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1
Universidade Estadual de Campinas
Instituto de Química
ANA LETICIA PIRES DOS SANTOS
“Explorando a Oxidação de Compostos Furânicos: Síntese da
Cheliensisina A.”
Campinas
2019
2
ANA LETICIA PIRES DOS SANTOS
Explorando a Oxidação de Compostos Furânicos: Síntese da
Cheliensisina A.”
Dissertação de Mestrado apresentada ao Instituto de
Química da Universidade Estadual de Campinas como
parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título
de Mestra em Química na área de Química Orgânica
Orientador: Prof. Dr. Ronaldo Aloise Pilli
O ARQUIVO DIGITAL CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO
DEFENDIDA PELA ALUNA ANA LETICIA PIRES DOS SANTOS E ORIENTADA
PELO PROF. DR. RONALDO ALOISE PILLI
Campinas
2019
3
4
BANCA EXAMINADORA
Dr. Ronaldo Aloise Pilli (Orientador)
Dr. Emilio Carlos de Lucca Júnior (IQ-Unicamp)
Dra. Marjorie Christine Paule Bruder (LNBio/CNPEM)
A Ata da defesa assinada pelos membros da Comissão Examinadora, consta no
SIGA/Sistema de Fluxo de Dissertação/Tese e na Secretaria do Programa da
Unidade.
Este exemplar corresponde à redação
final da Dissertação de Mestrado
defendida pela aluna Ana Leticia
Pires dos Santos, aprovada pela
Comissão Julgadora em 06 de agosto
de 2019.
5
AGRADECIMENTOS
Aos meus pais, Paulino e Cláudia e minha avó Lúcia pelo apoio incondicional durante
todo esse período e à minha irmã Ana Paula por todas as mensagens de incentivo e
carinho. Sou imensamente grata por tudo que já fizeram e ainda fazem por mim,
espero que algum dia eu consiga retribuí-los. Obrigada também aos meus familiares
que torcem por mim.
A Deus por tornar tudo isso uma realidade.
Ao professor Pilli, pela grande oportunidade de fazer parte do seu grupo de pesquisa
e por todo o auxilio durante o mestrado. Obrigado por todos os ensinamentos, pelos
conselhos e por toda a ajuda nessa fase.
Aos amigos de laboratório Ian, Matheus, Juliana, Karla, Chico, Marcela, Adriano,
Franco, Thiago e em especial Bruno e Luis Henrique, pela convivência diária e por
todos os momentos divertidos. Obrigado pela amizade e por todo o incentivo.
A todos os técnicos de laboratório. Em especial a Wal, pela ajuda com os reagentes,
solventes e pelas análises de espectrometria de massas.
As professoras maravilhosas Conceição Oliveira e Fátima Miranda, por me
apresentarem a química orgânica durante minha graduação e por serem grandes
incentivadoras da minha carreira.
Aos meus amigos de Campinas Aline, Vitor, Isabela, Débora e Michele, que sempre
me apoiaram.
As minhas amigas maravilhosas Barbará Sodré e Fernanda Luz, por todos os
momentos divertidos durante nossos encontros e por me presentearem com a minha
afilhada Nina.
Aos meus amigos do Ceará Connie, Lucas Amorim, Lucas Sampaio, Kheslley, Diego,
Mayara, Rudson, Maria Vieria, Bruna Rocha e Agda bem como todos os outros que
sempre me apoiaram e vibraram com minhas conquistas.
A minha amiga Camila Ellert que me mantém atualizada com tudo que acontece na
vida dela e no mundo.
6
A minha amiga maravilhosa Katarina Botelho, pelos conselhos inúteis e pelas saídas
aleatórias.
A todos os profissionais do Instituto de Química e da Unicamp, em especial ao Sr.
Pedro, motorista do ônibus da moradia.
Aos membros da banca examinadora, pela disponibilidade de participar da defesa de
mestrado e pelas contribuições ao trabalho.
A CNPq, pela bolsa concedida e auxilio financeiro
A FAPESP, pelo auxilio financeiro fornecido ao laboratorio.
O presente trabalho foi realizado com o apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento
de pessoal de Nível Superior- Brasil (CAPES) - Código de financiamento 001.
Ao Instituto de Quimica e a Unicamp, por toda a estrutura oferecida, permitindo o
desenvolvimento do trabalho.
7
RESUMO
A Goniotalamina (11), produto natural pertencente a classe das lactonas estirênicas,
é o composto mais estudado dentro dessa família de moléculas e isso se deve,
principalmente, à sua atividade citotóxica. Outro produto natural pertencente a classe
das lactonas estirênicas é a Cheliensisina A (34), também denominada de Óxido de
5-acetoxi-isogoniotalamina, isolada primeiramente em 1994 por Hasan e
colaboradores e que mostrou ter propriedades antitumorais. Netse trabalho, foi
desenvolvido uma rota de síntese racêmica para a Cheliensisina A (34) empregando-
se o rearranjo de Achmatowicz. A partir do cinamaldeído e do epoxicinamaldeído não
foi possível obter o produto da referida reação, sendo necessário uso do álcool
furfurílico derivado do 2-furfuraldeído que permitiu desenvolver uma rota de síntese
para se obter além do produto final 34 (6 etapas, 4% de rendimento global) outros dois
produtos naturais, a 5-Hidroxigoniotalamina (4 etapas, 10% de rendimento global) e a
5-Acetoxigoniotalamina (5 etapas, 9% de rendimento global).
8
ABSTRACT
Goniothalamin (11), a representative of the styryl lactone family of natural products, is
the most studied member due mainly to its cytotoxic properties. Another member of
this family is Cheliensisin A (34), also known as 5-acetoxyisogoniothalamin oxide,
which was isolated in 1994 by Hasan and coworkers and which also displayed
antitumoral activity. In this work, we report on the synthesis of the racemic form of
Cheliensisin A (34) based on the Achmatowicz rearrangement. We were not able to
implement this rearrangement starting from cinnamaldehyde or epoxycinnamaldehyde
but we succeded when the furfuryl alcohol derived from 2-furfural was employed.
Based on the Achmatowicz rearrangement, we prepared racemic Cheliensisin A (34)
after 6 steps in 4% overall yield and two other natural products, 5-
hydroxygoniothalamin (4 steps, 10% overall yield) and 5-acetoxygoniothalamin (5
steps, 9% overall yield).
9
LISTA DE FIGURAS:
Figura 1 Estrutura química da Salicina (1) e Ácido acetilsalicílico (2) ....................... 18
Figura 2 Estruturas químicas da Galegina (3), Metformina (4), Papaverina (5) e
Verapamil (6) ............................................................................................................. 19
Figura 3 Estruturas químicas da Artemisinina (7) e do Taxol (8) ............................... 19
Figura 4 Estrutura química da Anonnalida (9) .......................................................... 20
Figura 5 Estrutura química da Oncocalixona A (10) .................................................. 20
Figura 6 Estrutura química da (R)-Goniotalamina (11) .............................................. 21
Figura 7 Estrutura química da (+)-Criptoconcatona H proposta (12) e revisada (13) 21
Figura 8 Classificação das lactonas estirênicas encontradas nas plantas do gênero
Goniothalamus, segundo Blazquez. .......................................................................... 23
Figura 9 Classificação das estruturas químicas presentes no grupos das piranonas
estirênicas, segundo Blazquez. ................................................................................. 24
Figura 10 Exemplos de lactonas estirênicas pertencentes ao grupo das furano
piranonas................................................................................................................... 24
Figura 11 Exemplos de lactonas estirênicas pertencentes aos grupos menos
abundantes. ............................................................................................................... 25
Figura 12 Estruturas químicas da (R)-Goniotalamina e da (S)-Goniotalamina (11) . 26
Figura 13 Estrutura proposta para a Cheliensisina A (34) ......................................... 32
Figura 14 Estruturas químicas do óxido de goniotalamina (23) e da Asperlina (35) . 33
Figura 15 Estrutura de derivados da Cheliensisina A (34) que apresentaram potente
atividade inibitória de acordo com Deng e colaboradores ......................................... 34
Figura 16 Estrutura do complexo de irídio ................................................................. 48
Figura 17 Estruturas químicas do IBX e DMP ........................................................... 54
Figura 18 Estrutura da 5-acetoxigoniotalamina (38) .................................................. 65
Figura 19 Estruturas químicas dos catalisadores empregados nas reações de
metátese.................................................................................................................... 68
Figura 20 Estrutura da 5-hidroxigoniotalamina (62) .................................................. 70
Figura 21 Estrutura proposta para a Cheliensisina A (34) ......................................... 74
Figura 22 Estrutura da Cheliensisina A (34) rescolvida por análise de raio-x .........116
Figura 23 Estrutura elucidada para a Cheliensisina A (34) .....................................116
Figura 24 Ataque do m-CPBA pela face Re da 5-Acetoxigoniotalamina ................117
Figura 25 Confômero com maior população no equilíbrio........................................118
10
LISTA DE ESQUEMAS:
Esquema 1 Proposta de via biogenética para algumas estiril lactonas relacionadas
Goniotalamina, segundo Blazquez ............................................................................ 27
Esquema 2 Síntese da (R)-Goniotalamina (11) a partir do cinamaldeído (31) .......... 28
Esquema 3 Abordagens sintéticas para a Goniotalamina (11).................................. 29
Esquema 4 Mecanismo do rearranjo de Achmatowicz utilizando Br2 e MeOH/H2O .. 36
Esquema 5 Métodos desenvolvidos para o rearranjo de Achmatowicz......................38
Esquema 6 Proposta de retrossíntese para a Cheliensisina A (34) .......................... 42
Esquema 7 Reação de adição do ânion de furano ao trans-cinamaldeído para
obtenção de 43 .......................................................................................................... 43
Esquema 8 Rearranjo de Achmatowicz para obtenção de 41 (Tabela
2)................................................................................................................................43
Esquema 9 Reação de adição do ânion de furano para obtenção de 45 .................. 45
Esquema 10 Rearranjo de Achmatowicz para obtenção de 46. ................................ 45
Esquema 11 Mecanismo proposto para o rearranjo de Achmatowicz de 46. ............ 46
Esquema 12 Reação de isomerização cinética dinâmica para obtenção de 47 ........ 47
Esquema 13 Mecanismo da reação de isomerização cinética dinâmica proposto por
Wang e colaboradores. ............................................................................................. 47
Esquema 14 Epoxição com m-CPBA de álcool alílico cíclico ................................... 48
Esquema 15 Estado de transição "borboleta" proposto no mecanismo de Bartlett .. 49
Esquema 16 Mecanismo de epoxidação com tBuOOH e VO(acac)2, segundo
Sharpless .................................................................................................................. 50
Esquema 17 Reação de epoxidação para obtenção de 55 (Tabela 3) .................... 50
Esquema 18 Reação de redução para obtenção de 53 ............................................ 51
Esquema 19 Formação de alcoxiboridretos .............................................................. 52
Esquema 20 Mecanismo proposto para a redução de aldeídos e cetonas ............... 52
Esquema 21 Reação de epoxidação e oxidação para obtenção de 55 ..................... 52
Esquema 22 Ativação do DMSO com cloreto de oxalila ........................................... 53
Esquema 23 Formação do produto da reação de Swern .......... ................................54
Esquema 24 Mecanismo proposto para oxidação com
DMP............................................................................................................................55
Esquema 25 Reação de adição do 2-lítiofurano para obtenção de 56 ...................... 55
Esquema 26 Reação de epoxidação para obtenção de 56 (Tabela 5).......................57
11
Esquema 27 Reação de Grignard para obtenção de 42............................................. 58
Esquema 28 Proposta de mecanismo através de um processo concertado ............. 59
Esquema 29 Proposta de mecanismo através de um caminho radicalar ........ ..........59
Esquema 30 Rearranjo de Achmatowicz para obtenção de 40 (Tabela
6)................................................................................................................................60
Esquema 31 Reação de isomerização cinética dinâmica do composto 40 ............... 61
Esquema 32 Rotas sintéticas testadas para a síntese de 38 .................................... 62
Esquema 33 Reação de acetilação do composto
59................................................................................................................................62
Esquema 34 Proposta de mecanimo para a reação de acetilação na presença de
DMAP.........................................................................................................................63
Esquema 35 Metátese cruzada de olefinas para obtenção de 38 (Tabela
7)................................................................................................................................64
Esquema 36 Proposta de mecanismo para metátese cruzada de olefinas ............... 67
Esquema 37 Metátese cruzada de olefinas do composto 59 .................................... 69
Esquema 38 Reação de acetilação de 61 ................................................................. 71
Esquema 39 Reação de epoxidação da 5-Hidroxigoniotalamina segundo Harris e
O’Doherty .................................................................................................................. 72
Esquema 40 Reação de epoxidação da 5-Hidroxigoniotalamina protegida com TBS
segundo Harris e O’Doherty ...................................................................................... 72
Esquema 41 Reação de epoxidação de 61 ............................................................... 72
Esquema 42 Reação de epoxidação de 38 ............................................................... 73
12
LISTA DE TABELAS:
Tabela 1 Valores dos IC50 (µM) para a Cheliensisina A (34) e derivados que
apresentaram potente atividade inibitória, de acordo com Deng e colaboradores .... 34
Tabela 2 Condições experimentais testadas para o rearranjo de Achmatowicz do
composto 43 .............................................................................................................. 44
Tabela 3 Condições experimentais testadas para a epoxidação do cinamaldeído (31)
.................................................................................................................................. 51
Tabela 4 Condições testadas para adição do 2-lítiofurano para obtenção do composto
56 .............................................................................................................................. 56
Tabela 5 Condições testadas para a epoxidação de 43 ............................................ 57
Tabela 6 Condições testadas para obtenção do composto 40 através do rearranjo de
Achmatowicz. ............................................................................................................ 60
Tabela 7 Condições reacionais testadas para a reação de metátese cruzada de
olefinas do composto 60............................................................................................ 64
Tabela 8 Classificação das olefinas utilizadas em metátese cruzada de olefinas ..... 68
Tabela 9 Condições reacionais testadas para epoxidação do composto 61 ............. 73
Tabela 10 Condições reacionais testadas para epoxidação do composto 38 ........... 74
Tabela 11 Comparação dos sinais de 1H RMN dos compostos obtidos nesse trabalho
com os dados da literatura..........................................................................................77
Tabela 12 Comparação dos sinais de 13C RMN dos compostos obtidos nesse trabalho
com os dados da literatura ........................................................................................ 78
Tabela 13: Dados cristalográficos da Cheliensisina A (34) ..................................... 117
Tabela 14: Coordenadas atômicas fracionárias (× 104) e isotrópica equivalente
Parâmetros de deslocamento (Å2 × 103). Ueq é definido como 1/3 do traço do tensor
UIJ ortogonalizado....................................................................................................119
Tabela 15: Coordenadas de átomos de hidrogênio (Å × 104) e Parâmetros de
deslocamento isotrópico (Å2 × 103)...........................................................................120
Tabela 16: Comprimento de ligação/ Å.....................................................................121
Tabela 17: Ângulo de ligação...................................................................................122
13
LISTA DE GRÁFICOS:
Gráfico 1 Fármacos aprovados pelo FDA durante o período de 1981 a 2014 .......... 22
Gráfico 2 Comparação dos deslocamentos químicos de 1H RMN da 5-
acetoxigoniotalamina (38) natural e sintética ............................................................ 65
Gráfico 3 Comparação dos deslocamentos químicos de 13C RMN da 5-
acetoxigoniotalamina (38) natural e sintética ............................................................ 66
Gráfico 4 Comparação dos deslocamentos químicos de 1H RMN da 5-
hidroxigoniotalamina (61) natural e sintética ............................................................. 70
Gráfico 5 Comparação dos deslocamentos químicos de 13C RMN da 5-
hidroxigoniotalamina (61) natural e sintética ............................................................. 71
Gráfico 6 Comparação dos deslocamentos químicos de 1H RMN da Cheliensisina A
(34) natural e sintética ............................................................................................... 75
Gráfico 7 Comparação dos deslocamentos químicos de 13C RMN da Cheliensisina
A (34) natural e sintética ........................................................................................... 76
14
LISTA DE ABREVIAÇÕES:
DCE: Dicloroetano
DCM: Diclorometano
DMAP: 4-dimetilaminopiridina
DMDO: Dimetildioxirana
DMP: Periodinana de Dess-Martin
DMSO: Dimetilsulfóxido
ESI: Ionização por electrospray
FDA: Food and Drug Administration
Hex.: Hexano
IBX: Ácido 2-iodoxibenzóico
J: Constante de acoplamento
m-CPBA: Ácido m-cloroperbenzóico
MHz: Megahertz
MMPP: Monoperoxiftalato de magnésio
m/z: Relação massa/carga
NBS: N-bromosuccinimida
ppm: parte por milhão
t.a: Temperatura ambiente
THF: Tetraidrofurano
TLC: Cromatografia em camada delgada
TFAA: Anidrido trifluoroacético
TMEDA: Tetrametiletilenodiamina
TOF: Tempo de vôo
1H RMN: Ressonância magnética nuclear de Hidrogênio-1
13C RMN: Ressonância magnética nuclear de Carbono-13
δ: Deslocamento químico
15
SUMÁRIO:
1- INTRODUÇÃO: ..................................................................................................... 16
1.1- Produtos Naturais na Química Medicinal ....................................................... 17
1.2- Lactonas estirênicas ...................................................................................... 23
1.3- Goniotalamina ................................................................................................ 25
1.3.1- Sínteses da Goniotalamina ...................................................................... 27
1.3.2- Atividade biológica da Goniotalamina ...................................................... 30
1.4- Cheliensisina A .............................................................................................. 32
1. 5- Rearranjo de Achmatowicz ........................................................................... 35
2- OBJETIVOS: ........................................................................................................ 39
2.1- Objetivo geral .................................................................................................. 40
2.2- Objetivo específico .......................................................................................... 40
3- RESULTADOS E DISCUSSÕES:......................................................................... 41
3.1- Retrossíntese da Cheliensisina A (34) ........................................................... 42
3.2- Rota de síntese a partir do cinamaldeído (31)................................................ 42
3.2.1- Estudo do rearranjo de Achmatowicz sem a presença de insaturação.....44
3.3- Rota de síntese a partir do epoxicinamaldeído (53) ....................................... 48
3.4- Rota de síntese a partir do 2-furfuraldeído (42) .............................................. 58
4- CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS ..................................................................... 79
5- PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL ................................................................... 83
5.1- Informações Gerais ....................................................................................... 84
5.1.1- Reagentes, solventes e reveladores ........................................................ 84
5.1.2- Métodos Cromatográficos ........................................................................ 84
5.1.3- Métodos Espectroscópicos, Espectrométricos e Cálculos teóricos ........... 84
5.2- Procedimentos experimentais referentes à rota de síntese a partir do
cinamaldeído ............................................................................................................ 86
5.3- Procedimentos experimentais referentes à rota de síntese a partir do 2-
furfuraldeído .............................................................................................................. 90
6- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................................... 98
7- SEÇÃO DE ANEXOS ......................................................................................... 115
16
Capítulo 1: Introdução
17
1- INTRODUÇÃO:
1.1- Produtos Naturais na Química Medicinal
Os produtos naturais são utilizados pela humanidade há milhares de anos. A
busca por alívio e cura de doenças pela ingestão de extratos, chás e outras
preparações a base de ervas e folhas de espécies vegetais talvez tenha sido uma das
primeiras formas de utilização dos produtos naturais. A história do desenvolvimento
das civilizações pelos cinco continentes é rica em exemplos da utilização de recursos
naturais na medicina, no controle de pragas e em mecanismos de defesa, merecendo
destaque a civilização Egípcia, Greco-romana e Chinesa. (Veigas et al., 2006).
