UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS FACULDADE DE …repositorio.unicamp.br/bitstream/REPOSIP/331073/1/Oliveira_MarinaSimoes_M.pdfPrograma de Pós-Graduação em Saúde da Criança e

MARINA SIMÕES OLIVEIRA

NÍVEIS DE VITAMINA D E GRAVIDADE DA DOENÇA PULMONAR EM

LACTENTES E PRÉ-ESCOLARES DIAGNOSTICADOS COM FIBROSE CÍSTICA

A PARTIR DA TRIAGEM NEONATAL

CAMPINAS

2017

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS


NÍVEIS DE VITAMINA D E GRAVIDADE DA DOENÇA PULMONAR EM

LACTENTES E PRÉ-ESCOLARES DIAGNOSTICADOS COM FIBROSE CÍSTICA

A PARTIR DA TRIAGEM NEONATAL

Dissertação apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da

Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos

exigidos para a obtenção do título de Mestra em Ciências na área de

concentração em Saúde da Criança e do Adolescente.

ORIENTADOR: Profa. Dra. Adyléia Aparecida Dalbo Contrera Toro

ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO

FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELA

ALUNA MARINA SIMÕES OLIVEIRA, E ORIENTADA PELA

PROFA. DRA. ADYLÉIA APARECIDA DALBO CONTRERA TORO

CAMPINAS

2017

BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE MESTRADO


Orientador (a) PROF(A). DR(A). ADYLÉIA APARECIDA DALBO CONTRERA TORO

MEMBROS:

1. PROF(A). DR(A). ADYLÉIA APARECIDA DALBO CONTRERA TORO

2. PROF(A). DR(A). PAULO JOSÉ CAUDURO MARÓSTICA

3. PROF(A). DR(A). MONICA CORSO PEREIRA

Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente da Faculdade

de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.

A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca examinadora

encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.

Data: 13 de dezembro de 2017

DEDICATÓRIA

Dedico esse trabalho aos meus pais Lúcia e Fernando, com todo o amor do mundo.

AGRADECIMENTOS

É uma alegria sem tamanho ver uma dissertação de mestrado, reflexo de mais de

dois anos de trabalho e dedicação, ganhar vida! Agradeço imensamente todos que

estiveram comigo em cada etapa, que dedicaram apoio e carinho das mais variadas

formas, e que tanto me ensinaram.

Agradecimento mais que especial aos meus pais, Lúcia e Fernando, à quem dedico

esse trabalho. Minha gratidão eterna pelo amor, carinho e apoio incondicional. Pelo

incentivo infinito, desde sempre. Eu não teria chegado a lugar nenhum se não fosse

por vocês!

Ao meu amado irmão André, pela companhia e amizade em todos os momentos.

Obrigada pelas melhores conversas e conselhos, pelo apoio e incentivo. Você é

demais!

Ao meu namorado Nicolas, pelo carinho, pela infinita paciência, pela preciosa ajuda,

pela companhia de quilômetros de distância e pelas longas conversas pelo telefone.

À minha orientadora, Profa. Dra. Adyléia Aparecida Dalbo Contrera Toro, pelos

ensinamentos, pela paciência e dedicação em cada etapa deste trabalho. Obrigada

pela confiança, por me dar uma oportunidade.

Aos Profs. Drs. Maria Ângela Gonçalves de Oliveira Ribeiro e José Dirceu Ribeiro,

que com sua sabedoria e generosidade colaboraram tanto, desde a elaboração do

projeto até as etapas finais.

Ao Prof. Dr. André M. Morcillo,por todos os ensinamentos, dedicação, atenção e

generosidade.

Também aos Profs Drs Maria de Fátima C. P. Servidoni, Antônio Fernando Ribeiro,

Carlos Emílio Levy, Carmem Silvia Bertuzzo e Maura M. F. Goto, mestres do

Ambulatório de Fibrose Cística, que acompanharam de perto todo o processo,

trazendo sempre uma sugestão valiosa.

Às Dras Maria Cristina R. S. Simões e Emília da Silva Gonçalves, queridas amigas e

professoras, que tanto ensinaram e ajudaram na rotina ambulatorial de coletas.

Aos pais dos pacientes do ambulatório, e às queridas crianças que participaram do

estudo. Obrigada pela confiança em meu trabalho, pela compreensão e

colaboração. Vocês são um exemplo de força e determinação. Sem vocês, nada

seria possível.

Aos amigos e colegas tão queridos que a UNICAMP me deu: Maíra Assumpção,

Talita Aiello, Mauro Arrym, Renan Mauch, Adriana Mendes, Arthur Kmit, Natasha

Matsunaga, Aline Gonçalves, Renata Guirau, Vanessa Gimenes, Carla Gomez,

Gabriela Leite, Maíra Pascoal, Caroline Bondarik e Fernando Marson. Vocês são as

melhores companhias de coletas, viagens e congressos, almoços e jantares,

disciplinas e laboratório, da vida! Obrigada pela amizade, pelo carinho, pela parceria,

pelas tantas conversas e por fazerem cada dia na companhia de vocês especial.

À aluna Marina Lotufo, pela enorme colaboração em dividir seus importantes dados

de estudo comigo!

Às profissionais do ambulatório de pediatria do Hospital das Clínicas: enfermeiras

Ana Paula e Ivete, e técnicas Cristiane, Elaine Penha, Elaine Rosa e Débora, pela

imensa ajuda e disponibilidade na dinâmica do ambulatório, por estarem dispostas a

ajudar sempre.

Aos Profs Drs da pós-graduação Sérgio T. M. Marba, Marluce dos Santos Vilela,

Antônio de Azevedo Barros Filho, Marcos Tadeu Nolasco da Silva, também aos

Profs Drs das disciplinas de estágio-docente Marina Porto Zambon, Eloísa H. R.

Valler Celeri, Amilton dos Santos Júnior, Karina Diniz Oliveira e Marco Antônio de

Carvalho Filho pelos valiosos ensinamentos da vida acadêmica.

Aos Profs. Drs. Monica Corso Pereira e Roberto José Negrão Nogueira, pelas

valiosas contribuições no meu Exame de Qualificação de Mestrado.

À Márcia Britto, pela atenção e dedicação à Pós Graduação, sempre disposta a

esclarecer qualquer dúvida ou resolver qualquer problema.

Às supervisoras do aprimoramento de Fisioterapia em Pediatria Rosângela A. A.

Grande, Therezinha de Oliveira, Milena Antonelli e Celize B. C. Cruz, queridas

professoras que admiro muito e que tanto ensinaram.

Aos médicos residentes que passaram pelo ambulatório nos últimos dois anos, que

muito ajudaram na rotina de coletas.

Aos meus familiares e amigos queridos, pela compreensão com as ausências e com

os dias ruins, pelo apoio nos momentos de preocupação e correria e pela companhia

sempre.

Às equipes de fisioterapia do hospital Casa de Saúde de Campinas e do hospital

Irmandade de Misericórdia de Campinas, pelo apoio e imensa ajuda, no meio à

tantos plantões!

Às equipes dos laboratórios LAFIC, LAFIP, LIP e LPT, que me receberam de braços

abertos, e disponibilizaram tempo e atenção para ensinar sempre.

RESUMO

Introdução: A Fibrose Cística (FC) é uma doença autossômica recessiva cuja

manifestação clássica inclui o distúrbio gastrointestinal e a doença pulmonar. A

evolução da doença pulmonar na FC tem início precoce e está relacionada a pior

prognóstico para esses pacientes, enquanto a insuficiência pancreática e a síndrome

da má absorção predispõem a deficiência de vitamina D.Entretanto, a deficiência de

vitamina D não é condição exclusiva da FC, e pode ser observada na sibilância

recorrente (SR).A vitamina D é componente essencial no metabolismo do cálcio,

mas também apresenta potencial de ação no sistema imune e na resposta pulmonar.

Objetivos: Avaliar os níveis de vitamina D e a gravidade da doença pulmonar de

lactentes e pré-escolares diagnosticados com FC a partir da triagem neonatal, e

comparar os níveis de vitamina D com o grupo de lactentes com SR.

Métodos:Foram incluídos pacientes com diagnóstico de FC, com idade entre zero e

quatro anos 11 meses 29 dias, acompanhados pelo Centro de Referência em FC.

Para compor o grupo SR, foram incluídos pacientes com diagnóstico de SR, com

idade entre zero e quatro anos 11 meses 29 dias, acompanhados pelo Ambulatório

de Pneumologia Pediátrica. Os níveis de vitamina D foram dosados duas vezes no

período de um ano para avaliar a influência da sazonalidade nessas dosagens. Para

os dois grupos foram aplicadas fichas de avaliação para levantar os dados

demográficos, os hábitos de exposição solar, o uso de protetores solar, o uso de

terapia suplementar de vitamina D, e o registro da estação do ano no momento de

realização da dosagem de vitamina D. O grupo FC teve os prontuários médicos

avaliados para colher informações referentes a função pancreática, a característica

genética dos pacientes, a idade de registro da primeira infecção por Pseudomonas

aeruginosa e ao histórico de internação hospitalar por insuficiência respiratória

aguda. Os exames de Tomografia Computadorizada de Tórax de Alta Resolução

(TCTAR) realizados na rotina assistencial dos pacientes com FC foram avaliadas.

Resultados: Foram incluídos 45 pacientes no grupo FC e 102 no grupo SR. Não

houve diferença de idade entre os grupos. As variáveis de sexo, etnia, peso de

nascimento, idade gestacional, uso de suplementação vitamínica durante a gestação

e escolaridade materna apresentaram diferenças entre os grupos. Os níveis de

vitamina D foram maiores no grupo FC comparado ao grupo SR na primeira

avaliação (p=0,045), sem diferença na segunda avaliação. Observou-se que o grupo

SR teve maior porcentagem de pacientes na faixa de menor tempo diário de

exposição solar (p=0,034), e que o grupo FC recebeu mais suplementação que o

grupo SR nas duas avaliações realizadas (p<0,001). Menor frequência de exposição

solar semanal teve associação com menores níveis de vitamina D (p=0,027) no

grupo FC. Não se observou associação entre os níveis de vitamina D e os

marcadores de doença pulmonar no grupo FC.

Conclusão:Não houve associação entre os marcadores de gravidade de doença

pulmonar na FC e os níveis de vitamina D. Observaram-se maiores dosagens de

vitamina D no grupo FC comparado ao grupo SR.

Palavras-chave: Fibrose Cística; vitamina D; lactentes; pré-escolares; triagem

neonatal; pneumopatia.

ABSTRACT

Introduction: Cystic fibrosis (CF) is an autosomal recessive disease whose classical

manifestation includes gastrointestinal disorder and pulmonary disease. The

evolution of pulmonary disease in CF has an early onset and is related to a worse

prognosis, whereas pancreatic insufficiency and malabsorption predisposes to

vitamin D deficiency. However, vitamin D deficiency is not a condition of CF alone,

and can be observed in recurrent wheezing (RW). Vitamin D is an essential

component in the metabolism of calcium, but also has potential for action on the

immune system and lung response.

Objectives: To evaluate vitamin D levels and severity of lung disease in infants and

preschool children diagnosed with CF from Newborn Screening (NBS), and to

compare vitamin D levels with the group of infants with RW.

Methods: Patients with CF diagnosis, aged between zero and four years 11 months

29 days attending the Reference Center in CF were included. In order to compose

the RW group, patients with a diagnosis of RW, aged between zero and four years 11

months 29 days attending the Pediatric Pulmonology Outpatient Clinic were included.

Vitamin D levels were dosed twice over a year to assess the influence of seasonality

on these dosages. Assessment sheets were used for both groups to collect

demographic data, sun exposure habits, the use of sunscreens, the use of

supplemental vitamin D, and the registration of the season at the time of vitamin D

dosing. The CF group had the medical records evaluated in order to collect

information on pancreatic function, the genetic characteristics of the patients, the age

at which the first Pseudomonas aeruginosa infection was recorded and the history of

hospital admission due to acute respiratory failure. The High Resolution Thorax

Computed Tomography (HRCCT) exams performed in the care routine of patients

with CF were evaluated.

Results: This study included 45 patients in the CF group and 102 in the RW group.

There was no age difference between groups. The variables of gender, ethnicity,

birth weight, gestational age, use of vitamin supplementation during pregnancy and

maternal education were different between groups. Vitamin D levels were higher in

the CF group compared to the RW group in the first evaluation (p=0.045), with no

difference observed in the second evaluation. It was observed that the RW group had

a higher percentage of patients with a lower daily sun exposure (p=0.034), and that

the CF group received more supplementation than the RW group in the two

evaluations (p<0.001). Less frequency of weekly sun exposure was associated with

lower levels of vitamin D (p=0.027) in the CF group. There was no association

between vitamin D levels and markers of lung disease in the CF group.

Conclusion: There was no association between lung disease severity markers in CF

and vitamin D levels. Greater vitamin D dosages were observed in the CF group

compared to the RW group.

Keywords: Cystic Fibrosis; vitamin D; infants; preschoolers; newborn screening; lung

disease.

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 - Classes funcionais e principais mutações genéticas da FC......................19

Figura 2 - Fluxograma de diagnóstico de FC.............................................................23

Figura 3 - Representação da redução do calibre das vias aéreas.............................24

Figura 4 - Quadro de classificação dos fototipos de pele de acordo de Fitzpatrick...27

Figura 5 - Fluxograma de seleção e inclusão de participantes do grupo FC.............38

LISTA DE TABELAS

Tabela 1-Distribuição das idades dos grupos FC e SR nas duas avaliações...........39

Tabela 2- Caracterização geral dos grupos FC e SR................................................40

Tabela 3- Distribuição dos níveis de vitamina D nas duas avaliações dos grupos FC

e SR...........................................................................................................................41

Tabela 4- Hábitos de exposição solar dos grupos FC e SR na primeira e segunda

avaliação....................................................................................................................42

Tabela 5-Uso de suplementação de vitamina D nas primeiras e segundas avaliações

dos grupos FC e SR.................................................................................43

Tabela 6- Prevalência de níveis de vitamina <19,9ng/ml, entre 20,0-29,9ng/ml, e

>30,0ng/ml para os grupos FC e SR nas primeiras e segundas avaliações..............44

Tabela 7-Características demográficas do grupo FC nas primeiras e segundas

avaliações em relação ponto de corte de dosagem de vitamina D de 30,0ng/ml......45

Tabela 8-Características demográficas do grupo SR nas primeiras e segundas

avaliações em relação ponto de corte de dosagem de vitamina D de 30,0ng/ml......46

Tabela 9- Hábitos de exposição solar e uso de protetor solar do grupo FC nas

primeiras e segundas avaliações em relação à ponto de corte de dosagem de

vitamina D de 30,0ng/ml.............................................................................................48

Tabela 10- Hábitos de exposição solar e uso de protetor solar do grupo SR nas



Tabela 11- Uso de suplementação de vitamina D nas primeiras e segundas

avaliações do grupo FC em relação à ponto de corte de dosagem de vitamina D de

30,0ng/ml....................................................................................................................51


avaliações do grupo SR em relação à ponto de corte de dosagem de vitamina D de

30,0ng/ml....................................................................................................................51

Tabela 13- Características demográficas do grupo FC na primeira e segunda

avaliação em relação à ponto de corte de dosagem de vitamina D de

20,0ng/ml....................................................................................................................53

Tabela 14- Características demográficas do grupo SR nas primeiras e segundas

avaliações em relação ponto de corte de dosagem de vitamina D de

20,0ng/ml....................................................................................................................54

Tabela 15- Hábitos de exposição solar e uso de protetor solar do grupo FC nas



Tabela 16- Hábitos de exposição solar e uso de protetor solar do grupo SR nas



Tabela 17-Uso de suplementação de vitamina D nas primeiras e segundas

avaliações do grupo FC em relação à ponto de corte de dosagem de vitamina D de

20,0ng/ml....................................................................................................................59


avaliações do grupo SR em relação à ponto de corte de dosagem de vitamina D de

20,0ng/ml....................................................................................................................59

Tabela 19- Distribuição dos níveis de vitamina D nas duas avaliações do grupo

FC...............................................................................................................................60

Tabela 20- Características demográficas do grupo FC em relação a primeira a

segunda avaliações como ponto de corte para dosagem de vitamina D de

30,0ng/ml....................................................................................................................61

Tabela 21- Correlação de Spearman (Rho) dos valores de vitamina D com a idade e

z-score do IMC dos pacientes do grupo FC no momento da

avaliação....................................................................................................................62

Tabela 22- Características clínicas do grupo FC em relação a primeira a segunda

avaliações como ponto de corte para dosagem de vitamina D de

30,0ng/ml....................................................................................................................63

Tabela 23- Uso de suplementação de vitamina D nos pacientes com e sem

Insuficiência Pancreática do grupo FC nas primeiras e segundas

avaliações...................................................................................................................63

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

CFRT –Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator

DBP –Vitamin D binding protein

DP – Desvio padrão

EISL – Estudo Internacional de Sibilância em Lactentes

F508del – Deleção do aminoácido fenilalanina na posição 508

FC – Fibrose cística

GBEF – Grupo Brasileiro de Estudos em Fibrose Cística

IMC – Índice de massa corporal

IRT – Tripsina imunorreativa

LBA – Lavado bronco alveolar

Máx– Máximo

Mín– Mínimo

N – Valor absoluto

PTH – Paratormônio

RNAm – Ácido ribonucléico mensageiro

SBP – Sociedade Brasileira de Pediatria

SR –Sibilância recorrente

TCLE – Termo de consentimento livre e esclarecido

TCTAR – Tomografia computadorizada de tórax de alta resolução

TNN – Teste de triagem neonatal

UTIP – Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica

UVB – Radiação solar ultravioleta-B

VDR –Vitamin D receptor

TC – Tomografia de tórax

% – frequência relativa

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 20

1.1 FIBROSE CÍSTICA .......................................................................................... 20

1.1.1 Definição ................................................................................................... 20

1.1.2 Manifestações clínicas ............................................................................ 21

1.1.3 Diagnóstico .............................................................................................. 24

1.2 SIBILÂNCIA RECORRENTE ........................................................................... 26

1.2.1 Definição ................................................................................................... 26

1.2.2 Aspectos gerais e clínicos ...................................................................... 26

1.2.3 Diagnóstico .............................................................................................. 28

1.3 VITAMINA D..................................................................................................... 28

1.3.1 Metabolismo da vitamina D ..................................................................... 28

1.3.2 Vitamina D e FC........................................................................................ 31

1.3.3 Vitamina D e SR ....................................................................................... 31

2. JUSTIFICATIVA .................................................................................................... 32

3. OBJETIVOS .......................................................................................................... 33

3.1 OBJETIVO GERAL .......................................................................................... 33

3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ............................................................................ 33

4. MÉTODOS ............................................................................................................ 34

4.1 DESENHO DO ESTUDO ................................................................................. 34

4.2 LOCAL E PERÍODO DO ESTUDO .................................................................. 34

4.3 ASPECTOS ÉTICOS ....................................................................................... 34

4.4. SUJEITOS DO ESTUDO ................................................................................ 35

4.4.1 Critérios de inclusão do grupo FC ......................................................... 35

4.4.2 Critérios de exclusão do grupo FC ........................................................ 35

4.4.3 Critérios de inclusão do grupo SR ......................................................... 35

4.4.4 Critérios de exclusão do grupo SR ........................................................ 36

4.5 PROCEDIMENTOS ......................................................................................... 36

4.5.1 Ficha de avaliação ................................................................................... 36

4.5.2 Dosagem dos níveis séricos de vitamina D .......................................... 37

4.5.3 Levantamento de dados do prontuário médico do grupo FC .............. 37

4.6 ANÁLISE ESTATÍSTICA .................................................................................. 38

5. RESULTADOS ...................................................................................................... 40

5.1 CARACTERIZAÇÃO GERAL DOS GRUPOS DO ESTUDO ........................... 40

5.2 DISTRIBUIÇÃO DOS NÍVEIS DE VITAMINA D DOS GRUPOS AVALIADOS 42

5.3 COMPARAÇÃO ENTRE OS HÁBITOS DE EXPOSIÇÃO SOLAR E USO DE

SUPLEMENTAÇÃO VITAMÍNICA ENTRE OS GRUPOS ...................................... 43

5.4 PREVALÊNCIAS DE NÍVEIS DE VITAMINA D ABAIXO DE 19,9NG/ML,

ENTRE 20,0NG/ML E 29,9NG/ML E ACIMA DE 30,0NG/ML PARA OS GRUPOS

FC E SR ................................................................................................................. 45

5.5 ANÁLISE DE ASSOCIAÇÃO ENTRE OS NÍVEIS DE VITAMINA D ABAIXO DE

30,0NG/ML COM CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DOS GRUPOS FC E

SR .......................................................................................................................... 46


30,0NG/ML COM HÁBITOS DE EXPOSIÇÃO SOLAR E SUPLEMENTAÇÃO

VITAMÍNICA DOS GRUPOS FC E SR .................................................................. 48


20,0NG/ML COM CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DOS GRUPOS FC E

SR .......................................................................................................................... 54



VITAMÍNICA DOS GRUPOS FC E SR .................................................................. 56

5.9 ANÁLISE DA ASSOCIAÇÃO ENTRE OS NÍVEIS DE VITAMINA D ABAIXO DE

30,0NG/ML E CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DO GRUPO FC ........................... 62

6. DISCUSSÃO ......................................................................................................... 66

7. CONCLUSÃO ....................................................................................................... 81

8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................................... 82

APÊNDICES ............................................................................................................. 92

APÊNDICE 1. TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO PARA O

GRUPO FC ............................................................................................................ 92


GRUPO SR ............................................................................................................ 94

APÊNDICE 3. FICHA DE AVALIAÇÃO DO GRUPO FC ........................................ 96

APÊNDICE 4. FICHA DE AVALIAÇÃO DO GRUPO SR ....................................... 98

ANEXOS ................................................................................................................. 102

Anexo 1. PARECER DE APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA

PARA O GRUPO FC ............................................................................................ 102

Anexo 2. PARECER DE APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA

PARA O GRUPO SR ........................................................................................... 103

20

1. INTRODUÇÃO

1.1 FIBROSE CÍSTICA

1.1.1 Definição

A Fibrose Cística (FC) é uma doença autossômica recessiva decorrente da

mutação do gene decodificador da proteína Cystic Fibrosis Transmembrane

Regulator (CFTR), ou C Transmembrana de

C 1.

