UNIVERSIDADE PRESBITERIANA MACKENZIE ESCOLA DE …livros01.livrosgratis.com.br/cp109109.pdf · 2016-01-26 · Depois de algum tempo você aprende a diferença, a sutil diferença

UNIVERSIDADE PRESBITERIANA MACKENZIE ESCOLA DE ENGENHARIA MESTRADO “ Stricto sensu”

EM ENGENHARIA DE MATERIAIS

DESENVOLVIMENTO DE CERÂMICA FINA DO TIPO PSEUDOBOEMITA PARA A SÍNTESE DE NANOSISTEMAS PARA LIBERAÇÃO DE MOLÉCULAS COM APLICAÇÕES FARMACÊUTICAS

Orientador: Prof. Dr. Antônio Hortêncio Munhoz Junior

Mestrando: Richard Wagner Novickis

São Paulo 2009

Livros Grátis

http://www.livrosgratis.com.br

Milhares de livros grátis para download.

2

UNIVERSIDADE PRESBITERIANA MACKENZIE ESCOLA DE ENGENHARIA MESTRADO “ Stricto sensu”

EM ENGENHARIA DE MATERIAIS


Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Engenharia de Materiais da Universidade Presbiteriana Mackenzie, como requisito à obtenção do título de Mestrado Profissional “Stricto sensu” em Engenharia de Materiais.



São Paulo

2009

3


Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Engenharia de Materiais da Universidade Presbiteriana Mackenzie, como requisito à obtenção do título de Mestrado Profissional “Stricto sensu” em Engenharia de Materiais.



Aprovado em ____de_________________ de 2009.

BANCA EXAMINADORA ____________________________________________________ Prof. Dr. Antonio Carlos Vieira Coelho Universidade de São Paulo ____________________________________________________ Prof. Dr. Roberto Rodrigues Ribeiro Universidade Presbiteriana Mackenzie ____________________________________________________ Prof. Dr. Antônio Hortêncio Munhoz Jr. Universidade Presbiteriana Mackenzie

São Paulo 2009

4

Dedicatória Dedico este trabalho a todas as pessoas que

contribuíram direta ou indiretamente com a conclusão do mesmo.

5

Agradecimentos A minha Família, Namorada, Ao pessoal dos Laboratórios do Mackenzie, da Engenharia de Materiais (em especial ao Luiz e à Liuba), da Farmácia (em especial ao Fuzaro e ao José) e da Química (em especial a Profª Dra Paulete e ao Eduardo) e aos Professores (em especial ao Professor Dr. Antonio Hortêncio), e à Pitty, Priscila, Secretária da Engenharia. Um muito obrigado a todos vocês e a muitas outras pessoas que não citei, mas que também me ajudaram.

6

Aprendendo a Viver Depois de algum tempo você aprende a diferença, a sutil diferença entre dar a mão e acorrentar uma alma. E você aprende que amar não significa apoiar-se. E que companhia nem sempre significa segurança. Começa a aprender que beijos não são contratos e que presentes não são promessas. Começa a aceitar suas derrotas com a cabeça erguida e olhos adiante, com a graça de um adulto e não com a tristeza de uma criança. Aprende a construir todas as suas estradas no hoje, porque o terreno do amanhã é incerto demais para os planos, e o futuro tem o costume de cair em meio ao vão. Depois de um tempo você aprende que o sol queima se ficar exposto por muito tempo. E aprende que, não importa o quanto você se importe, algumas pessoas simplesmente não se importam… E aceita que não importa quão boa seja uma pessoa, ela vai feri-lo de vez em quando e você precisa perdoá-la por isso. Aprende que falar pode aliviar dores emocionais. Descobre que se leva anos para construir confiança e apenas segundos para destruí-la… E que você pode fazer coisas em um instante das quais se arrependerá pelo resto da vida. Aprende que verdadeiras amizades continuam a crescer mesmo a longas distâncias. E o que importa não é o que você tem na vida, mas quem você tem na vida. E que bons amigos são a família que nos permitiram escolher. Aprende que não temos de mudar de amigos se compreendemos que os amigos mudam… Percebe que seu melhor amigo e você podem fazer qualquer coisa, ou nada, e terem bons momentos juntos.Descobre que as pessoas com quem você mais se importa na vida são tomadas de você muito depressa… por isso sempre devemos deixar as pessoas que amamos com palavras amorosas; pode ser a última vez que as vejamos. Aprende que as circunstâncias e os ambientes têm influência sobre nós, mas nós somos responsáveis por nós mesmos. Começa a aprender que não se deve comparar com os outros, mas com o melhor que pode ser. Descobre que se leva muito tempo para se tornar a pessoa que quer ser, e que o tempo é curto. Aprende que não importa onde já chegou, mas para onde está indo… mas, se você não sabe para onde está indo, qualquer caminho serve. Aprende que, ou você controla seus atos, ou eles o controlarão… e que ser flexível não significa ser fraco, ou não ter personalidade, pois não importa quão delicada e frágil seja uma situação, sempre existem, pelo menos, dois lados. Aprende que heróis são pessoas que fizeram o que era necessário fazer, enfrentando as conseqüências. Aprende que paciência requer muita prática. Descobre que algumas vezes a pessoa que você espera que o chute quando você cai é uma das poucas que o ajudam a levantar-se. Aprende que maturidade tem mais a ver com os tipos de experiência que se teve e o que você aprendeu com elas do que com quantos aniversários você celebrou. Aprende que há mais dos seus pais em você do que você supunha. Aprende que nunca se deve dizer a uma criança que sonhos são bobagens… Poucas coisas são tão humilhantes e seria uma tragédia se ela acreditasse nisso. Aprende que quando está com raiva tem o direito de estar com raiva, mas isso não te dá o direito de ser cruel. Descobre que só porque alguém não o ama do jeito que você quer que ame não significa que esse alguém não o ama com tudo o que pode, pois existem pessoas que nos amam, mas simplesmente não sabem como demonstrar ou viver isso. Aprende que nem sempre é suficiente ser perdoado por alguém… Algumas vezes você tem de aprender a perdoar a si mesmo. Aprende que com a mesma severidade com que julga, você será em algum momento condenado. Aprende que não importa em quantos pedaços seu coração foi partido, o mundo não pára para que você o conserte. Aprende que o tempo não é algo que possa voltar. Portanto, plante seu jardim e decore sua alma, em vez de esperar que alguém lhe traga flores. E você aprende que realmente pode suportar… que realmente é forte, e que pode ir muito mais longe depois de pensar que não se pode mais. E que realmente a vida tem valor e que você tem valor diante da vida! (Willian Shakespeare)

7

RESUMO

A estrutura do polímero inorgânico cujo monômero é o monohidróxido de alumínio

resultante da síntese a partir de hidróxido de amônio e cloreto de alumínio por processo sol-

gel fornece um material chamado de pseudoboemita classificado como cerâmica fina, este

material é obtido puro e é quimicamente inerte, tendo muitas possibilidades de aplicações,

devido a sua grande área específica.