Os primeiros relatos do uso de plantas na medicina ocorreram por volta do
século 26 a.C., quando a população utilizava extratos de plantas para o tratamento de
enfermidades, segundo documentos que relatam o uso de aproximadamente 1000
substâncias derivadas de plantas da Mesopotâmia incluindo óleos de espécies de
cedro, Cypressus sempevirens (cipestre), Glycyrrhiza glabra (alcaçuz), Commiphora
myrrha (mirra) e Papaver somniferum (papoula), todos ainda usados hoje para o
tratamento de doenças variando de tosse e resfriados até infecções e inflamações. A
medicina egípcia remonta a cerca de 2900 a.C, onde o melhor registro conhecido é o
“Papiro de Ebers” que documenta mais de 700 drogas, principalmente de origem
vegetal. (Cragg et al., 2013).
Um exemplo bastante conhecido é Hipócrates (430 a.C), considerado o pai da
medicina, que prescrevia sucos da casca do salgueiro para aliviar as dores e diminuir
a febre. Centenas de anos mais tarde, estudos descobriram a Salicina (1) como sendo
a substância presente na casca do salgueiro capaz de aliviar esses sintomas. A
Salicina (1) serviu como inspiração para a síntese do ácido acetilsalicílico (AAS-2) que
demonstrou uma ação analgésica superior ao ácido salicílico. O responsável pela
síntese do ácido acetilsalicílico (AAS-2), em 1897, foi o farmacêutico Felix Hoffmann
e, em 1899, o ácido acetilsalicílico teve registrado o nome comercial de Aspirina pela
Bayer AG (Bayer, 2016).
18
Os gregos e romanos contribuíram substancialmente para o desenvolvimento
do uso de ervas no antigo Ocidente, um exemplo dessa contribuição sendo a do
médico grego Dioscórides (100 d.C) que ficou conhecido por registrar com precisão a
coleta, o armazenamento e o uso de ervas medicinais durante suas viagens com o
exército. Galeno (130-200 d.C), professor de farmácia e medicina em Roma, ficou
bastante conhecido por suas prescrições complexas e fórmulas usadas na
composição de medicamentos. (Cragg et al., 2013).
Os medicamentos baseados em plantas continuam a desempenhar um papel
essencial na saúde e seu uso por diferentes culturas tem sido amplamente
documentado. A organização Mundial da Saúde (OMS) estimou, em 1985, que
aproximadamente 65% da população mundial utilizava medicamentos derivados de
plantas para seus cuidados com a saúde, alguns exemplos são a Galegina (3),
extraída da espécie Galega officinalis, que serviu como modelo para a síntese da
Metformina (4), utilizada no tratamento da diabetes, a Papaverina (5), extraída da
espécie Papaver somniferum e que serviu como base para a síntese do Verapamil (6),
usado para o tratamento da hipertensão. (Cragg et al., 2013).
Figura 1 Estrutura química da Salicina (1) e Ácido acetilsalicílico (2)
1 2
3
3
4
4
19
Um dos exemplos de medicamentos baseado em plantas que alcançou
repercussão mundial foi a Artemisinina (7), isolada em 1971 por cientistas chineses a
partir da Artemisia annua empregada no tratamento da malária e que rendeu o prêmio
Nobel de Medicina e Fisiologia, em 2015, para a pesquisadora chinesa Youyou Tu.
Outro exemplo de medicamento que causou enorme impacto no tratamento da saúde
humana foi o Paclitaxel (8), cujo nome comercial é Taxol®, isolado da casca ou folhas
de espécies de Taxus e utilizado no tratamento contra o câncer de ovário e o câncer
de mama. (Cragg et al., 2013).
Figura 3 Estruturas químicas da Artemisinina (7) e do Taxol (8)
A biodiversidade brasileira também se destaca como uma das maiores fontes
de produtos naturais, em especial a encontrada na Floresta Amazônica, região com a
maior biodiversidade do planeta. (Calderon et al., 2009). Entre as plantas amazônicas
encontra-se Humirianthera ampla, pertencente à família Icacinaceae, conhecida
popularmente por surucuína, mairã ou mairá, usada na terapia popular para o
tratamento de pessoas picadas por cobras (Ming et al., 1997).
O extrato etanólico das raízes de Humirianthera ampla inibe a ação do veneno
de cobras da espécie Bothrops atrox, Bothrops jararacussu e Bothrops jararaca,
apresentando um elevado potencial antiofídico (Strauch et al., 2013). A Anonnalida
5
5
6
6 Figura 2 Estruturas químicas da Galegina (3), Metformina (4), Papaverina (5) e Verapamil (6)
8 7
6
20
(9), composto extraído das raízes da Humirianthera ampla, possui potente atividade
citotóxica contra algumas linhagens de câncer em células humanas. (Marques et al.,
2018)
Figura 4 Estrutura química da Anonnalida (9)
Outro exemplo de fonte de produto natural encontrado no Brasil é a Auxemma
oncocalyx, pertencente a família Boraginacea, conhecida popularmente como “pau
branco”, uma árvore característica da Caatinga presente no nordeste brasileiro, com
uma distribuição mais expressiva no estado do Ceará. A casca do caule da árvore tem
efeito adstringente sendo utilizada na medicina popular para o tratamento de cortes e
algumas feridas (Braga, 2010). A partir do extrato etanólico da casca do caule é
possível extrair a Oncocalixona (10) (Pessoa et al., 1995) que apresenta atividades
antiedematogênica, analgésica (Ferreira et al., 2004), antidiabética (Sivagnanam et
al., 2013) e antiagregante plaquetária (Ferreira et al., 2008).
Outro exemplo de produto natural é a Goniotalamina (11), pertencente à classe
de lactonas estirênicas, podendo ser encontrada em plantas do gênero
Goniothalamus, presente na Ásia, e em plantas do gênero Cryptocarya, sendo a
espécie Cryptocarya moschata encontrada em algumas regiões do Brasil. Aspectos
de isolamento, determinação estrutural, sínteses e atividades biológicas da
Figura 5 Estrutura química da Oncocalixona A (10)
9
6
10
6
21
Goniotalamina (11) serão abordadas com mais detalhes na próxima seção 1.3 (De
Toledo, et al., 2019).
Os compostos orgânicos encontrados na natureza possuem uma grande
diversidade estrutural que permite uma vasta aplicação farmacológica (Betschart et
al., 2015; Chen et al., 2015; Gosslau et al., 2011; Li et al., 2014; Lin et al., 2013;
Newman et al., 2016; Shah et al., 2014). Por essa razão, a identificação,
caracterização e síntese dessas moléculas são de grande interesse e tem sido o
objetivo de diversos grupos de pesquisa. Contudo, a caracterização incorreta dos
produtos naturais é um problema na ciência pois fornece estruturas químicas incertas
(Maier, 2009; Nicolaou et al., 2005), sendo a síntese orgânica um método fundamental
na correção das estruturas desses produtos naturais (Della-Felice et al., 2018).
Exemplos de erro na caracterização de produto natural podem ser encontrados
na discordância de atribuição da configuração relativa de centros estereogênicos. A
(+)-Criptoconcatona H (12 e 13) é um produto natural inicialmente isolado por Wang
e colaboradores a partir das folhas de Cryptocarya concinna (Yang et al., 2016). As
configurações dos centros estereogênicos foram propostas através dos experimentos
de ROESY juntamente com o uso do éster de Mosher, atribuindo a configuração
absoluta S para o carbono C-4 e estabelecendo uma relação cis com os outros centros
estereogênicos H-2, H-4 e H-6 (12). Os centros inicialmente propostos foram
revisados por Della-Felice e colaboradores que, após estudos computacionais e
síntese total da ent-Criptoconcatona H, concluíram que os centros estereogênicos do
produto natural são todos de configuração R (13) (Della-Felice et al., 2018).
Figura 7 Estrutura química da (+)-Criptoconcatona H proposta (12) e revisada (13)
Figura 6 Estrutura química da (R)-Goniotalamina (11)
11
6
12
6
13
6
22
Os produtos naturais também têm sido utilizados há muito tempo como fonte
de inspiração para o design de drogas, com particular eficiência para o tratamento de
câncer e algumas doenças infecciosas, pois frequentemente apresentam estruturas
moleculares biologicamente relevantes assim como padrões farmacofóricos únicos.
(Yang et al., 2016).
Para confirmar o papel dos produtos naturais no desenvolvimento de novos
fármacos, Cragg e Newman levaram em consideração os compostos aprovados pela
FDA (Food and Drug Administration), no período de 1981- 2014, totalizando 1562
compostos. Destes, mais de 70% tem origem em um produto natural seja com a
manutenção da estrutura original do produto natural, com a preparação de análogos
sintéticos ou semi-sintéticos ou pela utilização do grupo farmacofórico presente no
produto natural, enquanto que apenas 27% são compostos totalmente sintéticos.
(Newman et al., 2016).
Gráfico 1 Fármacos aprovados pelo FDA durante o período de 1981 a 2014
B: Macromolécula biológica S: Medicamento sintético
N: Produto natural S*: Sintético (Contém farmacóforo de PN)
NB: Fitoterápico V: Vacinas
ND: Derivado de produto natural /NM: Molécula mimética de produto natural
23
1.2- Lactonas estirênicas
As lactonas estirênicas são produtos naturais isolados majoritariamente de
plantas do gênero Goniothalamus, sendo caracterizadas por um esqueleto de treze
átomos de carbono que inclui na sua estrutura um substituinte estiril ou fragmento de
estiril modificado ligado a uma porção lactona (De Toledo et al., 2018). Segundo
Blazquez e colaboradores (Blazquez et al., 1999), os produtos naturais que fazem
parte dessa classe de compostos podem ser classificados em seis diferentes tipos de
estrutura química: piranonas estirênicas, furano piranonas, furano furanonas, pirano
piranonas, butenolídeos e heptolídeos.
.
Piranona estirênica
Figura 8 Classificação das lactonas estirênicas encontradas nas plantas do gênero Goniothalamus, segundo Blazquez.
Considerando-se o número de compostos identificados, as piranonas
estirênicas representam o grupo mais importante entre as lactonas estirênicas. As
diferenças estruturais mais significativas entre os compostos desse grupo estão
relacionadas ao grau de oxidação da cadeia alifática e na saturação da porção
piranona. Segundo Blazquez (Blazquez et al., 1999), estas características permitem
Furano piranonas Furano furanonas
Pirano piranonas Butenolídeos Heptolídeos
24
que as piranonas estirênicas sejam divididas em quatro diferentes tipos: Tipo 1
(Goniotalamina); Tipo 2 (Óxido de goniotalamina); Tipo 3 (Goniodiol) e Tipo 4
(Garvensintriol).
Figura 9 Classificação das estruturas químicas presentes nos grupos das piranonas estirênicas, segundo Blazquez.
As furano piranonas representam o segundo grupo mais importante entre as
lactonas estirênicas. A Altolactona (14), Goniofupirona (15) e Etarvensina (16) são
alguns exemplos que representam essa classe de compostos.
Altolactona (14)
Figura 10 Exemplos de lactonas estirênicas pertencentes ao grupo das furano piranonas
Os demais grupos das lactonas estirênicas, apesar de o número de compostos
identificados não ser tão numeroso, também apresentam compostos relevantes como,
por exemplo a Goniopipirona (17), presente no grupo das pirano piranonas,
Goniofufurona (18), representante do grupo das furano furanonas, Goniobutenolideo
A (19), referente ao grupo dos butenolídeos e o Gonioheptolídeo A (20), relacionado
ao grupo dos heptolídeos.
Tipo 1
Goniotalamina
Tipo 2 Óxido de
Goniotalamina
Tipo 3 Goniodiol
Tipo 4
Garvensintriol
Goniofupirona (15) Etarvensina (16)
Tipo 4
Garvensintriol
25
Figura 11 Exemplos de lactonas estirênicas pertencentes aos grupos menos abundantes.
1.3- Goniotalamina
A Goniotalamina (11) é uma lactona estirênica que foi inicialmente isolada por
Hlubucek e Robertson de cascas de Cryptocarya caloneura (Hlubucek et al., 1967) e,
mais tarde, sua existência foi demostrada em diversas plantas do gênero
Goniothalamus (Jewers et al., 1972). Estudos fitoquímicos em Goniothalamus sp.
mostraram a presença de metabólitos secundários interessantes, particularmente,
estirilactonas, acetogeninas e alcalóides. Os metabólitos secundários isolados deste
gênero, especialmente estirilactonas e acetogeninas, mostraram citotoxicidade
significativa contra várias linhagens de câncer em células humanas (Jusoh et
al.,2015).
Goniopipirona (17) Goniofufurona (18)
Gonioheptolideo A (20)
Goniobutenolideo A (19)
26
Figura 12 Estruturas químicas da (R)- Goniotalamina e da (S)- Goniotalamina (11)
A estrutura planar da Goniotalamina (R-11) foi estabelecida através de técnicas
como espectrometria de massas, infravermelho e espectroscopia de RMN,
derivatização química utilizando redução por boroidreto, seguida de metanólise, e
síntese total de sua forma racêmica. Inicialmente, o centro estereogênico da
Goniotalamina foi atribuído como sendo de configuração S baseado no isolamento do
xantato de etila a partir do ácido L- (-)-málico obtido após ozonólise e oxidação com
peróxido de hidrogênio alcalino, do produto natural. Alguns anos depois, Jewers e
colaboradores (Jewers et al., 1972) também relataram o isolamento da (S-11)-
Goniotalamina da casca de Goniothalamus andersonni, enquanto que em 1975,
Clarke e Pauling (Clarke et al., 1975) descreveram a configuração absoluta como
sendo S com base na análise de difração de raio-x.
Entretanto, essa atribuição foi refutada por Meyer (Meyer, 1979) ao demonstrar
que o produto natural obtido apresentava configuração R. A atribuição correta do
centro estereogênico foi possível através da síntese dos dois enantiômeros a partir de
precursores quirais e da obtenção dos ácidos (S)- e (R)-málico, após ozonólise dos
enantiômeros da Goniotalamina. (Nahra et al., 2015).
Segundo alguns autores (Blazquez et al., 1999; Fang et al., 1993; Shing et al.,
1995), a biossíntese desta família de metabólitos secundários ocorre através de uma
via mista: a conversão de fenilalanina em ácido cinâmico através da via do ácido
xiquímico, seguida da incorporação de duas unidades de acetato através da via de
policetídeos. Após uma sequência envolvendo ciclização, redução e eliminação, o
composto 21 seria formado. Uma redução enantiosseletiva forneceria o centro de
configuração R do carbono carbinólico e reações subsequentes forneceriam os
esqueletos dos seis diferentes grupos das lactonas estirênicas. Por exemplo, a
oxidação da dupla ligação estirênica forneceria outras lactonas estirênicas
relacionadas à goniotalamina como o epóxido 23, (+)-goniodiol (26) e (+)-8-
(R)-11
6
(S)-11
6sx
27
metoxigoniodiol (29) (Esquema 1). A hidratação de 21 levaria à (5S, 6S)-5-hidroxi
goniotalamina (22) que, após oxidação, formaria o epóxido 25 e (+)-altolactona (30).
Esquema 1 Proposta de via biogenética para algumas estiril lactonas relacionadas à Goniotalamina segundo Blazquez..
1.3.1 Sínteses da Goniotalamina
A síntese da Goniotalamina (R-11) foi alcançada por várias rotas sintéticas. A
olefina estirênica presente na estrutura da Goniotalamina (R-11) pode ser obtida
através da olefinação de Julia ou de Wittig ou através da metátese cruzada de olefinas
com o catalisador de Grubbs. A olefina interna presente na lactona pode ser
construída por meio da reação de Horner-Wadsworth-Emmons modificada por Still,
por metátese de olefina com fechamento de anel utilizando o catalisador de Grubbs
(De Fatima et al., 2003; De Fatima et al., 2005; Pospisil et al., 2006; Ramachandran
21
21
11
22
23 24
26 27 28
29
30
25
28
et al., 2000) ou por hidrogenação de alcino usando catalisador de Lindlar (Takano et
al., 1992; Hlubucek et al., 1967).
O centro estereogênico da Goniotalamina (R-11) possui mais opções para ser
obtido devido aos diversos protocolos de reações de alilação assimétrica (De Fatima
et al., 2003; de Fatima et al., 2005; Ramachandran et al., 2000, De Fatima et al., 2003;
Harsh et al., 2009) e de reações aldólicas já existentes (Sato et al., 1994; Yadav et al.,
2013; Meyer et al., 1975).
O anel lactônico pode ser obtido pela reação de lactonização entre o álcool
secundário e o ácido carboxílico ou seu derivado conjugado ou não a uma olefina de
configuração Z (Hlubucek et al., 1967; Meyer et al., 1979; Job et al., 2001). A
construção do anel também foi realizada utilizando a metodologia de hetero Diels-
Alder (Quitschalle et al., 2001; Wach et al., 2010).
De todas as rotas sintéticas desenvolvidas para a obtenção da Goniotalamina
(R-11), a mais eficiente relatada até o momento tem apenas três etapas como
mostrada no Esquema 2, sendo bastante utilizada em nosso grupo de pesquisa (De
Fatima et al., 2003).
Esquema 2 Síntese da (R)- Goniotalamina (11) a partir do cinamaldeído (31)
Nas condições de alilação assimétrica de Maruoka, o trans-cinamaldeído (31)
reagiu com aliltributilestanana produzindo o álcool homoalílico (R)-32. Este foi
submetido a uma reação de esterificação com cloreto de acriloíla formando o éster
(R)-33. A terceira e última etapa utilizou uma metátese de olefinas para o fechamento
31
6
32
6
33
6
(R)-11
6
29
de anel com catalisador de Grubbs de primeira geração (Grubbs et al., 1998)
convertendo o éster (R)-33 na (R)-Goniotalamina (R)-11.
A metodologia utilizando a síntese de construção da lactona por uma reação
de metátese de olefinas com fechamento de anel, quando comparada com as demais
estratégias, é a mais eficiente (Esquema 3). O método baseado na etapa de
lactonização é útil pois o centro estereogênico da posição carbinólica pode ser
formado através de metodologias bem estabelecidas como epoxidação e
dihidroxilação assimétrica de Sharpless (Chen et al., 2002). A utilização do rearranjo
de Achmatowicz (Harris e O’Doherty, 2001) e a reação de hetero Diels-Alder (Wach
et al., 2010), esta última sendo menos empregada, também tem se mostrado opções
para obtenção de lactonas estirênicas. (De Toledo et al.,2019).
Esquema 3 Abordagens sintéticas para a Goniotalamina (11)
A síntese da Goniotalamina (R-11) tornou-se tão bem estabelecida que
atualmente ela é utilizada em uma aula de orgânica experimental no curso de orgânica
avançada na Universidade Católica de Louvain, na Bélgica ( Nahra et al., 2014).
30
1.3.2- Atividade biológica da Goniotalamina
As plantas do gênero Goniothalamus são usadas na medicina popular (De
Fátima et al., 2006), o que levou à pesquisa das propriedades terapêuticas de seus
extratos e de seus constituintes isolados (Blazquez et al., 1999; Tai et al., 2010).
Desde a revisão de Blasquez e colaboradores, publicada em 1999, sobre o
isolamento, elucidação estrutural, biogênese e atividade biológica de estiril lactonas
de espécies de Goniothalamus, vários autores têm atualizado as informações sobre o
perfil biológico desta família promissora de compostos naturais (Blazquez et al., 1999,
De Toledo et al., 2018).
Em 2006, Fátima e colaboradores revisaram as informações sobre a atividade
biológica e o mecanismo de ação desta família de produtos naturais, enquanto Wiart
focou no uso das espécies de Goniothalamus na medicina popular e estudos
farmacológicos, entre outros aspectos (De Fátima et al., 2006; Wiart et al., 2007). Em
2008, De Fátima e colaboradores relataram a atividade in vitro da (+) - Goniotalamina
(R-11) e seu enantiômero ent-11 contra onze cepas de fungos patogênicos. (De
Fátima et al., 2008).
