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UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ DE FORA
DEPARTAMENTO DE PARASITOLOGIA, MICROBIOLOGIA E IMUNOLOGIA
Drogas antifúngicas
Outubro- 2017
Analice Azevedo
Antifúngicos
• As drogas antifúngicas tiveram um avanço quantitativo e qualitativomenor que as drogas antibacterianas:
Fungos são eucariotos como o hospedeiro (efeitos colaterais)
• Busca-se agentes antimicóticos mais específicos.
• Aumento a partir da década de 80:
↑Infecções fúngicassistêmicas
Incremento dos métodos diagnósticos Uso de procedimentos invasivos Surgimento de novas doenças
imunossupressoras (Ex: HIV)
Pressão sobre a indústria farmacêutica para descoberta de novosfármacos antifúngicos
Anfotericina B
Nistatina
1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
Flucitosina
Cetoconazol
Fluconazol
Itraconazol
Caspofungina
RavuconazolPosaconazol
Voriconazol
Formulações lipídicas da
anfotericina B
MicafunginaAnidulafungina
Histórico dos Antifúngicos
Streptomyces noursei
Streptomyces nodus
Classificação dos antifúngicos
Naturais:
Antibióticos
Produzido por microrganismos,
que inibem ou matam outros
microrganismos.
Sintéticos ou semi-sintéticos:
Quimioterápicos
Sintetizados em laboratório.
Polienos Griseofulvina
Flucitosina Derivados azólicos Alilaminas Derivados Morfolínicos Equinocandinas Nicomicinas Sordarinas Ciclopirox olamina
Classificação dos Antifúngicos
Mecanismo de Ação
Polienos(Anfotericina B, Nistatina)
Azóis(Fluconazol, Cetoconzol, Miconazol)
Alilaminas(Terbenafina)
1. Antifúngicos que interferem na membrana celular
Polienos – Estrutura Geral
Antibióticos Polienos
Streptomyces nodosusStreptomyces noursei
Streptomyces natalensis Streptomyces griseus
• Ligam-se ao ergosterol da membrana celular fúngica –alteração da permeabilidade
Polienos – Mecanismo de Ação
• Mecanismo adicional: dano direto a membrana – cascatareações oxidativas (geração de radicais livres tóxicos)
Polienos – Mecanismo de Ação
Ligação ao Ergosterol – Formação de Poros
PolienosAnfotericina B: isolada de Streptomyces nodosus
- Difícil administração e efeitos colaterais (nefrotoxicidade)
- 1990: Formulações lipídicas (alto custo)
- Tratamento de micoses profundas (C. albicans, H. capsulatum, C.neoformans, Coccidioides immitis, B. dermatitidis , Aspergillus spp. e etc)
- Uso sistêmico
- Em associação com Flucitosina (diminuição qtde)
• Nistatina: isolada de Streptomyces noursei
- Atividade contra Candida spp. (via tópica e oral)
- De uso tópico: encontra-se disponível principalmente naforma de pomadas e cremes vaginais
- Efeitos adversos: raros (dermatite e distúrbiosgastrointestinais)
Polienos
Derivados AzólicosA classe pode ser dividida estruturalmente:
1) Imidazóis (2 N no anel azol):
Imidazóis
Cetoconazol:• Fungicida ou fungistático (dependendo [ ]);• Histoplasmose, coccidioidomicose e blastomicose;• Espécies de Candida spp. e dermatófitos;• Resistência: Candida albicans e Candida tropicalis;• Toxicidade: gástrica e hepática
Miconazol: potente atividade contra Candida spp.(Candida albicans) e dermatófitos
Imidazóis tópicos: micoses superficiais(dermatomicoses, candidíase e ptiríase versicolor)
Derivados Azólicos2) Triazóis (3 N no anel azol):
Triazóis
Fluconazol:• Candida spp. (exceto C. glabrata e C. krusei), C. neoformans, H.
capsulatum, C. immitis, P. brasiliensis e dermatófitos• Sem atividade contra Aspergillus spp., Fusarium spp. e zigomicetos• Administração oral ou intravenosa• Baixa toxicidade• Atividade fungistática contra a maioria dos fungos leveduriformes
Itraconazol:• Administração oral ou intravenosa• Amplo espectro: Candida spp., C. neoformans, Aspergillus spp., S.