O que nos permite realizar o presente trabalho de título: Desenvolvimento de Cerâmica

Fina do Tipo Pseudoboemita para a Síntese de Nanosistemas para Liberação de Moléculas

com Aplicações Farmacêuticas.

Este material estudado pelo grupo de Engenharia de Materiais da Universidade

Presbiteriana Mackenzie por diferentes métodos de precipitação e polimerização inorgânica

resulta em novos materiais com diferentes formas, poros e superfícies e são chamados de

pseudoboemitas. O presente trabalho realizou o estudo de uma pseudoboemita e tem como

objetivo estudar o funcionamento desta como excipiente farmacêutico e avaliação de

pseudoboemitas para aplicações farmacêuticas. Este trabalho se baseia na análise de uma

pseudoboemita frente a adsorção/dessorção de dois tipos de moléculas farmacêuticas, como

o aciclovir e o atenolol. A interação destas moléculas com o substrato de pseudoboemita foi

analisado por Espectroscopia de absorção no infra-vermelho com transformada de fourrier

na região do infravermelho (FTIR), Análise térmica diferencial (DTA), Análise

termogravimétrica (TG) e Espectroscopia no ultravioleta-visível (UV-vis). A

pseudoboemita utilizada é caracterizada por microscopia eletrônica de varredura (MEV),

por difração de raios-x (DRX) e medida da área específica pelo método de BET, a solução

do fármaco é após adsorção é também estudada via cromatografia liquida de alta eficiência

CLAE.

As caracterizações por BET, MEV, termogravimetrias e DRX são utilizadas para

caracterizar a pseudoboemita e as outras técnicas como espectroscopias e CLAE foram

utilizadas para qualificar e quantificar a adsorção/dessorção dos fármacos em solução, para

diferentes pHs; A espectroscopia por transformada de Fourrier na região do infravermelho

também foi utilizada para verificar a estabilidade química dos fármacos, após a adsorção do

fármaco na pseudoboemita. Estas informações são úteis para relacionar a síntese química e

8

a superfície destes materiais obtidos por tecnologia de cerâmica fina e permitir investigar a

pseudoboemita para a utilização como excipiente farmacêutico na liberação controlada de

fármacos (“drug delivery systems”). O estudo da pseudoboemita foi conduzido de modo

que a realizar uma rota de pesquisa para investigar este material obtido por tecnologia de

cerâmica fina para este tipo de aplicação farmacêutica.

A pseudoboemita foi caracterizada por técnicas termogravimétricas e DRX, indicando

sucesso em sua síntese, por MEV observou-se a grande quantidade de poros resultado da

síntese via processo de sol-gel, a análise BET indica a alta área específica do material

queimadoa 500°C e nas análises por espectroscopia no ultravioleta observou-se uma

adsorção na pseudoboemita evidenciada pela redução da concentração do fármaco atenolol

em solução, e no caso do aciclovir obtivemos um possível aumento de sua solubilização. A

caracterização por FTIR permite uma observação comparativa quanto ao espectro antes e

após a interação com a pseudoboemita, mas não é satisfatório para indicar processos de

adorção neste caso ou a manutenção de estabilidade química do fármaco, devido à

sobreposição dos espectros da matriz, já a CLAE indica que o fármaco se encontra presente

em sua forma química mesmo depois das adsorções/dessorções no material pseudoboemita.

9

ABSTRACT

The structure of a inorganic polymer with a monomer of aluminum monohydroxide

resulting from the synthesis by ammonium hydroxide with aluminium chloride by a sol-gel

process, gives a purified and chemically inert material classified as a fine ceramic , this

material is obtained chemically pure and inert, with many applications possibilities because

his great surface area.

This facts it´s main cause to research and starts this work with the title: “Development of a

Fine Ceramic of Pseudoboehmite for a Syntheses of Nanosystems to Release Molecules

with Pharmacological Applications”.

The research on this materials by the Group of Materials Engineering into the Mackenzie

Presbyterian University have been conducted by different methods of precipitations and

inorganic polymerization process resulting in new materials with different morphologies,

pore sizes and surfaces, this kind of material it`s called pseudoboehmite. The present work

carry through the study of a pseudoboehmite whith the objective of the study and

comprehension of the possibility to use this kind of material into pharmaceutical

applications. This work is based on a one kind of pseudoboehmite for the study and

analyses of an adsorption/desorption of two kinds of pharmacies like acyclovir an atenolol.

The interaction of this molecules with the synthetic substrate of a fine ceramic

(pseudoboehmite) is analysed by fourrier transform infrared spectroscopy FTIR, differential

thermal analyses DTA, thermogravimetry analyses TG,ultraviolet-visible

spectrophotometry UV-vis. The pseudoboehmite utilized have been characterized with

SEM scanning electron microscopy, x- ray diffraction XRD and by the measure of specific

surface BET; The solutions of the pharmacies after the adsorptions have been studied too

by high performance liquid chromatography HPLC.

The characterizations by BET, thermogravimetry and SEM have been utilized to analyse

the structure of the pseudoboehmite material and the other techniques like the

spectroscopies and HPLC it´s used to qualify and quantify the adsorption/desorption

phenomenon occurred by the pharmacies in this kind of surface for different pHs. The

FTIR analyses has been used to verify the chemical stabilities for the pharmacies, after the

adsoptions of theirs from pseudoboehmite. This informations is important to trace a relation

10

between the synthesys of the pseudoboehmite and the surface of this materials obtained by

the technology of fines ceramics and allows to investigate the possibility of the utilization

of a pseudoboehmite like a pharmaceutical excipient for the control of release of

pharmaceuticals molecules (“drug delivery systems”). The expected results is to understand

the principia of the functioning of pharmaceutical excipients like drug release systems and

the study of a pseudoboehmite is for this kind of possible application of the fine ceramic

technology from the material science and technology for an pharmaceutical application.