A proteína CFTR é um canal de íons de cloro presente no epitélio de vias

aéreas, glândulas sudoríparas, e tratos gastrointestinal e genital, codificada no braço

longo do cromossomo 72. Sua função é regular o transporte de íons e fluidos através

da membrana celular. Na FC, a mutação genética determina ausência ou disfunção

da proteína, o que resulta no transporte inadequado de água e íons cloreto pelo

epitélio, e consequente alteração da viscosidade do muco e clearance mucociliar2-4.

As mutações do gene CFTR conferem uma classe funcional que determina o

tipo de defeito apresentado pela proteína e a gravidade da doença5 (Figura-1).

As mutações de classe I e VII afetam a síntese protéica, gerando proteínas

incompletas que serão degradadas. As mutações de classe II, que inclui a F508del,

alteram o processamento e maturação da proteína, e afetam seu tráfego, o que

impede sua migração até a membrana celular. Nessa classe há um

comprometimento grave da função da proteína CFTR. As mutações de classe III

afetam o domínio regulatório do canal, incapacitando o processo de abertura. A

proteína é produzida e transportada até a membrana, mas não apresenta função.

Mutações de classe IV estão associadas a secreção residual de cloreto e

bicarbonato, e apresentam redução da condutância do canal. Mutações de classe V

produzem quantidade reduzida da proteína normal, na qual são geradas espécies

normais e alteradas de ácido ribonucléico mensageiro (RNAm), e a proporção varia

entre os pacientes. As mutações de classe VI levam a produção de proteínas que

possuem tempo de permanência reduzido na membrana apical das células em

virtude da baixa estabilidade5.

21

Figura 1. Classes funcionais e principais mutações genéticas da FC.

C C C .

Fonte: Adaptação de DeBoeck e Amaral, 20165.

Atualmente, são descritas mais de 2.000 mutações, sendo a mais comum a

deleção do aminoácido fenilalanina na posição 508, denominada F508del, uma

mutação de classe II1,5,6.Essas mutações diferem tanto no aspecto genotípico quanto

fenotípico, acometendo diferentes órgãos e sistemas, com uma variabilidade de

manifestações clínicas.

1.1.2 Manifestações clínicas

O espectro das manifestações clinicas está diretamente ligado à disfunção do

epitélio, e consequente alteração na concentração de íons cloreto e água nos meios

intra e extracelular, o que afeta os órgãos em que há presença de epitélio, tais como

glândulas sudoríparas, fígado, sistema reprodutor, intestino, pâncreas epulmões7.

A apresentação clássica da FC inclui o distúrbio gastrointestinal e o

acometimento pulmonar que se manifestam precocemente e determinam a

gravidade da doença8.

22

A função pancreática é caracterizada como suficiente ou insuficiente, de

acordo com a capacidade de manutenção do crescimento e status nutricional sem a

necessidade de terapia de suplementação enzimática. A insuficiência pancreática

exócrina acomete aproximadamente 85% dos pacientes com FC ainda no primeiro

ano de vida9,10.

A proteína CFTR é altamente expressa no epitélio do ducto pancreático, e atua

no transporte transmembrana de íons e água.Em condições normais, íons cloreto e

bicarbonato são secretados no lúmen do ducto pancreático pelas células epiteliais, o

que proporciona uma força motriz para fluxo de líquido para o lúmen, e garante a

solubilidade das proteínas secretadas pelas células acinares em meio líquido

alcalino. A disfunção do canal CFTR na FC resulta em transporte inadequado de

íons e de água para o lúmen do ducto pancreático11,12.

Essas alterações ocorrem ainda na fase intrauterina, e logo ao nascimento há

liberação das proteínas provenientes do pâncreas na corrente sanguínea, entre elas

a tripsina, adotada como triagem diagnóstica neonatal11-13.

O diagnóstico de insuficiência pancreática é realizado através da análise

quantitativa de gordura fecal, o balanço de gordura nas fezes e a dosagem de

elastase fecal-1. A elastase fecal tem como valor normal de referência uma dosagem

acima de 200µg/g de fezes coletadas; valores entre 100-200µg/g de fezes coletadas

determinam uma insuficiência leve a moderada; e valores abaixo de 100µg/g de

fezes coletadas determinam insuficiência grave14. O esteatócrito por sua vez

consiste na análise semi-quantitativa simples da absorção de gordura15. O balanço

de gordura nas fezes consiste em análise quantitativa de gordura fecal durante 72

horas, e determina um resultado positivo quando o valor observado é maior que 7g

em um intervalo maior que 24 horas9.

A doença pancreática está diretamente relacionada à condição nutricional dos

pacientes com FC, uma vez que, a insuficiência pancreática e a má absorção de

macronutrientes,associadas à demanda energética aumentada, levam a quadros de

desnutrição8.

As manifestações do sistema respiratório estão entre as principais causas de

morbidade e mortalidade na FC.A doença pulmonar se inicia pelo processo de

inflamação e infecção persistentes, levando à mudanças estruturais precoces das

vias aéreas e perda progressiva de função pulmonar2,16,17.

23

A disfunção da proteína CFTR causa distúrbio no transporte transmembrana de

íons cloreto e água para o meio extracelular, resultando em aumento da

eletronegatividade intracelular e aumento no influxo de sódio para preservar

equilíbrio eletroquímico. A resposta inflamatória presente no pulmão é secundária às

alterações decorrentes da desidratação das vias aéreas e consequente aumento da

viscosidade do muco2,18.Dessa forma, a desidratação e o aumento da viscosidade

das secreções das vias aéreas favorecem a obstrução dos ductos e prejuízo no

clearance mucociliar19.

O clearance mucociliar integra o sistema inato de defesa pulmonar, e sua

disfunção promove estase e adesão de muco, o que induz a ação de mediadores

inflamatórios e danos ao epitélio da via aérea2,18.Esse mecanismo é acompanhado

de reação inflamatória e posterior processo de fibrose2.

A reação inflamatória desencadeia o recrutamento demasiado de leucócitos via

corrente sanguínea até as vias aéreas. O influxo quimiotáxico de neutrófilos para os

pulmões é uma característica marcante da destruição tecidual na FC. Em indivíduos

saudáveis, os neutrófilos migram para os pulmões em resposta à estímulo

quimiotático, são ativados, sofrem apoptose e são eliminados pelos macrófagos.

Esse ciclo coordenado está alterado na FC, o que resulta em inflamação contínua,

atividade neutrofílica excessiva e lesão tecidual epitelial2,18,20.

O acúmulo de muco nas vias aéreas propicia um microambiente favorável à

adaptação bacteriana. A infecção bacteriana promove maior inflamação no trato

respiratório, maior risco de exacerbações pulmonares, pior desfecho de função

pulmonar e maior risco de mortalidade18,21.

Entre os patógenos mais comuns à infecção pulmonar está a Pseudomonas

aeruginosa. A infecção pulmonar precoce e persistente com cepas não-mucóides de

Pseudomonas aeruginosa favorece a colonização crônica, que promove resposta

inflamatória endobronquial e desbalanço de mediadores pró e anti-inflamatórios,

responsáveis pela destruição de tecido pulmonar e diminuição da função

pulmonar21,22.A infecção aguda por esse microorganismo está fortemente associada

ao risco de internação hospitalar pelo quadro de exacerbação pulmonar17.

Sabe-se que o curso natural da doença pulmonar na FC evolui com declínio

progressivo da função pulmonar, com episódios de agravamento agudo dos sinais e

sintomas respiratórios, chamados de exacerbações pulmonares. Essas são

24

caracterizadas principalmente por febre, perda de apetite ou de peso, sintomas

pulmonares como tosse, mudança na característica ou aumento na produção de

secreção, alteração no exame físico, sinais de dispnéia ou desconforto respiratório

e/ou queda de saturação periférica de oxigênio14,17,24. Os desfechos pulmonares nos

primeiros anos de vida são piores nas crianças que apresentam quadro de

exacerbação pulmonar com necessidade de internação hospitalar17.

Lactentes com diagnóstico de FC apresentam alterações funcionais e

estruturais pulmonares decorrentes do ciclo de inflamação, infecção e lesão

tecidual,que se correlacionam com pior prognóstico da doença18,24-27.

A tomografia computadorizada de tórax de alta resolução (TCTAR) é uma

ferramenta sensível de avaliação da doença pulmonar precoce e, embora sua

padronização em relação à volumes pulmonares, reprodutibilidade dos escores e

exposição à radiação esteja bem estabelecida na população de escolares, seu uso

em lactentes está em constante discussão24,28. Este exame de imagem pode avaliar

as alterações estruturais do pulmão, como aprisionamento aéreo, bronquiectasias,

destruição alveolar e impactação brônquica17,24,26,27.

Considerando as variadas características fenotípicas, gravidade da doença,

exacerbações pulmonares e a evolução da apresentação decorrentes do processo

inflamatório e infeccioso da FC, o diagnóstico precoce é essencial para o manejo

adequado e eficácia do tratamento.

1.1.3 Diagnóstico

O diagnóstico de Fibrose Cística inicia-se atualmente através do teste de

triagem neonatal (TNN), ou Newborn Screening.O teste foi adotado mundialmente

com o intuito de permitir uma triagem para futuro diagnóstico de algumas doenças,

como a FC, e monitorização da evolução da doença e de suas manifestações

clínicas29,30.

As altas concentrações plasmáticas da enzima tripsina, produzida pelo

pâncreas, em recém-nascidos com FC, configura um importante marcador clínico,

uma vez que, a sua dosagem foi adotada como triagem para o diagnóstico de FC

pelo Programa Nacional de TNN30.

25

O exame de triagem da FC consiste na dosagem da tripsina imunorreativa

(IRT) em amostra de sangue seco, colhida na primeira semana de vida, com valor de

referência 110,0ng/ml30. Frente à alteração na dosagem, uma segunda amostra é

colhida até o final do primeiro mês. Se ambos os resultados forem positivos, o

lactente é encaminhado para realização do teste do suor para confirmação do

diagnóstico. Lactentes com TNN negativa, mas que apresentem manifestações

clínicas também são encaminhados para realização do teste do suor14,29,30.

O teste de suor é realizado a partir de 48 horas de vida nos lactentes com

TNN positiva, manifestações clínicas e em parentes de crianças com diagnóstico de

FC14,29.

Valores da dosagem de cloro no suor entre 30 e 59mmol/L são considerados

limítrofes, enquanto dois resultados acima de 60mmol/L concluem o diagnóstico da

FC. A confirmação diagnóstica pode ser realizada também, e de forma assertiva,

pela investigação genotípica, essencial em casos nos quais os valores de cloro no

suor são limítrofes, para screening de outros membros da família e para elegibilidade

para terapias específicas para o tipo de mutação14,29 (Figura-2).

Figura 2. Fluxograma de diagnóstico de FC.

C C C ; FC: Fibrose Cística.

Fonte: Adaptado de Farrell et al., 201729.

26

1.2 SIBILÂNCIA RECORRENTE

1.2.1 Definição

A sibilância recorrente (SR) é definida pela ocorrência de três ou mais crises

de sibilos no período de um ano, ou no ano anterior à investigação clínica31-33.

1.2.2 Aspectos gerais e clínicos

O sibilo é um ruído adventício detectado à ausculta pulmonar, caracterizado

por turbilhonamento do fluxo de ar devido à obstrução e/ou estreitamento das vias

aéreas inferiores. Esse estreitamento pode ser causado por espessamento da

parede brônquica, presença de muco e broncoconstrição, causando turbilhonamento

aéreo e sibilância34(Figura-3).

Figura 3. Fatores que provocam redução do calibre de vias aéreas. Luz de vias aéreas

preservada; espaço aéreo reduzido por espessamento de parede, muco presente na luz e

constrição de musculatura lisa; representação esquemática dos fatores que afetam o fluxo

aéreo, provocando turbulência e sibilância.

27

Estudos destinados a avaliar a prevalência de SR demonstraram diferentes

valores em todo o mundo. Este fato pode ser explicado pelos diversas diferenças

culturais e socioeconômicas e pela não padronização de métodos de investigação

que possam apurar com exatidão a ampla variabilidade de dados obtidos31,35.

Estudos multicêntricos populacionais na América Latina e Europa realizados

pelo grupo de Estudo Internacional de Sibilância em Lactentes (EISL) observaram

uma prevalência geral de 20,3% de SR com diferenças significativas de prevalência

entre os centros europeus (15%, IC95%: 14 - 15,9) e latino-americanos (21,4%,

IC95% 20,9 - 21,9). No estado de São Paulo a prevalência pesquisada em três

cidades variou entre 11,8% e 21,7%31,35.

Os elementos que influenciam na determinação da gravidade da SR incluem

a imunocompetência do hospedeiro, a patogenicidade de agentes agressores,

diagnóstico imediato e específico e a conduta terapêutica36.

Os aspectos determinantes da instalação, evolução e prognóstico da SR não

estão totalmente estabelecidos33,36. A literatura aponta como principais fatores de

risco para SR o tabagismo durante a gestação, menor condição socioeconômica, ser

do sexo masculino, história familiar de asma, poluição ambiental e frequentar

creches33,36. A idade também está relacionada à SR, uma vez que crianças menores

apresentam vias aéreas de menor calibre e maior complacência pulmonar, o que

confere maior risco de colapso à expiração de fluxo turbilhonado36.

O estudo dos fenótipos de SR permite classificar grupos distintos de

pacientes, uma vez que somente parte das crianças que apresentaram sibilância no

primeiro ano de vida manterão esse quadro até o período pré-escolar. Fatores

genéticos, ambientais, do hospedeiro e suas interações podem contribuir para o

desenvolvimento, a gravidade e a persistência de SR.Os fenótipos de SR são

definidos por características epidemiológicas, de acordo com padrões evolutivos de

início, transitoriedade e fim dos sintomas37.

Os fenótipos epidemiológicos são considerados limitados em relação à

aplicação clínica, pois só podem ser definidos retrospectivamente, no início da idade

escolar. Fenótipos definidos por padrões clínicos ou sintomas podem ser aplicados

prospectivamente a fim de embasar as decisões sobre tratamento37.Estes fenótipos

foram denominados sibilância episódica viral, que apresenta crises de sibilância

desencadeadas somente por infecções virais, e a sibilância por múltiplos fatores

28

desencadeantes, com crises provocadas por vários tipos de estímulo38. Verificou-se

posteriormente que o fenótipo de múltiplos fatores desencadeantes tem relação com

função pulmonar reduzida, e apresenta características comuns a asma atópica39,40.

1.2.3 Diagnóstico

O diagnóstico de SR é realizado por meio da apresentação clínica, baseado

na história de ocorrência de três ou mais crises de chiado no período de um ano, ou

no ano anterior à investigação31,32.

Várias doenças pulmonares e extrapulmonares podem provocar sibilância, e o

diagnóstico correto é essencial. As causas mais frequentes de sibilância na faixa

etária pediátrica são bronquiolite e asma41,42. Em casos atípicos ou que não

respondem ao tratamento, deve-se investigar presença de doença aspirativa, como

doença do refluxo gastroesofágico e aspiração de corpo estranho.Malformações

pulmonares, como fístula traqueo-esofágica e anel vascular, traqueomalácia,

também são importantes causas de SR. Pneumopatias crônicas obstrutivas, como

fibrose cística, discinesia ciliar primária, broncodisplasia pulmonar, bronquiolite

obliterante, fazem parte do diagnóstico diferencial de SR. Muitas vezes também

estão associadas à SR tuberculose, cardiopatia congênita e imunodeficiências41,42.

1.3 VITAMINA D

1.3.1 Metabolismo da vitamina D

A vitamina D é considerada um verdadeiro pró-hormônio esteróide. Devido à

sua origem proveniente do colesterol, exerce atividades imunomodulatórias43. Dentre

as fontes de obtenção da vitamina D estão a ingesta dietética,suplementação

vitamínica, e principalmente a exposição da pele à radiação solar44-46.

A síntese de vitamina D pela pele depende não só de fatores

comportamentais relacionados à exposição solar, mas também da característica de

pigmentação da pele. Em 1976, Fitzpatrick descreveu uma classificação de I a VI

29

dos fototipos de pele, a partir da capacidade de bronzeamento e sensibilidade à

exposição solar (Figura-4):

Classificação de Fitzpatrick

Característica

Tipo I Pele branca, sempre queima, nunca bronzeia, muito sensível ao sol.

Tipo II Pele branca, sempre queima facilmente, bronzeia minimamente, sensível ao sol.

Tipo III Pele morena clara, queima moderadamente, bronzeia gradualmente,

sensibilidade normal ao sol.

Tipo IV Pele morena moderada, queima minimamente, sempre bronzeia, pouco sensível

ao sol.

Tipo V Pele morena escura, queima raramente, bronzeia sempre, pouco sensível ao sol.

Tipo VI Pele negra, nunca queima, totalmente pigmentada, insensível ao sol.

Figura 4.Quadro de classificação dos fototipos de pele de acordo de Fitzpatrick.

Fonte: Sociedade Brasileira de Dermatologia47.

A radiação solar ultravioleta-B (UVB) está no comprimento de onda de 280-

315nm do espectro de luz invisível, e sua penetração na superfície da Terra é

influenciada pela presença de nuvens, pela camada de ozônio, pela poluição do ar e

superfícies refletivas. Sua intensidade depende da latitude, altitude, período do dia e

estação do ano44.

Durante a exposição à radiação UVB, o precursor 7-dehidrocolesterol na pele

absorve fótons provenientes da energia solar e é metabolizado para a forma pró-

vitamina D3, que é então, submetida à processos de hidroxilação por enzimas da

família citocromo P450 (CYP)46,48,49.

Inicialmente, esse precursor é hidroxilado no fígado pela enzima 25-hidroxilase

(CYP2R1) e transformado no metabólito circulante principal 25-hidroxivitamina D, ou

25(OH)D, utilizado para a dosagem dos níveis séricos de vitamina D. Em seguida,

esse metabólito vincula-se a proteína ligante DBP (vitamin D bindingprotein) para

manter estabilidade na circulação sistêmica e atingir os tecidos-alvo. O metabólito

25(OH)D é novamente hidroxilado nos rins pela enzima 1-α-hidroxilase (CYP27B1),

e forma o metabólito ativo 1,25-dihidroxivitamina D, ou 1,25-di(OH)D46,48,49.