schenkii, dermatófitos, fungos dematiáceos e dimórficos• Resistência: Fusarium, zigomicetos e algumas amostras de Aspergillus
fumigatus• Efeitos tóxicos raros
Triazóis
Voriconazol:
• Novo triazol de amplo espectro
• Atividade contra: Candida spp., C. neoformans, Trichosporon spp., Aspergillus spp., Fusarium spp., fungos dematiáceos e dimórficos
• Resistência: zigomicetos
• Indicado no tratamento de pacientes intolerantes ou com infecção refratária a outros antifúngicos
• Baixa toxicidade
Azóis – Mecanismo de Ação
Inibição da síntese do Ergosterol : Inibe a citocromo P450 ( lanosterol 14α-demetilase)
Dano à membrana plasmática de levedura causado por Miconazol
Alilaminas
Butenafina
Naftifina
• Utilizadas no tratamento de dermatomicoses (principalmente onicomicoses)
• Uso tópico e oral
• Poucos efeitos tóxicos
Tópico
Sistêmico
Alilaminas- Mecanismo de Ação
Derivados Morfilínicos
Amorolfina
• Amorolfina: tratamento tópico das dermatomicoses(cremes e esmaltes)
• Atividade fungicida
• Poucos efeitos adversos
Amorolfina – Mecanismo de Ação
• Inibição da síntese deergosterol em 2 processosenzimáticos suscessivos:
(redutase e isomerase)
• Inibição em vias diferentesdas alilaminas e derivadosazólicos
2. Antifúngicos que interferem na parede celular
Equinocandina
Caspofungina
Micafungina
Anidulafungina
Equinocandina – Mecanismo de Ação
Inibição da síntese de B-(1-3) glicano sintase, essencial para aintegridade da parede – lise da célula
Polioxinas e Nicomicinas
• Peptídeos nucleosilados
• Atuam como análogos competitivos do substrato da enzima quitinasintase
• Baixa atividade antifúngica contra fungos filamentososoportunistas
• Melhor ação contra leveduras
3. Antifúngicos que interferem na mitose
Griseofulvina
• Isolada a partir do Penicilium griseofulvum
• Uso oral para tratamento de dermatofitoses
• Atividade fungistática – Trichophyton, Microsporum e
Epidermophyton
• Efeitos adversos: mais comuns distúrbios gastrointestinais,
relatos de hepatotoxicidade e efeitos teratogênicos.
Griseofulvina – Mecanismo de Ação
Mecansimo de ação: Interage com os microtúbulos impedindoformação do fuso mitótico (inibição da multiplicação do fungo).
4. Antifúngicos que interferem na síntese do ácido nucléico
Flucitosina
• Atua como um antimetabólito• Análogo da pirimidina fluorada• Via oral• Espectro limitado: Candida spp., C. neoformans e alguns fungos
dematiáceos (cromoblastomicoses)• Utilizada em associação com Anfotericina B ou Fluconazol• Monoterapia – resistência: Candida spp. e C. neoformans
(alterações na enzima citosina desaminase)• Efeitos adversos: raros (altas concentrações séricas)
Flucitosina – Mecanismo de Ação
↓dTTP
5. Antifúngicos que interferem na síntese proteica
Sordarinas
• Inibe seletivamente o fator de elongação EF2(responsável pela translocação do ribossomo aolongo da cadeia polipeptídica durante a sínteseproteica)
• Atividade in vitro contra: C. albicans eCryptococcus neoformans
Ciclopirox olamina
• Uso tópico;
• Mecanismo de ação: quelante de íons di etrivalentes necessários para as atividadesenzimáticas e da cadeia respiratória das célsfúngicas – inibe a síntese da parede (deficiência nacaptação de aminoácidos e nutrientes
• Tratamento de micoses cutâneas: dermatófitos eleveduras
Resistência às drogas antifúngicas
• Estudos com C. albicans e outras espécies
• Pouco conhecido para Aspergillus spp. e C. neoformans
• Não há evidências de que os fungos são capazes de destruir
ou modificar os agentes antifúngicos
• Genes de resistência antifúngica não são transferidos entre as
células
• Formação de biofilmes
Mecanismos de Resistência às drogas
antifúngicas
Resistência aos Azóis
Alteração do alvo Fluconazol : C. albicans e C. krusei
Itraconazol: A. fumigatus
Mutação no gene ERG11:
- Síntese de uma lanosterol 14-alfa
demetilase alterada
- Superexpressão de ERG11
Resistência aos AzóisBomba de efluxo
Fluconazol: C. albicans, C. glabrata e C. kruseiItraconazol: A. fumigatus
A indução da expressão da principal bomba de
efluxo do tipo facilitador (MDR-multidrogas)
Alteração ou diminuição no conteúdo de ergosterol
• C. albicans
• C. glabrata
• C. krusei
• C. lusitaniae
Resistência aos derivados poliênicos
Perda da atividade da permease, citosina desaminase ou dauracil fosforribosiltransferase
• C. albicans e C. glabrata
Resistência a fluocitocina
Testes de Susceptibilidade • Fornecem uma estimativa confiável da atividade relativa de
dois ou mais fármacos contra o organismo testado
• Correlação com a atividade antifúngica in vivo
• Monitoramento de resistência entre uma populaçãonormalmente susceptível
• Avaliação de novas drogas antifúngicas
• Métodos qualitativos e quantitativos (CIM)
Antifungigrama realizado a Candida
albicans en agar de Shadomy.
Se observan los halos de inhibición
generados frente a 9 antifúngicos
diferentes.
Para fins de padronização, o método aceitointernacionalmente e preconizado pelo CLSI (Clinical andLaboratory Standards Institute), antigo NCCLS (NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards) é a diluição emmeio líquido, tanto em tubos quanto em microplacas.
Diluição em caldo - Macrométodo Diluição em caldo - Micrométodo