The pseudoboehmite have been characterized by thermo analyses and XRD, and it´s proves

the success in his synthesys, by SEM it`s observed a high porous concentration from this

synthesys by sol gel process, the BET analyses shows the high specific surface of this

material calcinated at 500°C, and by the spectroscopies analyses in UV it´s observed the

adsorption of the pharmacies on pseudoboehmite, what`s put in evidence by the lower

concentration of athenolol in solution before the adsorption, and by the possible

modification for a high solubilization of acyvlovir. The FTIR it`s not a satisfactory analyses

to understand the adsorption phenomena and chemical stability of this materials because the

matrix influence in the spectras resulting in sobrepositions, the HPLC analyses is adequate

to confirm the presence of the pharmacies after the adsorption/desorption on

pseudobohmite material.

11

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Esquema 1: O percurso e a distribuição do fármaco disponibilizado no organismo............24

Esquema 2. Administração da droga através do trato gastrointestinal TGI..........................26

Esquema 3 – Esquema simplificado da desintegração de um comprimido. O fármaco só

estará disponível para absorção quando está em solução, após a desagregação o fármaco se

solubiliza por inteiro, sofre dissolução..................................................................................27

Esquema 4: Mecanismos de absorção de fármacos pelas células.........................................31

Gráfico 1: Sistemas de dosagem convencional, insuficiente, excessiva e por sistema de

liberação controlada otimizada.............................................................................................35

Esquema 6. Tecnologias de Drug Delivery Systems (DDS): A. nanoparticulas,

B. polímeros, C. lipossomas, D. dendrímeros......................................................................38

Esquema 7: A formação do gel é dependente da carga da superfície da cerâmica fina do pH

de sua solução.......................................................................................................................42

Micrografia 1 Observe a regularidade dos grãos de caulim e suas superfícies de adsorção

que podem ser disponibilizadas para o uso em tecnologia fármacêutica, cosméticos, dentre

outras.....................................................................................................................................52

Esquema 8 Demonstração da relação de disponibilização de superfície eletricamente

carregada em materiais argilosos e a interação com moléculas e íons do meio....................53

Esquema 9: Demonstração da relação de disponibilização de superfície eletricamente

carregada em materiais argilosos e a interação com moléculas e íons do meio....................54

Esquema10: Liberação de material encapsulado em nanopartículas cerâmicas...................58

Micrografia 2: Imagens de TEM de uma camada de nanopartículas de sílica......................58

Esquema 11: Representação da estrutura da pseudoboemita................................................59

Esquema 12: Estrutura Química do fármaco atenolol. ........................................................62

Esquema 13: Estrutura Química do fármaco aciclovir. .......................................................63

Esquema 14: Aparato 2 USP.................................................................................................64

Gráfico 2: Curva de calibração para o atenolol a λ= 279nm Absorbância x Concentração em

µg/mL....................................................................................................................................72

Gráfico 3: Curva de calibração para o aciclovir a λ= 270nm Absorbância x Concentração

em µg/mL..............................................................................................................................74

Difratograma 1......................................................................................................................79

12

Gráfico 4: ilustrando perfil de liberação do aciclovir alcançado na dessorção da

pseudoboemita. .....................................................................................................................78

Espectro 1: FTIR para o atenolol..........................................................................................79

Espectro 2: Pseudoboemita exposta a água sob as mesmas condições de dissolutor que as

demais amostras vide item 4.2.1...........................................................................................79

Espectro 3: Pseudoboemita com atenolol adsorvido, segundo procedimento do item

4.2.1.1....................................................................................................................................80

Espectro 4: Espectro do aciclovir..........................................................................................81

Espectro 5: Apenas pseudoboemita submetida à solução de HCl 0,1M, pH=1, segundo

procedimento do item 4.2.1.2................................................................................................81

Espectro 6: Pseudoboemita com aciclovir adsorvido sob HCl0,1M, pH=1, segundo

procedimento do item 4.2.1.2................................................................................................82

Gráfico 5: Termogravimetrias Tg e DTA de amostra de pseudoboemita contendo atenolol adsorvido...............................................................................................................................82 Difratograma 1 - Curva de difração da amostra de pseudoboemita utilizada nos ensaios,

sintetizada conforme procedimento do item 4.1.4., e calcinada a 1200°C para esta

caracterização........................................................................................................................83

Micrografia 3: Microscopia eletrônica MEV da amostra de Pseudoboemita.......................84

Cromatograma 1: solução padrão à concentração de 1mg/mL de aciclovir.........................85

Cromatograma 2: cromatograma representando a triplicata do aciclovir.............................85

Cromatograma 3: solução padrão à concentração de 1mg/mL de atenolol..........................86

Cromatograma 4: cromatograma representando a triplicata do atenolol..............................86

13

LISTA DE TABELAS

Quadro 1: Rotas do sistema circulatório em que a molécula de fármaco pode ser absorvida, dentre dos vários segmentos do TGI (Trato Gastro Intestinal).............................................28 Quadro 2: Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB)...............................................29 Quadro 3: Sumário das Características anatômicas e fisiológicas do trato

gastrointestinal......................................................................................................................30

Quadro 4: Fatores que influenciam na biodisponibilidade de fármacos após administração via oral...................................................................................................................................32 Quadro 5: Classificação dos sistemas de liberação controlada.............................................34 Quadro 6. Tipos de estruturas e a linha do tempo dos nanosistemas de liberação e encapsulamento.....................................................................................................................39 Quadro 7: principais diferenças entre a quimiosorção e a fisiosorção..................................47 Quadro 8: relação de pontos escolhidos................................................................................72

Tabela 1: Primeiro ensaio da triplicata para o atenolol.........................................................73 Tabela 2: Segundo ensaio da triplicata para o atenolol.........................................................73

Tabela 3: Terceiro ensaio da triplicata para o atenolol. .......................................................74

Quadro 9: relação de pontos escolhidos................................................................................75

Tabela 4: Primeiro ensaio da triplicata para o aciclovir. ......................................................75

Tabela 5: Segundo ensaio da triplicata para o aciclovir. ......................................................75

Tabela 6: Terceiro ensaio da triplicata para o aciclovir. ......................................................75

