e agrupadas através da soma das pontuações, para
comparação entre as avaliações e entre os grupos.
Indivíduos que retornassem antes do término do tratamento por
piora dos sintomas eram reavaliados, caso houvesse constatação da piora
clínica (aumento na pontuação em comparação a consulta prévia), era
introduzido corticoide tópico para alívio dos sintomas e seus dados excluídos
da análise.
35
Tabela 1. Pontuação dos sinais clínicos
Sinal Clínico Pontuação
Hiperemia conjuntival 0 : ausente
1+: dilatação de alguns vasos
2+: dilatação de vários vasos
3+: dilatação generalizada dos vasos
Reação papilar tarsal 0: sem papilas
1+: reação papilar sem papilas gigantes
2+: algumas papilas gigantes
3+: papilas gigantes em todo tarso
Ceratopatia punctata 0 : epitélio íntegro
1+: punctata em 1/3 córnea
2+: punctata em 2/3 córnea
3+: punctata difusa
Neovasos limbares 0 : sem neovasos
1+: neovasos em 1 quadrante
2+: neovasos em 2 quadrantes
3+: neovasos em 3 ou 4 quadrantes
Fibrose conjuntival 0 : sem cicatriz
1+: fibrose subepitelial
2+: encurtamento fórnice
3+: simbléfaro
36
Tabela 2. Pontuação dos sintomas
Sintoma Pontuação
Prurido 0 : sem vontade de coçar
1+: vontade de coçar eventual
2+: vontade de coçar frequente
3+: vontade de coçar contínua
Lacrimejamento 0 : produção normal de lágrima
1+: lacrimejamento eventual
2+: lacrimenjamento intermitente
3+: lacrimejamento constante
Sensação de corpo 0 : ausente
estranho 1+: discreta, sensação de corpo estranho eventual
2+: moderada, sensação de corpo estranho frequente
3+: severa, sensação de corpo estranho contínua
Fotofobia 0 : sem fotofobia
1+: discreta, aperta olho na luz intensa
2+: moderada, precisa de óculos escuros
3+: severa, não suporta luz nem de óculos
Secreção 0 : sem secreção
1+: pouca em fundo de saco
2+: moderada em fundo de saco com crostas nos cílios
3+: muita, acorda com olho colado ou lava varias ao dia
A impressão clínica da evolução de cada caso e a autoavaliação
pelo paciente foram avaliadas em escala objetiva de 0 a 5 (0= cura, 1= melhora
importante, 2= melhora discreta, 3= quadro inalterado, 4= piora discreta, 5=
piora importante). Para análise de significância e comparação entre os grupos,
foram agrupadas as pontuações < ou = a 2 (melhora do quadro) e > ou = a 3
(piora ou manutenção do quadro). Devido ao caráter bilateral da CCV, toda a
avaliação foi feita com base no exame de ambos os olhos, levando sempre em
conta o olho com achados de maior intensidade.
37
Para avaliar a segurança e efeitos colaterais do tratamento, foram
avaliadas a pressão intraocular, a opacificação do cristalino, as infecções
secundárias ou outras eventuais complicações.
4.6 ANÁLISE ESTATÍSTICA
Para comparar a variação dos resultados entre os dois grupos,
foram considerados o teste t de Student, para amostras independentes, e o
teste não paramétrico de Mann-Whitney. Para comparação dos resultados nos
dois momentos de avaliação, dentro de cada grupo, foram considerados o teste
t de Student, para amostras pareadas, e o teste não paramétrico de Wilcoxon.
Na comparação dos dois grupos em relação a variáveis qualitativas, foram
considerados o teste Exato de Fisher e o teste Qui-Quadrado. Valores de p
menores do que 0,05 indicaram significância estatística.
4.7 ASPECTOS ÉTICOS
Este estudo foi realizado em conformidade com a Declaração de
Helsinki e iniciado após aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa da
Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp (Anexo 1).
38
5 RESULTADOS
Dos 25 indivíduos selecionados para o estudo, dois se recusaram
a participar dele após lerem o termo de consentimento. Os demais foram
alocados nos grupos de estudo, 12 no grupo 1 e 11 no grupo 2. Um indivíduo
de cada grupo foi excluído durante o estudo devido à necessidade de
introdução de corticoide tópico, os 21 demais terminaram o tratamento e
tiveram seus dados analisados (Figura 4).
Figura 4. Fluxograma de participantes
Dos participantes, 7 eram do sexo feminino e 14, do sexo masculino,
com idades entre 5 e 23 anos. Não houve diferença significante em relação ao
sexo e à idade entre os grupos (Tabela 3). Em relação à pontuação inicial,
também não houve diferença significante entre os grupos (p=0,673).