30

Intracelularmente, o 1,25-di(OH)D conecta-se ao receptor de vitamina D

(vitamin D receptor - VDR), formando um complexo que se heterodimeriza, se liga a

sequências de nucleotídeos específicas localizadas nas regiões regulatórias do DNA

e atua como um fator transcripcional48,50. Essa ligação dispara o recrutamento de

enzimas corregulatórias, e agem na supressão ou ativação genética46,48,49.

Aproximadamente 3% de todo o genoma humano é regulado pela ação da

vitamina D, em diversas vias que não incluem apenas o metabolismo do cálcio. A

presença do receptor VDR em células do sistema imune, como células dendríticas,

células T ativadas e células mononucleares no sangue periférico, e também em

células epiteliais das vias aéreas e macrófagos alveolares, indica o potencial de

ação da vitamina D nesses sistemas48. Níveis inadequados de vitamina D no

organismo predispõe a alteração de vias de ativação ou supressão de genes no

processo inflamatório46.

A eficácia da exposição à luz solar para síntese de vitamina D depende de

fatores comportamentais de hábitos de exposição, tais como tempo de exposição

diário, uso de protetores solar,período do dia e estação do ano em que ocorre a

exposição44.

A Sociedade Brasileira de Pediatria recomenda exposição solar sem o uso de

protetor, por um período mínimode 30 minutos semanais para lactentes sem uso de

roupas; duas horas semanais para crianças maiores com uso de roupas e exposição

de braços e pernas45,51.

As principais hipóteses apontadas para justificar os níveis reduzidos de

vitamina D incluem baixa exposição à luz solar, dieta ou suplementação vitamínica

insuficiente, má absorção, uso contínuo de corticosteróides e variações no

metabolismo da vitamina D.

São adotados valores de referência da dosagem sérica de vitamina D de

acordo com recomendação internacional. Os níveis de vitamina D abaixo de

19,9ng/ml são considerados deficientes para a homeostase do metabolismo ósseo52.

Valores entre20,0ng/ml e 30ng/ml são considerados insuficientes, pois ainda não

garantem metabolismo ideal de cálcio e homeostase óssea.Observou-se que os

níveis de paratormônio (PTH) atingem um platô quando os níveis 25(OH)D estão

acima de 30,0ng/ml52. Além disso, estudos também correlacionam esses valores de

31

referência a níveis de vitamina D com marcadores de estresse oxidativo em

crianças53.

1.3.2 Vitamina D e FC

A deficiência ou insuficiência de vitamina D ocorre com frequência nos

pacientes com FC devido ao prejuízo na absorção de componentes

lipossolúveis,inerente à doença pancreática e gastrointestinal54. Por esse motivo, a

terapia de suplementação vitamínica inicia-se precocemente e é realizada de forma

rotineira nos pacientes com FC14.

A vitamina D tem ação no controle inflamatório e infeccioso na FC por meio

da indução de peptídeos antimicrobianos, como o LL-37, e da supressão da

produção de citocinas pró-inflamatórias, tais como interleucina-6 (IL-6), interleucina-8

(IL-8) e fator de necrose tumoral-α (TNF-α)46,55,56.

Os níveis de vitamina D apresentam associação com marcadores

inflamatórios e processos de infecção bacteriana e exacerbação pulmonar, e

portanto, tem influência nos desfechos de função pulmonar e na evolução clínica da

doença57,58. Estudos evidenciam a eficácia do controle de marcadores inflamatórios

com uso da suplementação vitamínica em altas doses durante processo de

exacerbação pulmonar, e na repercussão na evolução clínica e função pulmonar55,58.

1.3.3 Vitamina D e SR

Em lactentes com SR a vitamina D está associada com o processo de

exacerbação clínica, no qual sua carência pode levar à maior susceptibilidade de

quadros infecciosos59.Semelhante às vias de atuação na FC, a vitamina D na SR

está relacionada ao aumento na expressão de genes que codificam peptídeos

antimicrobianos, principal resposta do sistema imune inato contra patógenos do trato

respiratório48.

Pesquisas também relatam a evidência da ação da vitamina D no balanço de

células T helper 1/T helper 2 na resposta imune adaptativa60. A forma

ativa,25di(OH)D também foi associada à redução da inflamação pulmonar e da

hiper-reatividade brônquica60.

32

2. JUSTIFICATIVA

O diagnóstico a partir da TNN permite iniciar precocemente a monitorização

clínica e laboratorial, e intervenção terapêutica nos pacientes com FC. Sabe-se que

os pacientes com FC apresentam alterações funcionais e estruturais nos primeiros

meses de vida.

Considerando que a vitamina D é um importante fator regulador do sistema

imune, e que sua deficiência é comum nos pacientes com FC devido à característica

da doença, investiga-se se sua dosagem sérica está associada a marcadores

clínicos de doença pulmonar.

Apesar de existirem valores de referência adotados internacionalmente para

os níveis de vitamina D, ainda se discute sobre a dificuldade em adotar um único

ponto de corte que represente adequadamente a suficiência de vitamina D para

todas as funções em que esta atua no organismo, especialmente para populações

pediátricas.

Visto que a FC apresenta risco na deficiência de vitamina D por apresentar

doença pancreática exócrina, foi incluído um grupo de SR sem FC para comparar

os níveis de vitamina D, dados demográficos e fatores associados a hábitos de

exposição solar e uso de suplementação vitamínica.

Justifica-se esse estudo pela necessidade de elucidar se os níveis de

vitamina D estão alterados em pacientes com FC diagnosticados a partir da TNN e

se ocorre associação com a gravidade da doença pulmonar.

33

3. OBJETIVOS

3.1 OBJETIVO GERAL

Avaliar se há associação dos níveis de vitamina D com a gravidade da

doença pulmonar de lactentes e pré-escolares diagnosticados com FC a partir da

TNN.

3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Comparar os níveis séricos de vitamina D do grupo FC com o grupo de lactentes

e pré-escolares com SR e sem IP;

Comparar características demográficas do grupo FC e do grupo de lactentes e

pré-escolares com SR sem IP;

Comparar os hábitos de exposição solar e uso de suplementação vitamínica do

grupo FC e do grupo de lactentes e pré-escolares com SR sem IP;

Investigar se há associação dos níveis de vitamina D dos grupos FC e SR com

características demográficas, hábitos de exposição solar, e suplementação

vitamínica;

Investigar se há associação dos níveis de vitamina D do grupo FC com

características clínicas, idade e o z-score do Índice de Massa Corporal (IMC).

34

4. MÉTODOS

4.1 DESENHO DO ESTUDO

Estudo observacional e analítico, comparativo, de caráter longitudinal.

4.2 LOCAL E PERÍODO DO ESTUDO

O estudo foi realizado no Ambulatório de Especialidades Pediátricas do

Hospital das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas (HC-UNICAMP),

Campinas, São Paulo (SP). A coleta de dados ocorreu no período de julho de 2015 a

agosto de 2017 para avaliação do grupo FC.

Os dados do grupo SR fazem parte de um estudo sobre os níveis de vitamina

D e a doença pulmonar de lactentes com diagnóstico de SR, e foram colhidos nos

meses de outubro de 2014 a dezembro de 2015, no mesmo local.

4.3 ASPECTOS ÉTICOS

O estudo para avaliação dos pacientes do grupo FC foi submetido ao Comitê

de Ética em Pesquisa da Universidade Estadual de Campinas (CAAE

45968415.7.0000.5404) e aprovado sob o parecer 1.129.584 (Anexo 1).

A avaliação com os pacientes do grupo SR foi realizada separadamente, e

submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Estadual de Campinas

(CAAE 32930814.5.0000.5404) com aprovação sob o parecer 828.972 (Anexo 2).

Todos os pacientes tiveram autorização dos pais ou responsáveis legais para

a participação do estudo, com Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)

(Apêndices 1 e 2).

35

4.4. SUJEITOS DO ESTUDO

O estudo foi composto por dois grupos, o grupo FC, de sujeitos com

diagnóstico de FC, e o grupo SR, de sujeitos com diagnóstico de SR.

Foram avaliados todos os pacientes acompanhados pelo Centro de

Referência de Fibrose Cística que tiveram diagnóstico através da TNN com idade

entre zero e quatro anos 11 meses e 29 dias. Também foram avaliados lactentes

com SR acompanhados pelo Ambulatório Pneumologia Pediátrica (HC-UNICAMP)

com idade entre zero e quatro anos 11 meses e 29 dias.

4.4.1 Critérios de inclusão do grupo FC

Foram incluídos pacientes com idade entre zero e quatro anos 11 meses 29

dias que realizaram o Teste de TNN e com diagnóstico de FC confirmado, de acordo

com as diretrizes diagnósticas descritas na Figura-1.

4.4.2 Critérios de exclusão do grupo FC

Foram excluídos sujeitos que os pais ou responsáveis legais optaram por

descontinuar a participação no estudo.

4.4.3 Critérios de inclusão do grupo SR

Foram incluídos pacientes com SR, com idade entre zero e quatro anos 11

meses 29 dias, em acompanhamento clínico pelo Ambulatório Pneumologia

Pediátrica do HC - UNICAMP. Esses pacientes fizeram parte de um estudo de

iniciação científica, no qual foram incluídos sujeitos que apresentaram três ou mais

crises de sibilos no período de um ano, ou no ano anterior à investigação clínica31,32.

36

4.4.4 Critérios de exclusão do grupo SR

Foram excluídos do estudo lactentes e pré-escolares com cardiopatias,

doenças congênitas, FC, imunodeficiências, ou qualquer outra doença

crônica.Também foram excluídos pacientes cujos pais os responsáveis legais

optaram por descontinuar a participação no estudo.

4.5 PROCEDIMENTOS

4.5.1 Ficha de avaliação

Foi aplicada uma ficha de avaliação do grupo FC (Apêndice 3) e do grupo SR

(Apêndice 4) estruturada pelos pesquisadores, contendo dados demográficos,

clínicos e informações gerais.

Para ambos os grupos foram colhidas informações socioeconômicas, uso de

suplementação vitamínica e hábitos de exposição solar. Foram também registrados

a estação do ano no período da avaliação e dados antropométricos de peso e altura

medidos no dia das avaliações. A exposição solar foi registrada em tempo de

exposição, dias da semana em que ocorre a exposição e período do dia, além do

uso de protetor solar.

Os dados de peso e altura foram coletados para avaliação do grupo FC.

Foram utilizados estadiômetro fixo e balança digital (Filizola®) localizados no

ambulatório de pediatria. O IMC foi calculado em z-score utilizando o software WHO

Anthro (versão 3.2.2, Janeiro 2011).

Todos os pacientes dos dois grupos estavam clinicamente estáveis no

período de avaliação. Foram considerados como clinicamente estáveis pacientes

que não apresentavam febre, perda de apetite ou de peso, sintomas pulmonares

como tosse, mudança na característica ou aumento na produção de secreção,

alteração no exame físico, sinais de dispnéia ou desconforto respiratório e/ou queda

de saturação periférica de oxigênio nas duas semanas anteriores à avaliação14,23.

37

4.5.2 Dosagem dos níveis séricos de vitamina D

Os níveis séricos de vitamina D foram dosados duas vezes em um período de

um ano de acompanhamento. Para o grupo FC, as amostras foram coletadas em um

período de três meses, enquanto o grupo SR realizou a coleta de amostras em um

período de seis meses. A amostra de sangue foi coletada por profissionais

especializados da enfermagem, da equipe do Ambulatório de Especialidades

Pediátricas, em tubo seco protegido da luz. As amostras foram analisadas com o kit

comercial LIAISON® 25 OH Vitamin D TOTAL Assay. Não houve intervenção

terapêutica medicamentosa para ambos os grupos avaliados entre a primeira e

segunda avaliações, pois os resultados da primeira avaliação eram verificados

durante consulta de retorno desses pacientes, quando eram coletadas as segundas

amostras de sangue para análise.

Foram adotados os valores de referência de vitamina D preconizados pela

Sociedade Brasileira de Pediatria51:

Abaixo de 20,0ng/ml

Entre 20,0ng/ml e 30,0ng/ml

Acima de 30,0 ng/ml

4.5.3 Levantamento de dados do prontuário médico do grupo FC

Todos os pacientes do grupo FC tiveram os prontuários médicos avaliados

para levantamento de dados sobre exames diagnósticos e complementares,

histórico de exacerbações e internações hospitalares associadas à quadro

pulmonar. Foram registrados a idade da primeira infecção por Pseudomonas

aeruginosa e a ocorrência de admissão hospitalar devido a insuficiência respiratória

aguda.

Por protocolo de assistência aos pacientes com FC, são coletadas amostras

de swab de orofaringe para realização de cultura de rotina diagnóstica em todas as

consultas14. Os dados referentes à primeira infecção por Pseudomonas aeruginosa

foram incluídos nos resultados do presente estudo.

38

Para esse estudo, foi considerada a presença da mutação F508del nos

pacientes que realizaram investigação genotípica pelo protocolo de assistência do

centro especializado. Foi também registrado o status de função pancreática dos

pacientes avaliados.

Os exames de TCTAR realizados rotineiramente para o acompanhamento

clínico dos pacientes foram incluídos no estudo. Os exames são solicitados pela

equipe médica de assistência para crianças acima de dois anos de idade que

apresentem manifestações clínicas de doença pulmonar. As imagens foram

analisadas por dois profissionais médicos treinados para identificar alterações

estruturais. Considerou-se alterado o exame de TCTAR com presença de

bronquiectasias, impactação mucóide ou aprisionamento aéreo17,26,27,61.

A gravidade da doença pulmonar foi determinada pela presença de pelo

menos um dos seguintes critérios:

Primeira infecção pulmonar por Pseudomonas aeruginosa nos primeiros 12

meses de vida,

Número de quadros de exacerbação pulmonar com necessidade de

internação hospitalar e antibioticoterapia no último ano,

Internação hospitalar por quadro de insuficiência respiratória aguda,

Presença de alterações estruturais em TCTAR acompanhadas ou não dos

critérios anteriores.

4.6 ANÁLISE ESTATÍSTICA

Os dados coletados foram processados com o software Statistical Package

for the Social Sciences (SPSS INC., Chicago, IL, EUA) versão 16.0. As variáveis

categóricas foram apresentadas em tabelas com frequências absolutas e relativas.

Para variáveis quantitativas determinou-se a média, o desvio padrão, a mediana e

valores mínimos e máximos.

Para avaliar as associações entre as variáveis qualitativas foram utilizados os

testes de Qui-quadrado e Exato de Fisher para tabelas 2X2, e o teste de Fisher-

Freeman-Halton para tabelas maiores.

39

Para comparar as médias das variáveis quantitativas de dois grupos

independentes com distribuição normal foi utilizado teste T de Student. Para as

variáveis dependentes de distribuição não normal, foi aplicado o teste de Mann-

Whitney. Para variáveis quantitativas de distribuição normal entre dois grupos

pareados, foi aplicado o teste T de Student para grupos pareados.

A análise da correlação entre valores de vitamina D com a idade e o z-score

do IMC foi avaliada pelo Coeficiente de Correlação de Spearman.

Em todas as análises adotou-se o nível de significância de5% (p=0,05).

40

5. RESULTADOS

5.1 CARACTERIZAÇÃO GERAL DOS GRUPOS DO ESTUDO

No período do estudo, 68 pacientes diagnosticados com FC através da TNN

estavam em acompanhamento clínico no Centro de Referência em FC. Deste grupo

não foram incluídos 14 pacientes por apresentarem idade superior a cinco anos e

nove por opção dos pais ou responsáveis legais de não participar do estudo.

Portanto, a amostra final do grupo FC foi de 45 pacientes na primeira avaliação, das

quais 39 crianças realizaram a segunda avaliação,figura-5.

Figura 5. Fluxograma de seleção e inclusão de participantes do grupo FC.

41

O grupo SR foi composto por 102 lactentes e pré-escolares com diagnóstico

de sibilância recorrente.

Na primeira avaliação,a média de idade do grupo FC de 22,09±17,33 meses,

mediana 17,27 (1,40-58,16) meses. O grupo SR teve média de idade 22,07±11,25,

mediana 20,84 (4,01-48,91) meses, tabela-1.

No momento da segunda avaliação, a idade média do grupo FC foi de

28,42±17,77 meses, e de 27,93±11,73 meses do grupo SR. Não houve diferença

estatística entre os grupos em relação à idade em ambas as avaliações (Tabela-1).

Na tabela-1 pode-se observar as características gerais de ambos os grupos.

Houve diferença estatística entre os grupos FC e SR em relação ao sexo

(p=0,040), etnia (p=0,009), peso de nascimento (p=0,012), idade gestacional

(p=0,001), uso de suplementação vitamínica durante a gestação (p=0,003) e

escolaridade materna (p<0,001).

Em relação à etnia, 77,8% do grupo FC foi branca. No grupo FC, 39 das mães

avaliadas relataram o uso de suplementação vitamínica na gestação, e no grupo SR,

60 mães (p=0,003). Não foi observada diferença entre os grupos com relação ao

tempo de aleitamento materno exclusivo (p=0,146), tabela-2.

Tabela- 1. Distribuição das idades dos grupos FC e SR nas duas avaliações.

Grupo N Média DP Min Mediana Máx p-valor

1ª avaliação Idade (meses)

FC 45 22,09 17,33 1,40 17,27 58,16 0.327*

SR 100 22,07 11,25 4,01 20,84 48,91

2ª avaliação Idade (meses)

FC 39 28,42 17,77 4,21 27,17 63,19 0.639*

SR 64 27,93 11,73 8,62 26,69 52,83

FC: Fibrose Cística; SR: sibilância recorrente; n: número de casos; DP: desvio padrão; Min: mínimo; Máx: máximo; *Teste de Mann Whitney.

42

5.2 DISTRIBUIÇÃO DOS NÍVEIS DE VITAMINA D DOS GRUPOS AVALIADOS

Na tabela-3 estão descritos os níveis de vitamina D dos grupos FC e SR nas

primeiras e segundas avaliações. A média de dosagens de vitamina D no grupo FC

foi 32,76±10,24ng/ml, mediana 32,80 (14,30-63,90)ng/ml na primeira avaliação, e

35,60±9,34ng/ml, mediana 33,70 (22,90-62,60)ng/ml na segunda.

Por outro lado, o grupo SR apresentou média de 29,32±9,33ng/ml, mediana

27,85 (11,10-65,10)ng/ml na primeira avaliação, e 33,49±9,18ng/ml, mediana 32,60

(15,80-57,60)ng/ml na segunda, tabela-3.

No grupo FC, observou-se maiores valores de vitamina D (p=0,045) quando

comparado ao grupo SR. No entanto, essa diferença não foi observada na segunda

avaliação (p=0,235), tabela-3.

Tabela- 2. Caracterização geral dos grupos FC e SR.

FC SR Total p-valor

N % N % N %

Sexo Masculino 21 24,1 66 75,9 87 100 0,040*

Feminino 24 40,0 36 60,0 60 100

Etnia

Branco 35 39,3 54 60,7 89 100 0,009¤

Negro 2 25,0 6 75,0 8 100

Amarelo 1 100 0 0,0 1 100

Pardo 7 15,6 38 84,4 45 100

Peso de

nascimento

<2500g 5 20,8 19 79,2 24 100 0,012*

>2500g 36 50,0 36 50,0 72 100

Idade gestacional Pré-termo 3 14,3 18 85,7 21 100 0,001*

Termo 39 54,9 92 45,1 71 100

Suplementação de

vitamina D na

gestação

Sim 39 39,4 60 60,6 99 100 0,003*

Não 5 13,2 33 86,8 38 100

Escolaridade

materna

<8 anos 5 12,5 35 87,5 40 100 <0,001*

9-11 anos 14 20,0 56 80,0 70 100

>12 anos 16 76,2 5 23,8 21 100

Aleitamento

exclusivo

Até 3 meses 12 22,2 42 77,8 54 100 0,146*

3-6 meses 25 36,2 44 63,8 69 100

>6 meses 2 16,7 10 83,3 12 100

N: valor absoluto; %: frequência relativa; FC: Fibrose Cística; SR: sibilância recorrente; g: gramas

*Teste de Qui-quadrado; ¤ Teste de Qui-quadrado comparando brancos com não-brancos.

43

5.3 COMPARAÇÃO ENTRE OS HÁBITOS DE EXPOSIÇÃO SOLAR E USO DE

SUPLEMENTAÇÃO VITAMÍNICA ENTRE OS GRUPOS

Os hábitos de exposição solar foram comparados entre os grupos nas

avaliações realizadas, e estão descritos na tabela-4. O tempo de exposição solar em

minutos foi menor no grupo SR na primeira avaliação (p=0,034), no qual se observa

que 80,6% dos casos com tempo de exposição solar menor que 15 minutos por dia

pertenciam ao grupo SR. Essa diferença não ocorreu na segunda avaliação

(p=0,091), tabela-4.