Tabela 7: Média da duplicata para a dessorção do atenolol..................................................76

Tabela 8: Média da duplicata para a dessorção do aciclovir.................................................77

14

SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO.............................................................................................................16

1.1 OBJETIVO GERAL ............................................................................................................18

1.2 OBJETIVO ESPECÍFICO....................................................................................................18

1.3 JUSTIFICATIVA..................................................................................................................19

1.4 METODOLOGIA.................................................................................................................20

2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA........................................................................................21

2.1 EXCIPIENTES E FÁRMACOS.....................................................................................21

2.2 LIBERAÇÃO CONTROLADA.....................................................................................34

3 REFERENCIAL TEÓRICO...........................................................................................37

3.1 SISTEMAS DE LIBERAÇÃO NANOESTRUTURADOS...........................................37

3.2 MATERIAIS CERÂMICOS E CERÂMICAS FINAS..................................................40

3.2.1 Cerâmicos...................................................................................................................40

3.2.2 Cerâmica Fina... ........................................................................................................41

3.2.3 O Processo sol-gel.......................................................................................................41

3.3 LIBERAÇÃO MODIFICADA VIA SISTEMAS CERÂMICOS...................................44

3.3.1 Adsorção/dessorção....................................................................................................44

3.3.2 Tensão superficial.......................................................................................................49

3.3.3 Constante de dissociação da substância (pKa)........................................................49

3.3.4 Processo de Difusão....................................................................................................50

3.4 CERÂMICOS COMO EXCIPIENTES FARMACÊUTICOS.......................................51

3.5 CONTROLE DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS POR MATERIAIS

CERÂMICOS.......................................................................................................................54

3.6 PSEUDOBOEMITA.......................................................................................................58

4 MATERIAIS E MÉTODOS............................................................................................61

4.1 MATERIAIS...................................................................................................................61

4.1.1 Poli (Álcool vinílico)(PVAL)......................................................................................61

4.1.2 Cloreto de Alumínio Hexahidratado (AlCl3. 6H2O)................................................61

4.1.3 Hidróxido de Amônio (NH4OH)...............................................................................61

4.1.4 Pseudoboemita............................................................................................................61

4.1.5 Fármaco Atenolol.......................................................................................................62

15

4.1.6 Fármaco Aciclovir......................................................................................................63

4.2 MÉTODOS.....................................................................................................................63

4.2.1 Ensaios de velocidade de adsorção e de dissolução “in vitro” (Dissolutor) e

Espectroscopia UV-vis........................................................................................................64

4.2.1.1 Experimentos para Atenolol.....................................................................................64

4.2.1.2 Experimentos para Aciclovir.....................................................................................66

4.2.1.3 Perfil de Liberação (dessorção) do Atenolol e do Aciclovir adsorvidos...................67

4.2.2 Espectroscopia no Infravermelho.............................................................................67

4.2.3 Análise Térmica..........................................................................................................68

4.2.4 Difração de Raios- X (DRX)......................................................................................69

4.2.5 Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV)........................................................69

4.2.6 Área Superficial Específica (BET)............................................................................70

4.2.7 Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE)................................................70

5 RESULTADOS E DISCUSSÕES...................................................................................72

5.1 ENSAIOS DE VELOCIDADE DE ADSORÇÃO E DE DISSOLUÇÃO “in vitro” (DISSOLUTOR) E ESPECTROSCOPIA NO UV-VIS.......................................................72 5.2 PERFIL DE LIBERAÇÃO (DESSORÇÃO)..................................................................76 5.3 ESPECTROSCOPIA NO INFRAVERMELHO.............................................................78 5.4 ANÁLISE TÉRMICA.....................................................................................................82 5.5 DIFRAÇÃO DE RAIOS-X (DRX).................................................................................83 5.6 MICROSCOPIA ELETRÔNICA DE VARREDURA (MEV).......................................84 5.7 BET.................................................................................................................................84

5.8 CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA (CLAE).............................85

6 CONCLUSÕES ...............................................................................................................88

7 SUGESTÕES PARA PESQUISAS FUTURAS............................................................ 89

8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS..........................................................................90

16

1 INTRODUÇÃO

Inicialmente colocam-se algumas questões para o desenvolvimento deste trabalho:

O que são excipientes farmacêuticos? O que é liberação controlada de fármacos e para que

serve? Quais as principais maneiras de se liberar fármacos de forma controlada? Quais

excipientes farmacêuticos liberadores de fármacos podem ser usados? Quais os materiais

cerâmicos podem ser usados e por quê? Como pode-se investigar o processo de liberação

de fármacos, experimentalmente?

Estas perguntas formam, em seu conjunto, o título deste trabalho, que tem como

objetivo encontrar respostas e suscitar mais dúvidas para pesquisas futuras.

Nesta introdução serão colocadas hipóteses iniciais para estas perguntas, para então

ser apresentada uma pesquisa bibliográfica, partindo-se destas hipóteses.

Primeira:

O que são excipientes farmacêuticos?

Hipótese: Tudo àquilo que não seja o princípio ativo de uma formulação farmacêutica, que

não reaja com o princípio ativo e que seja inócuo para o paciente.

Segunda:

O que é liberação controlada de fármacos e para que serve?

Hipótese: A liberação controlada de fármacos é como o nome diz o processo de

disponibilização de um fármaco em uma dose certa e constante ou de modo controlado, e

tem a função de manter uma concentração plasmática por um tempo maior facilitando a

metabolização deste fármaco pelo organismo.

Evita-se desta maneira perdas de princípio ativo, não absorvidos, que simplesmente entram

e saem do organismo, e efeitos colaterais que ocorrem em função da elevada concentração

de fármaco não metabolizado no organismo, além de diminuir a dosagem de comprimidos

ou aplicações do fármaco necessárias para o seu efeito terapêutico.

17

Terceira:

Quais as principais maneiras de se liberar fármacos de forma controlada?

Hipótese: Existem modos de se administrar fármacos através de forma cutânea, oral, nasal

dentre outras; via sistemas em emulsão que se solubilizam em determinado pH permitindo

a liberação controlada, ou que sejam consumidos por ataque enzimático e tecnologias de

liberação por difusão de fármacos adsorvidos em uma superfície ou absorvidos em um

material poroso ou contidos em uma microcápsula.

Quarta:

Quais excipientes farmacêuticos liberadores de fármacos podem ser usados?