39
Tabela 3. Homogeneidade dos grupos
Característica Grupo 1 Grupo 2 Total Valor de p
Sexo
0,537
Masculino 8 6 14
Feminino 3 4 7
Idade (DP*) 10,8 (+- 5,2) 10 (+-2,8) 10,4 (+-4,1) 0,667
* Desvio padrão
Não houve diferença significativa ao comparar a diferença da
pontuação dos sintomas entre os grupos ao final dos 30 dias (p=0,205). Houve
melhora em ambos os grupos, com uma diminuição média no somatório de 1,7
pontos, com desvio padrão de 3,9, entre as avaliações no grupo 1, e de 0,6
pontos, com desvio padrão de 1,6, no grupo 2. Na avaliação isolada de cada
sintoma, não houve variação significativa entre as avaliações ou entre os
grupos (Figura 5).
Não houve diferença significativa ao comparar a diferença da
pontuação dos sinais clínicos entre os grupos ao final dos 30 dias (p=0,205).
Houve melhora na avaliação do grupo 1, com uma diminuição média no
somatório de 1,1 pontos, com desvio padrão de 2,7, entre as avaliações. No
grupo 2, houve piora dos sinais com um aumento médio de 0,3 pontos, com
desvio padrão de 0,9, ambos sem diferença estatisticamente significante. Na
avaliação isolada de cada sinal clínico, houve piora significativa apenas na
hiperemia conjuntival do grupo 2 em comparação ao grupo 1 (p=0,035) (Figura
6).
Não houve diferença significativa na pontuação da impressão clínica
entre os grupos (p=0,387). No grupo 2, observou-se piora ou manutenção do
quadro em 7 pacientes (70%) e melhora em 3 pacientes (30%) . No grupo 1,
houve impressão de melhora em 6 pacientes (54,6%) contra 5 (45,5%) em que
foi observada piora ou manutenção do quadro.
Na autoavaliação não houve diferença significativa entre os grupos
(p=0,659). Três pacientes (30%) do grupo 2 referiram piora ou manutenção do
quadro contra 7 (70%) que referiram melhora. No grupo 1, cinco pacientes
40
(45,5%) referiram piora ou manutenção do quadro clínico, enquanto 6 (54,6%)
referiram melhora (Tabela 4).
A principal queixa estava relacionada à ardência durante a aplicação
do TCL, relatada por 81% dos pacientes. No período estudado, não se
observou variação significativa da pressão intraocular, opacificação de
cristalino, infecções secundárias ou outras.
41
Figura 5. Distribuição das pontuações para os sintomas oculares
42
Figura 6. Distribuição das pontuações para os sinais clínicos oculares
43
Tabela 4. Relação entre autoavaliação e impressão clínica
Impressão Clínica
Piora Piora Quadro Melhora Melhora Cura Total
importante discreta inalterado discreta importante
Au
toa
va
liação
Piora 1 1
importante
Piora 1 1 2
discreta
Quadro 5 5
inalterado
Melhora 4 3 1 8
discreta
Melhora 1 3 4
importante
Cura 1 1
Total 1 1 10 4 5 0 21
44
6 DISCUSSÃO
Sabe-se que a CCV corresponde a uma das formas mais graves de
alergia ocular com potencial dano corneano e perda visual permanente.
Sacchetti et al. observaram que portadores de CCV com acometimento
corneano ou mais de uma recorrência por ano apresentam risco aumentado de
perda visual permanente. (6) Em outro estudo, Bonini et al. observaram que,
em pacientes tratados com AH, EMM e corticoides por curto período, houve
bom prognóstico ocular com perda visual permanente em apenas 6% dos
casos analisados. Entretanto, 52% dos pacientes tiveram persistência ou piora
dos sintomas. (8)
No mesmo estudo, Sacchetti et al. sugerem graduação da CCV, com
base em sinais clínicos maiores (presença de sintomas oculares, ceratopatia
punctata, úlcera em escudo e fotofobia), na decisão da escolha terapêutica.
Entretanto, não determinam que conduta tomar nos indivíduos que não
apresentam melhora, mesmo com uso de corticoide tópico forte por curto
período. (6) O TCL demonstrou ser capaz de preencher essa lacuna, onde
somente a droga de dupla ação combinada ao corticoide por curto prazo não
são suficientes para controlar a doença.