Os dias de exposição solar por semana, período do dia de exposição solar e

uso de protetor solar não foram diferentes entre os grupos FC e SR nas duas

avaliações realizadas. O número de casos dos grupos FC e SR avaliados no período

de outono e inverno foi maior na primeira avaliação para os grupos SR e FC, e

consequentemente, maior na primavera e verão na segunda avaliação, tabela-4.

Nota-se, portanto, que os grupos FC e SR apresentam hábitos de exposição

solar semelhantes, e que foram avaliados nos mesmos períodos do ano, tabela-4.

Tabela- 3. Distribuição dos níveis de vitamina D nas duas avaliações dos grupos Fibrose

Cística e Sibilância Recorrente.

Grupo N Média DP Min Mediana Máx p-valor

Avaliação 1

Vitamina D FC 45 32,76 10,24 14,30 32,80 63,90 0,045*

SR 102 29,32 9,33 11,10 27,85 65,10

Avaliação 2

Vitamina D FC 39 35,60 9,34 22,90 33,70 62,60 0,235*

SR 67 33,49 9,18 15,80 32,60 57,60

FC: Fibrose Cística; SR: sibilância recorrente; n: número de casos; DP: desvio padrão;

Min: mínimo; Máx: máximo. *Teste T de Student após transformação log-normal.

44

O uso de suplementação vitamínica foi diferente entre os grupos FC e SR na

primeira (p<0,001) e segunda (p<0,001) avaliações, como visto na tabela-5. Dos

pacientes em uso da suplementação, 67,3%eram do grupo FC na primeira avaliação

e 86,0% na segunda, tabela-5.

Tabela- 4. Hábitos de exposição solar dos grupos FC e SR na primeira e segunda avaliação.

FC SR Total p-valor

Dias de exposição solar por semana N % N % N %

1ª avaliação

Nunca 4 26,7 11 73,3 15 100 0,692*

1-2 vezes 6 25,0 18 75,0 24 100

3 ou mais 35 33,0 71 67,0 106 100

2ª avaliação Nunca 0 0,0 1 100 1 100 0,080¤

1-2 vezes 4 25,0 12 75,0 16 100

3 ou mais 35 48,6 37 51,4 72 100

Tempo de exposição solar diária em minutos

1ª avaliação <15 7 19,4 29 80,6 36 100 0,034*

15 – 30 7 23,3 23 76,7 30 100

>30 27 42,2 37 57,8 64 100

2ª avaliação <15 8 38,1 13 61,9 21 100 0,091*

15 – 30 6 27,3 16 72,7 22 100

>30 24 54,5 20 45,5 44 100

Período de exposição solar

1ª avaliação 11-15h 7 43,8 9 56,2 16 100 0,262*

Antes das 11h e

após as 15h 34 29,8 80 70,2 114 100

2ª avaliação 11-15h 6 66,7 3 33,3 9 100 0,169¥

Antes das 11h e

após as 15h 31 40,8 45 59,2 76 100

Estação do ano

1ª avaliação Primavera/verão 13 44,8 16 55,2 29 100 0,073*

Outono/inverno 32 27,6 84 72,4 116 100


Outono/inverno 10 29,4 24 70,6 34 100

Uso de protetor solar

1ª avaliação Sim 8 30,8 18 69,2 26 100 0,917*

Não 33 29,7 78 70,3 111 100

2ª avaliação Sim 8 40,0 12 60,0 20 100 0,658*

Não 31 45,6 37 54,4 68 100

N: valor absoluto; %: frequência relativa; FC: Fibrose Cística; SR: sibilância recorrente. *Teste de Qui-

quadrado; ¤ Teste de Fisher-Freeman-Halton; ¥ Teste de Fisher.

45

5.4 PREVALÊNCIAS DE NÍVEIS DE VITAMINA D ABAIXO DE 19,9NG/ML, ENTRE

20,0NG/ML E 29,9NG/ML E ACIMA DE 30,0NG/ML PARA OS GRUPOS FC E SR

Na tabela-6 pode-se observar as prevalências dos níveis de vitamina D

abaixo de 19,9ng/ml, entre 20,0ng/ml e 29,9ng/ml e acima de 30,0ng/ml para os

grupos FC e SR nas duas avaliações.

Na primeira avaliação, a prevalência de casos com dosagens abaixo de

19,9ng/ml foi de 6,7% no grupo FC e 14,7% no grupo SR (p=0,159). Na segunda

avaliação nenhum paciente do grupo FC apresentou níveis de vitamina D abaixo de

19,9ng/ml, e no grupo SR, a prevalência foi de 6,0% (p=0,391), tabela-6.

A prevalência de casos com dosagens entre 20,0 e 29,9ng/ml foi de 37,8%

no grupo FC e 45,1% no grupo SR na primeira avaliação (p=0,159). Na segunda,

observou-se 30,8% de casos para o grupo FC e 25,4% para o grupo SR (p=0,391),

tabela-6.

Tabela- 5. Uso de suplementação de vitamina D nas primeiras e segundas avaliações dos grupos

FC e SR.

FC SR Total p-valor

N % N % N %

1ª avaliação Sim 35 67,3 17 32,7 52 100 <0,001*

Não 10 11,5 77 88,5 87 100

2ª avaliação Sim 37 86,0 6 14,0 43 100 <0,001*

Não 2 4,4 43 95,6 45 100

N: valor absoluto; %: frequência relativa; FC: Fibrose Cística; SR: sibilância recorrente. *Teste de

Qui-quadrado.

46


30,0NG/ML COM CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DOS GRUPOS FC E SR

Foram analisadas associações dos níveis de vitamina D abaixo de 30,0ng/ml

com variáveis demográficas do grupo FC em ambas as avaliações. O número de

casos de pacientes FC nascidos pré-termo é de três sujeitos. Não houve associação

dessa variável com os níveis de vitamina D tanto na primeira (p=0,567) quanto na

segunda (p=1,000) avaliações, tabela-7.

O mesmo ocorreu com o peso de nascimento dos pacientes avaliados, no

qual cinco pacientes apresentaram peso abaixo de 2.500 gramas. Não houve

associação com os níveis de vitamina D na primeira (p=0,638) e segunda (p=0,610)

avaliações, tabela-7.

Os sujeitos foram avaliados quanto ao tempo de aleitamento materno

exclusivo e os níveis de vitamina D. Não houve associação dos níveis de vitamina D

com o tempo aleitamento materno exclusivo na primeira (p=1,000) e segunda

(p=0,537) avaliações. Dos pacientes com menos de três meses de aleitamento

materno, 50,0% tiveram níveis de vitamina D abaixo de 30,0ng/ml na primeira

avaliação, e 33,3% na segunda, tabela-7.

Tabela- 6. Prevalência de níveis de vitamina <19,9ng/ml, entre 20,0-29,9ng/ml, e >30,0ng/ml para

os grupos FC e SR nas primeiras e segundas avaliações.

<19,9ng/ml 20,0-

29,9ng/ml >30,0ng/ml Total p-valor

1ª avaliação N % N % N % N %

FC 3 6,7 17 37,8 25 55,6 45 100 0,159*

SR 15 14,7 46 45,1 41 40,2 102 100

2ª avaliação

FC 0 0,0 12 30,8 27 69,2 39 100 0,391¤

SR 4 6,0 17 25,4 46 68,7 67 100

N: valor absoluto; %: frequência relativa;FC: Fibrose Cística; SR: Sibilância Recorrente. *Teste de

Qui-quadrado; ¤Fisher-Freeman-Halton.

47

Para os sujeitos do grupo SR, a idade gestacional não foi associada com os

níveis de vitamina D na primeira (p=0,904) e segunda (p=0,252) avaliações, tabela-

8. Observou-se que 52,6% dos sujeitos com peso de nascimento menor que 2.500

gramas tiveram dosagens de vitamina D abaixo de 30,0ng/ml na primeira avaliação

(p=0,308). Para as dosagens realizadas na segunda avaliação, 72,7% dos casos

com peso de nascimento menor que 2.500 gramas apresentaram níveis de vitamina

D acima de 30,0ng/ml (p=1,000), tabela-8.

Dos pacientes que tiveram aleitamento materno exclusivo por um período

menor que três meses, 54,8% apresentaram níveis séricos de vitamina D abaixo de

30,0ng/ml na primeira avaliação (p=0,567). Na segunda avaliação, 66,7% dos

sujeitos com aleitamento menor que 3 meses, 66,7% com aleitamento exclusivo de

três a seis meses, e 71,4% com tempo superior a sete meses de aleitamento tiveram

dosagens acima de 30,0ng/ml (p=1,000), tabela-8.

Tabela- 7. Características demográficas do grupo FC nas primeiras e segundas avaliações em

relação ponto de corte de dosagem de vitamina D de 30,0ng/ml.

<30,0ng/ml >30,0ng/ml Total p-valor

Idade gestacional N % N % N %

1ª avaliação Pré-termo 2 66,7 1 33,3 3 100 0,567¤

Termo 16 41,0 23 59,0 39 100


Termo 10 29,4 24 70,6 34 100

Peso de nascimento

1ª avaliação <2500g 3 60,0 2 40,0 5 100 0,638¤

>2500g 15 41,7 21 58,3 36 100

2ª avaliação <2500g 2 40,0 3 60,0 5 100 0,610¤

>2500g 8 26,7 22 73,3 30 100

Aleitamento exclusivo

1ª avaliação <3 meses 6 50,0 6 50,0 12 100 1,000¥

3-6 meses 11 44,0 14 56,0 25 100

7 ou mais 1 50,0 1 50,0 2 100


3-6 meses 5 21,7 18 78,3 23 100

7 ou mais 1 50,0 1 50,0 2 100

N: valor absoluto; %: frequência relativa; FC: Fibrose Cística; g: gramas. ¤ Teste de Fisher

bilateral; ¥Teste de Fisher-Freeman-Halton bilateral.

48



VITAMÍNICA DOS GRUPOS FC E SR

Os níveis de vitamina D com base do valor de referência de 30,ng/ml foram

associados aos hábitos de exposição solar, estação do ano em que a avaliação foi

realizada e uso de protetor solar do grupo FC.

Foi observada associação significativa com a frequência semanal de

exposição solar (p=0,027) na primeira avaliação. Das crianças avaliadas que

apresentaram valores de vitamina D abaixo de 30,0ng/ml, 75% relatam não ter

nenhuma exposição solar semanal, enquanto 51,4% das crianças expostas três ou

mais vezes por semana apresentam valores acima de 30ng/ml. Na segunda

avaliação não houve casos de crianças com nenhuma exposição solar semanal, e se

observou associação significativa (p=1,000), tabela-9.

O tempo de exposição solar em minutos não teve associação com os níveis

de vitamina D na primeira (p=0,732) e segunda (p=0,239) avaliações. Observa-se

Tabela-8. Características demográficas do grupo SRnas primeiras e segundas avaliações em




1ª avaliação Pré-termo 11 61,1 7 38,9 18 100 0,904*

Termo 19 59,4 13 40,6 32 100


Termo 9 40,9 13 59,1 22 100

Peso de nascimento

1ª avaliação <2500g 10 52,6 9 47,4 19 100 0,308*

>2500g 24 66,7 12 33,3 36 100

2ª avaliação <2500g 3 27,3 8 72,7 11 100 1,000¤

>2500g 8 27,6 21 72,4 29 100


1ª avaliação <3 meses 23 54,8 19 45,2 42 100 0,567*

3-6 meses 28 63,6 16 36,4 44 100

7 ou mais 7 70,0 3 30,0 10 100


3-6 meses 10 33,3 20 66,7 30 100

7 ou mais 2 28,6 5 71,4 7 100

N: valor absoluto; %: frequência relativa; SR: Sibilância Recorrente. *Teste de Qui-quadrado;

¤Teste de Fisher bilateral; ¥ Fisher-Freeman-Halton bilateral.

49

que 63,0% dos pacientes que relataram tomar sol por mais de 30 minutos tinham

níveis de vitamina D acima de 30,0ng/ml na primeira avaliação. Na segunda, essa

porcentagem foi de 62,5%, tabela-9.

O período de exposição solar durante o dia também não mostrou associação

significativa. Tanto na primeira avaliação (p=1,000) quanto na segunda (p=0,367)

avaliações observou-se maior proporção de pacientes que relataram exposição no

período entre 11 e 15 horas, tabela-9.

Referente às estações do ano em que os sujeitos foram avaliados, houve

maior número de casos avaliados no período de outono e inverno, no qual se

observou que dos 56,2% desses pacientes tinham níveis de vitamina D acima de

30,0ng/ml (p=1,000). Na segunda avaliação, dos 39 pacientes avaliados, 29 foram

avaliados no período de primavera e verão, dos quais 72,4% tiveram dosagem

acima de 30,0ng/ml (p=0,693). Entretanto, não se observou associação significativa,

tabela-9.

O uso de protetor solar foi adotado por oito pacientes na primeira avaliação,

dos quais 62,5% tinham níveis de vitamina D acima de 30,0ng/ml (p=1,000), e

também oito pacientes na segunda (p=0,682). Na segunda avaliação, 31 pacientes

não fizeram uso de protetor solar, dos quais 71,0% tiveram dosagens acima de

30,0ng/ml. Não houve associações significativas, tabela-9.

50

Tabela- 9. Hábitos de exposição solar e uso de protetor solar do grupo FCnas primeiras e segundas avaliações em relação à ponto de corte de dosagem de vitamina D de 30,0ng/ml.


N % N % N %

Dias de exposição solar por semana

1ª avaliação

Nunca 3 75,0 1 25,0 4 100 0,027*

1-2 vezes ou mais 0 0,0 6 100 6 100

3 ou mais 17 48,6 18 51,4 35 100

2ª avaliação

Nunca 0 0,0 0 0,0 0 0,0 1,000¤

1-2 vezes ou mais 1 25,0 3 75,0 4 100

3 ou mais 11 31,4 24 68,6 35 100


1ª avaliação

<15 3 42,9 4 57,1 7 100 0,732*

15 – 30 4 57,1 3 42,9 7 100

>30 10 37,0 17 63,0 27 100

2ª avaliação

<15 3 37,5 5 62,5 8 100 0,239*

15 – 30 0 0,0 6 100 6 100

>30 9 37,5 15 62,5 24 100


1ª avaliação 11-15h 3 42,9 4 57,1 7 100 1,000¤

Antes das 11h e

após as 15h 14 41,2 20 58,8 34 100

2ª avaliação 11-15h 3 50,0 3 50,0 6 100 0,367¤

Antes das 11h e

após as 15h 9 29,0 22 71,0 31 100

Estação do ano

1ª avaliação Primavera/verão 6 46,2 7 53,8 13 100 1,000¤

Outono/inverno 14 43,8 18 56,2 32 100


Outono/inverno 4 40,0 6 60,0 10 100


1ª avaliação Sim 3 37,5 5 62,5 8 100 1,000¤

Não 14 42,4 19 57,6 33 100

2ª avaliação Sim 3 37,5 5 62,5 8 100 0,682¤

Não 9 29,0 22 71,0 31 100

N: valor absoluto; %: frequência relativa; FC: Fibrose Cística; * Teste Exato de Fisher-Freeman-Halton bilateral; ¤Teste Exato de Fisher bilateral.

51

As mesmas análises realizadas no grupo FC foram aplicadas ao grupo SR.

Observou-se que 71 dos pacientes avaliados relatam três ou mais dias de exposição

solar semanal, 62,0% dos quais com dosagens abaixo de 30,0ng/ml na primeira

avaliação (p=0,819). Na segunda, 35,1% dos 37 pacientes que relataram o mesmo

tempo de exposição solar tiveram dosagens abaixo de 30,0ng/ml (p=0,687), tabela-

10.

Também não houve significativas associações do tempo de exposição em

minutos relatados na primeira (p=0,538) e segunda (p=0,709) avaliações. Observou-

se um aumento do número de casos com níveis de vitamina D acima de 30,0ng/ml, e

redução do número de sujeitos que relataram tempo de exposição solar menor que

15 minutos diários na segunda avaliação, tabela-10.

Dos pacientes avaliados que relataram exposição no período entre 11 e 15

horas, 62,5% tiveram dosagens de vitamina D abaixo de 30,0ng/ml na primeira

avaliação (p=0,308) e 40,0% na segunda (p=1,000), sem associação significativa,

tabela-10.

Na primeira avaliação, 63,1% dos sujeitos avaliados no período de outono e

inverno tiveram níveis de vitamina D abaixo de 30,0ng/ml, e essa associação não foi

significativa (p=0,148). No entanto, na segunda avaliação houve associação dos

níveis de vitamina D com a estação do ano, em que 79,1% dos casos acima de

30,0ng/ml foram avaliados durante o período de primavera e verão, expressando o

método adotado nas avaliações para análise da influência sazonal nos níveis de

vitamina D, tabela-10.

52

Apesar da diferença entre os grupos FC e SR quanto ao uso da terapia de

suplementação vitamínica, no grupo FC não houve associação da suplementação

com os níveis de vitamina D na primeira (p=0,301) e segunda (p=0,526) avaliações.

Na primeira avaliação 35 dos 45 pacientes avaliados faziam uso de suplementação,

Tabela- 10. Hábitos de exposição solar e uso de protetor solar do grupo SR nas primeiras e segundas

avaliações em relação à ponto de corte de dosagem de vitamina D de 30,0ng/ml.

<30ngm/ml >30,0ng/ml Total p-valor

N % N % N %


1ª avaliação

Nunca 6 54,5 5 45,5 11 100 0,819¥

1-2 vezes ou mais 10 55,6 8 44,4 18 100

3 ou mais 44 62,0 27 38,0 71 100

2ª avaliação

Nunca 0 0,0 1 100 1 100 0,687¤

1-2 vezes ou mais 6 50,0 6 50,0 12 100

3 ou mais 13 35,1 24 64,9 37 100


1ª avaliação

<15 20 69,0 9 31,0 29 100 0,538¥

15 – 30 13 56,5 10 43,5 23 100

>30 21 56,8 16 43,2 37 100

2ª avaliação

<15 4 30,8 9 69,2 13 100 0,709¥

15 – 30 6 37,5 10 62,5 16 100

>30 9 45,0 11 55,0 20 100


1ª avaliação 11-15h 4 44,4 5 55,6 9 100 0,308*

Antes das 11h e

após as 15h 50 62,5 30 37,5 80 100

2ª avaliação 11-15h 18 40,0 27 60,0 45 100 1,000*

Antes das 11h e

após as 15h 1 33,3 2 66,7 3 100

Estação do ano

1ª avaliação Primavera/verão 7 43,8 9 56,2 16 100 0,148¥

Outono/inverno 53 63,1 31 36,9 84 100

2ª avaliação Primavera/verão 9 20,9 34 79,1 43 100 0,014¥

Outono/inverno 12 50,0 12 50,0 24 100


1ª avaliação Sim 13 72,2 5 27,8 18 100 0,298¥

Não 46 59,0 32 41,0 78 100

2ª avaliação Sim 4 33,3 8 66,7 12 100 0,743*

Não 15 40,5 22 59,5 37 100

N: valor absoluto; %: frequência relativa; SR: Sibilância Recorrente. ¤Fisher-Freeman-Halton bilateral;

*Teste de Fisher bilateral; ¥Teste de Qui-quadrado.

53

60,0% com dosagens acima de 30,0ng/ml, e na segunda, 37 dos 39 sujeitos eram

suplementados, 70,3% com níveis séricos maiores de 30,0ng/ml, tabela-11.

O grupo SR apresentou maior número de casos de crianças que não fizeram

uso da suplementação vitamínica. Destes, 66,2% tiveram dosagens de vitamina D

abaixo de 30,0ng/ml na primeira avaliação (p=0,054), e 44,2% na segunda avaliação

(p=0,069), tabela-12.

Tabela- 11. Uso de suplementação de vitamina D nas primeiras e segundas avaliações do grupo FC em

relação à ponto de corte de dosagem de vitamina D de 30,0ng/ml.