Em 2014, Choo et al. focaram nas propriedades citotóxica e anticancerígena
de produtos naturais isolados de espécies de Goniothalamus encontradas na Ásia
tropical e subtropical que são usados na medicina popular [Choo et al., 2014). Em
2016, Aslam e colaboradores revisaram os aspectos fitoquímico e etnobotânico de
espécies de Goniothalamus concentrando-se em estiril lactonas como metabolitos
secundários destas espécies (Aslam et al., 2016).
Yen e colaboradores determinaram que a Goniotalamina (R-11), isolada da
espécie de Goniothalamus amuyon, apresentou atividade citotóxica para carcinoma
espinocelular oral (células Ca9-22) com IC50 variando de 19,75 μM (24 h de
tratamento) a 13,15 μM (48 h de tratamento) (Yen et al., 2012).
Mohideen e colaboradores relataram a avaliação do efeito citotóxico in vitro de
(E)- e (Z)-goniotalamina sintética e de análogos contra linhagem de células T
leucêmicas linfoblásticas (Jurkat E 6.1). Entre todos os análogos investigados, a (E) -
goniotalamina mostrou ser a mais citotóxica com IC50 12 mM (Mohideen et al., 2013).
Innajak e colaboradores investigaram o efeito anticancerígeno de (+)-
Goniotalamina (R-11), isolada de Goniothalamus macrophyllus, na linhagem de
células de câncer de mama humano SK-BR-3. A Goniotalamina (R-11) aumentou a
31
relação Bax/Bcl-2, proteínas intracelulares que regulam diretamente o processo de
ativação das caspases sendo a preoteína Bax de natureza pro-apoptótica, enquanto
a Bcl-2 de natureza anti-apoptótica. A expressão das caspases 7 e 9 tambem foram
aumentadas sendo a caspase-9 responsável pela clivagem e consequente ativação
de formas inativas de caspases efetoras, enquanto a caspase-clivada 7 é a caspase
efetora responsável por clivar outros substratos protéicos da célula resultando no
processo apoptótico. A Goniotalamina (R-11) também aumentou a expressão da
PARP, grupo de inibidores da enzima Poli-Adenosinadifosfato Ribose Polimerase,
mas diminuiu a expressão de Bcl-2 (molécula antiapoptótica) de células apoptóticas
(morte celular). Além disso, a Goniotalamina (R-11) promoveu a apoptose associada
a indução de autofagia (autodestruição da célula) em células SK-BR-3 através da
regulação positiva de p-p38 (proteína envolvida na diferenciação celular, apoptose e
autofagia) e p-JNK1/2 (proteína responsável por regular o processo de autodestruição
celular) e regulação negativa da p-Akt, proteína que auxilia na sobrevivência celular
(Innajak et al., 2016; Elmore, 2007).
Kido e colaboradores relataram estudos in vivo com o objetivo de caracterizar
o microambiente da próstata de camundongos idosos submetidos à terapia com
Goniotalamina racêmica, enfocando parâmetros morfológicos e inflamatórios,
considerando a importância da inflamação glandular durante o envelhecimento. O
Celecoxib foi usado como controle devido as suas propriedades anti-inflamatórias bem
conhecidas. Ambos, (+/-)-Goniotalamina e Celecoxib controlaram a inflamação na
próstata e foram capazes de sensibilizar o microambiente senescente para estímulos
anti-inflamatórios. Ambos os tratamentos controlaram a inflamação na próstata, um
importante recurso para candidatos promissores na prevenção de doença protástica
durante a idade avançada (Kido et al., 2017).
Weber e colaboradores investigaram a atividade citotóxica de (+)- e (-)-
Goniotalamina bem como alguns análogos contra o adenocarcinoma de pulmão
humano (linhagem celular A549), adenocarcinoma de mama positivo para receptor de
estrogênio (linhagem celular MCF-7 de células do câncer de mama humano triplo
negativo HBL-100). Os autores descobriram que a configuração do centro
estereogênico desempenha um papel importante na citotoxicidade. A (+)-
Goniotalamina (R-11) exibia maior toxicidade quando comparada ao seu enantiômero
e a sua forma racêmica contra as linhagens celulares A549 e MCF-7 uma perda
significativa de atividade observada para o análogo onde o anel fenila foi substituído
32
pelo substituinte cicloexila. A presença de um grupo p-metoxi ou um p-fluor como
substituinte no anel aromático não melhorou a atividade citotóxica contra linhagens
celulares A549 e MCF-7, em comparação com (+)-Goniotalamina (R-11). Um análogo
ciclopropílico da (R)-Goniotalamina (R-11) também foi investigado, mas apenas foram
observadas pequenas diferenças na atividade citotóxica em comparação com (R)-11.
A eliminação da insaturação no anel de di-hidropiran-2-ona da Goniotalamina (R-11)
e derivados levou a perda do efeito citotóxico sobre as linhas celulares investigadas,
como observado anteriormente por De Fátima e colaboradores (Weber et al., 2017).
A lactona α,β-insaturada da goniotalamina (11) é o seu grupo farmacofórico, é um
aceptor de Michael, o qual pode reagir com moléculas nucleofílicas tais como a
cisteína,ou seja, a parte da molécula necessária para a interação com um alvo
biológico, causando uma resposta.
Como consequência destas análises, a Goniotalamina (R-11) tornou-se uma
estrutura promissora para futuros estudos visando a exploração de seu potencial
terapêutico, o que resultou em ensaios biológicos para determinação do seu
mecanismo de ação como composto antitumoral. (Cattley et al., 2004; Seyed et al.,
2014).
1.4- Cheliensisina A
Outro exemplo de lactona estirênica é o Óxido de 5-acetoxi-isogoniotalamina,
também conhecida como Cheliensisina A (34), que pode ser encontrada em algumas
plantas da espécie Goniothalamus, presente em países asiáticos como Bangladesh e
Malásia.
Figura 13 Estrutura proposta para a Cheliensisina A (34)
Em 1994, Hasan e colaboradores isolaram o Óxido de 5-acetoxi-
isogoniotalamina (34) a partir da casca do caule de Goniothalamus sesquipedalis,
além de outras hidropironas (Hasan et al., 1994). Em 1998, Li e colaboradores
34
6
33
isolaram o mesmo composto, agora de Goniothalamus cheliensis Hu, que
denominaram de Cheliensisina A (34) (Li et al., 1998).
Hasan e colaboradores estabeleceram a estereoquímica nos carbonos 5 e 6
utilizando técnicas de ressonância magnética nuclear (RMN), através de experimentos
como NOE estabelecendo a configuração relativa cis entre os hidrogênios em C-5 e
C-6. As configurações relativas entre C-7 e C-8 não pôde ser estabelecida por NOE.
As configurações relativa e absoluta foram então propostas através da comparação
com outros dois produtos naturais, o Óxido de Goniotalamina (23) e a Asperlina (35),
concluindo-se que as configurações dos centros C-6, C-7 e C-8 seria aquele presente
no Óxido de Goniotalamina (23) e a configuração em C-5 seria aquele presente na
Asperlina (35)
Figura 14 Estruturas químicas do Òxido de Goniotalamina (23) e da Asperlina (35)
Devido as suas propriedades biológicas, grande atenção foi dada à
Cheliensisina A (34) pois, além de suas significativas atividades antitumorais in vitro
em linhagens celulares de HeLa, a Cheliensisina A (34) também exibiu potente efeito
antitumoral in vivo em algumas linhagens de camundongos (BALB e murino H22) com
metástase do câncer de cólon (Zhao et al., 2008; Deng et al., 2011). Estudos
mostraram que Cheliensisina A (34) possui elevada citotoxicidade contra as células
HL-60 de leucemia (Li et al., 1998), contra a linhagem celular do câncer de cólon
HCT116 (Zhonge et al., 2005) e, em estudos recentes, Zhang e colaboradores
demonstraram o potencial da Cheliensisina A (34) como um agente quimiopreventivo
in vitro do câncer de pele em linhagem celular JB6 C141. (Zhang et al., 2013).
Não só a Cheliensisina A (34) apresenta atividade citotóxica como também
seus derivados. De acordo com o trabalho de Deng e colaboradores (Deng et al.,
2011) que sintetizaram 21 derivados da Cheliensisina A com diferentes substituições
nas posições C-7 e C-8, sete deles exibiram potente atividade inibitória contra as
células de câncer de mama SK-BR-3 e contra as células de câncer de pâncreas
PANC-1.
23
1
6
35
6
34
Figura 15 Estrutura de derivados da Cheliensisina A (34) que apresentaram potente atividade inibitória de acordo Deng e colaboradores
Tabela 1 Valores dos IC50 (µM) para a Cheliensisina A (34) e derivados que apresentaram potente atividade inibitória, de acordo Deng e colaboradores
O único trabalho encontrado na literatura que explora a síntese total da
Cheliensisina A (34) foi publicado por Peng e colaboradores (Peng et al., 2002)
envolvendo um total de 8 etapas. No entanto, este trabalho não informa os
rendimentos das etapas de síntese e sequer descreve os dados espectroscópicos
necessários para a completa caracterização dos intermediários envolvidos e da
Cheliensisina A (34), não podendo, por essa razão ser considerado válido do ponto
de vista científico.
IC50(µM) 34 36b 36d 36g 36i 37a 37c 38
SK-BR-3 (µM) 20,31 3,65 2,22 4,03 7,26 7,36 11,96 4,63
PANC-1 (µM) 25,65 12,75 3,87 4,10 16,57 7,22 13,9 7,95
36b-(7R): R1= Ph
36d-(7R): R1= CH=CHCH3
36g-(7R): R1= CH=CHPh
36i-(7S): R1= CH3
37a-R2= (E)-CH=CHPh
37c-R2: Ph
34
6
38
6
35
1.5- Rearranjo de Achmatowicz
Como discutido anteriormente (seção 1.3.1), uma das rotas de síntese de
lactonas estirênicas envolve o emprego do rearranjo de Achmatowicz (Harris e
O’Doherty, 2001; De Toledo et al., 2019).
Desde os primeiros relatos, no final dos anos 1960 e início dos anos 1970, o
rearranjo de Achmatowicz tem recebido muita atenção devido a ampla versatilidade
dos produtos formados. Achmatowicz Jr. reportou a expansão oxidativa de anel
furânico a partir de álcoois furfurílicos submetidos a condições reacionais com bromo
e metanol, o que passou a ser conhecido como rearranjo de Achmatowicz
(Achmatowicz et al., 1971). Como as piranonas formadas nesse arranjo representam
blocos de construção densamente funcionalizados, uma química rica foi desenvolvida
ao longo dos anos explorando sua capacidade de participar de reações de
acoplamento cruzado e de cicloadições (Deska et al., 2015).
O rearranjo de Achmatowicz envolve a formação de ligação entre carbono-
heteroátomo com a formação de uma hidroxipiranona a partir de um álcool furfurílico,
com a abertura e fechamento do anel promovida por bromo na presença de
metanol/água. O mecanismo reacional envolve a formação do íon bromônio 39.2 que
é prontamente aberto pelo metanol presente no meio, formando uma mistura de
acetais 39.6 estáveis e passíveis de isolamento. Em seguida, uma hidrólise ácida leva
à formação do álcool dicarbonílico ou cetoenal 39.7 que, mediante ataque do par de
elétrons do oxigênio à carbonila do aldeído, gera a hidroxipiranona 39.8. (Esquema
4) (Deska et al., 2015; Pijl et al., 2015).
36
Esquema 4 Mecanismo do rearranjo de Achmatowicz utilizando Br2 e MeOH/H2O
A condição reacional original foi modificada posteriormente com a utilização de
N-bromosuccinimida (NBS) como fonte de bromo, procedimento experimental mais
prático e versátil que o original. Além da substituição do bromo molecular por NBS, o
solvente metanólico foi substituído por água e ainda adicionou-se bases inorgânicas,
como acetato de sódio (NaOAc) e bicarbonato de sódio (NaHCO3), para neutralizar o
ácido bromídrico formado. Neste protocolo, o NBS leva à formação do íon bromônio
de forma análoga ao bromo molecular, porém o hemicetal gerado tende a colapsar
espontaneamente para o cetoenal acíclico e, como não há metanol, a catálise ácida
não é necessária. (Deska et al., 2015; Mahajan et al., 2017). Outro método tradicional
empregado no rearranjo de Achmatowicz é a utilização do ácido m-cloroperbenzoico
(m-CPBA). São métodos práticos, confiáveis, com altos rendimentos que toleram
diversos grupos funcionais e geram subprodutos orgânicos (ácido m-clorobenzóico e
succinimida) em quantidades estequiométricas (Mahajan et al., 2017).
Complementando as abordagens clássicas que usam reagentes oxidantes
estequiométricos nas reações envolvendo o rearranjo de alcoóis furfurílicos, a catálise
por metais de transição tem demonstrado ser, ao longo dos anos, ferramenta valiosa
e poderosa no contexto das oxidações de Achmatowicz. Em 1983, Ho e Sapp
empregaram o sistema acetilacetonato de vanádio [VO(acac)2]/hidroperóxido de terc-
39.1 39.2 39.3
39.4 39.5 39.6
39.8 39.7
37
butila (tBuOOH) (Esquema 5.a) como método catalítico para a síntese de 6-
hidroxipiranonas. Com uma carga muito baixa de acetilacetonato de vanádio, os
álcoois furfurílicos foram suavemente transformados em heterociclos oxigenados de
seis membros em rendimentos de moderados a bons (Deska et al., 2015).
Diversos outros métodos foram desenvolvidos, dentre eles, o uso de Oxone®
(peroximonossulfato de potássio) e quantidade catalítica de brometo de potássio (5
mol%) em uma mistura de tetraidrofurano e água a 0° C para gerar bromo in situ,
tendo como subproduto somente sulfato de potássio que é solúvel em água e facilita
a purificação (Esquema 5.b) (Li e Tong, 2016). O oxigênio singleto, gerado com o
auxílio de um fotossensibilizador (FS), pode reagir com o furano via reação tipo Diels-
Alder para formar o intermediádio trioxolano seguido por redução utilizando
trifenilfosfina ou sulfeto de dimetila em quantidade estequiométrica para redução da
ligação O-O do grupo peróxido em ponte (Esquema 5.c) (Lee et al., 1991; Noutsias
et al., 2012).
O uso de alcóxidos de titânio e tartaratos de dietila ou diisopropila (condições
de epoxidação de Sharpless) permite alcançar a resolução cinética de álcoois
furfurílicos quirais. Estudos iniciais de Sato e colaboradores sobre a aplicação do
tartarato de (+)-diisopropila [(+)-DIPT], em combinação com isopropóxido de titânio
(IV) [Ti(OiPr4)] (Esquema 5.d), mostraram que enantiosseletividades geralmente
elevadas podem ser alcançadas na resolução de alcoóis furfurílicos diferentemente
substituídos (Deska et al., 2015, , Broke et al., 1988; Sato et al., 1988 e Sato et al.,
1989).
38
Esquema 5 Métodos desenvolvidos para o rearranjo de Achmatowicz
A importância de substratos furanos para as necessidades de química
orgânica,em geral, tornou-se mais reconhecido nas últimos décadas. É possível o
desenvolvimento de soluções eficientes e baratas na abordagem de compostos
complexos com reatividade diversificada, um exemplo é o a utilização do rearrnajo de
Achmatowicz na síntese de produtos naturais (Makarov et al., 2018).
O produto do rearranjo de Achmatowicz é um produto versátil e peça chave
para a síntese de estruturas bioativas, medicamentos e produtos naturais. Possui
vários sitios reativos que podem ser explorados para outras transformações (Mahajan
et al., 2017: Song et al., 2017). O rearranjo pode tolerar uma grande variedade de
substratos com funcionalidades complexas, sendo utilizados nas sínteses de
piranonas não substituídas no C-5 (Figura 7, pag. 21) ou substituídas por oxigênio no
C-5, onde incluem os três tipos de piranonas com três tipos de substituição de oxigênio
no C-5: álcoois, éteres (Figura 9, pag. 24) e grupos aciloxi (40) (Harris et al., 2004).
5.a
5.b
5.c
5.d
39
Capítulo 2: Objetivos
40
2- OBJETIVOS:
2.1- Objetivo geral:
Tendo em vista que a síntese total da Cheliensisina A (34) foi relatada apenas por
Peng e colaboradores (Peng et al., 2002) sem qualquer informação experimental que
permita que o mesmo possa ser considerado válido cientificamente, este trabalho visa
determinar a configuração relativa da Cheliensisina A (34).
2.2- Objetivo específico:
Empregar o rearranjo de Achmatowicz para preparar a Cheliensisina A (34) em sua
forma racêmica.
41
Capítulo 3: Resultados e Discussão
42
3.1- Retrossíntese da Cheliensisina A (34)
A proposta de retrossíntese para a Cheliensisina A (34), mostrada no Esquema
6, envolve uma reação de epoxidação da estirilactona acetilada 38 na configuração
trans, a ser preparada a partir da reação de acetilação e isomerização cinética
dinâmica catalisada pelo complexo de irídio dos lactóis 40 e 41 a serem preparados
através do rearranjo de Achmatowicz dos álcoois furfurílicos 42 ou 43
correspondentes. O lactol 40 também será submetido à reação de metátese cruzada
de olefinas para obtenção de 38 (Corey et al., 1989).
Esquema 6 Proposta de retrossíntese para a Cheliensisina A (34)
3.2- Rota de síntese a partir do cinamaldeído (31)
Diante das opções para a síntese da Cheliensisina A (34), a reação de
metalação a partir do cinamaldeído foi inicialmente a metodologia escolhida para ser
aplicada neste trabalho. Esta metodologia já vinha sendo utilizada por Peng e
colaboradores na síntese de análogos da goniotalamina (Peng e Shen et al., 2002).
Inicialmente realizou-se a reação de metalação do furano 44 com n-BuLi em
THF a -78 °C sob atmosfera de N2, seguida da adição do cinamaldeído (31), obtendo-
se o álcool furfurílico 43 com rendimento de 85-90%, como mostrado no Esquema 7.
34 38
43
A formação de 43 pode ser confirmada pela presença do sinal do hidrogênio
carbinólico em δ 5,41 ppm (d, J = 5,4 Hz, 1H) no espectro de 1H RMN e pelos sinais
δ 7,47 – 7,26 ppm (m, 6H) referentes aos hidrogênios presentes no anel aromático e
um dos prótons do anel furânico, pelos sinais em δ 6,75 ppm (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,47
ppm (dd, J = 15,9, 5,4 Hz, 1H), referentes à dupla estirênica e pelos sinais δ 6,36 ppm
(dd, J = 3,2, 1,8 Hz, 1H), 6,31 ppm (d, J = 3,2 Hz, 1H) atribuídos aos dois hidrogênios
remanescentes do anel furânico observado no espectro de 1H RMN. Os dados
observados estão de acordo com os dados da literatura. (Peng e Shen et al, 2002).
Esquema 7 Reação de adição do ânion de furano ao trans- cinamaldeído para obtenção de 43
O furano é um heteroareno rico em elétron-excedente e metalações ocorrem
regioseletivamente no C-2, devido à eletronegatividade do átomo de oxigênio. Em
comparação ao átomo de enxofre no tiofeno, o oxigênio no furano possui maior
eletronegatividade. Portanto, o par isolado de elétrons no oxigênio é menos
efetivamente incorporado ao sistema aromático o que contribui para a diferença de
reatividade nas posições α e β.
O composto 43 foi submetido às condições do rearranjo de Achmatowicz com
diferentes reagentes: NBS e NaHCO3, (Li et al., 2016), m-CPBA (Li et al., 2016),
[VO(acac)2] e tBuOOH (Ghosh et al., 20013), [Ti(OiPr4)] e tBuOOH (Peng e Shen et
al, 2002), porém não foi possível obter o composto 41, apenas recuperando-se o
material de partida nas condições reacionais 3 e 4 mostradas na Tabela 2.