O presente estudo reforça o papel do TCL como protagonista no
tratamento de casos graves de CCV. Diversos outros estudos também
apontam o TCL tópico como alternativa eficaz e segura no controle das crises e
manutenção dos sintomas da CCV. (4, 75, 78, 79, 87) Ohashi et al., em ensaio
clínico randomizado, obtiveram melhora clínica significativa no grupo que usou
o TCL em comparação ao placebo. (74) Também houve melhora significativa
dos sinais e sintomas dos portadores de alergia ocular em uso de TCL 0,1%
em estudo observacional incluindo mais de mil pacientes. (88)
Labcharoenwongs et al. compararam o TCL 0,1% à CsA 2% e
encontraram melhora clínica nos dois grupos, sem diferença significativa entre
as duas drogas. (76) No entanto, estudo utilizando a CsA em portadores de
alergia ocular não demonstrou redução na frequência de uso de corticoide para
45
adequado controle da doença. (89) Ao comparar o TCL ao corticoide, Shoji et
al. encontraram eficácia semelhante na supressão do infiltrado eosinofílico e
linfocítico subconjuntival em modelo animal. (90)
Entretanto, em nenhum dos estudos supracitados foi feito controle
do uso dos AH, EMM ou DDA. Aparentemente, como o TCL é capaz de
controlar os sinais e sintomas da CCV, questiona-se a necessidade do uso
concomitante dessas drogas. A pequena variação observada na pontuação dos
sintomas e sinais em ambos os grupos deste estudo corrobora para a hipótese
de que o TCL isolado seja suficiente. A inalteração do quadro entre as
avaliações na maioria dos casos, tanto na impressão clínica quanto na
autoavaliação, apontam a mesma conclusão. Além disso, como trata-se de
drogas com aditivos conservantes (ex. cloreto de benzalcônio) que necessitam
ser utilizadas por período prolongado, pode haver dano secundário à superfície
ocular pela maior frequência das instilações. Novos estudos com amostras
maiores poderiam confirmar tal hipótese, até lá o uso dos antialérgicos deve
ser particularizado caso a caso.
Embora, na grande maioria dos casos, o TCL tenha sido eficiente no
controle da doença, um indivíduo em cada grupo foi excluído devido à
necessidade de introdução do corticoide, demonstrando que, mesmo com boa
eficácia, nesses casos o TCL associado ou não à olopatadina não foi suficiente
no controle da doença.
A piora significativa da hiperemia conjuntival no grupo 2 em relação
ao grupo 1 pode ser decorrente do uso da olopatadina; entretanto, o tamanho
da amostra é fator limitante para se fazer tal afirmação.
Diversas são as concentrações do TCL utilizadas na literatura. Com
diluições variando de 0,005% até 1%. Ohashi et al., em estudo comparando
efeito do TCL 0,01%, 0,03%, e 0,1%, optaram por utilizar a concentração de
0,1% por apresentar os melhores resultados com mesmo nível de segurança
que as demais concentrações. (74) Kheirkhah et al. utilizaram, em estudo não
controlado, TCL 0,005% colírio, com melhora dos sintomas em todos os casos,
observando piora apenas nos casos que descontinuaram a droga. (75) Não
46
foram encontrados estudos comparando a eficácia e segurança entre a forma
de colírio e pomada do TCL. A opção pela pomada foi feita por este veículo
apresentar maior biodisponibilidade em comparação aos colírios quando
utilizados na mesma frequência de aplicações, maior temo de contato da droga
com a superfície ocular e drenagem mais lenta pelas vias lacrimais. (91, 92) No
presente estudo, a opção pela concentração de 0,03% foi feita pelos relatos de
boa resposta e segurança dessa diluição e disponibilidade da apresentação
comercial. (78, 79, 81-83)
Além do desconforto na aplicação do TCL tópico, outras
complicações não observadas no presente estudo são frequentemente
descritas na literatura, principalmente em trabalhos com amostras maiores.
Ohashi et al. observaram um caso de ceratite por herpes em portador de CCA
em uso de TCL 0,1%. Em estudo de Kiiski et al. foram registrados 18 casos de
reativação de lesões herpéticas e 8 casos de infecções bacterianas em
superfície ocular ou pálpebras entre 297 portadores de blefaroconjuntivite
atópica em uso de TCL tópico. (93) Fukushima et al. registraram 2 casos de
ceratite herpética e 2 de ceratite bacteriana em 1436 pacientes, incidência
semelhante à descrita em usuários de CsA tópica. (88) Não há registos na
literatura de glaucoma ou catarata secundária ao uso do TCL tópico, efeitos
colaterais relacionados ao uso sistêmico como insuficiência renal e surgimento
de neoplasias também não são relatados no uso tópico.
O curto tempo de acompanhamento, mesmo que suficiente para
observar resposta ou não ao tratamento, constitui outro viés do estudo. A fim
de esclarecer os efeitos a longo prazo do TCL, foi desenvolvido outro estudo
envolvendo o mesmo grupo de pacientes (Apêndice 4). Com seguimento médio
de 30 meses, houve aderência ao TCL tópico em 71,5% dos casos, sendo que
mais da metade (52,4%) mantiveram a doença sob controle sem a necessidade
da introdução de corticoide.
47
7 CONCLUSÃO
Não foi detectada diferença na eficácia do uso isolado do tacrolimus
0,03% pomada em comparação ao uso combinado à olopatadina 0,1% colírio.
48
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57
APÊNDICE 1 - TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
58
59
APÊNDICE 2 - PROTOCOLO DE PESQUISA
60
APÊNDICE 3 - ARTIGO PUBLICADO
61
62
63
64
65
APÊNDICE 4 – MANUSCRITO SUBMETIDO
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
ANEXO 1 - APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA
DA FCM-UNICAMP
76
ANEXO 2 – AUTORIZAÇÃO PARA REPRODUÇÃO DE ARTIGO
PUBLICADO
77
ANEXO 3 – COMPROVANTE DE SUBMISSÃO