N % N % N %

Uso de suplementação de vitamina D

1ª avaliação Sim 14 40,0 21 60,0 35 100 0,301*

Não 6 60,0 4 40,0 10 100

2ª avaliação Sim 11 29,7 26 70,3 37 100 0,526*

Não 1 50,0 1 50,0 2 100

N: valor absoluto; %: frequência relativa; FC: Fibrose Cística. *Teste de Fisher bilateral.

Tabela- 12. Uso de suplementação de vitamina D nas primeiras e segundas avaliações do grupo SR em

relação à ponto de corte de dosagem de vitamina D de 30,0ng/ml.


N % N % N %


1ª avaliação Sim 7 41,2 10 58,8 17 100 0,054¤

Não 51 66,2 26 33,8 77 100

2ª avaliação Sim 0 0,0 6 100 6 100 0,069*

Não 19 44,2 24 55,8 43 100

N: valor absoluto; %: frequência relativa; SR: Sibilância Recorrente. *Teste de Fisher Bilateral; ¤Teste de

Qui-quadrado.

54


20,0NG/ML COM CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DOS GRUPOS FC E SR

Para ambos os grupos avaliados foi realizada análise das características

demográficas, hábitos de exposição solar e suplementação vitamínica utilizando o

valor de referência de 20,0ng/ml. Nota-se que não houve casos de pacientes do

grupo FC com níveis de vitamina D abaixo de 20,0ng/ml na segunda avaliação.

Na primeira avaliação observou-se que a idade gestacional (p=1,000) não

teve associação com os níveis de vitamina D, onde 92,3% dos pacientes nascidos a

termo apresentavam dosagens acima de 20,0ng/ml, e não houve casos de pacientes

nascidos pré-termo com dosagens menores que 20,0ng/ml, tabela-13. O mesmo

ocorreu com peso ao nascimento, dos quais 91,7% dos nascidos com mais de 2.500

gramas apresentaram níveis maiores que 20,0ng/ml (p=1,000) na primeira avaliação,

tabela-13.

O aleitamento materno exclusivo não foi fator associado aos níveis de

vitamina D, onde observou-se que 91,7% dos pacientes com tempo de aleitamento

exclusivo menor que três meses apresentaram dosagens acima de 20,0ng/ml na

primeira avaliação, tabela-13.

55

No grupo SR observou-se que 83,3% dos pacientes nascidos pré-termo

tiveram níveis de vitamina D acima de 20,0ng/ml na primeira avaliação, assim como

81,2% dos pacientes nascidos a termo (p=1,000). Já na segunda, esses números

eram de 100% e 90,9% (p=0,529), sem associação significativa, tabela-14.

Entre os pacientes nascidos com menos de 2.500 gramas, 21,1% tiveram

níveis de vitamina D menores que 20,0ng/ml na primeira avaliação (p=0,723), e

9,1% (p=0,479) na segunda, sendo essa variável não associada com as dosagens

de vitamina D, tabela-14.

Dos sujeitos com tempo de aleitamento materno exclusivo menor que 3

meses, 11,9% tinham níveis de vitamina D abaixo de 20,0ng/ml na primeira

avaliação (p=0,079), e 3,7% na segunda (p=0,758), dos quais não se observou

associação significativa, tabela-14.

Tabela- 13. Características demográficas do grupo FC na primeira e segunda avaliação em relação à

ponto de corte de dosagem de vitamina D de 20,0ng/ml.



1ª avaliação Pré-termo 0 0,0 3 100 3 100 1,000*

Termo 3 7,7 36 92,3 39 100


Termo 0 0,0 34 100 34 100

Peso de nascimento

1ª avaliação <2500g 0 0,0 5 100 5 100 1,000*

>2500g 3 8,3 33 91,7 36 100

2ª avaliação <2500g 0 0,0 5 100 5 100 1,000*

>2500g 0 0,0 30 100 30 100


1ª avaliação Até 3 meses 1 8,3 11 91,7 10 100 1,000*

3-6 meses 2 8,0 23 92,0 25 100

>6 meses 0 0,0 2 100 2 100

2ª avaliação Até 3 meses 0 0,0 9 100 9 100 1,000*

3-6 meses 0 0,0 23 100 23 100

>6 meses 0 0,0 2 100 2 100

N: valor absoluto; %: frequência relativa; FC: Fibrose Cística; *Teste Exato de Fisher bilateral.

56



VITAMÍNICA DOS GRUPOS FC E SR

Na tabela-15 estão detalhados os hábitos de exposição solar em relação aos

níveis de vitamina D abaixo de 20,0ng/ml para o grupo FC. Observou-se que 91,4%

dos pacientes com frequência de exposição solar maior que três dias tiveram

dosagens acima de 20,0ng/ml na primeira avaliação (p=1,000), tabela-15.

O tempo de exposição solar em minutos também não teve associação com

os níveis de vitamina D, dos quais 85,7% com tempo de exposição menor que 15

minutos apresentaram dosagens maiores que 20,0ng/ml (p=0,264), tabela-15.

O período de exposição solar entre 11 e 15 horas foi mais frequente entre os

pacientes avaliados, e 91,2% tiveram dosagens de vitamina D acima de 20,0ng/ml

(p=1,000), tabela-15.

Observou-se maior número de casos no período de outono e inverno na

primeira avaliação, sendo que destes, 96,9% apresentaram níveis de vitamina D

acima de 20,0ng/ml (p=0,196), enquanto que na segunda avaliação houve maior

Tabela- 14. Características demográficas do grupo SRnas primeiras e segundas avaliações em




1ª avaliação Pré-termo 3 16,7 15 83,3 18 100 1,000*

Termo 6 18,8 26 81,2 32 100


Termo 2 9,1 20 90,9 22 100

Peso de nascimento

1ª avaliação <2500g 4 21,1 15 78,9 19 100 0,723*

>2500g 6 16,7 30 83,3 36 100

2ª avaliação <2500g 1 9,1 10 90,9 11 100 0,479*

>2500g 1 3,4 28 96,6 29 100


1ª avaliação <3 meses 5 11,9 37 88,1 42 100 0,079¤

3-6 meses 6 13,6 38 86,4 44 100

7 ou mais 4 40,0 6 60,0 10 100


3-6 meses 3 10,0 27 90,0 30 100

7 ou mais 0 0,0 7 100 7 100

N: valor absoluto; %: frequência relativa; SR: Sibilância Recorrente. *Teste de Fisher bilateral;

¤Teste de Qui-Quadrado; ¥Teste de Fisher-Freeman-Halton bilateral.

57

número de casos no período de primavera e verão, e nenhum caso teve dosagem

de vitamina D abaixo de 20,0ng/ml, tabela-15.

Dos 45 pacientes avaliados 37 não faziam uso de protetor solar, 90,1% dos

quais tiveram níveis de vitamina D acima de 20,0ng/ml na primeira avaliação

(p=1,000). Na segunda avaliação 31 dos 39 pacientes incluídos não fizeram uso de

protetor solar (p=0,185), tabela-15.

58

Para o grupo SR, observou-se que 90,1% dos pacientes com frequência de

exposição solar semanal maior que 3 dias tinham níveis de vitamina D maiores que

20,0ng/ml na primeira avaliação (p=0,143), e 91,7% na segunda (p=1,000), tabela-

16.

Tabela-15. Hábitos de exposição solar e uso de protetor solar do grupo FCnas primeiras e segundas



N % N % N %


1ª avaliação

Nunca 0 0,0 4 100 4 100 1,000*

1-2 vezes ou mais 0 0,0 6 100 6 100

3 ou mais 3 8,6 32 91,4 35 100

2ª avaliação

Nunca 0 0,0 0 0,0 0 0 1,000¤

1-2 vezes ou mais 0 0,0 4 100 4 100

3 ou mais 0 0,0 35 100 35 100

Tempo de exposição em minutos

1ª avaliação

<15 1 14,3 6 85,7 7 100 0,264*

15 – 30 1 14,3 6 85,7 7 100

>30 1 3,7 26 96,3 27 100

2ª avaliação

<15 0 0,0 8 100 8 100 0,220*

15 – 30 0 0,0 6 100 6 100

>30 0 0,0 24 100 24 100


1ª avaliação 11-15h 0 0,0 7 100 7 100 1,000¤

Antes das 11h e

após as 15h 3 8,8 31 91,2 34 100

2ª avaliação 11-15h 0 0,0 6 100 6 100 0,222¤

Antes das 11h e

após as 15h 0 0,0 31 100 31 100

Estação do ano


Outono/inverno 1 3,1 31 96,9 32 100

2ª avaliação Primavera/verão 0 0,0 29 100 29 100 1,000¤

Outono/inverno 0 0,0 10 100 10 100


1ª avaliação Sim 0 0,0 8 100 8 100 1,000¤

Não 3 8,1 34 91,9 37 100

2ª avaliação Sim 0 0,0 8 100 8 100 0,185¤

Não 0 0,0 31 100 31 100

N: valor absoluto; %: frequência relativa; FC: Fibrose Cística. *Teste de Fisher-Freeman-Halton bilateral;

¤ Teste exato de Fisher bilateral.

59

Dos pacientes que relataram exposição solar maior que 30 minutos, 91,9%

tiveram dosagens de vitamina D menores de 20,0ng/ml na primeira avaliação

(p=0,326) e 95,0% na segunda (p=0,813), ressaltando que dos 89 pacientes da

primeira avaliação, 37 relataram mais de 30 minutos de exposição solar, 20 dos 49

sujeitos da segunda avaliação, tabela-16.

O período de exposição solar também não apresentou associação com os

níveis de vitamina D, sendo que 86,2% dos pacientes expostos ao sol antes das 11

horas da manhã após às 15 horas da tarde tiveram níveis de vitamina D acima de

20,0ng/ml na primeira avaliação (p=0,594), 91,1% na segunda avaliação, tabela-16.

Semelhante ao grupo FC, houve maior número de casos do grupo SR

avaliados no período de outono e inverno na primeira avaliação, 85,7% dos quais

tiveram níveis de vitamina D acima de 20,0ng/ml (p=0,704), tabela-16.

Dos 78 pacientes que relataram não fazer uso do protetor solar, 85,9%

tiveram dosagem de vitamina D acima de 20,0ng/ml na primeira avaliação (p=0,722).

Na segunda, 37 pacientes relataram não fazer uso do protetor solar, 94,6% com

níveis de vitamina D acima de 20,0ng/ml (p=0,248), tabela-16.

60

Tabela- 16. Hábitos de exposição solar e uso de protetor solar do grupo SR nas primeiras e segundas



N % N % N %


1ª avaliação

Nunca 3 27,3 8 72,7 11 100 0,143¤

1-2 vezes ou mais 4 22,2 14 77,8 18 100

3 ou mais 7 9,9 64 90,1 71 100

2ª avaliação

Nunca 0 0,0 1 100 1 100 1,000¤

1-2 vezes ou mais 1 8,3 11 91,7 12 100

3 ou mais 3 8,1 34 91,9 37 100

Tempo de exposição em minutos

1ª avaliação

<15 3 10,3 26 89,7 29 100 0,326¤

15 – 30 5 21,7 18 78,3 23 100

>30 3 8,1 34 91,9 37 100

2ª avaliação

<15 1 7,7 12 92,3 13 100 0,813¤

15 – 30 2 12,5 14 87,5 16 100

>30 1 5,0 19 95,0 20 100


1ª avaliação 11-15h 0 0,0 9 100 9 100 0,594*

Antes das 11h e

após as 15h 11 13,8 69 86,2 80 100

2ª avaliação 11-15h 0 0,0 3 100 3 100 1,000*

Antes das 11h e

após as 15h 4 8,9 41 91,1 45 100

Estação do ano


Outono/inverno 12 14,3 72 85,7 84 100


Outono/inverno 3 12,5 21 87,5 24 100


1ª avaliação Sim 3 16,7 15 83,3 18 100 0,722*

Não 11 14,1 67 85,9 78 100

2ª avaliação Sim 2 16,7 10 83,3 12 100 0,248*

Não 2 5,4 35 94,6 37 100

N: valor absoluto; %: frequência relativa; SR: Sibilância Recorrente. ¤Fisher-Freeman-Halton bilateral;

*Teste de Fisher bilateral.

61

Apesar da diferença já observada no uso suplementar de vitamina D entre os

grupos FC e SR, essa variável não mostrou associação direta com os níveis séricos

de vitamina D em ambos os grupos. Na tabela-17 observa-se o uso de

suplementação vitamínica dos pacientes FC, dos quais 35 dos 45 pacientes

avaliados faziam uso da suplementação no momento da primeira avaliação, 94,3%

dos quais apresentaram níveis de vitamina D acima de 20,0ng/ml (p=0,539). No

momento da segunda avaliação, 37 pacientes estavam em uso da suplementação,

todos com dosagem de vitamina D acima de 20,0ng/ml, tabela-17.

No grupo SR, o número de sujeitos em uso de suplementação vitamínica foi

menor comparado ao não uso da terapia. Observou-se que 77 sujeitos não faziam

uso da suplementação, 85,7% com níveis de vitamina D acima de 20,0ng/ml

(p=1,000) na primeira avaliação. Na segunda, dos 43 pacientes que não fazia

suplementação, 90,7% tiveram dosagem maior que 20,0ng/ml, tabela-18.

Tabela- 17. Uso de suplementação de vitamina D nas primeiras e segundas avaliações do grupo FC

em relação à ponto de corte de dosagem de vitamina D de 20,0ng/ml.


N % N % N %


1ª avaliação Sim 2 5,7 33 94,3 35 100 0,539*

Não 1 10,0 9 90,0 10 100

2ª avaliação Sim - - 37 100 37 100 1,000*

Não - - 2 100 2 100

N: valor absoluto; %: frequência relativa; FC: Fibrose Cística; *Teste exato de Fisher bilateral

Tabela- 18. Uso de suplementação de vitamina D nas primeiras e segundas avaliações do grupo SR

em relação à ponto de corte de dosagem de vitamina D de 20,0ng/ml.


N % N % N %


1ª avaliação Sim 2 11,8 15 88,2 17 100 1,000*

Não 11 14,3 66 85,7 77 100

2ª avaliação Sim 0 0,0 6 100 6 100 1,000*

Não 4 9,3 39 90,7 43 100

SR: Sibilância Recorrente. *Teste de Fisher Bilateral.

62

5.9 ANÁLISE DA ASSOCIAÇÃO ENTRE OS NÍVEIS DE VITAMINA D ABAIXO DE

30,0NG/ML E CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DO GRUPO FC

Para analisar a associação entre os níveis de vitamina D do grupo FC às

características clínicas e à gravidade da doença pulmonar, foram selecionados os 39

pacientes que realizaram as duas avaliações de vitamina D. Foi adotado como valor

de referência para essa avaliação 30,0ng/ml, visto que não houve casos com

dosagens abaixo de 19,9ng/ml na segunda avaliação para esse grupo, como

descrito anteriormente.

Dentre os três pacientes que apresentaram dosagens de vitamina D abaixo

de 20,0ng/ml na primeira avaliação, dois estavam em uso de terapia suplementar

vitamínica lipossolúvel, e um não fazia uso de nenhuma suplementação.

Na tabela-19 observa-se a distribuição dos valores de vitamina D dos

pacientes FC avaliados nas primeiras e segundas avaliações realizadas. Observa-se

aumento da média das dosagens da primeira para a segunda avalição, sendo

33,36±10,39ng/ml na primeira, e 35,60±9,34 na segunda, entretanto, sem diferença

significativa (p=0,119), tabela-19

Foram analisados então a relação de sexo e etnia com os níveis de vitamina

D adotando o valor de referência de 30,0ng/ml, visto que a prevalência de casos de

pacientes FC com dosagens abaixo de 20,0ng/ml é de 6,7% na primeira avaliação e

zero na segunda, tabela-20.

Dos 17 pacientes do sexo masculino, 47,1% tinham níveis de vitamina D

acima de 30,0ng/ml na primeira avaliação (p=0,478), e 76,5% na segunda (p=0,609),

sem associação significativa, tabela-20.

Tabela- 19. Distribuição dos níveis de vitamina D nas duas avaliações do grupo FC

N Média DP Min Mediana Máx p-valor

Vitamina D

1ª avaliação 39 33,36 10,39 19,20 32,80 63,90 0,119*

2ª avaliação 39 35,60 9,34 22,90 33,70 62,60

N: número de casos; DP: desvio padrão; Min: mínimo; Máx: máximo; *Teste T pareado após

transformação log-normal.

63

A etnia também não mostrou associação com os níveis de vitamina D. dos

39 pacientes avaliados, 29 eram de etnia branca, 58,6% deles com níveis de

vitamina D maiores de 30,0ng/ml na primeira avaliação (p=0,452) e 69,0% na

segunda (p=0,311), tabela-20.

Tabela- 20. Características demográficas do grupo FC em relação a primeira a segunda

avaliações como ponto de corte para dosagem de vitamina D de 30,0ng/ml.


N % N % N %

Sexo

1ª avaliação Masculino 9 52,9 8 47,1 17 100 0,478¥

Feminino 8 36,4 14 63,6 22 100

2º avaliação Masculino 4 23,5 13 76,5 17 100 0,609¥

Feminino 8 36,4 14 63,6 22 100

Etnia

1ª avaliação Branco 12 41,4 17 58,6 29 100 0,452¤

Negro 0 0,0 2 100 2 100

Amarelo 1 100 0 0,0 1 100

Pardo 4 57,1 3 42,9 7 100

2ª avaliação Branco 9 31,0 20 69,0 29 100 0,311¤

Negro 1 50,0 1 50,0 2 100

Amarelo 1 100,0 0 0,0 1 100

Pardo 1 14,3 6 85,7 7

Escolaridade materna

1ª avaliação <8 anos 4 80,0 1 20,0 5 100 0,300¤

9-11 anos 4 36,4 7 63,6 11 100

>12 anos 5 38,5 8 61,5 13 100

2ª avaliação <8 anos 3 60,0 2 40,0 5 100 0,455¤

9-11 anos 3 27,3 8 72,7 11 100

>12 anos 4 30,8 9 69,2 13 100

Uso de suplementação vitamínica na gestação

1ª avaliação Sim 14 41,2 20 58,8 34 100 0,307*

Não 3 75,0 1 25,0 4 100

2ª avaliação Sim 9 26,5 25 73,5 34 100 0,564*

Não 2 50,0 2 50,0 4 100

N: valor absoluto; %: frequência relativa; FC: Fibrose Cística; ¥Teste de Qui-Quadrado

corrigido; ¤Teste de Fisher-Freeman-Halton bilateral; *Teste de Fisher bilateral.

64

Ao aplicar o coeficiente de correlação de Spearman para o z-score do IMC e

idade em relação aos níveis de vitamina D nas primeiras e segundas avaliações, não

houve correlação entre as variáveis, como descrito na tabela-21.

A insuficiência pancreática, presente em 34 dos 39 pacientes avaliados não

apresentou associação com os níveis de vitamina D na primeira (p=1,000) e

segunda (p=1,000) avaliações. Dos 34 insuficientes pancreáticos, 55,9% tiveram

dosagens de vitamina D acima de 30,0ng/ml na primeira avaliação, 67,6% na

segunda. Dos pacientes que não apresentavam insuficiência pancreática, 60,0%

tiveram níveis de vitamina D maiores que 30,0ng/ml na primeira avaliação e 80,0%

na segunda, tabela-22.

Das crianças avaliadas, 31 tinham investigação genotípica concluída, cinco

dos quais apresentavam homozigoze para a mutação F508del, 19 com heterozigoze

para a mesma mutação, e sete não apresentavam a mesma. Não houve associação

entre os níveis de vitamina D e a apresentação genotípica nas primeiras e segundas

avaliações, tabela-22.

Dos 39 pacientes avaliados, 29 foram categorizados como apresentando

doença pulmonar grave, como definido no método, sendo que 40,7% destes tiveram

dosagens de vitamina D menores que 30,0ng/ml na primeira avaliação (p=0,716),

29,6% na segunda (p=1,000), portanto, não houve associação dessa variável com

os níveis de vitamina D, tabela-22.

Tabela- 21. Correlação de Spearman (Rho) dos valores de vitamina D com a idade e z-score do

IMC dos pacientes do grupo FC no momento da avaliação

Idade Z-score do IMC

1ª avaliação Rho 0,036 -0,124

p-valor 0,827 0,453

2ª avaliação Rho -0,245 0,097

p-valor 0,133 0,573

IMC: Índice de Massa Corporal

65

Dos pacientes avaliados que tinham diagnóstico de insuficiência pancreática,

quatro não estavam em uso de suplementação vitamínica no momento da primeira

avaliação, enquanto que na segunda, todos estes já estavam em terapia

suplementar. Como esperado, houve associação entre os pacientes com

insuficiência pancreática e uso de suplementação de vitamina D, tabela-23.