Hipótese: Os que não reajam com o fármaco ou provoquem instabilidade no tempo de vida

deste (diminuição da estabilidade), o excipiente deve ser inócuo, e bio-compatível de modo

a não provocar rejeição.

Quinta:

Quais os materiais cerâmicos podem ser usados e por quê?

Hipótese: A resposta é semelhante à pergunta anterior, com o acréscimo de que os

cerâmicos provindos de síntese química (cerâmica fina, também conhecida por cerâmica

avançada) sejam os mais aconselhados para este tipo de utilização, pois poderão ter

microestrutura controlada, como a área específica e porosidade, e também a sua morfologia

além de praticamente não terem impurezas do tipo metálicas ou orgânicas, em função de se

conhecer os reagentes que originaram estes cerâmicos via polimerização inorgânica.

Sexta:

Como pode-se investigar o processo de liberação de fármacos, experimentalmente?

Hipótese: Pode-se realizar experiências “in vitro” para então se correlacionar com

experiências “in vivo”, realizando-se testes de liberação experimental via metodologias de

análise quantitativa.

Por exemplo, a partir de curvas de calibração em determinado comprimento de onda de

absorção do fármaco no espectro ultravioleta construídas a partir de soluções padrões de

concentrações conhecidas de determinado fármaco e então realizar a medida da cinética de

18

liberação em uma determinada solução de pH específico para este e sob condições

semelhantes das que ocorrerão na liberação do fármaco no organismo, colhendo-se

alíquotas desta solução e relacionando-as com a da curva de calibração para se construir a

curva de cinética de liberação do fármaco “in vitro”.

Para avaliar a possíveis reações do fármaco com o substrato a ser utilizado como

carreador pode-se avaliar por Espectroscopia no Infravermelho (FTIR) ou análises

termogravimétrica o processo de adsorção ou de possíveis modificações químicas do

fármaco.

Escolhido um excipiente inócuo, de fácil obtenção, desenvolvidas técnicas de

vincular ou adsorver este ao fármaco e construída as curvas de liberação do fármaco “in

vitro” e obtendo-se sucesso na liberação do fármaco sob patamares de concentrações

adequadas, pode se partir para avaliação deste por procedimentos “in vivo” e buscar

correlações para o prosseguimento do processo de desenvolvimento deste tipo de aplicação

de excipientes farmacêuticos.

1.2 OBJETIVO GERAL

Pesquisar os conceitos a respeito de liberação controlada de fármacos e

conhecimentos relacionados a materiais cerâmicos e suas possibilidades de aplicação nesta

área farmacêutica.

1.2 OBJETIVO ESPECÍFICO

Analisar a aplicação de uma pseudoboemita obtida por tecnologia de cerâmica fina

por processo sol-gel como excipiente farmacêutico para a liberação de fármacos como o

aciclovir e o atenolol.

19

1.3 JUSTIFICATIVA

A Liberação Controlada tem sido uma estratégia utilizada na administração de

fármacos, nutracêuticos e cosmecêuticos, para melhorar o seu desempenho, quanto a

otimização da absorção pelo organismo, proteção contra as agressões do meio ao qual estão

expostos, redução da toxicidade e direcionamento específico (“drug delivery systems”).

Esta otimização da disponibilidade molecular melhora a ação destes produtos resultando

diretamente na redução de doses, frequência de administração e de custos do

processamento e da terapia (SANTANA, 2008).

Para alcançar os objetivos desejados, ao longo das duas últimas décadas foram

desenvolvidos vários tipos de carreadores para veiculação dos compostos bioativos,

capazes de promoverem a sua liberação controlada. Atualmente esses carreadores ocupam

posição de destaque no âmbito da micro e nanotecnologia, envolvendo a utilização de uma

extensa gama de materiais, tais como polímeros, lipídios, proteínas e polissacarídeos,

dentre outros (SANTANA, 2008).

Mas a principal limitação do uso dos hidrogéis é a rápida liberação da droga, tendo

como conseqüência o esvaziamento do sistema, levando a um esforço para diminuir a taxa

de liberação, sendo que as formas de controle mais utilizadas são: o aumento da densidade

de reticulação do polímero e a copolimerização (TERENCE, 2002).

Neste trabalho será avaliada uma cerâmica fina do tipo pseudoboemita e também os

conceitos de sistemas de liberação controlada envolvidos com a aplicação deste tipo de

material.

No Laboratório de Engenharia de Materiais do Mackenzie já se encontra em estudos

a obtenção de micro e nano esferas de pseudoboemitas obtidas por tecnologia de Cerâmica

Fina, via síntese por processo sol-gel, tendo como percursores o cloreto de alumínio e o

hidróxido de amônio.

Os resultados obtidos pelo Laboratório mostram que é possível ter controle de

morfologia, poros e microestrutura via controle estequiométrico e condições deste processo

de síntese, de modo a obter um produto de elevada área superficial, isento de impurezas

desconhecidas e através de um processo de obtenção de micro e nanopartículas, que pode

ser reprodutível em larga escala em função de se ter poucos parâmetros de síntese.

20

A pseudoboemita é um oxi-hidróxido de alumínio de fórmula (AlOOH)n que pode

fornecer pela sua calcinação o óxido de alumínio. As aluminas são amplamente usadas na

indústria em adsorção e em catálise, onde sua grande área superficial, estrutura de poro e

superfície quimicamente estável tem um papel fundamental. Uma importante aplicação

industrial é na secagem de gases e líquidos. A alumina é um dos sólidos que tem maior

afinidade pela água (ALMEIDA, et. al., 1999).

A alumina também tem conhecida aplicação em cromatografia e nos conversores

Claus (catálise de Claus), o qual recupera S do H2S do gás natural ou gases de refinaria, é

usada também na desidratação de alcoóis e como suporte de catalisadores (ALMEIDA, et.

al., 1999).

As pseudoboemitas e as aluminas de transição obtidas a partir das pseudoboemitas

podem ser utilizadas em sistemas com atividade biológica, como por exemplo na produção

de membranas como suporte para leveduras destinadas a fermentação alcoólica (SOUZA

SANTOS, 2002; KYIOHARA, 2003). As pseudoboemitas utilizadas por KYIOHRA et al

foram obtidas a partir de pó de alumínio metálico e ácido acético. Na literatura

pseudoboemitas obtidas a partir de cloreto de alumínio como precursor foram sintetizadas

para utilização em sistemas com atividade biológica (TAICHI, 1974).