Esquema 8 Rearranjo de Achmatowicz para obtenção de 41 (Tabela 2)
44 43
1
43
1
41
1
44
Tabela 2 Condições experimentais testadas para o rearranjo de Achmatowicz do composto 43
Entrada Condição Rendimento
1 NBS (1,1 equiv.), NaHCO3 (2
equiv.), NaOAc (1 equiv.),
THF/H2O (4:1), 0 °C
Decomposição
2 m-CPBA (1,5 equiv.), DCM, 0 °C Decomposição
3 tBuOOH (2 equiv.)
VO(acac)2,(0,01 equiv.), tBuOOH
(2 equiv.), DCM, 0 °C;
RMPa
4 (+/-)-DIPT(0,07 equiv.), peneira
molecular 4Å, Ti(OiPr4) (0,1
equiv.), tBuOOH (1 equiv.), DCM,
-30 °C, N2.
RMPa
a: Material de partida recuperado
Nas entradas 1 e 2 da Tabela 2 observou-se a formação de um óleo viscoso
de coloração marrom, insolúvel em solventes orgânicos e o aparecimento de várias
manchas na TLC. Nas entradas 3 e 4 não se observou mudança de coloração da
reação nem o aparecimento de uma nova mancha na TLC, apenas recuperou-se todo
o material de partida. A análise do bruto reacional por 1H RMN não revelou os sinais
do produto desejado, apenas os sinais do material de partida.
3.2.1- Estudo do rearranjo de Achmatowicz sem a presença de insaturação
Tendo em vista a dificuldade de realizar o rearranjo de Achmatowicz com o
cinamaldeído (31), decidiu-se testar o rearranjo com o hidrocinamaldeído (44),
utilizando-se as mesmas condições reacionais empregadas para o cinamaldeído (31)
a fim de avaliar se a dificuldade no rearranjo de Achmatowicz estava relacionada com
a presença da insaturação do cinamaldeído (31). Realizou-se então a reação de
metalação do furano empregando-se n-BuLi em THF, obtendo-se o álcool furfurílico
45 com rendimento de 80-85%, mostrado no Esquema 9. A formação do composto
45 pode ser confirmada por meio dos sinais no espectro de 1H RMN em δ 7,38 ppm
(dd, J= 1,8, 0,8 Hz, 1H), 6,34 ppm (dd, J= 3,2, 1,8 Hz, 1H) e 6,25 ppm (d, J= 3,2 Hz,
45
1H) referentes aos hidrogênios do furano e pelo sinal do hidrogênio carbinólico em δ
4,68 ppm (m, 1H) (Das et al., 2014).
Esquema 9 Reação de adição do 2-lítiofurnao para obtenção de 45
O composto 45 foi submetido às condições do rearranjo de Achmatowicz
empregando-se NBS e NaHCO3, mostrado no Esquema 10, obtendo-se o lactol 46
em 70-75% de rendimento na forma de mistura na proporção molar de 2:1 de
diastereoisômeros, a relação diastereoisomérica do produto 46 foi calculada pela
proporção dos sinais em 6,93 ppm e 6,90 ppm e em 6,15 ppm e 6,11 ppm no espectro
de 1H RMN. A formação do composto 46 pode ser confirmada por meio dos sinais do
lactol no espectro de 1H RMN em δ 6,90 ppm (dd, J = 10,3, 3,4 Hz, 1H) e 6,11 ppm
(d, J = 10,3 Hz, 1H) referentes aos hidrogênios 3 e 4 da cetona α,β. A carbonila da
cetona pode ser confirmada por meio do sinal no espectro de 13C RMN δ 196 ppm.
No espectro de infravermelho destacaram-se as seguintes bandas em 1687 cm-1
(ⱱC=O) e em 3405 cm-1 (ⱱOH). Os valores obtidos estão de acordo com os dados da
literatura (Li et al., 2016).
Esquema 10 Rearranjo de Achmatowicz para obtenção de 46
Como já mencionado com mais detalhes na seção 1.5, na década de 70,
Achmatowicz Jr. reportou a expansão oxidativa de anel furânico a partir de álcoois
furfurílicos submetidos a condições reacionais com bromo e metanol, o que passou a
ser conhecido como rearranjo de Achmatowicz (Achmatowicz et al., 1971). O
mecanismo da reação, mostrado no Esquema 11, envolve a formação do íon
44
1
45
1
45
1
46
1
46
bromônio 46.2 utilizando NBS como fonte de bromo, na presença de bases
inorgânicas, como acetato de sódio (NaOAc) e bicarbonato de sódio (NaHCO3), para
neutralizar a formação de ácido bromírico (HBr). O hemiacetal produzido 46.6 tende a
formar espontanemante o cetoenal acíclico 46.8, em seguida o par de elétrons do
oxigênio ataca a carbonila do aldeído gerando a hidroxipiranona 46 (Deska et al.,
2015).
Esquema 11 Mecanismo proposto para o rearranjo de Achmatowicz de 45
Tendo em vista a obtenção do lactol 46 através do rearranjo de Achmatowicz,
o composto 46 foi então, submetido a reação de isomerização cinética e dinâmica na
presença do complexo de irídio [Ir(cod)Cl]2 (Figura 16) e ácido acético em dicloroetano
(DCE), mostrado no Esquema 12, produzindo o composto 47, com 40% de
rendimento. A formação do composto 47 pode ser confirmada por meio dos sinais da
lactona no espectro de 1H RMN δ 7,04 (dd, J= 9,7, 6,0, 1H), 6,11 ppm (d, J = 9,7 Hz,
1H) referentes aos hidrogênios 3 e 4 da lactona e a carbonila da lactona pode ser
confirmado por meio do sinal no espectro de 13C RMN δ 164 ppm. No espectro de
infravermelho observou-se as seguintes bandas em 1703 cm-1(ⱱC=O) e em 3393 cm-
1 (ⱱOH).
46
47
Esquema 12 Reação de isomerização cinética dinâmica para obtenção de 47
A relação diastereoisomérica do produto 47 foi calculada pela proporção dos
sinais em δ 6,34 ppm e 6,11 ppm no espectro de 1H RMN em aproximadamente 5:1
em favor do isômero cis, indicando que a taxa de isomerização catalisada por irídio
do hemiacetal é muito mais rápida que o equilíbrio dos dois epímeros (Wang et al.,
2015).
Segundo Wang e colaboradores, a oxidação do lactol 46 e a redução da cetona
foram realizados em um passo, mostrado no Esquema 13. Uma reação de oxi-
redução cinética dinâmica de transformação estereosseletiva de ambos os epímeros
de 46 na hidroxipiranona 47 foi possível porque dois pré-requisitos foram cumpridos:
a taxa de equilíbrio entre os isômeros cis e trans dos hemiacetais 46 foi mais rápida
do que a reação de oxi-redução e a taxa de isomerização redox foi mais rápida para
um hemiacetal do que para o outro (Wang et al., 2015).
Esquema 13 Mecanismo da reação de isomerização cinética dinâmica proposto por Wang e colaboradores
46.a 46.a’
46.b
46.b
46.b
47.a 47.a’
46 47
48
Figura 16 Estrutura do complexo de irídio
3.3- Rota de síntese a partir do epoxicinamaldeído (52)
Com os resultados do rearranjo de Achmatowicz e da isomerização cinética
dinâmica com o lactol derivado do hidrocinamaldeído (44) em mãos, percebemos que
a dificuldade encontrada para obter o produto do rearranjo de Achmatowicz estava
relacionada à presença da instauração no álcool furfurílico 43. Sendo assim,
resolvemos testar uma segunda rota de síntese partindo do epoxicinamaldeído
Em 1959, Henbest e Wilson observaram que o tratamento com ácido
perbenzóico de álcoois alílicos cíclicos formava epóxidos cis ao grupo da hidroxila
(Esquema 14) (Henbest et al., 1959).
Esquema 14 Epoxição com m-CPBA de álcool alílico cíclico
Determinou-se que o resultado obtido estava relacionado a estrutura no estado
de transição "borboleta", presente no mecanismo de Bartlett, envolvendo a interação
do alceno nucleofílico com o perácido eletrofílico (Bartlett et al.,1950). Foi determinado
que uma ligação de hidrogênio entre o grupo hidróxi e um dos oxigênios do perácido
leva à aproximação preferencial do reagente à face da olefina syn ao grupo do
hidroxílico (Esquema 15).
48 49
49
Posteriormente, o conceito de epoxidações de perácidos dirigidas por
heteroátomos foi demonstrada em vários sistemas cíclicos e acíclicos. Além disso, a
questão do “ efeito Henbest” no mecanismo tornou-se a base de vários estudos. (Berti
et al.,1973,).
Esquema 15 Estado de transição "borboleta" presente no mecanismo de Bartlett
O interesse na epoxidação catalítica aumentou acentuadamente no final dos
anos 1960, após a descoberta da epoxidação de olefinas por hidroperóxido de terc-
butila (tBuOOH) catalisado por metais (Sharpless et al., 1979; Hill et al.,1983). Logo
depois, foi estabelecido que a reatividade de uma olefina normalmente se correlaciona
com sua nucleofilicidade e que a epoxidação de álcoois alílicos com catalisador de
vanádio é geralmente rápida. (Sheng, et al.,1970). Sharpless propôs, em 1979, que a
reação catalisada por vanádio ocorre através do ciclo catalítico representado no
Esquema 16. (Sharpless et al., 1979).
50 51
50
O complexo VO(acac)2 é oxidado pelo tBuOOH para um éster de vanádio d0
catalíticamente ativo, que sofre troca rápida de ligantes para fornecer 16.c. A ativação
do alquil peróxido por coordenação bidentada (16.d) e o ataque nucleofílico pelo
alceno são determinantes para a estereoquímica e para a regiosseletividade
do epóxido 16.f formado (Sharpless et al., 1979).
O cinamaldeído (31) foi então submetido a reação de epoxidação com m-CPBA
(Marquissolo et al., 2009) e tBuOOH e VO(acac)2 (Ghosh et al., 2013) (Esquema 17),
contudo a reação de epoxidação de 31 não ocorreu e recuperou-se o material de
partida. As condições reacionais testadas estão descritas na Tabela 3.
Esquema 17 Reação de epoxidação para obtenção de 55 (Tabela 3)
31 55
Esquema 16 Mecanismo de epoxidação com tBuOOH e VO(acac)2 segundo Sharpless
16.a 16.f
16.f
16.a
16.b 16.c
16.d
16.e’ 16.e
51
Tabela 3 Condições experimentais testadas para a epoxidação do cinamaldeído (31)
a: Material de partida recuperado
Em nenhuma das condições testadas observou-se mudança na coloração da
reação ou o aparecimento de uma nova mancha na TLC, recuperando-se todo o
material de partida.
Tendo em vista a dificuldade de epoxidação da dupla estirênica do
cinamaldeído (31), optou-se por reduzir o cinamaldeído (31) para obter o álcool
cinamílico (53) utilizando NaBH4 em MeOH, representado no Esquema 18. O álcool
foi obtido com rendimento entre 85-90%. A formação de 53 pode ser confirmada pela
ausência de sinal entre 9,7 ppm referente ao hidrogênio do aldeído e pelo sinal em δ
4,33 ppm (d, J = 5,6 Hz, 2H) referente aos hidrogênios do metileno. Os dados obtidos
foram comparados com os dados presentes na literatura (Moss et al., 2016).
Esquema 18 Reação de redução para obtenção de 53
O NaBH4 é um redutor mole e, portanto, tem a tendência em reduzir enonas na
posição β da dupla ligação, por isso, acredita-se que as espécies redutoras nesta
reação sejam na verdade alcoxiboridretos (19.c) (Marks et al., 1977).
Entrada Condições Rendimento
1 m-CPBA (1,2 equiv.),
DCM, t.a
RMPa
2 tBuOOH (2 equiv.),
VO(acac)2 (0,01 equiv.), DCM,
0° C- t.a
RMPa
53 31
52
Esquema 19 Formação de alcoxiboridretos
Esquema 20 Mecanismo proposto para a redução para aldeídos e cetonas
O álcool cinamílico (53) foi então submetido a uma reação de epoxidação da
ligação dupla utilizando m-CPBA em DCM, fornecendo o epoxialcool 54, com
rendimento de 88-92% que foi oxidado, posteriormente, ao epoxicinamaldeído (55)
empregando-se a oxidação de Swern com cloreto de oxalila e DMSO em DCM, porém
não obteve-se reprodutibilidade. Empregou-se então as condições de oxidação
utilizando o reagente de Dess-Martin, sendo possível obter reprodutibilidade com
rendimento de 45-50%, representado no Esquema 21.
Esquema 21 Reação de epoxidação e oxidação para obtenção de 55
A formação de 54 pode ser confirmada pelos sinais em δ 4,06 ppm (dd, J =
12,8, 2,2 Hz, 1H) e 3,94 ppm (d, J = 2,2 Hz, 1H) referentes aos hidrogênios da porção
do epóxido da estrutura. Os dados obtidos foram comparados com os dados
presentes na literatura (Marquissolo et al., 2009). A formação do composto 55 pode
ser confirmada pela presença do sinal em δ 9,21 ppm (d, J = 6,0 Hz, 1H) referente ao
próton do aldeído presente na molécula.
55 53 54
53
Em 1976, Swern e colaboradores relataram que o tratamento de
dimetilsulfóxido (DMSO, 22.a) com anidrido trifluoroacético (TFA), em cloreto de
metileno a temperatura abaixo de -50 °C, resultava na formação do
trifluoroacetoxidimetilsulfônio e o íon trifluoroacetato, que reagia rapidamente com
álcoois primários e secundários. (Omura et al., 1976). Os trifluoroacetatos de
alcoxidimetilsulfóxido resultantes, após adição de trietilamina, produziram os
correspondentes aldeídos e cetonas com bom rendimento. Em 1978, determinou-se
que cloreto de oxalila (22.b) era mais eficaz que o TFA como agente ativador do
DMSO na oxidação de álcoois. (Huang et al., 1978; Omura et al., 1978). A oxidação
de álcoois primários e secundários usando DMSO e TFA ou cloreto de oxalila é
referida como a oxidação de Swern.
O procedimento inicia-se com a reação do DMSO com cloreto de oxalila,
ocorrendo a ativação do DMSO e formando o sal clorossulfônio 22.e
Esquema 22 Ativação do DMSO com cloreto de oxalila
54
Em seguida, adiciona-se o álcool lentamente e logo depois adiciona-se uma
amina terciária que é necessária para facilitar a decomposição do sal de alcoxi-
sulfônico (23.d) e a formação do produto desejado.
Esquema 23 Formação do produto da reação de Swern
Desde o início dos anos 80, os reagentes de iodo hipervalente surgiram na
síntese orgânica como agentes oxidantes seletivos e suaves (Maryanoff et al., 1989).
Uma classe destes reagentes abrange os derivados orgânicos de iodo
pentacoordenado (V), periodinanas (Iorga et al., 1998; Motoyoshiya et al., 1998). Os
membros mais conhecidos desta classe são ácido 2-iodoxibenzóico (IBX) e a
periodinana de Dess-Martin (DMP), representados na Figura 17.
Figura 17 Estruturas químicas do IBX e DMP
Em 1983, D.B. Dess e J.C. Martin relataram a preparação de 1,1,1-tris(acetoxi)-
1,1-di-hidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona (DMP) via acilação de IBX (Dess e Martin,
1983; Rein et al., 1999), permitindo a periodinana tornar-se mais solúvel em solventes
orgânicos que o IBX.
IBX DMP
55
Oxidações usando DMP são chamadas de oxidações de Dess-Martin.
Atualmente, o DMP está comercialmente disponível, porém é bastante caro, sendo
geralmente preparado pela oxidação do ácido 2-iodobenzóico em IBX, seguido pela
acilação do IBX em DMP.
As vantagens da oxidação de Dess-Martin sobre a oxidação convencional de
álcoois são as condições de reação suaves (temperatura ambiente, pH neutro),
quimiosseletividade alta, tolerância de grupos funcionais sensíveis em substratos
complexos, vida útil longa e estabilidade térmica do reagente de Dess- Martin.
Foi demonstrado por RMN de 1H que o DMP reage rapidamente com 1
equivalente de álcool (1° ou 2°) para formar diacetoxialcoxiperiodinana (24.b),
enquanto na presença de 2 equivalentes de álcool (ou diol) um duplo deslocamento
leva à produção de acetoxidialcoxiperiodinanas (Arya et al., 2000; Hsiao et al., 1987).
Em seguida, o próton α do álcool é removido por uma base (acetato) e o composto
carbonílico (24.e) é liberado juntamente com uma molécula de iodinana (24.d) Quando
o excesso de álcool está presente, a oxidação é muito mais rápida devido à natureza
especialmente lábil das acetoxidialcoxiperiodinanas (Arya et al., 2000). (Esquema
24).
Esquema 24 Mecanismo proposto para oxidação com DMP
O epoxicinamaldeído 55 foi então submetido à algumas condições para
adição do ânion de furano mostradas na Tabela 4
Esquema 25 Reação de adição do ânion de furano para obtenção de 56
55 56
56
Na entrada 1 utilizou-se as mesmas condições de adição do ânion de furano
usadas com o cinamaldeído (31), porém não foi possível obter o produto desejado,
apenas recuperou-se o material de partida. A reação foi repetida mudando apenas a
temperatura como mostrado na entrada 2, porém novamente recuperou-se o material
de partida. Na condição da entrada 3 utilizou-se as mesmas condições da entrada 1,
porém adicionando-se tetrametiletilenodiamina (TMEDA), um ligante bidentado capaz
de coordenar-se ao metal e diminuir o grau de agregação das espécies de organolítio
formadas em solução. Aditivos de amina são comumente utilizados para quebrar os
agregados e acelerar a reação (Snieckus, 1990), mas não se obteve o produto
esperado, recuperando-se apenas o material de partida.
Tabela 4 Condições testadas para adição do 2-litiofurano para obtenção do composto 56
a: Recuperação do material de partida
Tentou-se modificar as condições reacionais utilizando-se cianeto de cobre
visando adição de difurilcuprato de lítio ao aldeído, observando-se apenas o
Entrada Condição Rendimento
1 n-BuLi (1,67 equiv.), Furano (1,45
equiv.), THF, -78 °C, N2 atm
RMPa
2 n-BuLi (1,67 equiv.), Furano (1,45
equiv.), THF, 0 °C, N2 atm
RMPa
3 n-BuLi (1,67 equiv.), Furano (1,45
equiv.), TMEDA,THF, -78 °C, N2
atm
RMPa
4 Furano (1 equiv.),
n-BuLi (1 equiv.), CuCN (0,5 equiv.),
THF, -30 °C, N2 atm
Decomposição
5 Furano (1 equiv.),
n-BuLi (1 equiv.), BF3OEt2 (1 equiv.),
THF ,- 30 ºC, N2 atm.
Decomposição
57
aparecimento de várias manchas na TLC e o espectro de 1H RMN do bruto da reação
não mostrou sinais do produto desejado. Tentou-se utilizar um ácido de Lewis como
BF3.OEt2 para aumentar a reatividade do aldeído para promover a reação com
nucleófilo, todavia sem sucesso na obtenção do produto, observando-se apenas a
formação de um óleo marrom viscoso e o aparecimento de várias manchas na TLC
(Ng et al, 1988).
Em uma nova tentativa de se obter o composto 56, resolveu-se submeter o
álcool furfurílico 43 a reação de epoxidação, com excesso de m-CPBA com 2 e 4
equivalentes e com monoperoxiftalato de magnésio (MMPP) em DCM e em acetona
para formar DMDO em solução, contudo a reação de epoxidação não ocorreu em
nenhuma das condições testadas, não observou-se sinais no bruto reacional que
indicassem a formação do produto desejado ou nem mesmo a formação do produto
da epoxidação juntamente com o rearranjo de Achmatowicz, apenas recuperou-se o
material de partida. (Harsh et al, 2009). As condições reacionais testadas estão
descritas na Tabela 5.