Tabela- 22. Características clínicas do grupo FC em relação a primeira a segunda avaliações

como ponto de corte para dosagem de vitamina D de 30,0ng/ml.


N % N % N %

Insuficiência Pancreática

1ª avaliação Sim 15 44,1 19 55,9 34 100 1,000*

Não 2 40,0 3 60,0 5 100

2ª avaliação Sim 11 32,4 23 67,6 34 100 1,000*

Não 1 20,0 4 80,0 5 100

Genótipo

1ª avaliação F508del negativo 3 60,0 2 40,0 5 100 0,779¤

1 alelo F508del 7 36,8 12 63,2 19 100

F508del homozigoto 3 42,9 4 57,1 7 100

2ª avaliação F508del negativo 2 40,0 3 60,0 5 100 0,271¤

1 alelo F508del 3 15,8 16 84,2 19 100

F508del homozigoto 3 42,9 4 57,1 7 100

Gravidade da doença pulmonar

1ª avaliação Grave 13 43,3 17 56,7 30 100 1,000*

Não-grave 4 44,4 5 55,6 9 100

2ª avaliação Grave 10 33,3 20 66,7 30 100 1,000*

Não-grave 3 33,3 6 66,7 9 100

N: valor absoluto; %: frequência relativa; FC: Fibrose Cística; *Teste de Fisher bilateral; ¤Teste

de Fisher-Freeman-Halton bilateral.

Tabela-23 . Uso de suplementação de vitamina D nos pacientes com e sem Insuficiência Pancreática

do grupo FC nas primeiras e segundas avaliações.

Suplementação Não

suplementação Total p-valor

Insuficiência Pancreática N % N % N %

1ª avaliação Sim 30 88,2 4 11,8 34 100 0,032*

Não 2 40,0 3 60,0 5 100

2ª avaliação Sim 34 100 0 0,0 34 100 0,013*

Não 3 60,0 2 40,0 5 100

N: valor absoluto; %: frequência relativa; FC: Fibrose Cística; SR: sibilância recorrente

*Teste Exato de Fisher

66

6. DISCUSSÃO

O presente estudo abordou a relação dos níveis de vitamina D com a

gravidade da doença pulmonar em lactentes e pré-escolares com diagnóstico de FC

realizado a partir da TNN.

Nos pacientes com FC a síndrome de má absorção está presente devido à

insuficiência pancreática exócrina, que pode acarretar em deficiência de vitaminas

lipossolúveis, como a vitamina D. Por esta razão, procurou-se comparar o grupo FC

com um grupo de lactentes e pré-escolares com diagnóstico de SR, com função

pancreática normal, e que não apresentam a síndrome da má absorção. O grupo SR

faz parte de uma coorte no qual se verificou a gravidade da doença pulmonar em

relação aos níveis de vitamina D de lactentes e pré-escolares com diagnóstico de

SR.

Os grupos FC e SR foram semelhantes em relação à faixa etária.O sexo foi

uma variável que apresentou diferença entre os grupos FC e SR.Como esperado,

houve predomínio do sexo masculino no grupo SR (64,7%) comparado ao grupo FC

(46,6%). De acordo com o registro do Grupo Brasileiro de Estudos em FC (GBEFC),

a FC acomete ambos os sexos em proporções semelhantes6.

O sexo masculino é considerado fator de risco para maior prevalência e

gravidade de sibilância recorrente31,32,35,62. Há diferenças estruturais pulmonares

entre os sexos feminino e masculino desde a fase inicial da gestação, no qual, o

sexo feminino apresenta estrutura melhor desenvolvida que meninos na mesma

idade gestacional63.

O padrão de crescimento na fase pós-natal das vias aéreas e parênquima

pulmonar também difere entre os sexos. Apesar de apresentarem maior volume

pulmonar, lactentes do sexo masculino tem vias aéreas de calibre mais estreito e

maior camada de músculo liso, o que confere maior resistência ao fluxo de ar, sendo

esta uma das causas do predomínio de meninos com SR63,64.

Em contrapartida, na FC, alguns estudos observaram piores desfechos para

pacientes do sexo feminino, com idade mais precoce de colonização por

Pseudomonas aeruginosa, maior risco de hospitalização, déficit no ganho de peso e

pior função pulmonar65,66.

67

Os níveis de vitamina D foram analisados em relação ao sexo nos pacientes

do grupo FC. Não houve associação dessas variáveis nas duas avaliações.

Semelhante à este estudo, McCauley et al (2014) não observaram diferença na

distribuição das dosagens de vitamina D entre os sexos57.

Em relação a etnia, houve diferença entre os grupos FC e SR. A FC afeta

em sua maior proporção a população caucasiana67-69. Neste estudo observou-se que

77,8% dos sujeitos do grupo FC eram brancos. O GBEFC constatou uma proporção

de 68,7% de pacientes de etnia branca dentre os 3.806 registros6.

No grupo SR, a proporção de sujeitos de etnia branca foi menor quando

comparado ao grupo FC, sendo 55,1% dos sujeitos. Garcia-Marcos et al. (2010)

avaliaram 28.687 crianças em 16 centros participantes do Estudo Internacional de

Sibilância em Lactentes (EISL) e observaram maior risco de SR entre crianças com

descendência afro-americana32.

A influência étnica pode ter um impacto no maior número e gravidade dos

episódios de SR no primeiro ano de vida, evidenciado pelo registro de descendência

afro-americana em mais de 30% dos sujeitos com SR no Brasil32. Alvarez-Alvarez et

al. (2016) observaram que a maior prevalência de SR na América Latina, comparada

a países europeus, está relacionada com a descendência Africana na América

Latina, com menor escolaridade e menor condição socioeconômica70.

Neste estudo, os níveis de vitamina D foram avaliados em relação à etnia

dos pacientes do grupo FC, e não houve associação dessas variáveis nas primeiras

e segundas avaliações. Sabe-se da influência do tipo de pigmentação da pele para a

absorção da radiação UVB e a fotossíntese da vitamina D44,72. Sujeitos com

pigmentação da pele tipo II (branca) tem uma absorção de 20 a 30% da radiação,

enquanto que sujeitos com pigmentação de pele tipo V (negra) absorvem 2 a 5%. A

melanina na pele absorve a radiação UBV, reduzindo o número de fótons disponível

para a reação com as moléculas de 7-DHC44,72.

Hibbs et al. (2015), ao avaliarem 289 lactentes, observaram menor peso de

nascimento, menor idade gestacional, e maior prevalência de sibilância em lactentes

afrodescentes, com indicativos de maior gravidade, tais como hospitalizações por

insuficiência respiratória71.

Diferenças entre peso de nascimento e idade gestacional também foram

observadas entre os grupos. O grupo SR apresentou maior porcentagem de

68

pacientes nascidos pré-termo e com menor peso. O estudo de Blanken et al. (2016)

realizado com 3.952 lactentes com sibilância no primeiro ano de vida observou que a

idade gestacional maior que 35 semanas teve associação com menor prevalência de

SR, enquanto, o peso ao nascimento não foi uma variável significativa73.

Contrário a este, um estudo realizado por Pérez-Yarza et al. (2015) com 766

lactentes prematuros identificou que o baixo peso ao nascimento foi fator de risco

para o desenvolvimento de SR no primeiro ano de vida74.

Dela Bianca et al. (2010) avaliaram 1.054 lactentes brasileiros e observaram

associação entre maior peso de nascimento e menor número de episódios de SR no

primeiro ano de vida, assim como, Patheric et al. (2016), que associaram peso de

nascimento menor que 2.500 gramas com maior risco de chiado35,75.

O trabalho de Darrah et al. (2016) observou que o peso de nascimento de

pacientes com FC nascidos a termo foi menor quando comparado com a média

nacional dos Estados Unidos76. Hoo et al. (2012) observaram menor peso de

nascimento e idade gestacional em lactentes diagnosticados com FC, comparado à

um grupo de lactentes saudáveis77.

O perfil familiar, caracterizado através da escolaridade materna, mostrou que

entre as mães com menor nível de escolaridade, 87,5% eram do grupo SR. Blanken

et al. (2016) e Verduci et al. (2016) não encontraram associação entre a

escolaridade materna e a ocorrência de SR em lactentes62,73. Demirel et al (2014)

estudaram os fatores associados à gravidade da doença dos pacientes

diagnosticados com SR e não observaram diferença da escolaridade dos pais do

grupo de pacientes comparado ao grupo controle78.

Na FC um menor status socioeconômico, determinado também pelo nível de

escolaridade materna, pode estar relacionado ao atraso no diagnóstico, acesso

limitado à assistência especializada e à medicações, e adesão ao tratamento,

fatores relacionados à inadequado ganho de peso, menor altura e IMC, pior função

pulmonar e colonização por Pseudomonas aeruginosa65,67,79.

No grupo FC, não foi possível observar associação entre a escolaridade

materna e o uso de suplementação vitamínica com os níveis de vitamina D. Como

abordado anteriormente, uma maior proporção de mães do grupo FC apresentaram

maior nível de escolaridade e fizeram uso de suplementação vitamínica na gestação

69

comparado as mães do grupo SR. Não foram encontrados estudos avaliando a

relação direta das dosagens séricas de 25(OH)D com as variáveis acima citadas.

Considerando a suplementação vitamínica durante a gestação, os resultados

foram diferentes entre os grupos FC e SR. No grupo FC, 88,6% das mães relataram

fazer uso de suplementação, versus 64,5% no grupo SR. Em uma revisão

sistemática com meta-análise, Beckhaus et al. (2015) demonstraram o efeito

protetivo da suplementação vitamínica materna para a SR na infância, no qual maior

ingesta de vitamina D durante a gestação associou-se à redução do risco de SR em

lactentes80.

Lai et al. (2017) evidenciaram a correlação dos níveis de 25(OH)D maternos

com o cordão umbilical, além da associação entre baixos níveis de vitamina D no

cordão umbilical com aumento da resistência mecânica do sistema respiratório dos

lactentes81. Anderson et al. (2015) avaliaram 5044 crianças entre zero e cinco anos

de idade e constataram associação da suplementação materna de vitamina D

durante a gestação com redução do risco de SR nos lactentes de até 35%82. Por

outro lado, Gazibara et al (2016) não encontraram associação entre os níveis

maternos de 25(OH)D durante a gestação e a apresentação de sibilância recorrente

em lactentes83.

Hornsby et al. (2017) realizaram um estudo prospectivo em dois grupos de

gestantes, um com alta dose de suplementação vitamínica e outro com baixa dose,

entre a 10ª e 18ª semanas de gestação. Foi avaliado o efeito na resposta imune

inata e adaptativa dos neonatos, na qual se observou aumento nos níveis circulantes

de 25(OH)D das gestantes, além de maior peso e estatura de nascimento das

crianças nascidas de mães que realizaram alta dose de suplementação comparado

às gestantes com baixa dose. No entanto, o principal resultado do estudo constatou

melhor produção de citocinas pró-inflamatórias e aumento na produção de IL-17A

em resposta a estímulo de cultura de células mononucleares do cordão no grupo

que recebeu alta dose de suplementação84. Esses achados evidenciam a

capacidade da vitamina D de promover ação antimicrobiana de IL-17A no neonato,

importante no mecanismo de defesa pulmonar84.

Quanto ao tempo de aleitamento materno exclusivo, não se observou

diferença entre os grupos FC e SR. Silvers et al. (2009) acompanharam 1.011

lactentes e constataram que maior duração do aleitamento materno, exclusivo ou

70

não, foi significativo na redução de desfechos respiratórios adversos aos 15 meses

de idade. Observou-se que cada mês de aleitamento materno exclusivo reduziu em

12% (OR 0.88, IC95%: 0.82–0.94) o risco de sibilância recorrente85.

Para pacientes com FC, não há um consenso sobre o tempo de aleitamento

materno e a evolução da doença pulmonar. Colombo et al. (2007) avaliaram crianças

entre cinco e 18 anos com FC, dos quais 62% receberam aleitamento materno por

um período médio de três meses. Constatou-se que o maior tempo de aleitamento

materno estava relacionado a menor número de infecção respiratória nos primeiros

três meses de vida, mas não encontrou associação com os valores de peso e altura

na população estudada79.

Parker et al. (2004) avaliaram 863 sujeitos de 30 centros de referência em

FC através da aplicação de um questionário abordando dados clínicos e

demográficos, e constatou associação entre o aleitamento exclusivo por seis meses

em pacientes com FC ou mais com menor gravidade da doença, determinada pelo

número de cursos de antibioticoterapia intravenosa nos dois anos anteriores ao

estudo86.

Os níveis séricos de vitamina D dos dois grupos foram dosados em duas

avaliações, e comparados entre si. Na primeira avaliação, esses níveis foram

maiores no grupo FC comparado com o grupo SR, enquanto que na segunda

avaliação essa diferença já não é observada. Para determinar os fatores que podem

influenciar os níveis de vitamina D, os hábitos de exposição solar e a suplementação

vitamínica foram investigados para os dois grupos.

Para níveis de vitamina D consideramos como valores de referência

20,0ng/ml e 30,0ng/ml de acordo com as recomendações internacionais52. A SBP

determinam deficientes os níveis de vitamina D abaixo de 20,0ng/ml, insuficientes os

níveis entre 20,0 e 29,9ng/ml e suficientes dosagens acima de 30,0ng/ml51. Os

desfechos esperados para níveis adequados de vitamina D incluem ausência de

raquitismo, supressão de PTH sérico, mineralização óssea, adequada absorção de

cálcio e baixa taxa de fraturas ósseas51,52,87,88.

Níveis de vitamina D abaixo de 19,9ng/ml, ou seja, deficientes, estão

relacionados com a redução da absorção de cálcio e fósforo no intestino, aumento

dos níveis de PTH, e consequentemente aumento da reabsorção óssea, com

redução de sua densidade mineral, predispondo osteopenia e osteoporose52. No

71

entanto, dosagens entre 20,0 e 30ng/ml ainda não garantem metabolismo ideal de

cálcio e homeostase óssea, pois observou-se que os níveis de PTH atingem um

platô quando os níveis 25(OH)D estão acima de 30,0ng/ml, e portanto, são

considerados insuficientes52.

Alvarez et al. (2016) também utilizaram os valores de referência de 20,0 e

30,0ng/ml para avaliar os níveis séricos de vitamina D de 50 crianças e adolescentes

entre zero e 18 anos sem síndrome de má absorção, admitidos em uma unidade de

terapia intensiva pediátrica (UTIP), e constataram correlação entre esses valores de

referência de 25(OH)D e marcadores de estresse oxidativo no sangue periférico, em

que estes se encontravam em menor concentração em sujeitos com níveis de

vitamina D acima de 30,0ng/ml comparado aos sujeitos com níveis abaixo de

20,0ng/ml53.

Neste estudo, a porcentagem de casos com nível de vitamina D abaixo de

19,9ng/ml foi menor no grupo de FC na primeira avaliação comparado ao grupo SR.

Na segunda não houve caso de pacientes com resultado menor que 19,9ng/ml no

grupo FC.

É possível notar que nos grupos FC e SR o número de casos com dosagens

menores que 19,9ng/ml, e entre 20,0ng/ml e 30,0ng/ml diminui, ao passo que

aumenta a porcentagem de crianças com dosagens maiores que 30,0ng/ml

comparando a primeira a segunda avaliações. Não houve diferença entre os grupos

na distribuição dos casos de acordo com a dosagem de vitamina D.Vale ressaltar

que não houve intervenção de suplementação vitamínica entre a primeira e a

segunda avaliações, visto que as amostras foram coletadas em período de consulta

médica, e que o resultado da primeira dosagem foi verificado no momento da

segunda avaliação. No entanto, ao serem questionados em relação aos hábitos de

exposição solar e uso de suplementação vitamínica, os pais ou responsáveis eram

orientados pela equipe médica responsável, o que pode gerar um viés em relação

aos resultados da segunda avaliação.

Comparando os achados desse estudo com outros trabalhos foi possível

observar variação entre as dosagens de vitamina D encontradas. Simoneau et al.

(2014) observaram uma prevalência de pacientes FC entre 10 meses e 12 anos com

níveis de vitamina D abaixo de 20,0ng/ml de 7,0%, e de 36% de casos abaixo de

30,0ng/ml89. Norton et al. (2015) avaliaram os níveis de vitamina D em crianças com

72

FC entre um e 18 anos de idade em dois momentos distintos, e constatou uma

prevalência de casos com níveis abaixo de 30,0ng/ml de 26,0% e 23,0% na primeira

e segunda avaliação, respectivamente90. Yadav et al. (2014) avaliaram crianças com

idade média de 5,7 anos e observou-se que 96,3% dos casos apresentavam

deficiência de vitamina D91.

McCauley et al. (2014) por sua vez avaliaram crianças e adolescentes com

FC de seis a 18 anos. A prevalência encontrada de casos abaixo de 20,0ng/ml foi de

4,0%, e de 11,0% de casos com dosagens entre 20,0 e 30,0ng,ml57. Brodilie et al.

(2012) avaliaram níveis de vitamina D de crianças e adolescentes com FC, com

idade entre um e 16 anos, e observaram que apenas 10% dos sujeitos avaliados

com insuficiência pancreática apresentaram dosagens acima de 30,0ng/ml92.

Nota-se que a baixa porcentagem de casos com dosagens de vitamina D

abaixo de 19,9ng/ml encontrada neste estudo foi semelhante aos resultados da

literatura, enquanto o de casos abaixo de 30,0ng/ml variou entre os autores. Por

outro lado, grupos amostrais avaliados diferiram em relação à idade em cada estudo.

No grupo SR observa-se maior prevalência de casos com dosagem de

vitamina D abaixo de 20,0ng/ml comparada ao grupo FC em ambas as avaliações.

Em um estudo com 1.213 crianças canadenses, Niruban et al. (2014) observaram

uma proporção de 15,6% de casos com níveis de vitamina D abaixo de 19,9ng/ml, e

entre esses, 11,4% apresentavam episódios de SR93. Hammar et al. (2014)

avaliaram crianças de zero a quatro anos de idade, com diagnóstico de SR, e

observaram uma prevalência de 39% de casos com níveis de vitamina D abaixo de

30,0ng/ml. Este estudo observou uma proporção maior de pacientes com níveis de

vitamina D abaixo dos recomendados pelas diretrizes internacionais94.

Apesar da diferença nos valores de vitamina D entre os grupos FC e SR,

não houve associação entre as variáveis idade gestacional e o peso de nascimento

com os níveis de vitamina D para ambos os grupos.

O grupo FC não mostrou associação dos níveis de vitamina D com tempo de

aleitamento materno exclusivo, assim como o grupo SR. Hammar et al. (2014)

observaram diferença no tempo de aleitamento materno entre os grupos controle e

de lactentes com SR, no entanto, a relação direta com os níveis de vitamina D não

foi estudada94.

73

Quanto aos hábitos de exposição solar, não houve diferença quando

comparou-se a frequência semanal de exposição solar entre os grupos FC e SR.

Observou-se, no entanto, uma associação significativa entre a frequência semanal

de exposição solar e os níveis de vitamina D do grupo FC na primeira

avaliação.Dentre os pacientes que nunca eram expostos ao sol, 75,0% tiveram

dosagens de vitamina D menores que 30,0ng/ml, associação não observada na

segunda avaliação. No grupo SR não houve associação em ambas as avaliações.

O tempo diário de exposição solar em minutos foi diferente entre os grupos

FC e SR na primeira avaliação, nos quais se observa que 80,6% dos pacientes

expostos ao sol por menos de 15 minutos diários são do grupo SR. No entanto, essa

diferença não é observada entre os grupos na segunda avaliação.

No grupo FC, 75% dos pacientes que relataram nunca serem expostos ao

sol tiveram dosagens de vitamina D abaixo de 30,0ng/ml na primeira avaliação. A

recomendação geral do tempo mínimo diário de exposição solar é de oito minutos

diários para lactentes, e 17 minutos para crianças maiores, embora esse tempo

possa variar de acordo com o tipo de pigmentação da pele45,51. Niruban et al. (2014)

não observou associação entre o tempo de exposição solar, avaliado em horas, e os

níveis de vitamina D em lactentes com SR93.