Este trabalho busca os conceitos de liberação modificada de fármacos frente a

aplicação de uma pseudoboemita, pois como visto faltam estudos deste tipo para materiais

cerâmicos, apesar destes terem propriedades promissoras quanto a microestrutura, físico-

químicas e de processamento.

1.4 METODOLOGIA

• A Metodologia deste trabalho consiste principalmente no estudo de pesquisas

publicadas em sites acadêmicos na internet, artigos, resumos, “reviews”,

“overviews”, bases de dados, bibliotecas, monografias, teses, dissertações,

enciclopédias, “handbooks” e livros.

• Obtenção e caracterização de uma pseudoboemita obtida por processo sol-gel via

tecnologia de cerâmica fina.

• Análise da interação de fármacos com a Pseudoboemita.

21

2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

2.1 EXCIPIENTES E FÁRMACOS

Para iniciar o estudo dos excipientes farmacêuticos serão apresentadas duas

importantes citações, a primeira de Soares, p.1 (2003) que resume as funções dos

excipientes farmacêuticos:

Os produtos de uso farmacêutico, excipientes ou ativos, precisam atender a um número de requerimentos com respeito à segurança de seu uso, estabilidade e eficácia terapêutica. Em termos dos excipientes farmacêuticos, a propriedade fundamental destes produtos se refere a sua inocuidade química, microbiológica e ausência de atividade farmacológica, enquanto que alguns atributos físicos podem ter importância, como sabor e cor que afetam a aceitação pelo paciente, ou ainda a textura e o conteúdo de água que afetam os processos de fabricação.

A segunda citação é do (DCB, ANVISA) p.4, Glossário de Denominações Comuns

Brasileiras, que define os excipientes farmacêuticos da seguinte forma:

EXCIPIENTES – 1) Os excipientes são substâncias que, em concentrações presentes em algumas formas farmacêuticas, não apresentam atividade farmacológica. Contudo, isso não exclui a possibilidade de que determinados excipientes possam causar reações alérgicas ou efeitos indesejáveis. Os excipientes são empregados para dotar as formas farmacêuticas de características que assegurem a estabilidade, biodisponibilidade, aceitabilidade e facilidade de administração de um ou mais princípios ativos. Na medida que os excipientes afetam a liberação do princípio ativo, eles podem modificar a magnitude (efetividade/potência) e o perfil temporal (farmacocinética) das ações farmacológicas dos produtos farmacêuticos através de modificações na sua estabilidade. Os excipientes servem, além disso, para dar uma forma ou consistência adequada a uma preparação. 2) Certas farmacopéias não aceitam o uso de excipientes que possam interferir nas provas e avaliações farmacopeicas descritas nelas, tal como acontece com a Farmacopéia Britânica. 3) Os termos “ingrediente inativo” e “substância agregada” são geralmente empregados nas farmacopéias, tanto que os outros sinônimos se empregam com preferência na terminologia da tecnologia farmacêutica. Exemplos de excipientes: desintegrantes, emulsificantes (emulsionantes), corantes, flavorizantes, aglutinantes, conservantes, espessantes, etc.

22

As principais funções dos excipientes farmacêuticos são três: otimizar a

estabilidade do fármaco, favorecer a biodisponibilidade (liberação do fármaco e

farmacocinética) e fornecer a melhor consistência para facilitar na manufatura dos

produtos farmacêuticos.

Segundo Pifferi (1999) as funções dos excipientes farmacêuticos podem ser

subdivididas nas seguintes categorias:

• Estabilizadores: antioxidantes, agentes quelantes, conservantes, estabilizantes,

tampões.

• Absorção de Fármacos: desintegrantes, plastificantes, modificadores da liberação de

fármacos, incrementadores de dissolução, molhantes, formadores de filmes,

bioadesivos, agentes encapsuladores, agentes emulsificantes “in situ”,

microemulsões.

• Processo de Fabricação: bases diversas para semi- sólidos, diluentes e outros.

• Necessidades Tecnológicas: agentes emulsificantes, gelificantes, propelentes,

incrementadores de compactação, antiaderentes (lubrificantes), promotores de fluxo

e outros.

Neste trabalho serão estudados os excipientes modificadores da liberação de

fármacos, ou seja, os que controlam a liberação de fármacos, regulando a sua absorção

pelo organismo, que modificam a formulação farmacêutica, mas não pelo método de

modificação química do fármaco (pró-fármaco), mas sim como tendo a função de

modificar o seu meio físico de liberação, a sua pré-formulação, e então solubilização do

fármaco em direção à sua absorção pelo organismo, por via enteral.

Segundo Bustamante (2005) as vias de administração dos fármacos podem ser

classificadas em quatro grandes grupos de acordo com o lugar desejado para a atuação

do fármaco:

• Enteral: é aquela que utiliza o Trato Gastro Intestinal (TGI).

• Parenteral: é aquela externa ao trato gastro intestinal, por exemplo, por injeção

intravenosa do fármaco.

23

• Inalatória: que utiliza o trato respiratório.

• Tópica: que emprega a superfície corporal externa do paciente.

Este estudo é voltado para a tecnologia de liberação controlada de fármacos

enteral, no Trato Gastro Intestinal (TGI), para os sistemas de liberação conhecidos

também como “drug delivery systems” (DDS), estes oferecem inúmeras vantagens

quando comparados a dosagem convencional.

Estas estratégias para a veiculação de fármacos a excipientes carregadores

envolve diferentes aspectos multidisciplinares que incluem aplicações importantes da

ciência de materiais coloidais, nas suas mais variadas formas (emulsões múltiplas e

inversas, micro e nanogéis, lipossomas, micro e nanopartículas biodegradáveis ou não,

micro e nanocápsulas) (AZEVEDO, 2002).

Os trabalhos das literaturas que analisamos forneceram evidências das seguintes

vantagens destes sistemas de liberação:

a. Maior eficácia terapêutica, com liberação progressiva e controlada do fármaco, a

partir da degradação da matriz, ou da difusão por adsorção/dessorção;

b. Diminuição significativa da toxicidade e maior tempo de permanência do fármaco na

circulação, como função da liberação controlada;

c. A natureza e a composição dos veículos, excipientes em estudos é controlada de

modo a não ocorrerem mecanismos de instabilidade e decomposição do fármaco

(estudos de estabilidade);

d. Administração segura (sem provocar alergias seja em função do fármaco, seja em

função do excipiente de liberação) e conveniente (menor número de doses);

e. Substâncias hidrofílicas, anfifílicas e lipofílicas podem ser incorporadas;

Para um melhor entendimento de como os excipientes de liberação controlada

agem no organismo e de quais os excipientes que podem ser indicados para esta função

segue um roteiro simplificado de como o fármaco é absorvido pelo organismo.