Esquema 26 Reação de epoxidação para obtenção de 56 (Tabela 5)
Tabela 5 Condições testadas para a epoxidação de 43
a: Recuperação do material de partida
Entrada Condição Rendimento
1 m-CPBA (2 equiv.), DCM,
t.a
RMPa
2 m-CPBA (4 equiv.), DCM,
t.a
RMPa
3 MMPP (1,5 equiv.), DCM:
H2O (1:1), 0°C
RMPa
4 MMPP(1,5 equiv.), acetona,
refluxo.
RMPa
56 43
58
3.4- Rota de síntese a partir do 2-Furfuraldeído (57)
Tendo em vista a dificuldade de se realizar a adição do ânion de furano com o
epoxicinamaldeído (55) e a epoxidação com o álcool furfurílico (43), resolveu-se testar
a reação com o 2-furfuraldeído (42).
A reação de Grignard entre furfuraldeido (57) e cloreto de vinilmagnésio (58)
produziu o álcool furfurílico (42) em excelente rendimento (90-95%), representado no
Esquema 27. A obtenção do composto 42 foi confirmada pela presença do sinal do
hidrogênio carbinólico em δ 5,23 (d, J = 6,0 Hz, 1H), pelos sinais do furano em δ 7,40
(dd, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 1,5, 3,0 Hz 1H), 6,26 (d, J = 3,0Hz, 1H) e pelos
sinais da olefina em δ 6,13 (ddd, J= 17,0, 10,5, 6,0 Hz, 1H), 5,43 (dd, J = 17,0, 1,5 Hz
1H), 5,29 (dd, J = 10,5, 1,5 Hz, 1H).
Esquema 27 Reação de Grignard para obtenção de 42
Em 1900, François A. V. Grignard relatou que um haleto de alquila (RX) reage
com magnésio metalíco (Mg) em éter dietílico para dar uma solução turva de um
composto de organomagnésio (RMgX) e, após a reação com aldeídos e cetonas,
originava álcoois secundários e terciários, respectivamente (Grignard, 1900). Esses
compostos de organomagnésio são chamados de reagentes de Grignard e sua adição
a ligações múltiplas de carbono-heteroátomo é referida como a reação de Grignard.
Após sua descoberta, a reação de Grignard tornou-se uma das ferramentas mais
versáteis de formação de ligações C-C (Shirley, 1954) e acabou rendendo um Nobel
de Química em 1912 por esse trabalho.
A ligação C-Mg é muito polar e a carga negativa parcial reside no átomo de
carbono, o que torna os reagentes de Grignard excelentes nucleófilos (no haleto de
alquila precursor, o carbono apresenta uma carga parcial positiva e, após a formação
do reagente organometálico, ocorre uma inversão de polaridade conhecida como
Umpolung) (Sato, 1985).
A adição de um equivalente de reagente de Grignard converte aldeídos e
cetonas em seus álcoois correspondentes e dão origem a misturas racêmicas ao
57 58 42
59
28.a
28.b 28.c 28.d
28.a
28.b 28.d 29.a
reagir com reagentes aquirais, pois a adição do reagente de Grignard ocorre em
ambas as faces da carbonila. Ao se utilizar substratos quirais, entretanto, levam a
misturas diastereoisoméricas com a formação predominante de um diastereoisômero
como previsto pelos modelos de Felkin-Anh (Felkin et al., 1975).
O mecanismo de formação do reagente de Grignard é provavelmente um
processo de transferência de um único elétron (SET) que ocorre na superfície do metal
(Garst et al., 2000). O mecanismo de adição dos reagentes de Grignard aos
compostos carbonílicos não é totalmente compreendido, mas avalia-se que ocorra
principalmente através de um processo concertado (Esquema 28) ou através de um
caminho radicalar (Esquema 29) (Ashby et al., 1974; Ashby et al.,1980).
Esquema 28 Proposta de mecanismo através de um processo concertado
Esquema 29 Proposta de mecanismo através de um caminho radicalar
Com o álcool furfurílico (42) em mãos, realizou-se o rearranjo de Achmatowicz
empregando três condições diferentes: NBS e NaHCO3, (Li et al., 2016), [VO(acac)2]
e tBuOOH (Ghosh et al., 2013) e [Ti(OiPr4)] e tBuOOH (Peng e Shen et al, 2002)
obtendo-se o lactol 40. As condições reacionais testadas estão descritas na Tabela
6.
60
Esquema 30 Rearranjo de Achmatowicz para obtenção de 40 (Tabela 6)
Tabela 6 Condições testadas para obtenção do composto 40 através do rearranjo de
Achmatowicz.
Entrada Condição Rendimento
1 NBS (1,1 equiv.), NaHCO3 (2
equiv.), NaOAc (1 equiv.), THF/H2O
(4:1), 0 °C
30-35%
2 tBuOOH (2 equiv.)
VO(acac)2,(0,01 equiv.), DCM, 0
°C.
40-45%
3 (+/-)-DIPT(0,07 equiv.), peneira
molecular 4Å, Ti(OiPr4) (0,1
equiv.), tBuOOH (1 equiv.), DCM, -
30 °C, N2 atm.
60-64%
As condições da entrada 3 (Tabela 6) apresentaram o melhor rendimento e
foram escolhidas para sintetizar o produto do rearranjo de Achmatowicz. A formação
do lactol 42 pode ser confirmado por meio dos sinais no espectro de 1H RMN δ 7,40
ppm (dd, J = 2,5, 2,0 Hz, 1H), 6,34 ppm (dd, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H) e 6,26 ppm (d, J =2,5
Hz) referentes aos hidrogênios dos carbonos 3,2 e 4 do lactol respectivamente, os
sinais em δ 6,13 ppm (ddd, J = 17,0, 10,5, 5,7 Hz, 1H), 5,43 ppm (dd, J = 17,0, 1,5 Hz,
1H) e 5,29 ppm (dd, J = 10,5, 1,5 Hz, 1H) referentes aos hidrogênios dos carbonos 7
e 8 respectivamente, da olefina e o sinal em δ 5,23 ppm (d, J = 5,7 Hz, 1H) referente
ao hidrogênio carbinólico do carbono 6. A carbonila da cetona pode ser confirmada
por meio do sinal no espectro de 13C RMN δ 194 ppm. Além da confirmação por
espectroscopia de ressonância magnética nuclear, a estrutura do álcool 40 também
foi validada por espectrometria de massas de alta resolução pela presença do íon
163,0374 m/z correspondente a [C7H9O3 Na]+ é coerente com a fórmula molecular
42 40
61
[C7H9O3 + Na]+ (valor de m/z calculado 163,0373). No espectro de infravermelho
observaram-se as seguintes bandas em 1700 cm-1(ⱱC=O) e em 3343 cm-1 (ⱱOH).
O composto 40 foi submetido a uma reação de isomerização cinética e
dinâmica, catalisada pelo complexo de irídio [Ir(cod)Cl]2 em dicloroetano (DCE) e na
presença de ácido acético, produzindo o composto 60, com 25-30% de rendimento,
representado no Esquema 31. (Wang et al., 2015).
Esquema 31 Reação de isomerização cinética dinâmica do composto 40
A formação da lactona 59 pode ser confirmada por meio dos sinais no espetro
de 1H RMN δ 6,99 ppm (dd, J = 9,5, 5,0 Hz, 1H), 6,13 ppm (d, J = 9,5 Hz, 1H) e 4,9
ppm (m, 1H), referentes aos hidrogênios dos carbonos 4,3 e 5 da lactona,
respectivamente. Os sinais em δ 6,03 ppm (ddd, J = 17,5, 10,5, 5,5 Hz, 1H), 5,57 (dd,
J = 17,5, 1,5, 1H) e 5,48 (dd, J= 10,5, 5,5 Hz, 1H), referentes aos hidrogênios dos
carbonos 7 e 8 da olefina, respectivamente e o sinal em δ 4,24 ppm (dd, J = 5,5, 3,0
Hz, 1H) referente ao hidrogênio carbinólico do carbono 6. A carbonila da lactona pode
ser confirmada por meio do sinal no espectro de 13C RMN δ 163 ppm, concordantes
com os dados da literatura (Wang et al., 2015). Além da confirmação por
espectroscopia de ressonância magnética nuclear, a estrutura da lactona 59 também
foi validada por espectrometria de massas de alta resolução pela presença do íon
163,0376 m/z correspondente a [C7H8O3Na]+ e coerente com a fórmula molecular
[C7H8O3 + Na]+ (valor de m/z calculado 163,0373). O espectro de infravermelho indicou
as seguintes bandas em 1717cm-1(ⱱC=O) e em 3364 cm-1 (ⱱOH). Com a lactona 59
em mãos resolveu-se testar duas rotas sintéticas para se obter a 5-
acetoxigoniotalamina (38) (Esquema 32). A primeira rota envolveu a acetilação da
lactona 59, seguida de metátese cruzada de olefinas.
40 59
62
Esquema 32 Rotas sintéticas testadas para a síntese de 38
A lactona 59 foi submetida a uma reação de acetilação com Ac2O, Et3N e
DMAP em DCM produzindo o composto 60 com rendimento de 80-85%,
representada no Esquema 33 (Reddy et al., 2018).
Esquema 33 Reação de acetilação do composto 59
A reação de acetilação, representada no Esquema 34, é catalisada pela 4-N,N-
dimetilaminopiridina (DMAP, 34.b), onde o grupo acetóxi no anidrido acético é
substituído pelo DMAP, gerando a espécie ativa da acetilação (34.e), o nitrogênio
dessa espécie fica positivo, tornando a carbonila mais eletrofílica do que a carbonila
59 60
40
59
60
38
61
63
do anidrido. Ao final do ciclo, o DMAP volta a sua forma original, por isso ele é utilizado
em forma subestequiométrica.
Esquema 34 Proposta de mecanimo para reação de acetilação na presença de DMAP
A formação do composto 60 pode ser confirmada pelo sinal em 1H RMN δ (ppm)
2,07 (s, 3H) referente aos hidrogênios do grupo acetoxi, e pelos sinais em δ (ppm)
6,94 (dd, J = 9,7, 5,5 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,32 (dd, J = 5,5, 2,5 Hz, 1H) e
5,00 (m, 1H), referentes aos hidrogênios da lactona e pelos sinais em δ (ppm) 5,89
(ddd, J = 17,0, 10,5, 5,5 Hz, 1H), 5,52 (dd, J = 17,0, 1,0 Hz, 1H), 5,39 (dd, J= 1,0, 10,5
Hz, 1H), referentes aos hidrogênios olefínicos. Além da confirmação por
espectroscopia de ressonância magnética nuclear, a estrutura da lactona 59 também
foi validada por espectrometria de massas de alta resolução pela presença do íon
205,0471 m/z correspondente a [C9H10O4Na]+ e coerente com a fórmula molecular
[C9H10O4 + Na]+ (valor de m/z calculado 205,0479). Os dados obtidos foram
comparados com os dados na literatura (Reddy et al., 2018).
A lactona 60 foi então submetida a reação de metátese cruzada de olefinas
com estireno e catalisador de Grubbs de segunda geração (G-II) obtendo-se a 5-
acetoxigoniotalamina (38). As condições reacionais testadas estão representadas na
Tabela 7.
34.a 34.b
34.c
34.d
34.e
34.f
34.g 34.h 34.b 34.i
64
Esquema 35 Metátese cruzada de olefinas para obtenção de 38 (Tabela 7)
Tabela 7 Condições reacionais testadas para a reação de metátese cruzada de olefinas do composto 60
Entrada Condição Rendimento
1 Estireno (3 equiv.), Grubbs II (0,05
equiv.), DCM, refluxo, N2 atm;
4%
2 Estireno (15 equiv.), Grubbs II (0,05
equiv.), DCM, refluxo, N2 atm.
34%
As condições da entrada 2 (Tabela 7), com excesso de estireno, apresentaram
o melhor rendimento e foram escolhidas para sintetizar o produto da reação de
metátese cruzada de olefinas. A formação da 5-acetoxigoniotalamina (38) pode ser
confirmada através dos sinais no espectro 1H RMN δ (ppm) 7,41 – 7,27 (m, 5H),
referentes ao anel aromático, pelos sinais em δ (ppm), 7,00 (dd, J = 10,0, 5,5 Hz, 1H),
6,26 (d, J= 10,0, 1H), 5,37 (dd, J = 5,5, 3,0 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 3,0, 6,5 Hz, 1H),
referentes aos hidrogênios da lactona, os sinais em δ (ppm) 6,82 (d, J = 16,0 Hz, 1H),
6,21 (dd, J = 16,0, 6,5 Hz, 1H), referentes aos sinais da olefina e o sinal em δ (ppm)
2,06 (s, 3H) referente aos hidrogênios do grupo acetóxi. Os dados obtidos foram
comparados com os dados na literatura (Jusoh et al., 2015).
De acordo com o Gráfico 2 de comparação dos dados de 1H RMN da 5-
acetoxigoniotalamina sintetizada com os do produto natural, as maiores diferenças
observadas foram nos hidrogênios dos carbonos 3, 4, 5 e 7 com uma diferença de
0,09, 0,1, 0,1 e0,09ppm, respectivamente, os valores das variações de
60 38
65
deslocamentos de 1H RMN entre o produto natural e o composto sintetizado obtido
estão dentro do valor aceitável para o erro experimental. A comparação dos sinais de
1H RMN e 13C RMN do composto 38 com os dados com a literatura encontra-se na
Tabela 11 e Tabela 12, respectivamente (Jusoh et al.,2015; Hasan et al.,1994).
Figura 18 Estrutura da 5-acetoxigoniotalamina (38)
Gráfico 2 Comparação dos deslocamentos químicos no espectro de 1H RMN da 5-acetoxigoniotalamina (38) natural e sintética.
De acordo com o Gráfico 3 de comparação dos dados de 13C RMN da 5-
acetoxigoniotalamina sintetizada com o produto natural, a maior diferença observada
foi no carbono 9 com uma diferença de 0,2 ppm. O valor da variação de deslocamento
de 13C RMN entre o produto natural e o composto sintetizado obtido está dentro do
valor aceitável para o erro experimental.
-0.2
-0.1
0
3 4 5 6 7 8 10,14 OCOCH3
Dd
Nº de hidrogênio 1H
5-Acetoxigoniotalamina
38
66
Gráfico 3 Comparação dos deslocamentos químicos no espectro de 13C RMN da 5-acetoxigoniotalamina (38) natural e sintética.
Atualmente, os catalisadores de Grubbs (Figura 20) estão entre os mais
utilizados para a realização das reações de metátese de olefinas. O mecanismo
consiste em uma primeira etapa de iniciação onde a espécie de 16 elétrons é
transformada na espécie ativa (36.e) de 14 elétrons via reação com um alceno para
formar o intermediário alquilidênico, que se liga a um segundo alceno. Há a formação
do metalaciclobutano (36.g), seguida da retrocicloadição [2+2] fornecendo o produto
desejado (alceno) e um complexo de rutênio que retorna ao ciclo de metátese (36.h)
(César et al., 2015; Nelson et al., 2014).
-0.1
0
0.1
0.2
0.3
Dd
Nº Carbono 13C
5-Acetoxigoniotalamina
67
36.d 36.b
Na maioria dos casos em que se realiza uma metátese cruzada de olefinas, é
observada a formação do dímero de um dos alcenos. Os alcenos utilizados podem
ser classificados de acordo com a velocidade da formação de seus dímeros, há uma
relação direta entre a formação do dímero e o quanto o alceno é rico em elétrons. Por
tanto, para se obter uma boa seletividade e rendimento na reação de metátese
cruzada é necessário conhecer o tipo de olefina empregada (Tabela 8) e avaliar o
melhor catalisador a ser empregado (Chatterjee et al., 2003).
Esquema 36 Proposta de mecanismo para metátese cruzada de olefinas
36.e
36.a
36.f
36.g
36.h
36.i
36.c
68
Tabela 8 Classificação das olefinas utilizadas em metátese cruzada de olefinas
Através do conhecimento do mecanismo das reações de metátese, diversos
catalisadores foram desenvolvidos (Figura 19).
Figura 19 Estruturas químicas dos catalisadores empregados nas reações de metátese
Tipo de olefina
Caracterísitica Exemplos
Tipo 1 Homodimerização rápida Estireno (sem substituinte na posição orto), alcenos terminais,
álcoois alílicos Tipo 2 Homodimerização lenta Estirenos (com substituinte em
posição orto), vinil cetonas, acrilatos.
Tipo 3 Não há formação de dímeros Fosfonatos vinílicos, fenil vinil sulfona, carbonos quartenários
alílicos Tipo 4 Olefinas espectadoras (não são
reativas para metátese, porém não desativam o catalisador)
Álcoois alílicos protegidos trissubstituídos, vinil nitro
olefinas,
69
O primeiro catalisador para reações de metátese foi descoberto em 1992 por
Nguyen e colaboradores (Nguyen et al., 1992). Entretanto, o complexo era efetivo
apenas quando empregado em reações de metátese de abertura de anel (ROMP).
A substituição dos grupos fenila por cicloexila aumentou a reatividade do
complexo, o qual pode ser empregado em metátese de fechamento de anel (RCM)
(Fu et al., 1993). Contudo, os complexos de rutênio só passaram a ser utilizados após
a substituição do grupo difenil vinil carbeno pelo grupo benzilideno, sendo então
chamado de “catalisador de Grubbs de primeira geração” (Schwab et al., 1996).
Em seguida, uma série de modificações foram realizadas, o que resultou na
obtenção de complexos mais reativos, estáveis na presença de oxigênio e de umidade
o que os torna facilmente manipulaveis.
Com os resultados da primeira rota em mãos, resolveu-se testar a segunda rota
para obtenção da 5-acetoxigoniotalamina (38). A lactona 59 foi submetida à reação
de metátese cruzada de olefinas com excesso de estireno, as mesmas condições
usadas na entrada 2 da Tabela 7. Obteve-se a 5-hidroxigoniotalamina (61) com
rendimento entre 50-53%, representado no Esquema 37.
.
Esquema 37 Metátese cruzada de olefina do composto 59
A formação da 5-hidroxigoniotalamina (61) pode ser confirmada por meio dos
sinais de 1H RMN δ 7,49 – 7,24 ppm (m, 5H), referentes ao anel aromático, os sinais
em δ 7,03 ppm (dd, J = 9,7, 5,4 Hz, 1H), 6,16 ppm (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,05 (dd, J =
6,5, 3,0, Hz, 1H), 4.30 (m, 1H) referentes a lactona e pelos sinais em 6,86 (d, J = 16.0
Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 6,5 Hz, 1H) referentes a dupla estirênica. (Reddy et al.,
2018).
De acordo com o Gráfico 4 de comparação dos dados de 1H RMN da 5-
hidroxigoniotalamina (61) sintetizada com os dados do produto natural, as maiores
diferenças observadas foram nos hidrogênios dos carbonos 3, 4, 5, 6 e 8 com uma
59 61
70
diferença de 0,04, 0,03 0,03, 0,04 e 0,04 ppm, respectivamente, os valores das
variações de deslocamentos de 1H RMN entre o produto natural e o composto
sintetizado obtidos estão dentro do valor aceitável para o erro experimental. A
comparação dos sinais de 1H RMN e 13C RMN do composto 61 com os dados da
literatura encontram-se na Tabela 11 e Tabela 12 respectivamente (Jusoh et al., 2015;
Hasan et al.,1994).
Figura 20 Estrutura da 5-hidroxigoniotalamina (61)
Gráfico 4 Comparação dos deslocamentos químicos de 1H RMN da 5-hidroxigoniotalamina (61) natural e sintética.