O período do dia em que ocorre a exposição solar não apresentou diferença

entre os grupos FC e SR nas duas avaliações realizadas. Maior porcentagem de

casos em ambos os grupos foi exposto ao sol antes das 11 horas da manhã e após

às 15 horas da tarde, e essa variável não teve associação com os níveis de vitamina

D. A maior incidência de radiação solar ocorre no período de quatro horas próximas

ao meio-dia, aproximadamente entre 11 horas e 15 horas, devido ao ângulo

zenital44,95. No entanto, a exposição solar nesse período não é recomendada por

especialistas devido ao risco de câncer de pele, o que pode explicar o

comportamento observado nos grupos estudados51.

Não houve diferença quanto ao uso de protetores solar entre os grupos FC e

SR em ambas as avaliações. O uso de protetor solar não foi fator determinante na

dosagem dos níveis de vitamina D para os dois grupos FC e SR, semelhante ao

resultado do estudo de Niruban et al. (2014) com lactentes com SR93. Por sua

propriedade foto-absorvente, os protetores reduzem significativamente, ou até

74

mesmo bloqueiam a absorção da radiação UVB pela pele, como observado pelo

estudo in vivo de Matsouka et al. (1990)96.

Libon et al. (2017) avaliaram os níveis de vitamina D de acordo com o uso

de protetores solar, e constataram um pico de vitamina D nos dois dias seguintes

para o grupo que não fez uso do protetor, enquanto o grupo que utilizou não

apresentou aumento algum dos níveis de vitamina D, evidenciando a influência do

uso do protetor solar na absorção da radiação e, consequentemente, nos níveis de

vitamina D97.

As estações do ano em que foram realizadas as dosagens da vitamina D

não foram diferentes entre os grupos FC e SR em ambas as avaliações, o que indica

que os grupos foram avaliados nos mesmos períodos de primavera e verão, e de

outono e inverno.

Nos período de outono e inverno, o ângulo de penetração da radiação UVB

muda devido à inclinação da Terra e sua posição em relação ao sol, sendo o verão o

período de maior radiação, influenciando portanto o processo de síntese de vitamina

D44,95.

Neste estudo, não houve associação entre os níveis de 25(OH)D e as

estações em que foram dosados para o grupo FC. Neville e Ranganathan (2011)

não observaram associação entre os níveis de vitamina D em lactentes com FC com

exposição solar e sazonalidade98.

Contrário a este estudo, Sexauer et al. (2015), Rovner et al. (2007) e

Robberecth et al. (2011) avaliaram pacientes com FC e puderam observar a

influência sazonal, em que meses de outono e inverno se associaram com menores

dosagens de vitamina D99-101. Em um estudo populacional, Looman et al. (2017)

observaram associação entre a estação do ano e as dosagens de vitamina D na

população geral102.

No grupo SR, observou-se associação significativa entre as dosagens de

vitamina D e a sazonalidade na segunda avaliação, na qual maior número de

sujeitos foi avaliado no período de primavera e verão, e observou-se aumento no

número de casos com dosagens acima de 30,0ng/ml comparado à primeira

avaliação.

Niruban et al. (2014) observaram variação dos níveis de vitamina D de

lactentes com sibilância entre as estações do ano, mas, assim como com o tempo

75

de exposição diária e uso de protetor solar, não houve associação significante93.

Määtä et al. (2017) observaram associação entre menores concentrações séricas de

vitamina D e os meses de outono e inverno nos lactentes com SR avaliados59.

Hammar et al. (2014) avaliaram as dosagens de 25(OH)D de 130 lactentes

com sibilância comparando com um grupo controle. Observou-se que os níveis de

vitamina D do grupo controle foram significativamente maiores comparado com o

grupo de lactentes com sibilância, e que houve diferença entre os grupos em relação

à estação do ano em que foram avaliados, sendo que o grupo controle teve maior

proporção de sujeitos com exame realizado nos meses de verão e primavera, o

contrário para o grupo de lactentes. No entanto a associação direta entre os níveis

de vitamina D e a estação do ano não foram realizadas94.

Segundo Lerche et al (2017), o comportamento de exposição solar pode

variar de acordo com a nacionalidade e cultura. Em latitudes mais altas, em que a

radiação solar e a temperatura são menores, especialmente no inverno, o

comportamento populacional de exposição solar na primavera e verão é mais

significativo44. Este estudo foi conduzido na cidade de Campinas, SP, localizada a

22º de latitude sul, que apresenta características climáticas diferentes da dos

estudos citados.

O uso de suplementação vitamínica apresentou diferença significativa entre

os grupos em ambas as avaliações. Entre os casos que faziam uso de

suplementação de vitamina D, 67,3% eram do grupo FC na primeira avaliação, e

86,0% na segunda, refletindo a terapêutica padrão de suplementação vitamínica em

pacientes com diagnóstico de FC neste serviço, de acordo com consensos e

diretrizes internacionais8,14,103.

A presença de insuficiência pancreática no grupo FC não mostrou

associação com os níveis de vitamina D. Sexauer et al. (2015) avaliaram uma

grande coorte de pacientes adultos e pediátricos com FC e observaram maiores

dosagens de vitamina D nos pacientes com suficiência pancreática99.

Entre os pacientes com diagnóstico de insuficiência pancreática, 88,2%

faziam uso de suplementação vitamínica no momento da primeira avaliação, e 100%

na segunda. Essa associação já era esperada, devido às recomendações

internacionais de suplementação vitamínica em pacientes com FC com insuficiência

pancreática.

76

Bertolaso et al. (2014) avaliaram o efeito do ajuste dietético e de

suplementação vitamínica nos níveis de vitaminas lipossolúveis de pacientes com

FC, e não observaram diferença nos níveis de vitamina D após 12 meses104.O

estudo de Rovner (2007) constatou que, mesmo com a suplementação vitamínica

diária, os níveis de 25(OH)D foram menores no grupo FC comparado ao grupo

controle101. Brodilie et al (2012) verificaram que a suplementação vitamínica em

crianças com FC não garantiu dosagens suficientes de vitamina D, mesmo nos

pacientes com suficiência pancreática92. Sexauer et al. (2015) não observaram

associação entre a suplementação vitamínica e os níveis de vitamina D99.

Norton et al. (2015) avaliaram crianças com FC e observaram que a

dosagem de vitamina D dos pacientes insuficientes aumentou com o incremento na

suplementação, embora a média geral dos níveis de vitamina D não sofreu

alteração90.

O grupo SR apresentou menor porcentagem de sujeitos em uso de

suplementação vitamínica, e como discutido anteriormente, menores valores de

vitamina D quando comparado ao grupo FC. Este estudo não verificou associação

dos níveis de vitamina D com a suplementação vitamínica no grupo SR.

Com o objetivo de associar os níveis de vitamina D à características clínicas

e gravidade da doença pulmonar nos pacientes com FC, os pacientes com duas

avaliações foram selecionados.

O estado hipermetabólico sistêmico gerado pelo ciclo contínuo de

inflamação e infecções recorrentes na FC aumenta o gasto energético, a

insuficiência pancreática e a ingestão reduzida são fatores determinantes para a

absorção insuficiente de macronutrientes.Associado a isso, a evolução da doença

pulmonar cursa com declínio funcional, aumentando ainda mais a demanda

metabólica, sendo fundamental o acompanhamento nutricional para esses

pacientes8.

O z-score do IMC do grupo FC não se associou aos níveis de vitamina D em

ambas as avaliações. Semelhante a este estudo, Sexauer et al. (2015), Norton et al.

(2015), Simoneau et al. (2014) e McCauley et al. (2014) também não observaram

relação do IMC com os níveis de vitamina D57,89,90,99.

77

A idade não se mostrou determinante para os níveis de vitamina D no grupo

FC em ambas as avaliações realizadas. É possível notar grande variação entre os

estudos aqui citados com relação às idades dos sujeitos avaliados.

Simoneau et al. (2014) avaliaram sujeitos de 10 meses a 12 anos de idade,

dividindo-os em dois grupos, sendo um de lactentes e pré-escolares, entre zero e

cinco anos de idade, e outro de seis a 12 anos de idade. O grupo de menor idade foi

caracterizado com maior proporção de sujeitos com dosagens abaixo de 20,0ng/ml,

enquanto que o de maior idade, com dosagens entre 20,0 e 30,0ng/ml89. Norton et

al. (2015) também observaram relação inversa entre os níveis de vitamina D e a

idade dos pacientes avaliados90.

Por outro lado, Sexauer et al. (2015) observaram maiores valores de

vitamina D em pacientes pediátricos comparado a adultos com FC99. Chavasse et al.

(2004) avaliaram crianças e adolescentes de um a 18 anos, dividindo-os em três

grupos, sendo um a quatro anos, cinco a 12 e maiores de 13 anos de idade.O grupo

de maior idade apresentou menores dosagens de vitamina D, possivelmente

explicado por pior adesão à terapia suplementar e menor exposição solar dos

adolescentes105. Neste estudo, a faixa etária avaliada foi de zero a cinco anos de

idade, e não houve correlação com as dosagens de vitamina D.

Dos pacientes que realizaram investigação genotípica, maior número de

casos apresentam pelo menos um alelo para a mutação F508del. Percebe-se porém

que essa característica não apresentou associação com os níveis de vitamina D

dosados. Sexauer et al. (2015) avaliaram os níveis de vitamina D em relação à

homozigose da mutação F508del, e não puderam observar associação

significante99.

Muitos estudos evidenciam a importância da ação da vitamina D no sistema

imune. A resposta imune inata e adaptativa dispõe de uma diversidade de vias de

ação por meio de fatores transcripcionais, entre eles, o metabólito ativo 1,25di(OH)D.

Ao se ligar com o receptor VDR nas células imunes, o metabólito forma um

complexo capaz de ativar os suprimir genes responsáveis por codificar citocinas

inflamatórias46.

Looman et al. (2017) demonstraram associação direta de níveis de 25(OH)D

e células T de memória102. Schögler et al. (2016) associaram a vitamina D à

78

produção de peptídeos antimicrobianos e redução da replicação viral em cultura de

células brônquicas de pacientes com FC56.

Esse estudo avaliou os níveis de vitamina D em relação à marcadores de

gravidade da doença pulmonar. Não se observou associação dos níveis de vitamina

D com esses marcadores.

Sexauer et al. (2015) não observaram associação significativa entre

colonização por Pseudomonas aeruginosa e níveis de vitamina D abaixo de

30,0ng/ml99.

Por outro lado, McCauley et al. avaliaram níveis de vitamina D em crianças e

adolescentes com FC, e constataram associação entre níveis abaixo de 19,9ng/ml

com pior função pulmonar aos 18 anos, e com frequência de exacerbações

pulmonares57. Simoneau et al. (2014) evidenciaram associação dos níveis de

vitamina D abaixo de 30,0ng/ml com maior risco de colonização pulmonar por

Pseudomonas aeruginosa89.

Grossmann et al. (2012) observaram redução de interleucinas pró-

inflamatórias no plasma de pacientes com FC suplementados com altas doses de

colecalciferol durante o período de exacerbação pulmonar58. Da mesma forma,

Yadav et al. (2014) observaram que os níveis plasmáticos de vitamina D foram

significativamente menores no grupo FC comparado ao grupo controle. Além disso,

pacientes durante a exacerbação pulmonar tinham níveis menores que pacientes

clinicamente estáveis91. Em nosso estudo, todos os pacientes avaliados estavam em

período de estabilidade clínica e não apresentavam sinais de exacerbação

pulmonar.

Dano estrutural secundário ao processo contínuo de inflamação e infecção

contribui para o declínio funcional progressivo em pacientes com FC. De acordo com

o protocolo do ambulatório especializado em que o estudo foi conduzido, a avaliação

pela TCTAR é solicitada para pacientes com mais de dois anos de idade que

apresentem sintomas pulmonares. Sendo assim, é pequeno o número de sujeitos do

estudo que possuem esse exame.

Não foram encontrados estudos associando diretamente os níveis de vitamina

D e alterações estruturais pulmonares em pacientes com FC. Chalmers et al. (2013)

avaliaram a associação entre níveis de vitamina D, inflamação pulmonar e

alterações estruturais pulmonares em pacientes com FC. Constatou-se associação

79

significativa entre os níveis deficientes e insuficientes com colonização bacteriana

crônica, marcadores inflamatórios no escarro, declínio na função pulmonar e

presença de bronquiectasias na tomografia de tórax106.

Sly et al. (2013) investigaram lavado broncoalveolar (LBA) e a tomografia

computadorizada (TC) de 127 crianças diagnosticadas após a TNN e verificaram que

80,7% apresentaram TC pulmonar anormal, com presença de bronquiectasias em

29,3% delas, associadas a sintomas respiratórios, apresentação de íleo meconial e

infecção por Pseudomonas aeruginosa26. Além disso, a atividade de elastase

neutrofílica no LBA estava presente em 23,3% das crianças e foi associada a

sintomas respiratórios, insuficiência pancreática e infecção respiratória em crianças

de três meses de idade26. Mott et al. (2012) estudaram crianças diagnosticadas após

a TNN e detectaram presença de bronquiectasias na tomografia computadorizada

associada à inflamação neutrofílica em amostras LBA, sugerindo um preditor

precoce da doença pulmonar futura27.

Em outro estudo, Sly et al. verificaram a presença de IL-8 em 77,2% dos 57

lactentes avaliados, e elastase neutrofílica em 29,3%, evidenciando a ocorrência

precoce de doença pulmonar através da associação entre dilatação brônquica na TC

e neutrófilos na contagem de células LBA, elastase neutrofílica e IL-8 em crianças de

três meses de idade107. Hoo et al. (2012) avaliou 79 provas de função pulmonar de

lactentes com FC com três meses de vida, diagnosticados pela TNN, constatando

alteração dos fluxos e volumes expiratórios forçados, da troca gasosa, além de

hiperinsuflação pulmonar77. Esses estudos citados evidenciam que, apesar do

diagnóstico e intervenção precoces, pacientes com FC já apresentam alterações

inflamatórias, estruturais e funcionais nos primeiros meses de vida.

Outro importante ponto é quanto à definição de um valor de referência para os

níveis de vitamina D. Apesar das recomendações estabelecidas por grupos

especializados nacionais e internacionais, observa-se ainda variação entre alguns

estudos quanto à definição de deficiência, insuficiência e suficiência de vitamina D,

que reflete a dificuldade de adotar um valor de referência único que represente

adequadamente a suficiência de vitamina D no organismo para as funções nos

sistemas ósseo e imune em todas as populações pediátricas, considerando-se a

importância dos fatores genético e ambiental nos níveis de vitamina D, envolvendo

80

pigmentação dérmica, exposição solar, uso de protetor solar, sazonalidade,

consumo alimentício, terapia suplementar de vitamina, entre outros.

81

7. CONCLUSÃO

Não houve associação dos níveis de vitamina D com a gravidade da doença

pulmonar nos pacientes com FC.

Os pacientes com FC apresentaram níveis séricos de vitamina D maiores

comparado ao grupo de SR na primeira avaliação.

Os grupos FC e SR não apresentaram diferença em relação à idade.

Quanto às características demográficas, houve diferença entre os dois

grupos. O grupo SR apresentou menor peso de nascimento, idade gestacional, e

maior porcentagem de sujeitos do sexo masculino.

O grupo FC apresentou maior tempo de exposição e fez mais uso de

suplementação vitamínica do que o grupo SR.

Não foi possível observar associação entre os níveis de vitamina D com

características demográficas e suplementação vitamínica para os grupos FC e SR.

Houve associação dos níveis de vitamina D com a sazonalidade no grupo de

SR, em que maiores dosagens de vitamina D foram observadas nos períodos de

primavera e verão.

Os níveis de vitamina D não apresentaram associação com as características

clínicas de insuficiência pancreática, genótipo e gravidade da doença pulmonar no

grupo FC. A idade e o z-score do IMC dos pacientes do grupo FC não mostraram

correlação com os níveis de vitamina D.

82

8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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92

APÊNDICES


GRUPO FC

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Evolução da doença pulmonar nos lactentes com diagnóstico de Fibrose Cística a partir da Triagem Neonatal

Responsável: Marina Simões Oliveira Orientadora: Profª. Dra. Adyléia Aparecida Dalbo Contrera Toro

Faculdade de Ciências Médicas – Universidade Estadual de Campinas Você está sendo convidado a participar como voluntário de um estudo. Este documento, chamado Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, visa assegurar seus direitos e deveres como participante e é elaborado em duas vias, uma que deverá ficar com você e outra com o pesquisador. Por favor, leia com atenção e calma, aproveitando para esclarecer suas dúvidas. Se houverem perguntas antes ou mesmo depois de assiná-lo, você poderá esclarecê-las com o pesquisador. Se preferir, pode levar para casa e consultar seus familiares ou outras pessoas antes de decidir participar. Se você não quiser participar ou retirar sua autorização, a qualquer momento, não haverá nenhum tipo de penalização ou prejuízo. Justificativa e objetivos: Esse estudo tem como objetivos compreender como ocorre a evolução da doença pulmonar nos pacientes com diagnóstico de Fibrose Cística a partir do Teste do Pezinho. Procedimentos: Você está sendo convidado a autorizar a participação de seu filho (a) para a coleta de dados. Para isso, ele (a) passará por avaliação nutricional simples, na qual serão medidos peso e altura. Em seguida você responderá uma ficha de avaliação com histórico médico e familiar de seu filho (a), para que então a pesquisadora possa coletar uma pequena amostra de sangue e de escarro induzido, ou seja, uma amostra de secreção pulmonar.

Você pode ser convidado a autorizar novas coletas de materiais durante o período de duração do estudo. Desconfortos e riscos: Você não deve autorizar a participação de seu filho (a) se discordar dos procedimentos a serem realizados.A coleta de sangue pode trazer desconforto e dor para a criança, risco de extravasamento de sangue e mudança de coloração da pele. A coleta do escarro, ou seja, da secreção pulmonar é feita a partir de uma inalação que pode trazer desconforto nasal,risco de broncoespasmo e desconforto respiratório, seguida de manobras de fisioterapia para auxiliar na mobilização da secreção e aspiração com sonda via oral, que pode causar vômito no bebê. Benefícios:

Autorizando a participação de seu filho (a) nesse estudo, você contribuirá para um melhor entendimento de como ocorre a resposta imunológica e, assim, a evolução da doença pulmonar nos bebês com diagnóstico de Fibrose Cística, e como essa resposta ocorre em seu filho (a).

93

Acompanhamento e assistência: Seu filho (a) será acompanhado pela equipe responsável pelo Ambulatório de Fibrose Cística, independente de sua participação no estudo. Sigilo e privacidade: Você tem a garantia de que sua identidade e de seu filho (a) será mantida em sigilo e nenhuma informação será dada a outras pessoas que não façam parte da equipe de pesquisadores e na divulgação dos resultados desse estudo, os nomes não serão citados.Os resultados do estudo poderão ser anexados ao prontuário médico do paciente. Ressarcimento: As coletas do estudo serão realizadas durante as consultas de rotina no Ambulatório de Pediatria. Contato:

Pesquisadora responsável: Marina Simões Oliveira, telefone (19) 99235-9110, ou

endereço Rua Tessália Vieira de Camargo, 126, Cidade Universitário Zeferino Vaz,

Campinas/SP.

Orientadora: Adyléia A. D. C. Toro, telefone (19) 3521-8983 ou o endereço Rua

Tessália Vieira de Camargo, 126, Cidade Universitário Zeferino Vaz, Campinas/SP.

Em caso de denúncias ou reclamações sobre sua participação no estudo, você pode entrar em contato com a secretaria do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP): Rua: Tessália Vieira de Camargo, 126; CEP 13083-887 Campinas – SP; telefone (19) 3521-8936; fax (19) 3521-7187; e-mail: [email protected] Consentimento livre e esclarecido:

Após ter sido esclarecimento sobre a natureza da pesquisa, seus objetivos, métodos, benefícios previstos, potenciais riscos e o incômodo que esta possa acarretar, aceito participar:

Nome do(a) participante: ________________________________________________________ _______________________________________________________ (Assinatura do participante ou nome e assinatura do responsável) Data: ____/_____/______. Responsabilidade do Pesquisador:

Asseguro ter cumprido as exigências da resolução 466/2012 CNS/MS e complementares na elaboração do protocolo e na obtenção deste Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Asseguro, também, ter explicado e fornecido uma cópia deste documento ao participante. Informo que o estudo foi aprovado pelo CEP perante o qual o projeto foi apresentado. Comprometo-me a utilizar o material e os dados obtidos nesta pesquisa exclusivamente para as finalidades previstas neste documento ou conforme o consentimento dado pelo participante.