24

No Esquema 1, tem-se um fluxograma que indica o percurso e a distribuição do

fármaco disponibilizado no organismo (BARCELLOS, 2004).

1ª. Fase Farmacêutica 2ª. Fase farmacocinética 3ª. Fase farmacodinâmica

Esquema 1: O percurso e a distribuição do fármaco disponibilizado no organismo.

Fonte: Barcellos (2004).

1ª. Fase farmacêutica: Estuda a liberação do fármaco a partir do produto farmacêutico. É

constituída pelo conjunto de fenômenos compreendidos entre a administração do

medicamento e a absorção propriamente dita, os quais determinam a intensidade e a

velocidade com que ocorre a entrada da substância ativa no organismo. Estes fenômenos

compreendem basicamente a liberação e a dissolução do fármaco contido no produto

farmacêutico (BARCELLOS, 2004 & VILA JATO, 2001).

Desintegração e Desagregação: Ao ser administrado o fármaco encontra-se em uma

forma farmacêutica a partir da qual deve ser liberado, podem ser empregadas as formas

(comprimido, cápsula, suspensão, xarope, supositório, dentre outras.) conforme a via de

administração utilizada, esta etapa pode ser mais ou menos complexa, rápida ou

completa. A liberação ocorrerá sob influência do meio biológico de aplicação [ex: pH e

peristaltismo do trato gastrintestinal (TGI) nas vias enterais (oral e retal)],

principalmente para formas farmacêuticas sólidas, que necessitam desintegrar-se para

então liberar a substância ativa (BARCELLOS, 2004). O medicamento em contato com

o meio aquoso perde sua forma e fica dissolvido em suspensão de partículas sólidas.

Caracterizada como um passo anterior à dissolução e que pode ser modificada conforme

a forma farmacêutica, ou seja, uma desagregação muito rápida resulta numa rápida

dissolução e maiores valores de biodisponibilidade (VILA JATO, 2001).

Dissolução: De acordo com Vila Jato (2001), é um processo em que a substância

química se solubiliza em um solvente. Em meios biológicos a dissolução se realiza

Desintegração e Desagregação, Liberação e Dissolução do fármaco.

Absorção, distribuição, biotransformação e excreção.

Interação fármaco-receptor.

25

sempre em meio aquoso, fator prévio para a absorção sistêmica [algumas substâncias de

características lipídicas podem ser absorvidas por processos de pinocitose, sem

dissolução prévia (BRANDÃO, 2008)].

De forma simplificada a dissolução pode ser definida como o processo pelo qual um

fármaco é liberado da sua forma farmacêutica e se torna disponível no organismo

(MARCOLONGO, 2003 apud BRANDÃO, 2008). A dissolução esta condicionada por

fatores físico-químicos, pH do meio, deabsorção e componentes da formulação que

modificam a quantidade dissolvida, velocidade de dissolução e biodisponibilidade

(LEBLANC et al., 1997 apud BRANDÃO, 2008).

2ª. Fase Farmacocinética: Esta etapa corresponde ao estudo da evolução temporal da

distribuição do fármaco “in vivo”, que pode resumir-se nos processos de absorção,

distribuição, biotransformação e excreção de fármacos. Esta fase consiste, portanto, na

identificação e quantificação da passagem do fármaco pelo organismo, e avalia a

dosagem necessária deste em função das características do paciente (idade, sexo, peso

corporal, outros medicamentos em uso, dentre outros) e em função de Estados

Patológicos (disfunção hepática, insuficiência cardíaca, infecção, febre, anemias, dentre

outros) (BARCELLOS, 2004).

3ª. Fase farmacodinâmica: Estuda a interação de um fármaco específico com seu

receptor, ou seja, a ação do fármaco em seu sítio receptor com as alterações moleculares

e celulares correspondentes (efeito farmacológico), o que resulta no aparecimento do

efeito terapêutico requerido (BARCELLOS, 2004).

Entende-se do exposto que os fármacos contidos em formas farmacêuticas sólidas

devem apresentar adequada solubilidade aquosa e permeabilidade intestinal para serem

absorvidos após administração oral. A velocidade e a extensão com as quais um fármaco é

absorvido podem variar devido às suas características físico-químicas e fatores relacionados

à desintegração e dissolução.

A administração de comprimidos de drogas é por via oral, e inicia-se com a ingestão

pela boca (Esquema 2) e desta vai para o esôfago e entra no estômago. Pequenas

quantidades de droga podem ser absorvidas no estômago, principalmente devido a sua

relativamente pequena área superficial, particularmente para o caso de drogas catiônicas

que estarão em sua maioria ionizadas nas condições ácidas do estômago. Entretanto, este

26

pode ser considerado também uma região para tratamento local. O local de maior absorção

de drogas é o intestino delgado. Sua alta área específica, cerca de 100m2 (em adulto

saudável), torna isto muito eficiente para a absorção de solutos (BOWMAN; RAND, 1980).

Teoricamente, a absorção da droga ocorre ao longo de todo o intestino delgado,

entretanto a maioria das drogas são absorvidas na zona proximal do intestino delgado

(BOOTH, 1967). Se a droga tem baixa solubilidade, ou esta sob a forma de dosagem por

liberação controlada, uma absorção mais significativa da droga deverá também ocorrer no

intestino grosso (DAVIS, 1989). A limitação da área superficial do intestino grosso é

compensada pelo maior tempo de trânsito. A administração da droga por via oral cessa com

a excreção fecal de qualquer droga não absorvida (HARDINGT, et al.).

Em indivíduos saudáveis o tempo de trânsito colônico varia entre 22 e 36 horas,

estando as primeiras 7 a 11 horas na zona de absorção a nível do cólon proximal

(EDWARDS, 1993).

Esquema 2. Administração da droga através do (TGI) trato gastrointestinal. Fonte:

Hardingt, et al, s/d.