De acordo com o Gráfico 5 que compara os dados de 13C RMN da 5-
hidroxigoniotalamina (61) sintetizada com os dados do produto natural, as maiores
diferenças observadas foram nos carbonos 7, 8 e 11 com uma diferença de 0,1; 0,2 e
0,1 ppm, respectivamente. Os valores das variações de deslocamento de 13C RMN
entre o produto natural e o composto sintetizado obtido estão dentro do valor aceitável
para o erro experimental.
.
-0.1
0
0.1
3 4 5 6 7 8 10,14
Dd
Nº de Hidrogênio 1H
5-Hidroxigoniotalamina
61
71
Gráfico 5 Comparação dos deslocamentos químicos de 13C RMN da 5-hidroxigoniotalamina (61) natural e sintética.
A 5-Hidroxigoniotalamina (61) foi então submetida à reação de acetilação nas
mesmas condições utilizadas para o composto 59 na primeira rota. Obteve-se a 5-
acetoxigoniotalamina (38) com rendimento entre 84-90%, representada no Esquema
38.
Esquema 38 Acetilação do composto 61
O lactol 40 foi submetido as mesmas condições de metátese cruzada de
olefinas com excesso de estireno, descritas na entrada 2 da Tabela 7. O lactol 40 não
reagiu com o estireno sofrendo degradação, talvez devido à instabilidade térmica,
observando-se apenas a dimerização do estireno.
Com os resultados das duas rotas sintéticas com o lactol 40 em mãos, optou-
se por seguir com a segunda rota, pois além de se obter bons rendimentos, também
61 38
-0.1
0
0.1
0.2
0.3
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Dd
Nº Carbono 13C
5- Hidroxigoniotalamina
72
foi possível sintetizar mais dois produtos naturais, a 5-hidroxigoniotalamina (61) e a 5-
acetoxigoniotalamina (38).
De acordo com a literatura, Harris e O'Doherty (Harris et al., 2001) realizaram
a epoxidação da 5-hidroxigoniotalamina (61) utilizando m-CPBA e NaHCO3 em DCM
obtendo o poduto da reação com proporção 1:1 do diastereoisômero, onde a
epoxidação ocorreu na mesma face do grupo hidroxila e o biciclo resultante ao produto
de epoxidação pela face contrária ao grupo hidroxila.
Esquema 39 Reação de epoxidação da 5-hidroxigoniotalamina segundo Harris e O'Doherty
A epoxidação com o grupo hidroxila protegido com TBS (terc-butildimetilsilil)
forneceu exclusivamente o produto da epoxidação pela mesma face do OTBS.
Esquema 40 Reação de epoxidação da 5-hidroxigoniotalamina protegida com TBS segundo Harris e O'Doherty
Com isso a 5-hidroxigoniotalamina foi submetida as condições de epoxidação
a três diferentes condições típicas de epoxidação m-CPBA (Marquissolo et al., 2009),
tBuOOH e VO(acac)2 (Ghosh et al., 2013) e com DMDO (Taber et al., 2013). As
condições reacionais testadas para os compostos 61 estão representadas na Tabela
9.
Esquema 41 Reação de epoxidação de 61
61 62’
61’ 62 63
65 64
73
Tabela 9 Condições reacionais testadas para epoxidação do composto 61
a: Recuperação do material de partida
Em todas as condições testadas (Tabela 9) não foi possível obter o produto
desejado. Nas 4 primeiras condições testadas apenas recuperou-se o material de
partida. Nas condições da entrada 5, observou-se o aparecimento de uma mancha no
ponto de aplicação da TLC. O espectro de 1H RMN do bruto da reação, porém não
apresentou os sinais referentes ao produto desejado.
O composto 38 também foi submetido as mesmas condições de epoxidação do
composto 61. As condições reacionais testadas estão representadas na Tabela 10.
Esquema 42 Reação de epoxidação de 38
Entrada Condições Rendimento
1 m-CPBA (1,2 equiv.),
DCM, t.a
RMPa
2 m-CPBA (2,5 equiv.),
DCM, t.a
RMPa
3 m-CPBA (3,5 equiv.),
DCM, t.a
RMPa
4 tBuOOH (2 equiv.),
VO(acac)2 (0,01 equiv.), DCM,
0 °C- t.a
RMPa
5 DMDO, acetona, -78 °C Decomposição
38 34
74
Tabela 10 Condições reacionais testadas para epoxidação do composto 38
a: Recuperação do material de partida
Empregando-se a 5-acetoxigoniotalamina (38), nas condições testadas nas
entradas 1 e 2 (Tabela 10), não foi possível obter o produto desejado, recuperando-
se o material de partida. Nas condições da entrada 3, observou-se a formação do
produto desejado, evidenciado pelo espectro de 1H RMN onde observou-se o sinal
duplicado em δ 7,09 e 6,88 ppm, em 5,65 e 5,41 ppm, em 4,61 e 4,42 ppm, em 4,01
e 3,94 ppm com uma proporção de 5:1 de diastereoisômeros. Nas entradas 4 e 5
obteve-se o produto desejado como único diastereoisômero. A comparação dos sinais
de 1H RMN e 13C RMN do composto 34 com os dados da literatura encontra-se na
Tabela 11 e Tabela 12, respectivamente (Jusoh et al.,2015; Hasan et al.,1994).
Figura 21 Estrutura proposta para a Cheliensisina A (34)
Entrada Condições Rendimento
1 tBuOOH (2 equiv.),
VO(acac)2 (0,01 equiv.), DCM,
0 °C- t.a
RMPa
2 m-CPBA (1,2 equiv.),
DCM, t.a
RMPa
3 DMDO, acetona, -78 °C 6%
4 m-CPBA (2,5 equiv.),
DCM, t.a
26%
5 m-CPBA (3,5 equiv.),
DCM, t.a
43%
75
De acordo com o Gráfico 6 de comparação dos dados de 1H RMN da
Cheliensisina A (34) sintetizada com os dados do produto natural, as maiores
diferenças observadas foram nos hidrogênios dos carbonos 3, 5, 6, 7 e 8 com uma
diferença de 0,02, 0,02 0,03, 0,02 e 0,03 ppm, respectivamente. Os valores das
variações de deslocamento de 1H RMN entre o produto natural e o composto
sintetizado obtido estão dentro do valor aceitável para o erro experimental.
Gráfico 6 Comparação dos deslocamentos químicos de 1H RMN da Cheliensisina A (34) natural e sintética.
De acordo com o Gráfico 7 de comparação dos dados de 13C RMN da
Cheliensisina A (34) sintetizada com os dados do produto natural, as maiores
diferenças observadas foram nos carbonos 2,3 e a metila do grupo acetoxi com uma
diferença de 0,2; 0,3 e 0,2 ppm, respectivamente. Os valores das variações de
deslocamento de 13C RMN entre o produto natural e o composto sintetizado obtido
estão dentro do valor aceitável para o erro experimental.
0
0.02
0.04
3 4 5 6 7 8 10,14 OCOCH3
Dd
Nº Hidrogênio 1H
Cheliensisina A
76
Gráfico 7 Comparação dos deslocamentos químicos de 13C RMN da Cheliensisina A (34) natural e sintética.
-0.3
-0.2
-0.1
0
0.1
0.2
0.3
0.4
Dd
Nº Carbono 13C
Cheliensisina A
77
Posição do
H
Óxido de
5-acetoxi-
isogoniotalamina
Referênciaa
H-
composto 34
5-Acetoxigoniotalamina
Referênciab
H-
composto 38
5-Hidroxigoniotalamina
Referênciaa
H-
composto 61 3 6,27 ppm (d, J= 9.6 Hz)
6,25 (d, J =
9,7 Hz, 1H)
6,20 ppm (dd, J=10,0, 2,0
Hz)
6,29 (d, J = 10,0
1H)
6,12 ppm (d, J= 9,6 Hz)
6,16 (d, J = 9,7 Hz,
1H)
4 7,10 ppm (dd, J= 9.6,
5.4Hz)
7,09 (dd, J =
9,7, 5,7 Hz,
1H)
6,90 ppm (dd, J= 9,9, 6,0
Hz)
7,00 (dd, J =
10,0, 5,5 Hz,
1H)
7,00 ppm (dd, J= 9,9, 6,0
Hz
7,03 (dd, J = 9,7,
5,4 Hz, 1H)
5 5,43 ppm (q, J= 3.0 Hz)
5,41 (dd, J =
5,7, 2,9 Hz,
1H)
5,26 ppm (dd, J= 6,0, 3,0
Hz
5,37 (dd, J =
5,5, 3,1Hz, 1H)
4,27 ppm (dd, J= 4,2, 3,0
Hz)
4.30 (m, 1H)
6 4,45 ppm (q, J= 3.0 Hz)
4,42 (dd, J =
6,0, 2,9 Hz,
1H)
5,15 ppm (dd, J= 5,0, 3,0
Hz
5,19 (dd, J =
2,5, 3,1 Hz, 1H)
5,01 ppm (dddd, J= 3,0,
1,2 Hz)
5,05 (dd, J = 6,5,
3,0, Hz, 1H)
7 3,36 ppm (dd, J= 6.0, 1.8
Hz)
3,34 (dd, J =
6,0, 1,7 Hz,
1H)
6,16 ppm (dd, J= 15,0, 6,0
Hz)
6,25 (d, J =
10,0, 1H) )
6,39 ppm (dd, J= 16,2, 6,6
Hz)
6,38 (dd, J = 16,0,
6,5 Hz, 1H)
8 4,04 ppm (d, J=1.2 Hz)
4,01 (d, J =
1,7 Hz, 1H)
6,80 ppm (dd, J= 15,0 1,0
Hz)
6,83 (dd, J =
10,0, 2,5 Hz,
1H)
6,82 ppm (d, J= 16,2 Hz)
6,86 (d, J = 16,0
Hz, 1H)
10-14 7,39-7,28 ppm (m)
7.40-7.35 (m) 7.35 (d, J= 4,2 Hz)
7.34 (t, J= 7,8Hz)
7.29 (d, J= 7,8 Hz)
7,41 – 7,27 (m,
5H)
7,41-7,27 (dd, J= 7.5, 1.8
Hz)
7.27 (dd, J= 3.0, 5.7 Hz)
7,49 – 7,24 (m, 5H)
5-OH 3,04 (s)
2,38(s)
OCOCH3 2,09 ppm (s)
2,08 ppm (s) 2.02 ppm (s)
2,06 ppm (s)
Tabela 11: Comparação dos dados de 1H RMN dos compostos obtidos nesse trabalho com os dados da literatura
a)Jusoh et al.,2015; b)Hasan et al.,1994
78
a)Jusoh et al.,2015; b)Hasan et al.,1994.
a)Jusoh et al.,2015; b)Hasan et al.,1994.
Posição do C
Óxido de 5-acetoxi-
isogoniotalamina
Referênciaa
H- composto
34
5-Acetoxigoniotalamina
Referênciab
H- composto
38
5-Hidroxigoniotalamina
Referênciaa
H- composto
61
2 161,3
161,1 162,4
162,4 163,6
163,2
3 125,4
125,1 121,2
121,1 122,6
122,9
4 140,3
140,3 140,7
140,7 144,9
144,6
5 62,1
62,1 63,9
63,9 63,1
63,1
6 78,0
78,0 79,1
79,1 81,4
81,1
7 57,4
57,5 134,9
134,9 121,8
121,6
8 58,2
58,2 124,8
124,9 135,2
135,3
9 135,5
135,4 135,7
135,5 135,7
135,7
10,14 125,7
125,7 126.8
126.8 126,9
126,8
11,13 128,8
128,8 128,7
128,7 128,7
128,7
12 128,6 128,6 128,5
128,6 128,5
128,5
OCOCH3 169,8
169,7 169,9
169,8
OCOCH3 20,5
22,7 20,5
20,6
Tabela 12: Comparação dos dados de 13C RMN dos compostos obtidos nesse trabalho com os dados da literatura
79
Capítulo 4: Conclusões e Perspectivas
80
O presente trabalho descreveu a síntese da forma racêmica da Cheliensisina
A (34) empregando-se o rearranjo de Achmatowicz. Partindo do cinamaldeído (31)
não foi possível obter o produto da referida reação mas tornou-se possível quando
utilizou-se o hidrocinamaldeido (44) como material de partida (70-75% de rendimento).
Testou-se a etapa seguinte de isomerização cinética dinâmica e foi possível
obter a lactona 47 (40% de rendimento). Com esse resultado em mãos concluiu-se
que a dificuldade encontrada estaria então relacionada à presença de instauração
estirênica no álcool furfurílico 43.
Empregando-se epoxicinamaldeído (55) também não foi possível obter o
produto da adição do ânion do furfuraldeído.
Tendo em vista a dificuldade em realizar o rearranjo de Achmatowicz, resolveu-
se utilizar o 2- furfuraldeído (57) como material de partida, obtendo-se o álcool
furfurílico (42) através da adição de cloreto de vinilmagnésio. Em seguida, o rearranjo
de Achmatowicz e, na sequência, a reação de oxi-redução catalisada pelo complexo
de irídio, obteve-se a hidroxipiranona (59) desejada.
Com a hidroxipiranona (59) em mãos testou-se 2 rotas sintéticas. A primeira
rota consistiu na sua acetilação (80-85%), seguida da reação de metátese cruzada de
olefina empregando excesso de estireno, obtendo-se a 5-acetoxigoniotalamina (38)
com rendimento de 34%. A segunda rota consistiu na mesma reação de metátese
cruzada de olefina com a hidroxipiranona (59) para obter a 5-hidroxigoniotalamina (61)
em 50-53% rendimento, seguida da acetilação obtendo a 5-acetoxigoniotalamina (38)
com rendimento de 84-90%.
81
Tanto a 5-hidroxigoniotalamina (61) quanto a 5-acetoxigoniotalamina (38)
foram submetidas as reações de epoxidação empregando-se três diferentes
condições.
Em todas as condições testadas com a 5-hidroxigoniotalamina (61), apenas
recuperou-se o material de partida. As condições de epoxidação testadas com a 5-
acetoxigoniotalamina (38), permitiu obter o produto na reação utilizando DMDO e m-
CPBA (com 6%, 26% e 43% respectivamente).
Através do espectro de 1H RMN da reação do composto 38 com DMDO foi
possível observar a presença dos dois diastereoisômeros na proporção de 5:1, porém
38
61 60
59
40
57
42
93%
60-64%
25-30%
50-53%
84-90%
82
no espectro de 1H RMN da reação do composto 38 com m-CPBA observou-se a
presença de apenas um dos diastereoisômeros.
A síntese do 5-Hidroxigoniotlamina (62), 5-Acetoxigoniotalamina (38) e
Cheliensisina A (34) foram realizadas em 4, 5 e 6 etapas e em 10%, 9% e 4% de
rendimento global e 56%, 62% e 58% de rendimento por etapa respectivamente.
O trabalho descrito permite sua aplicação na síntese assimétrica da
Cheliensisina A (34) empregando-se o álcool furfurílico 42 em forma
enantiomericamente pura. Da mesma forma, o trabalho realizado permite a síntese de
novos análogos da Cheliensisina A (34) para estudos de avaliação biológica.
83
Capitulo 5: Procedimento Experimental
84
5.1 Informações Gerais
5.1.1 Reagentes, solventes e reveladores
Diclorometano (DCM) e trietilamina (Et3N) foram tratados com hidreto de cálcio
e destilados antes do uso. Tetraidrofurano (THF) e éter etílico foram tratados com
sódio metálico e benzofenona e destilados antes do uso. Materiais de partida e demais
reagentes foram obtidos de fontes comerciais e usados sem purificação prévia.
As soluções reveladoras utilizadas no trabalho foram as soluções de
permanganato de potássio (KMnO4) e de ácido fosfomolíbdico.
Modo de preparo KMnO4: pesou-se 3,0g de KMnO4, 2,0 g de K2CO3, 5,0 g de
NaOH e dissolveu-se em 300,0 mL de águia destilada.
Modo de preparo da solução do ácido fosofomolíbdico: Pesou-se 5,0 g de ácido
fosfomolíbdico e dissolveu-se em 100 mL de etanol 98%.
5.1.2 Métodos Cromatográficos
O progresso das reações foi monitorado por análise de cromatografia em
camada delgada (sílica gel 60 F254 em folhas de alumínio, Merck), revelando-se em
luz UV 254 nm ou 365 nm e/ou por imersão em solução de KMnO4 ou de ácido
fosfomolíbdico (15% em etanol), seguida de aquecimento. As separações
cromatográficas foram realizadas empregando-se sílica gel 200-400 Mesh. Os
eluentes utilizados como fase móvel foram descritos nos procedimentos
experimentais.
5.1.3 Métodos Espectroscópicos, Espectrométricos e Cálculos teóricos
Os espectros de ressonância magnética nuclear de hidrogênio (1H-RMN) e de
carbono desacoplado de próton (13C-RMN) foram obtidos em equipamentos de 250
MHz e 62,5 MHz (Bruker – Avance DPX), 400 MHz e 100 MHz (Bruker – Avance III
400), 500 MHz e 125 MHz (Bruker – Avance III 500). Os deslocamentos químicos (δ)
estão reportados em partes por milhão (ppm), e o sinal do solvente residual foi usado
85
como referência (CDCl3, 7,26 ppm no espectro de 1H-RMN e 77,00 ppm no espectro
de 13C-RMN), constantes de acoplamento (J) foram reportadas em hertz (Hz). A
multiplicidade dos picos foi reportada da seguinte forma singleto (s), dupleto (d),
tripleto (t), quarteto (q), quinteto (quint.), sexteto (sext.), multipleto (m), singleto largo
(sl.). Os espectros de RMN foram processados utilizando o programa MestreNova
versão 12. No caso de misturas de diastereoisômeros, os valores de deslocamentos
de 1H-RMN e de 13C-RMN representados com (*) são correspondentes aos valores de
deslocamentos dos isômeros minoritários e os deslocamentos representados com (#)
refere-se aos casos em qua não foi observado a separação dos sinais dos
diastereoisômeros. Nesses casos, a soma das integrais indicadas corresponde ao
dobro do número de prótons esperados para o composto, excetuando-se hidrogênios
envolvidos em trocas rápidas (como grupos OH de álcoois e de ácidos carboxílicos).
As medidas de ESI(+)-MS ou ESI(–)-MS foram feitas em um instrumento
Waters Xevo Q-Tof (Manchester, UK), de geometria híbrida quadrupolo-tempo de vôo
(Q-TOF) e equipado com fonte de ionização do tipo nanoESI. As amostras foram
dissolvidas em concentração apropriada em solução de H2O/MeCN (ou H2O/MeOH)
50:50 v/v contendo 0,1% de ácido fórmico v/v, e injetadas por infusão direta via uma
bomba de seringa, a um fluxo de 15 a 20 µL min-1. Para aquisição dos espectros foram
utilizados os seguintes parâmetros instrumentais: voltagem do capilar 3 kV, voltagem
do cone 10-30 V, temperatura da fonte 100 ºC, fluxo do gás de nebulização 0,5 L h-1,
fluxo do gás do cone 30 L h-1, energia de colisão 6 eV, frequência de aquisição 1 Hz.
Antes de cada análise o instrumento foi calibrado com íons de oligômeros de ácido
fosfórico (solução de H3PO4 0,005% v/v em H2O/MeCN 50:50 v/v), de m/z 90 a 1000.
Espectros de infravermelho (IV) foram obtidos utilizando-se o equipamento TF-
ATR com cristal de ZnSe e as frequências de absorção foram expressas em cm-1
modelo Nicolet Is5 Thermo Scientific. A nomenclatura dos compostos foi feita
utilizando-se o programa ChemDraw Ultra 12.0.