______________________________________________________

(Assinatura do pesquisador) Data: ____/_____/______.

mailto:[email protected]

94


GRUPO SR

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Consentimento formal de participação no estudo intitulado “CORRELAÇÃO DOS NÍVEIS DE VITAMINA D COM OS DIFERENTES FENÓTIPOS DE LACTENTES SIBILANTES. ”

Eu,_____________________________________________, (nome do responsável), _________ (grau de parentesco, ex: pai, mãe) portador do RG _____________________, e responsável pelo(a) menor _________________________________________________ (nome da criança) com___anos de idade, residente na rua _____________ ___________________, bairro_______________, localizado na cidade de _____________ _____, e telefone _______________, autorizo a participação do(a) menor na pesquisa intitulada “CORRELAÇÃO DOS NÍVEIS DE VITAMINA D COM OS DIFERENTES FENÓTIPOS DE LACTENTES SIBILANTES”. Conduzida pela aluna Marina Lotufo Esvael Rodrigues e sob

orientação da DraAdyléia Aparecida DalboContrera Toro, sendo este projeto para Iniciação Científica da Faculdade de Ciências Médicas – FCM da Universidade Estadual de Campinas – UNICAMP. Sobre a pesquisa:

Lactente sibilante abrange um grupo de crianças de seis meses até dois ou três anos de idade que apresentam três ou mais episódios de sibilo (chiado), em um período de três meses. O mecanismo exato entre os níveis de vitamina D e o sibilo recorrente não está completamente claro. Portanto, existe a necessidade de se verificar qual a relação entre os níveis de vitamina D e a recorrência de chiado nos primeiros anos de vida, possibilitando adequá-los caso sejam insuficientes. Objetivo do estudo:

Verificar o nível de vitamina D no sangue em lactentes chiadores e correlacionar os resultados com a gravidade dos sintomas de chiado. Explicação dos procedimentos:

Estou ciente de que será realizada uma análise do prontuário do (a) menor para verificar idade, etnia, data da primeira consulta, idade da primeira consulta, idade do primeiro episódio de sibilo, informações maternas gestacionais, parto, antecedente familiar de alergia (rinite, asma, dermatite atópica) e exames laboratoriais e de imagem já realizados.

Fui informada de que serão realizadas duas coletas de 7ml de sangue da região do braço por uma enfermeira treinada para a dosagem de vitamina D. A dosagem será realizada em dois períodos do ano: verão e inverno, a fim de comparar se há variação conforme a incidência de raios solares ao longo do ano e qual seria essa mudança. As coletas serão realizadas no Laboratório de Fisiologia Pulmonar – LAFIP localizado na rua Tessália Vieira de Camargo, 126, andar térreo – Cidade Universitária Zeferino Vaz. CEP 13083-887 – Campinas, SP, Brasil em dias de consulta. Riscos Fui informado (a) de que para a realização dos testes será necessária coleta de sangue. Esse procedimento implica em desconforto no local, pela dor da punção (introdução da agulha), formação de hematoma por extravasamento de sangue e consequente mudança de coloração da pele (roxo, verde ou petéquias avermelhadas), com desaparecimento completo da lesão em alguns dias. Durante todo o estudo as crianças serão acompanhadas pela equipe de médicos pneumologistas pediátricos. Benefícios:

95

A dosagem de vitamina D não está disponível ainda na rotina do ambulatório de lactente chiador do HC Unicamp. O baixo nível de vitamina D pode acarretar em agravamento da doença respiratória. Assim, se o exame vier alterado, será prescrita a reposição dessa vitamina pelos médicos da equipe. Os pais ou responsáveis pelo menor, poderão obter esse medicamento na Unidade Básica de Saúde de referência. Portanto, esse tratamento evitará asconsequências da falta da vitamina D no organismo. Coleta de materiais/resultados: Estou ciente de que o material coletado do (a) menor, como o sangue, será utilizado somente para esta pesquisa. E que após o término da pesquisa, será completamente descartado. Os resultados dos exames serão anexados aos prontuários dos pacientes e avaliados pela equipe médica, imediatamente na próxima consulta agendada do paciente. Quando será proposto o tratamento do menor para os pais ou responsáveis, quando necessário. Liberdade de participação e sigilo de identidade: Fui informada de que o estudo não trará nenhum risco previsto para a saúde do (a) menor, que a identidade dele (a) não será revelada. A minha participação neste estudo é voluntária e tenho o direito de interromper a participação do (a) menor a qualquer momento sem que isto incorra em qualquer penalidade ou prejuízo, mesmo após a assinatura do Termo de Consentimento e que isso não vai interferir em seu tratamento/atendimento habitual. E caso eu aceite ou não participar do estudo, não sofrerei qualquer alteração no tratamento. Despesas: Estou ciente de que não há despesas pessoais para o participante em qualquer fase do estudo, incluindo exames e consultas. Também não há compensação financeira relacionada a sua participação. Se existir qualquer despesa adicional, ela será absorvida pelo orçamento da pesquisa. Por fim, eu discuti sobre todas as dúvidas em relação ao estudo com a pesquisadora, e caso apareçam questões durante qualquer momento da pesquisa, as mesmas serão respondidas. Estou de acordo com a minha participação no estudo de livre e espontânea vontade e entendo a relevância dele. Também alego que estou recebendo uma cópia deste termo de consentimento com a explicação da pesquisa e dados dos pesquisadores e comitê de ética em pesquisa. Para questões relacionadas a este estudo, contate (de segunda a sexta-feira das 9h-16h): Pesquisadora: Marina Lotufo Esvael Rodrigues (Aluna da FCM Unicamp) (11) 944160409 Orientadora: Profª Dra. Adyléia Aparecida DalboContrera Toro (Médica HC Unicamp e

CIPED) (19) 3521-7646 __________________________ ____________________________________ Assinatura do responsável legal Nome por extenso __________________________ ____________________________________ Assinatura do pesquisador Nome por extenso

Campinas,......... de ......................de............... Em caso de dúvida em relação a esse documento, reclamações ou denúncias sobre a condução ética do estudo, você pode entrar em contato com o Comitê Ética em Pesquisa da Universidade Estadual de Campinas – UNICAMP. Rua: Tessália Vieira de Camargo, 126 – CEP 13083-887 Campinas – SP. Fone (019) 3521-8936 ou 3521-7187 e-mail: [email protected]

mailto:[email protected]

96

APÊNDICE 3. FICHA DE AVALIAÇÃO DO GRUPO FC

Ambulatório da Fibrose Cística – Triagem Neonatal Hospital de Clinicas/UNICAMP/CIPED

Evolução da doença pulmonar nos lactentes diagnosticados pelo TTN

1. Identificação

Nome: ___________________________________________________________ HC:_____________________ Data de Nascimento:___/___/_____ Nome da Mãe/Pai/Resp.: ____________________________________________ Sexo: (1) M (2) F Etnia: (0) Não sabe responder (1) branco (2) negro (3) amarelo (4) pardo Data da primeira consulta no HC: ___/___/___ Renda familiar R$______________ quantas pessoas: ___________ cômodos_____________ Instrução da mãe (0) analfabeto (1) fund comp (2) fund inc (3) méd comp (4) méd inc (5) sup comp (4) sup inc

Instrução do pai (0) analfabeto (1) fund comp (2) fund inc (3) méd comp (4) méd inc (5) sup comp (4) sup inc

2. Antecedentes Pessoais Idade da mãe (gestação) ____________ Fez uso de polivitamínico durante a gestação (0) Não sabe responder (1) Não (2) Sim Qual ________________ tempo ________ Qual___________________ tempo __________ Outras medicações: (0) NSR (1) Não (2) Sim ______________________________ tempo _________ Parto: (0) NSR (1) cesárea (2) normal (3) fórceps Idade gestacional: (0) NSR (1) ___________________ Peso ao nascimento: (0) NSR (1) ___________________ Intercorrências perinatais: (0) NSR (1) SDRA (2) Broncodisplasia (3) Aspiração de mecônio

(4) membrana hialina (5) pneumonia (6) sepse neonatal (7) desidratação (8) outras:________________________________________ (9) Sem intercorrências

Malformação pulmonar: (0) NSR (1) Não (2) Sim Amamentação: (0) NSR (1) Não (2) Mista (3) Sim exclusivo, meses:__________ Vacinação Idade________ (Em dia, ainda não tomou, tomou com atraso e qual)

Ao nascer (0) NSR (1) Não (2) Sim (3) Atraso__________________________________

1º mês (0) NSR (1) Não (2) Sim (3) Atraso__________________________________







Frequenta creche (0) NSR (1) Não (2) Sim: Idade de início____________ Tempo/dia______________

3. Antecedentes familiares: Casos de FC na família. (0) NSR (1) Não (2) Sim:_____________________________

4. Diagnóstico (idade) IRT Data:___/___/___ Dosagem:________________________________ Data:___/___/___ Dosagem:________________________________

97

Teste do Suor Data:___/___/___ Na:__________Cl:___________peso:___________ Data:___/___/___ Na:__________Cl:___________peso:___________ Data:___/___/___ Na:__________Cl:___________peso:___________ Biópsia retal (0) Não (1) Sim Data:___/___/___ Resultado:________________________________ Data:___/___/___ Resultado:________________________________ Genótipo (0) Não (1) Sim Data:___/___/___ Resultado:________/__________ Insuficiência Pancreática Exócrina (0) Não (1) Sim Balanço de gordura nas fezes Data:___________ Resultado:_________________ Balanço de gordura nas fezes Data:___________ Resultado:_________________ Balanço de gordura nas fezes Data:___________ Resultado:_________________ Esteatócrito: Data:__________ Consistência:________________ Resultado:_________________ Esteatócrito: Data:__________ Consistência:________________ Resultado:_________________ Esteatócrito: Data:__________ Consistência:________________ Resultado:_________________ Esteatócrito: Data:__________ Consistência:________________ Resultado:_________________ Esteatócrito: Data:__________ Consistência:________________ Resultado:_________________ Insuficiência Pancreática Endócrina (0) Não (1) Sim Data:___/___/___ Glicemia jejum __________________ Glicemia 2 tempos _________________________ Data:___/___/___ Glicemia jejum __________________ Glicemia 2 tempos _________________________

5. Medicações em uso

Medicação Quantidade Frequencia/dia

Há qto tempo?

Já fez uso antes?

Pulmozyme (1) Não (2) Sim

(1) Não (2) Sim

Tobramicina inalatória (1) Não (2) Sim

(1) Não (2) Sim

Inalação 3% (1) Não (2) Sim

(1) Não (2) Sim

Enzima Pancreática (1) Não (2) Sim

(1) Não (2) Sim

Outros (1) Não (2) Sim Qual:___________________

(1) Não (2) Sim

Qual:___________________

(1) Não (2) Sim

Faz suplementação de vitamínica no momento (0) NSR (1) Não (2) Sim

Vitamina/ dosagem Quantidade Freq/dia Há qto tempo Idade início

98

6. Informações adicionais

Há exposição ao sol com frequência (0) NSR (1) Não (2) Sim Com que frequencia há exposição ao sol? (0) Uma vez por semana (1) Duas vezes por semana (2) Três vezes por semana (3) Mais de três vezes na semana (4) Todos os dias Quanto tempo dura cada exposição: (0) <15 min (1) 15 min (2) > 20 min Em qual horário do dia ocorre a exposição: (0) antes das 11h (1) entre as 11h e 15h (2) após as 15h Faz uso de protetor solar (0) NSR (1) Não (2) Sim Qual/quantidade:_________________

7. Exacerbações Já apresentou exacerbações (0) NSR (1) Não (2) Sim:

Data Idade Sintomas Conduta (1) internação (2) ambulatório CRD

1º / /

2º / /

3º / /

4º / / (0) Nenhum (1) Tosse (2) Cansaço (3) Aumento da secreção (4) Febre (5) Perda de peso (6) Pneumonia (7) chiado (8) outros

(0) Negativo (1) Stap aureus (2) Ps ag (3) B cepacia (4) outros

1. Internação/antibiótico EV

(1) Amicacina (2) Ceftazidima (3) Outra

8. Exames Complementares (rotina) 8.1 CRD (1) Não (2) Sim

Data Idade Resultado

/ / (1) Negativo (2) Stp. Ar (3) Ps. A. (4) Brk. Cp (5) outro_______________________

/ / (1) Negativo (2) Stp. Ar (3) Ps. A. (4) Brk. Cp (5) outro_______________________

8.2 Raio-x tórax (1) Não (2) Sim


/ / (1) Normal (2) Alterado__________________________________________

/ / (1) Normal (2) Alterado__________________________________________

/ / (1) Normal (2) Alterado__________________________________________

8.3 TCTAR (1) Não (2) Sim


/ / (1) Normal (2) Alterado__________________________________________

/ / (1) Normal (2) Alterado__________________________________________

8.4 Hemograma (1) Não (2) Sim


/ / (1) Normal (2)

/ / (1) Normal (2)

/ / (1) Normal (2)

9. Avaliação antropométrica Peso:________________ Altura________________ IMC________________

APÊNDICE 4. FICHA DE AVALIAÇÃO DO GRUPO SR

2. Ambulatorial (1) Ciprofloxacino (2) Sulfametoxazol (3) Trimetroprim (4) outros

99

Ficha de avaliação do Ambulatório de Lactente Chiadores Hospital de Clinicas da UNICAMP- Disciplina de Pneumologia Pediátrica

Correlação dos níveis de vitamina D com os diferentes fenótipos de lactentes sibilantes.

Identificação Nome: ________________HC:________________ Data de Nascimento: ___/___/_____ Cidade:_______________________Nome da Mãe: ____________ Sexo: (1) M (2) F Procedência: (0) Não consta (1) Rural (2) Urbana Etnia: (0) Não consta (1) branco (2) negro (3) amarelo (4) pardo Data da primeira consulta no HC: ___/___/___ Condição sócio econômica:(0) não consta Renda familiar mensal: R$____________ Escolaridade materna: (0) não consta (1) ensino fundamental incompleto (2) ensino fundamental completo (3) Ensino médio incompleto (4) Ensino médio completo (5) Graduação

Antecedentes Pessoais Parto: (0) não consta (1) cesárea (2) normal (3) fórceps Idade gestacional: (0) Não consta (1) <37semanas (2) entre 37 e 42 semanas (3) > 42 semanas Peso gestacional: (0) Não consta (1) PIG - < que 2.500 g (2) AIG - 2.500 g a 3500g (3) GIG >que 3.500 g Intercorrências perinatais: (0) Não consta (1) SARA (2) Bronco displasia (3) Aspiração de mecônio (5)outras, quais:__________________________ (6) Sem intercorrências Malformação pulmonar. . (0) Não consta (1) Não (2) Sim, tempo em meses:____ Amamentação: (0) não consta (1) Não(2) Mista (3) Sim exclusivo, meses:____ Fez uso de poli vitamínico durante a gestação.(0) Não consta (1) Não (2) Sim, tempo em meses:_ Qual polivitaminico?______________ Idade do primeiro episódio de chiado: ____anos_____meses____dias Mês do ano em que apresentou o primeiro episódio: _____________________ Vacinação (0) não consta (1) atualizado (2) não atualizada (3) atraso vacinal Frequenta creche. (0) Não consta (1) Não (2) Sim

Antecedentes familiares:

Pai apresenta atopia. (0) Não consta (1) Não (2) Sim Mãe apresenta atopia. (0) Não consta (1) Não (2) Sim Irmãos apresentam atopia . (0) Não consta (1) Não (2) Sim Algum tabagista em casa . (0) Não consta (1) Não (2) Sim Mãe fumou durante a gestação . (0) Não consta (1) Não (2) Sim

Fatores desencadeantes das crises:

(0) NÃO CONSTA 1- Bolor(0) Não consta (1) Não (2) Sim 2 -Pó (0) Não consta (1) Não (2) Sim 3 -Mudança de temperatura (0) Não consta (1) Não (2) Sim 4 -Alimento (0) Não consta (1) Não (2) Sim 5 -IVAS (vírus)(0) Não consta (1) Não (2) Sim 6 -Vômitos (0) Não consta (1) Não (2) Sim 7 -Engasgos(0) Não consta (1) Não (2) Sim 8 -Posicionamento do corpo(0) Não consta (1) Não (2) Sim 9 -Medicamentos (0) Não consta (1) Não (2) Sim

100

10 -Choro ou risada (0) Não consta (1) Não (2) Sim 11 -Esforço físico (0) Não consta (1) Não (2) Sim 12 -Emocional (0) Não consta (1) Não (2) Sim

Frequência e intensidade dos chiados

1- Quantas vezes chiou nas últimas 4 semanas? (0) Não ocorreu (1) Quantas:___ Procurou o pronto-socorro? Internação? (0)sim (1) não mês e ano Medicação de resgate (inalação com beta2)

1- Quantas vezes chiou nos últimos 3 meses? (0) Não ocorreu (1) Quantas:___ Procurou o pronto-socorro? Internação? (0)sim (1) não mês e ano se sim ficou mais de 12h ou menos Medicação de resgate (inalação com beta2)

2- Quantas vezes chiou no último ano? (0) Não ocorreu (1) Quantas:___ Procurou o pronto-socorro? Internação? (0)sim (1) não mês e ano Medicação de resgate (inalação com beta2) Exames Complementares (pegar primeiro e último)

- Hb: INÍCIO: data: FINAL: data:

-Eosinófilos: INÍCIO: data: FINAL data:

-IgE: INÍCIO: data: FINAL: data:

- Raio X de tórax: (0) não consta (1) normal (2) atelectasia (3) Topacidade heterogênea (4)opacidade homogênea (5) outras alterações, quais: (6) não realizado Data: (se houver vários, colocar o patológico) - Teste tuberculínico: (0) não consta (1) normal (2) não realizado DATA: - Phmetria: (0) Não consta (1) Normal (2) Não realizado (3) Alterado

DATA: - Broncoscopia: (0) Não consta (1) Normal (2) Não realizado (3) Alterado

DATA: - EED: (0) Não consta (1) Normal (2) Não realizado (3) Alterado

DATA: - ECG: : (0) Não consta (1) Normal (2) Não realizado (3) Alterado

DATA: Informações adicionais

Há exposição ao sol com frequência (0) Não consta (1) Não (2) Sim Com que frequência há exposição ao sol? (0) Uma vez por semana (1) Duas vezes por semana (2) Três vezes por semana (3) Mais de três vezes na semana (4) Todos os dias Quanto tempo dura cada exposição (0) <15 min (1) 15 min (2) > 20 min Em qual horário do dia ocorre a exposição (0) antes das 11h (1) entre as 11h e 15h (2) após as 15h Faz uso de protetor solar (0) Não consta (1) Não (2) Sim Toma polivitaminico no momento (0) Não consta (1) Não (2) Sim Qual:____

Medicamentos

1- Corticoide inalatório: (0) Não consta (1) Não (2) Sim.

101

Qual? Beclometasona (Clenil 250mcg) dose:_______jatos__/__hInício:_____ Fim: ____ Beclometasona (Clenil 50mcg) dose:_______jatos__/__h Início:_____ Fim: ____ Fluticasona (Flixotide 250mcg) dose:_______jatos__/__h Início:_____ Fim: ____ Fluticasona (Flixotide 50mcg) dose:_______jatos__/__h Início:_____ Fim: ____ Outros:___________________________________________________________________ Há quanto tempo?______

2- Antileucotrienos: (0) Não consta (1) Não (2) Sim. Há quanto tempo?______ Qual? Singulair baby ( ) Início:_____ Fim: ____ Singulair 4mg ( ) Início:_____ Fim: ____ Montelair sache ( ) Início:_____ Fim: ____ Montelair 4mg ( ) Início:_____ Fim: ____ Piemonte 4mg ( ) Início:_____ Fim: ____

Coletas

Primeira coleta Data: ____/___/_____ Resultado:______ Segunda coleta Data: ____/___/_____ Resultado:______

102

ANEXOS

ANEXO 1. PARECER DE APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA

PARA O GRUPO FC

103

ANEXO 2. PARECER DE APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA

PARA O GRUPO SR

Documents

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS FACULDADE DE …repositorio.unicamp.br/bitstream/REPOSIP/331073/1/Oliveira_MarinaSimoes_M.pdfPrograma de Pós-Graduação em Saúde da Criança e