A coleta de dados de difração de raios X de único cristal (ϕ varreduras e ω
varreduras com deslocamentos κ e θ) foi realizada no Laboratório de cristalografia
Estrutural do departamento de Física da Universidade Federal do Ceará, (UFC), à
temperatura ambiente em um Bruker-AXS D8 VENTURE equipado com um
goniômetro Kappa, detector PHOAD II CPAD e fontes microfocus MoKα INCOATEC
ImS 3.0. A centralização do cristal, a determinação da célula unitária, o refinamento
86
dos parâmetros celulares e a coleta de dados foram controlados através do programa
APEX3 1. A integração do quadro foi realizada usando o SAINT 2 e as intensidades
foram dimensionadas e a absorção corrigida usando o SADABS 2. Usando o Olex2 3,
a estrutura foi resolvida por fases intrínsecas usando SHELXT 4 e refinado pelo
cálculo de mínimos quadrados de matriz completa com base em F2 para toda a
reflexão usando SHELXL 5. Todos os átomos que não eram hidrogênio foram
refinados anisotropicamente. As posições dos átomos de hidrogênio foram calculadas
geometricamente e refinadas usando o modelo de equitação. Os programas
MERCURY (versão 3.10) 6 e VEGA 7 foram utilizados para preparar as
representações das obras de arte para publicação.
Os cálculos foram realizados pelo aluno de doutorado Lucas Zeoly e a análise
conformacional foi feita utilizando o Field Force MMFF com o programa Spartan14 e
todos os confômeros foram utilizados. Valor da constante de Boltzmann (k) (kcal mol-
1 K-1) 0,0019872041, Temperatura (T) (gaussiana padrão) 298,15, kT 0,5924849024,
Conjunto de Base cc-pvdz, Solvatação IEFPCM, Funcional M06-2X, Solvente CH2Cl2.
5.2 Procedimentos experimentais referentes à rota de síntese a partir do
cinamaldeído.
(E)-1-(2-Furanil)-3-fenilprop-2-em-1-ol (43) (Peng e Shen et al., 2002)
Uma mistura de furano (0,74 mL, 10 mmol, 1,7 equiv.) e n-BuLi 2,5 M (3,50 mL,
8,70 mmol, 1,45 equiv.) em de THF (6,00 mL) a - 78° C foi agitada durante 30 minutos,
sob atmosfera de N2. Em seguida, foi adicionada uma solução de (E)-cinamaldeído
(0,76 mL, 6,0 mmol) em THF (6,00 mL). A mistura reacional foi agitada durante 30
minutos sob uma atmosfera de N2. Após este período, a mistura foi tratada com 20 mL
de água e a extração foi realizada com adição de AcOEt (3x 15 mL). As frações
orgânicas foram combinadas e lavadas com solução saturada de NaCl e foram secas
com Na2SO4. O solvente foi concentrado e removido sob pressão reduzida. O resíduo
obtido foi purificado por coluna cromatográfica flash SiO2, com AcOEt/ Hexano (30:70
87
v/v%) fornecendo o produto (43) como um óleo vermelho com rendimento entre85-
90% (1,06 g, 5,27 mmol, 87%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,47 – 7,26 (m,
5H), 6,77 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 15,9, 5.4 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 3,2, 1,8
Hz, 1H), 6,34 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H). 13C RMN (125MHz, CDCl3):
δ (ppm) 155,1, 142,5, 136,3, 131,9, 128,6, 128,0, 127,9, 126,7, 110,4, 106,8, 68,6.
1-(Furan-2-il)-3-Fenilpropan-1-ol (45) (Peng e Shen et al., 2002)
Uma mistura de furano (0,74 mL, 10 mmol, 1, 7 equiv.) e n-BuLi 2,5 M (3,5 mL,
8,7 mmol, 1,4 equiv.) em THF (6,00 mL) a - 78° C foi agitada durante 30 minutos, sob
atmosfera de N2. Em seguida, foi adicionada uma solução de hidrocinamaldeído (44)
(0,88 mL, 6,00 mmol) em THF (6,00 mL). A mistura reacional foi agitada por mais 30
minutos sob uma atmosfera de N2. Após este período, a mistura foi tratada com 20,00
mL de água e a extração foi realizada com adição de AcOEt (3x 15 mL). As frações
orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de NaCl e foram secas
com Na2SO4. O solvente foi concentrado e removido sob pressão reduzida. O resíduo
obtido foi purificado por coluna cromatográfica flash SiO2, com AcOEt/ Hexano (30:70
v/v%) fornecendo o produto (45) como um óleo vermelho com rendimento entre 80-
85% (1,01g, 5,0 mmol, 83%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,40 (dd, J= 1,8,
0,8 Hz, 1H), 7,36-7,26 (m, 5H), 6,36 (dd, J= 3,2, 1,8 Hz, 1H), 6,27 (d, J= 3,2 Hz, 1H),
4,71(m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,24 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) 142,2,
142,0*, 128,5#, 128,4#, 128,3#, 125,9#, 125,8#, 110,1, 106,0, 71,4, 67,0, 39,1, 37,3,
37,0*, 32,0, 31,7*, 27,8, 22,7, 14.03.
6-Hidroxi-2- fenetil-2H- piran-3-(6H)-ona (46) (Li et al., 2016)
88
Uma solução com álcool furfurílico 45 (150 mg, 0,743 mmol) em THF (4,00 mL)
e H2O (1,00 mL), sob agitação, foram adicionados NaHCO3 (125 mg, 1,49 mmol),
AcONa (60,9 mg, 0,743 mmol) e N-bromosuccinimida (NBS, 140 mg, 0,786 mmol) a
0° C. Após 30 minutos, a reação foi então tratada com adição de 10,00 mL NaHCO3
aquoso saturado e 10,00 mL de Na2S2O3. Após extração com AcOEt (3 x 15 mL), as
frações orgânicas foram combinadas e lavadas com solução saturada de NaCl e
secas com Na2SO4. O solvente foi concentrado e removido sob pressão reduzida. O
resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel SiO2, com AcOEt
/Hexano (30:70 v/v%) fornecendo o produto (46) como um óleo amarelado com
rendimento entre 70-75% (120 mg, 0,549mmol, 74%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ
(ppm) 7,34 – 7,13# (m, 10H), 6,93-6,90# (m, 2H), 6,15* (dd, J=10,4, 0,4 Hz, 1H) e 6,11
(dd, J = 10,3, 0,4 Hz, 1H), 5,70-5,65# (m, 2H), 4,55 (dd, J=8,0, 4,0 Hz, 1H) e 4,05 *
(dd, J= 8,4, 4,0 Hz, 1H), 2,76-2,66# (m, 4H), 2,32-2,28# (m, 2H), 2,14-2,06# (m, 2H).
13C RMN (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) 196,9, 196,5*, 148,2, 144,8, 141,4, 141,1*,
128,7*, 128,6*, 128,6 128,5*,128,4, 127,5, 126,1, 126,1*, 90,9*, 87,6, 77,7*, 73,2,
32,2*, 31,4, 31,0, 31,0*. IV (ⱱ max/cm-1): 1687 cm-1(ⱱC=O) e 3405 cm-1 (ⱱOH).
(5R,6R)-5-Hidroxi-6-fenetil-5,6-diidro-2H-piran-2-ona (47)
A uma solução do lactol 46 (85,3 mg, 0,391 mmol) em DCE (3,00 mL)
adicionou-se, sob atmosfera de N2, catalisador de irídio {[Ir(COD)Cl]2} (6,77 mg, 2,50
mol%) e ácido acético (0,011 mL, 0,196 mmol). A reação foi agitada por 15 horas a
temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi
purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel SiO2 com AcOEt / Hexano
(30:70 v/v% com gradiente de elulição 30 → 80 % com incrementos de 10%)
fornecendo o produto 47 como um óleo amarelado com rendimento de 40% (34,1 mg,
0,156 mmol). 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,33 – 7,21# (m, 10H), 7,04- 6,98#
(m, 2H), 6,34* (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,34-4,27# (m, 2H), 4,08-
4,04# (m, 2H), 2,98-2,79 (m, 4H), 2,41-2,33 (m, 2H), 2,16-2,09 (m, 2H). 13C NMR (62,5
89
MHz, CDCl3): δ (ppm) 164,9, 151,4*, 145,2, 141,4, 129,3*, 129,2, 129,1, 128,9*,
127,2*, 126,8, 126,5*, 123,4, 80,5, 62,6, 37,7*, 32,1, 31,4, 30,1*. EMAR (ESI-TOF)
m/z [MH]+ calculado para C13H14O3 218,0943, observado 218,0945 [C13H14O3]+. IV (ⱱ
max/cm-1): 1703 cm-1(ⱱC=O) e 3393 cm-1 (ⱱOH).
(E)- 3- Fenilpro-2-en-1-ol (53) (Moss et al., 2016)
A uma solução de cinamaldeído (31) (100 mg, 0,757 mmol) em metanol (3,00
mL), adicionou-se borohidreto de sódio NaBH4 (58,4 mg, 1,51 mmol). A reação foi
agitada por 30 minutos a temperatura ambiente. A reação foi tratada com 10,00 mL
de água e extraída com DCM (3x 15 mL). As frações orgânicas foram combinadas e
lavadas com solução saturada de NaCl e foram secas com MgSO4. O solvente foi
concentrado e removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por
cromatografia em coluna flash em sílica gel SiO2 com AcOEt / Hexano (30:70 v/v%)
fornecendo o produto 53 como um óleo transparente com rendimento entre 85-90%
(88,9 mg, 0,663 mmol, 87%). 1H RMN (250 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,47 – 7,20 (m, 5H),
6,63 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,37 (dt, J = 15,8, 5,6 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,56
(s, 1H). 13C RMN (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 136,7, 131,2, 128,6, 128,5, 127,7, 126,5,
63,8.
(3-Feniloxiran-2-il)metanol (54) (Marquissolo et al., 2009)
A uma solução do álcool cinamílico 53 (80 mg, 0,59 mmol) em DCM (5,00 mL),
adicionou-se m-CPBA (77% de pureza) (200 mg, 0,894 mmol). A reação foi agitada
por 30 minutos a temperatura ambiente. A reação foi tratada com 10,00 mL de solução
saturada de bicarbonato de sódio (NaHCO3) e extraída com AcOEt (3x 15 mL). As
90
frações orgânicas foram combinadas e lavadas com solução saturada de NaCl e foram
secas com MgSO4. O solvente foi concentrado e removido sob pressão reduzida. O
resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel SiO2 com AcOEt
/ Hexano (30:70 v/v%) fornecendo o produto 54 como um óleo transparente com
rendimento entre 88-92% (79,7 mg, 0,531 mmol, 89%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ
(ppm) 7,43 – 7,23 (m, 5H), 4,06 (dd, J = 12,8, 4,0 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H),
3,81 (dd, J = 12,8, 4,0 Hz, 2H), 3,24 (dt, J = 4,0, 2,0 Hz, 1H). 13C RMN (62,5 MHz,
CDCl3): δ (ppm) 136,6, 128,5, 128,4, 125,7, 62,4, 61,2, 55,6.
3-Feniloxirano-2-carbaldeído (55) (Schläger et al., 2012)
A uma solução do epóxi álcool 54 (60 mg, 0,40 mmol) em DCM (4,00 mL),
adicionou-se o reagente de Dess-Martin (97% de pureza, 192 mg, 0,453 mmol) e
NaHCO3 (101,0 mg, 1,202 mmol). A reação foi agitada por 30 minutos a temperatura
ambiente. A reação foi tratada e extraída com éter etílico (3x 15 mL). As frações
orgânicas foram combinadas e lavadas com solução saturada de NaCl e foram secas
com MgSO4. O solvente foi concentrado e removido sob pressão reduzida. O resíduo
foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel SiO2 com (AcOEt /
Hexano 30:70 v/v% com gradiente de elulição 30 → 80 % com incrementos de 10%
)fornecendo o produto 55 como um óleo transparente com rendimento de 45-50%
(27,9 mg, 0,188 mmol, 47%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 9,21 (d, J = 6,0 Hz,
1H), 7,42 – 7,30 (m, 5H), 4,17 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 6,0, 1,7 Hz, 1H). 13C
RMN (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) 197,3, 136,6, 129,8, 129,2, 128,8, 62,9, 55,7.
5.3 Procedimentos experimentais referentes à rota de síntese a partir do 2-
furfuraldeído
91
1-(Furan-2-il)prop-2-en-1-ol (42) (Yang et al., 1997)
A uma solução de furfuraldeído (57) (1,0 mL, 12 mmol) em Et2O (20 mL) a -30°
C, sob atmosfera de N2, adicionou-se cloreto de vinilmagnésio 59 (18,8 mL, 30,0
mmol), sob agitação. A reação foi agitada por 1 hora a - 30° C. A mistura reacional foi
tratada com 10 mL de NH4Cl e extraída com Et2O (3 x 15 mL). As frações orgânicas
foram combinadas e lavadas com solução saturada e NaCl e foram secas com MgSO4.
O solvente foi concentrado e removido sob pressão reduzida. O produto 42 fornecido
foi um óleo laranja com rendimento de 90-95% (1385 mg, 11,16 mmol, 93%). 1H RMN
(500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,43 (dd, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 1,5, 3,0 Hz
1H), 6,26 (d, J = 3,0Hz, 1H), 6,13 (ddd, J= 17,0, 10,5, 6,0 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 17,0,
1,5 Hz 1H), 5,31 (dd, J = 10,5, 1,5 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 6,0 Hz, 1H). 13C RMN (125
MHz, CDCl3): δ (ppm) 155,0, 142.5, 136,8, 116,6, 110,3, 106,7, 68,6.
6-Hidroxi-2-vinil-2H-piran-3(6H)-ona (40)
- Procedimento utilizando NBS (Li et al., 2016):
A uma solução do álcool furfurílico (42) (400 mg, 3,22 mmol) em THF/Água
(4:1) a 0°C adicionou-se NaHCO3 (541 mg, 6,44 mmol), NaOAc (264 mg, 3,22 mmol)
e NBS (579 mg, 3,22 mmol) na solução sob agitação por 1 hora a 0° C. A mistura
reacional foi tratada com adição de solução saturada de 10 mL de NaHCO3 e extraída
com Et2O (3 x 15 mL). As frações orgânicas foram combinadas e lavadas com solução
saturada de NaCl e foram secas com Na2SO4. O solvente foi concentrado e removido
sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em
sílica gel SiO2 com AcOEt / Hexano (30:70 v/v% com gradiente de elulição 30 → 80
92
% com incrementos de 10%), fornecendo o produto como um óleo amarelo com
rendimento de 30-35% (149 mg, 1,06 mmol, 33%).
-Procedimento utilizando tBuOOH e VO(acac)2 (Ghosh et al., 2013):
A uma solução do alcool furfurílico (42) (400 mg, 3,22 mmol), em DCM (5,00
mL) a 0° C adicionou-se VO(acac)2 (8,620 mg, 0,032 mmol) e tBuOOH (5,5 M, 1,2 mL,
6,4 mmol) na solução sob agitação por 3 horas a 0° C. A mistura reacional foi tratada
com adição de 10 mL água e extraída com DCM (3 x 15 mL). As frações orgânicas
foram combinadas e secas com MgSO4. O solvente foi concentrado e removido sob
pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica
gel SiO2 com AcOEt / Hexano (30:70 v/v% com gradiente de elulição 30 → 80 % com
incrementos de 10%), fornecendo o produto como um óleo amarelo com rendimento
de 40-45% (188 mg, 1,34 mmol, 42%).
-Procedimento utilizando o protocolo de Sharpless (Peng e Shen et al, 2002):
A uma solução do álcool furfurílico (42) (400 mg, 3,22 mmol), em DCM (5,00
mL) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado (+)-DIPT (0,06 mL, 0,28 mmol), (-)-
DIPT (0,06 mL, 0,28 mmol) e peneira molecar 4Å (125 mg, em pó) a temperatura
ambiente. A mistura é colocada a - 30 °C e adiciona-se Ti(OiPr)4 (0,12 mL, 0,40 mmol).
Após 30 minutos de agitação, TBHP (0,40 mL, 2,2 mmol, 5,5M). Após 22 h, uma
solução a -30 °C de 11 mL de acetona com 3% de água foi adicionada. Após 30
minutos de agitação a temperatura ambiente a mistura reacional foi filtrada sob Celite
(lavando com Et2O). A solução resultante foi concentrada e o solvente foi removido
sob pressão reduzida. A óleo resultante foi purificado por cromatografia flash em sílica
gel SiO2, com AcOEt / Hexano (30:70 v/v% com gradiente de elulição 30 → 80 % com
incrementos de 10%). Na corrida o álcool furfurílico (42) é recolhido na fração 40% e
o material de partida é obtido com 33 % (132 mg, 1,06 mmol,) e na corrida a partir de
60% o lactol é recolhido fornecendo o produto como um óleo avermelhado com
rendimento de 60-64% (275 mg, 1,96 mmol, 61%).
O produto 40 obtido foi um óleo amarelo. 1H RMN (250 MHz, CDCl3): δ (ppm)
7,40 (dd, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 2,5, 2,0 Hz, 1H), 6,26 (d, J =2,5 Hz), 6,13
(ddd, J = 17,0, 10,5, 5,7 Hz, 1H), 5,43 (dd, J = 17,0, 1,5 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 10,5,
93
1,5 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 5,7 Hz, 1H). 13C RMN (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 194,6,
194,2*,148,1*,145,2,131,9*,131,2,128,4*,127,3,119,2*,118,9, 90,6*, 87,7, 79,3*, 75,1.
EMAR (ESI-TOF) m/z calculado para [C7H9O3 + Na]+ 163,0374, observado 163,0373
[C9H10O4+ Na]+. IV (ⱱ max/cm-1): 1700 cm-1(ⱱC=O) e 3343 cm-1 (ⱱOH).
(5R,6R)-5-Hidroxi-6-vinil-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona (59) ( Wang et al., 2015)
A uma solução do lactol 40 (120 mg, 0,856 mmol) em DCE (3,00 mL) adicionou-
se, sob atmosfera de N2, catalisador de irídio [Ir(COD)Cl]2 (6,77 mg, 2,50 mol%) e
ácido acético (0,011 mL, 0,196 mmol). A reação foi agitada por 15 horas a temperatura
ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por
cromatografia em coluna flash em sílica gel SiO2, com AcOEt / Hexano (30:70 v/v%
com gradiente de elulição 30 → 80 % com incrementos de 10%), fornecendo o produto
59 como um óleo amarelado com rendimento de 25-30% (33,6 mg, 0,239 mmol, 28%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 6,99 (dd, J = 9,5, 5,0 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 9,5 Hz,
1H), 6,03 (ddd, J = 17,5, 10,5, 5,5 Hz, 1H), 5,57 (dd, J = 17,5, 1,5, 1H), 5,48 (dd, J=
10,5, 5,5 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 5,5, 3,0 Hz, 1H). 13C RMN (125 MHz,
CDCl3): δ (ppm) 163,1, 144,4, 131,0, 122,9, 120,2, 80,9, 62,7. EMAR (ESI-TOF) m/z
calculado para [C7H8O3+ Na]+ 163,0376, observado 163,0373 [C7H8O3+ Na]+. IV (ⱱ
max/cm-1): 1717 cm-1(ⱱC=O) e 3364 cm-1 (ⱱOH).
-Procedimento geral para a reação de metátese cruzada de olefinas (Reddy et al.,
2018)
A uma solução da lactona (59 ou 60) em DCM (5,00 mL) adicionou-se, sob
atmosfera de N2 e temperatura ambiente, catalisador de Grubbs 2ª geração (G-II) (2,5
mol%) e excesso de estireno (15 equiv.). A reação foi coloca sob refluxo a 45° C e foi
agitada por 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi
purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel SiO2, com AcOEt/ Hexano
(30:70 v/v% com gradiente de elulição 30 → 70 % com incrementos de 10%)
94
(5R,6R)-5-Hidroxi-6-[(E)-estiril]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona (61)
O composto 61 foi obtido através do procedimento geral de metátese cruzada
de olefina utilizando 5-hidroxipiranona (59) (34,1 mg; 0,243 mmol). Produto como óleo
marrom com 50-53% de rendimento (27,3 mg; 0,126 mmol, 52%). 1H RMN (250 MHz,
CDCl3): δ (ppm) 7,49 – 7,24 (m, 5H), 7,03 (dd, J = 9,7, 5,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 16,0
Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 6,5 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 6,5, 3,0
Hz, 1H), 4,30-4,28 (m, 1H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) 163,2,144,6, 135,7,
135,3, 128,7, 128,5, 126,8, 122,9, 121,6, 81,1, 63,1.
Acetato de (2R,3R)-6-oxo-2-[(E)-estiril]-3,6-dihidro-2H-piran-3-il (38)
O composto 38 foi obtido através do procedimento geral de metátese cruzada
de olefina utilizando 5-acetoxipiranona (60) (53 mg; 0,291 mmol). Produto como óleo
marrom claro com 34% de rendimento (25,6 mg; 0,099 mmol). 1H RMN (250 MHz,
CDCl3): δ (ppm) 7,41 – 7,27 (m, 5H), 7,00 (dd, J = 10,0, 5,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J =
10,0, 2,5 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 10,0 1H), 6,21 (d, J = 10,0, 1H) 5,37 (dd, J = 5,5, 3,1Hz,
1H), 5,19 (dd, J = 2,5, 3,1 Hz, 1H), 2,06 (s, 3H). 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3): δ (ppm)
169,8, 162,4, 140,7, 135,5, 134,9, 128,7, 128,6, 126,8, 124,9, 121,1, 79,1, 63,9, 20,6.
-Procedimento geral para a reação de acetilação (Reddy et al., 2018)
A uma solução da lactona 59 ou 61 em DCM (3,00 mL) adicionou-se anidrido
acético (2 equiv.), DMAP ( 0,1 equiv.) e Et3N ( 3 equiv.) na solução sob agitação por
95
30 minutos a 0° C. A mistura reacional foi tratada com adição de 10,00 mL de NaHCO3
e extraída com DCM (3 x 15 mL). As frações orgânicas foram combinadas e secas
com MgSO4. O solvente foi concentrado e removido sob pressão reduzida. O resíduo
foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel SiO2, com AcOEt /
Hexano (30:70 v/v% com gradiente de elulição 30 → 50 % com incrementos de 10%).
Acetato de (2R,3R)-6-oxo-2-vinil-3,6-dihidro-2H-piran-3-il (60)
O composto 60 foi obtido através do procedimento geral de acetilação utilizando
5-hidroxipiranona (59) (32,8 mg, 0,234mmol). Produto como óleo marrom claro com
80-85% de rendimento (35,4 mg; 0,194 mmol, 83%). 1H RMN (250 MHz, CDCl3): δ
(ppm) 6,94 (dd, J = 9,7, 5,5 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,89 (ddd, J = 17,0, 10,5,
5,5 Hz, 1H), 5,52 (dd, J = 17,0, 1,0, 1H), 5,39 (dd, J= 1,0, 10,5 Hz, 1H), 5,32 (dd, J =
5,5, 2,5 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 2,07 (s, 3H). 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3): δ (ppm)
169,9, 162,3, 140,4, 130,4, 124,8, 120,0, 79,0, 63,5, 20,5. EMAR (ESI-TOF) m/z
calculado para [C9H10O4+ Na]+ 205,0471, observado 205,0479 [C9H10O4+ Na]+
Acetato de (2R,3R)-6-oxo-2-[(E)-estiril]-3,6-dihidro-2H-piran-3-il (38)
O composto 38 foi obtido através do procedimento geral de acetilação utilizando
5-hidroxigoniotalamina (61) (35,1 mg; 0,116 mmol). Produto como óleo marrom claro
com 84-90% de rendimento (25,4 mg; 0,098 mmol, 84%). 1H RMN (250 MHz, CDCl3):
δ (ppm) 7,41 – 7,27 (m, 5H), 7,00 (dd, J = 10,0, 5,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 10,0, 2,5
Hz, 1H), 6,26 (d, J = 10,0 1H), 6,21 (d, J= 10,0, 1H) 5,37 (dd, J = 5,5, 3,1Hz, 1H), 5,19
(dd, J = 2,5, 3,1 Hz, 1H), 2,06 (s, 3H). 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3): δ (ppm) 169,8,
162,4, 140,7, 135,5, 134,9, 128,7, 128,6, 126,8, 124,9, 121,1, 79,1, 63,9, 20,6.
96
Acetato de (2S,3R)-6-oxo-2-(3-feniloxiran-2-il)-3,6-dihidro-2H-piran-3-il (34)
-Procedimento utilizando m-CPBA (Marquissolo et al., 2009)
A uma solução da 5-acetoxigoniotalamina (38) (24,2 mg, 0,094 mmol) em DCM
(2,00 mL) adicionou-se m-CPBA (77% de pureza, 73,5 mg, 0,327 mmol) sob agitação
por 5 horas a temperatura ambiente. A mistura reacional foi tratada com adição de
solução saturada de NaHCO3 (5,00 mL) e extraída com DCM (3 x 5 mL). As frações
orgânicas foram combinadas e secas com MgSO4. O solvente foi concentrado e
removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna
flash em sílica gel SiO2, com Hexano/CHCl3 (30:70 v/v%) fornecendo o produto como
um sólido cristalino com rendimento de 43% (11,05 mg, 0,040 mmol).
-Procedimento utilizando DMDO (Taber et al., 2013)
A uma solução contendo 20 mL de água destilada e 30 mL de acetona
adicionou-se solução saturada de NaHCO3 (24,0g, 0,285 mol) foram adicionados em
um balão de 1L a 0° C. Após 20 minutos, adicionou-se Oxone® (25,0g, 0,041 mol). A
mistura reacional foi agitada durante 15 minutos a 0° C.
Após 15 minutos, a barra de agitação é removida e lavada com uma pequena
porção de água destilada. O balão contendo a suspensão reacional foi acoplado a um
evaporador rotativo com o banho à temperatura ambiente. O bulbo padrão utilizado
no evaporador rotativo foi resfriado em um banho de gelo seco com acetona e de
vácuo de 155 mmHg foi aplicado através de uma bomba de bancada com regulador à
vácuo. Durante este processo, o frasco foi girado vigorosamente (210 rpm) e após 15
minutos a temperatura do banho é aumentada para 40 ° C ao longo de 10 minutos.
Quando o banho atingiu 40° C, a destilação foi interrompida através da quebra do
vácuo e elevação do balão do banho de água aquecida.
97
A solução amarela clara de DMDO em acetona foi decantada do bulbo padrão
do evaporador rotativo e transferida para uma proveta para medir o volume total da
solução (em média de 25 mL). O bulbo foi lavado com 10 mL de acetona. A
concentração final do DMDO foi entre 60-65 mM.
A solução de DMDO foi adicionada à 5-acetoxigoniotalamina (38) (60,7 mg,
0,281 mmol) -78° C e mantida sob agitação por 3 horas. O solvente foi removido sob
pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica
gel SiO2, com Hexano/CHCl3 (30:70 v/v%) fornecendo o produto como um sólido
cristalino em rendimento de 6% (3,91 mg, 0,017 mmol).
O produto 34 obtido por ambos os procedimentos de epoxidação resultaram
em um produto sólido cristalino. Sinais do composto 34 obtido através do
procedimento de epoxidação utilizando m-CPBA: 1H RMN (250 MHz, CDCl3): δ (ppm)
7,39-7,27 (m, 5H), 7,09 (dd, J = 9,7, 5,7 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,41 (dd, J
= 5,7, 2,9 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 6,0, 2,9 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,34 (dd, J
= 6,0, 1,7 Hz, 1H), 2,08 (s, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCl3): δ (ppm) 169,7,161,1,
140,3, 135,4, 128,8, 128,6,125,7, 125,1, 78,0, 62,1, 58,2, 57,5, 22,7.
Sinais do composto 34 obtido através do procedimento de epoxidação
utilizando DMDO: 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,39-7,27# (m, 10H), 7,09 (dd,
J= 10,0, 5,0 Hz, 1H), 6,88* (J= 10, 5,0 Hz, 1H), 6,26-6,24# (m, 2H), 5,65* (dd, J=5,5,
3,0 Hz, 1H), 5,41 (dd, J= 5,5, 3,0 Hz, 1H), 4,61* (dd, J= 6,0, 3,0 Hz, 1H), 4,42 (dd, J=
6,0, 3,0 Hz, 1H), 4,01 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 3,94* (d, J= 5,0 Hz, 1H), 3,35-3,34 (m, 2H),
2,08 (s, 3H), 2,06* (s, 3H).
98
Capítulo 6: Referências bibliográficas
99
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115
Capítulo 7: Seção de Anexos
116
O produto foi obtido na forma de um sólido cristalino transparente onde foi
submetido a análise de difração de raio-x com o propósito de determinar a
configuração relativa da estrutura sintetizada e comparar com a estrutura proposta do
produto natural extraído por Hasan e colaboradores (Hasan et al., 1994).
Figura 22 Estrutura da Cheliensisina A (34) resolvida por análise de raio-x
Figura 23 Estrutura elucidada para a Cheliensisina A (34)
Através da análise da estrutura de difração de raio-x da Cheliensisina A (34)
sintetizada foi possível confirmar a estrutura proposta por Hasan e colaboradores em
1994 (Hasan et al., 1994) e determinar a configuração relativa do composto, sendo
então possível determinar a configuração absoluta do epóxido como sendo
5S,6S,7S,8R. A estrutura da molécula foi desenhada através do programa OLEX –
ORTEP (Dolomanov et al., 2003).
Na Tabela 13 estão presentes os dados cristalográficos do composto, que é
classificado dentro do sistema cristalino monoclínico, e devido à imposição gerada
pela simetria do sólido, os eixos cristalográficos apresentam todos os tamanhos
117
diferentes entre si, a= 7.80417(3), b= 17.9557(6) e c =9.6943(3) Å, sendo que o
ângulo formado entre os eixos b e c , denominado α, e o ângulo ,formado entre os
eixos a e b, são iguais a 90°, enquanto que o ângulo formado entre os eixos a e c, β,
é igual a 91.026(2)°. Esta estrutura apresenta o elemento de simetria eixo parafuso
(21), assim como plano especular de deslizamento do tipo c, os quais, combinados,
geram um centro de inversão, caracterizando assim o grupo especial P21/c. (Hall et
al., 2005)
Tabela 10 Dados cristalográficos da Cheliensisina A (34)
Os parâmetros de deslocamentos, comprimentos e ângulos de ligações da
estrutura da Cheliensisina A (34) estão listados nas Tabelas 14, 15, 16 e 17
respectivamente no Capítulo 5: Procedimento experimental.
Uma das explicações encontradas para justificar a conformação preferencial
observada da Cheliensisina A (34), seria a reação de epoxidação com m-CPBA
ocorrida na face Re contrária a face do grupo acetóxi da molécula, devido ao
impedimento do grupo acetóxi na epoxidação pela face Si da dupla estirênica.
Figura 24 Ataque do m-CPBA pela face Re da 5-Acetoxigoniotalamina
Formula molecular C15H14O5
Peso molecular 274,28 Sistema cristalino Monoclínico
Grupo especial P21/c Z 4
a/ Å 7.80417(3) b/ Å 17.9557(6) c/ Å 9.6943(3) α/° 90 β/° 91.026(2)
/° 90
V(Å3) 1358.23(8) Reflexões medidas/únicas 52134/2776
118
Foram feitos cálculos teóricos para serem usados para justificar a conformação
observada no produto obtido pela epoxidação da 5-Acetoxigoniotalamina com m-
CPBA. Os cálculos foram realizados pelo aluno de doutorado Lucas Zeoly e a análise
conformacional foi feita utilizando o Field Force MMFF com o programa Spartan14 e
todos os confômeros foram utilizados.
O confôrmero com maior população observada no equilíbrio está representado
na Figura 25.
Figura 25 Confômero com maior população no equilíbrio
119
Tabela 14 Coordenadas atômicas fracionárias (× 104) e isotrópica equivalente
Parâmetros de deslocamento (Å2 × 103). Ueq é definido como 1/3 do traço do tensor
UIJ ortogonalizado
Átomo x y z U(eq)
O(1) 3233.3(14) 6611.1(6) 6962.0(11) 51.0(3)
O(17) 5711.3(14) 5335.1(6) 7077.8(10) 50.0(3)
O(20) 5556(2) 4442.6(7) 8681.4(12) 75.5(4)
O(15) 3861(2) 7514.1(7) 5547.0(16) 84.6(5)
C(7) 2432.4(19) 5574.4(9) 8330.1(15) 46.0(4)
C(8) 1461(2) 5261.3(9) 7165.6(16) 47.9(4)
C(6) 3714(2) 6190.2(9) 8179.4(15) 46.0(4)
C(9) 862.3(19) 4477.1(9) 7131.5(16) 48.4(4)
C(18) 5687(2) 4618.2(9) 7501.7(16) 49.3(4)
C(5) 5540(2) 5909.7(9) 8127.3(16) 48.2(4)
C(19) 5802(3) 4095.0(12) 6326(2) 64.4(5)
C(14) 969(2) 4078.4(11) 5916(2) 59.9(5)
C(10) 216(2) 4128.6(11) 8285(2) 61.6(5)
C(2) 4348(2) 7110.9(9) 6463.0(18) 57.2(4)
C(4) 6705(2) 6531.3(11) 7737(2) 64.1(5)
C(3) 6107(3) 7099.0(11) 7021(2) 67.0(5)
C(13) 433(3) 3345.6(12) 5855(3) 76.4(6)
C(11) -326(3) 3395.2(12) 8212(3) 73.5(6)
C(12) -214(3) 3004.9(12) 7002(3) 78.5(7)
O(16) 661.0(14) 5758.8(7) 8136.3(13) 61.0(3)
120
Tabela 15: Coordenadas de átomos de hidrogênio (Å × 104) e Parâmetros de
deslocamento isotrópico (Å2 × 103)
Átomos x y z U(eq)
H(6) 3640(20) 6534(9) 8981(17) 50(4)
H(7) 2660(20) 5241(9) 9147(18) 53(5)
H(5) 5850(20) 5678(9) 9024(17) 49(4)
H(8) 1650(20) 5489(9) 6284(17) 49(4)
H(10) 150(30) 4410(11) 9120(20) 73(6)
H(4) 7940(30) 6489(12) 8050(20) 87(7)
H(14) 1440(30) 4327(11) 5100(20) 72(6)
H(3) 6790(30) 7526(12) 6710(20) 84(7)
H(12) -590(30) 2512(14) 6980(20) 94(7)
H(11) -800(30) 3174(13) 9010(20) 93(7)
H(13) 500(30) 3076(14) 5010(30) 106(8)
H(19a) 5250(30) 4281(15) 5490(30) 109(9)
H(19b) 6860(50) 4035(19) 6130(30) 147(13)
H(19c) 5300(40) 3636(19) 6520(30) 133(11)
121
Tabela 16: Comprimento de ligação/ Å
Átomos Ligação/ Å
O(1) C(6) 1.4452(18) C(6) C(5 1.513(2) O(1) C(2) 1.346(2) C(9) C(14) 1.383(2)
O(17) C(18) 1.3514(19) C(9) C(10) 1.384(2) O(17) C(5) 1.4567(18) C(18) C(19) 1.481(2) O(20) C(18) 1.1924(19)
C(5) C(4) 1.493(2) O(15) C(2) 1.202(2) C(14) C(13) 1.382(3)
C(7) C(8) 1.461(2) C(10) C(11) 1.385(3)
C(7) C(6) 1.500(2) C(2) C(3) 1.467(3)
C(7) O(16) 1.4306(19) C(4) C(3) 1.314(3) C(8) C(9) 1.484(2)
C(13) C(12) 1.373(3) C(8) O(16) 1.4471(19) C(11) C(12) 1.371(3)
122
Tabela 17: Ângulo de ligação
Átomos Ângulos
C(2) O(1) C(6) 118.83(13) C(19) C(18) O(20) 125.30(17) C(5) O(17) C(18) 117.40(12) C(6) C(5) O(17) 110.94(12) C(6) C(7) C(8) 123.11(14)
C(4) C(5) O(17) 106.76(13) O(16) C(7) C(8) 60.04(10) C(4) C(5) C(6) 109.75(14)
O(16) C(7) C(6) 117.46(13) C(13) C(14) C(9) 120.5(2)
C(9) C(8) C(7) 122.76(14) C(11) C(10) C(9) 120.3(2) O(16) C(8) C(7) 58.93(9) O(15) C(2) O(1) 117.97(18) O(16) C(8) C(9) 117.46(13) C(3) C(2) O(1) 117.68(15) C(7) C(6) O(1) 107.54(12)
C(3) C(2) O(15) 124.25(18) C(5) C(6) O(1) 112.18(12) C(3) C(4) C(5) 120.12(17) C(5) C(6) C(7) 112.82(13) C(4) C(3) C(2) 121.82(17)
C(14) C(9) C(8) 119.13(15) C(12) C(13) C(14) 120.3(2)
C(10) C(9) C(8) 122.01(16) C(12) C(11) C(10) 120.4(2) C(10) C(9) C(14) 118.86(17)
C(11) C(12) C(13) 119.7(2) O(20) C(18) O(17) 123.06(15)
C(8) O(16) C(7) 61.03(10) C(19) C(18) O(17) 111.63(14)
123
Anexo 1 Espectro de RMN 1H do composto 43
124
Anexo 2 Espectro de RMN 13C do composto 43
125
Anexo 3 Espectro de RMN 1H do composto 45
126
Anexo 4 Espectro de RMN 13C do composto 45
127
Anexo 5 Espectro de RMN 1H do composto 46
128
Anexo 6 Espectro de RMN 13C do Composto 46
129
Anexo 7 Espectro de RMN 1H do composto 47
130
Anexo 8 Espectro de RMN 13C do composto 47
131
Anexo 9 Espectro de RMN 1H do composto 53
132
Anexo 10 Espectro de RMN 13C do composto 53
133
Anexo 11 Espectro de RMN 1H do composto 54
134
Anexo 12 Espectro de RMN 13C do composto 54
135
Anexo 13 Espectro de RMN 1H do composto 55
136
Anexo 14 Espectro de RMN 13C do composto 55
137
Anexo 15 Espectro de RMN 1H do composto 42
138
Anexo 16 Espectro de RMN 13C do composto 42
139
Anexo 17 Espectro de RMN 1H do composto 40
140
Anexo 18 Espectro de RMN 13C do composto 40
141
Anexo 19 Espectro de RMN 1H do composto 59
142
Anexo 20 Espectro de RMN 13C do composto 59
143
Anexo 21 Espectro de RMN 2D Noesy do composto 59
144
Anexo 22 Espectro de RMN 1H do composto 60
145
Anexo 23 Espectro de RMN 13C do composto 60
146
Anexo 24 Espectro de RMN de 1H do composto 61
147
Anexo 25 Espectro de RMN 13C do composto 61
148
Anexo 26 Espectro de RMN 2D-Noesy do composto 61
149
Anexo 27 Espectro de RMN 1H do composto 38
150
Anexo 28 Espectro de RMN 13C do composto 38
151
Anexo 29 Espectro de RMN 1H do composto 34 reação com m-CPBA
152
Anexo 30 Espectro RMN 13C do composto 34 reação com m-CPBA
153
Anexo 31 Espectro de RMN 1H do composto 34 reação com DMDO
154
Anexo 32 Espectro de RMN 13C do composto 34 reação com DMDO