Para aumentar o tempo de disponibilização de fármacos administrados via TGI, faz-

se necessário que o suporte liberador de fármaco tenha também propriedades

mucoadesivas. Propriedades mucoadesivas podem ser encontradas em diversos tipos de

materiais, como biopolímeros e hidrogéis, desta maneira pode-se aumentar o tempo de

27

residência de drogas suportadas neste tipo de carregadores para administração oral. O mais

simples ensaio macroscópico para avaliar o desempenho da mucoadesão ou bioadesão de

um material é o do experimento da resistência a tensão (“tensiometry”), que mede a força

requerida para destacar duas superfícies aderidas. Este teste pode ser realizado com o muco

e qualquer material em desenvolvimento, candidato a mucoadesivo (LEHR et al., 1992).

Portanto para fármacos sólidos administrados oralmente, tem-se que primeiramente

este é consumido em pílulas ou comprimidos estas sofrem desintegração e desagregação, como

indicado a seguir no Esquema 3, após a desagregação o fármaco se solubiliza sofrendo

dissolução, a medida que o fármaco é disponibilizado para a solubilização será absorvido pelo

organismo ao percorrer a rota do Trato Gastro Intestinal (TGI) indicado no Esquema 2 anterior,

e podendo ser direcionado para órgãos com localizações específicas do sistema circulatório,

conforme o controle de sua dissolução no local do TGI mais adequado para a administração do

fármaco que será direcionado aos respectivos órgãos pelas veias correspondentes do sistema

circulatório, conforme Quadro 1.

Esquema 3 – Esquema simplificado da desintegração de um comprimido. O fármaco só

estará disponível para absorção quando está em solução, após a desagregação o fármaco se

solubiliza por inteiro, sofre dissolução.Fonte: Rowland e Tozer, 1989 in Lira, 2004.

Desta forma o fármaco pode ser direcionado de fato por um sistema de “drug

delivery”, conforme seu local de disponibilização no TGI.

28

Quadro 1: Rotas do sistema circulatório em que a molécula de fármaco pode ser absorvida,

dentre dos vários segmentos do TGI (Trato Gastro Intestinal). (Fonte: Ghandehari, 2003).

Levando em conta a importância da solubilidade de um fármaco e a sua

biodisponibilização que ocorre em seu processo de desintegração a partir de uma forma

farmacêutica sólida (Esquema 3) e posterior absorção, biodisponibilização, ao atravessar as

membranas celulares do TGI. Foi elaborado em 1995 por Amidon e equipe, o chamado

Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), que subdivide os fármacos em 4 classes

distintas, levando em conta a relação solubilidade e a permeabilidade pelas membranas do

TGI (Quadro 2). Segundo o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), a dissolução

e a permeação intestinal do fármaco podem limitar a absorção e, conseqüentemente, a ação

terapêutica (SOUZA et al., 2007). A classificação SCB é muito importante para prever o

comportamento ”in vivo” de um fármaco formulado levando-se em conta o ensaio de

EsôfagoEstômago

Duodeno

JejunoÍleo

CecoCólon

(ascendente e transverso)

Cólon Sigmóide(descendente)Reto (superior)

Veia gás trica Veia duodenalVeia Mesentéricasuperior

Veia Mesentéricainferior

Veia esplênica

Primeira passagem

Veia portal

Fígado

metabolismo

Veia hepática

Veia cavainferior

coração

Circulação sistêmica

EsôfagoEstômago

Duodeno

JejunoÍleo

CecoCólon

(ascendente e transverso)

Cólon Sigmóide(descendente)Reto (superior)

Veia gás trica Veia duodenalVeia Mesentéricasuperior

Veia Mesentéricainferior

Veia esplênica

Primeira passagem

Veia portal

Fígado

metabolismo

Veia hepática

Veia cavainferior

coração

Circulação sistêmica

29

dissolução deste, ”in vitro” sendo também decisivo no desenvolvimento de metodologias para

os testes de dissolução (AMIDON et al, 1995 apud LIRA, 2004).

Quadro 2 – Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) de Amidon (1995).

Os fármacos de Classe II (Atenolol, Diazepam, Halofantrina, dentre outros) são os

principais alvos de estudos em tecnologia farmacêutica justamente por apresentarem

problemas de dissolução e não de permeabilidade membranar em termos de administração

via oral de medicamentos. Alterações podem ser feitas na formulação do medicamento para

melhorar esta solubilidade, sem partir para modificações moleculares (como síntese de sais

ou ésteres solúveis em água, tecnologia de pró-fármacos) (LIRA, 2004).

Processos de adsorção em superfícies podem melhorar a biodisponibilidade de

fármacos de baixa solubilidade em água (Classes II e IV). Pela adsorção do fármaco

aumenta-se a área superficial deste, facilitando a sua dissolução no meio. Esta técnica foi

descrita inicialmente por Monkhouse & Lach em 1972. Exemplos destes adsorventes são:

celulose microcristalina, e compostos de magnésio, alumínio, silicatos e caulim (DUREJA

et al., 2007).

Como será visto posteriormente no item sobre liberação de fármacos a partir de

cerâmicos, os antiácidos como carbonato de cálcio, de magnésio e sais de alumínio, em

vários compostos e combinações podem em alguns casos diminuir a biodisponibilidade de

fármacos em função de forte adsorção da droga ou de seu efeito quelante (“chelation”),

exceto o bicarbonato de sódio. (DUREJA. et al., 2007).

O tempo de residência no TGI e as condições do meio gástrico para a

disponibilização do fármaco podem ser analisadas através do Quadro 3, onde tem- se os

tempos correspondentes de permanência do excipiente farmacêutico em cada local

componente do TGI, tempo o qual se dará a absorção ou não de substâncias ingeridas. Este

quadro pode ser útil para se avaliar o modo de disponibilizar o fármaco e sua solubilização

30

no local mais adequado do TGI para que seja direcionado para as veias que ligam-se aos

órgãos os quais se quer disponibilizar o mesmo (CHIEN, 1992).

Quadro 3 – Sumário das Características anatômicas e fisiológicas do trato gastrointestinal.

Fonte: Watts; Illum, (1997) in Lira (2004).

Deve-se então levar em consideração o local em que se encontra o órgão em que se

queira disponibilizar o fármaco preferencialmente, para então avaliar o melhor ponto do

TGI em que sua absorção irá disponibilizar para o sistema circulatório que passa pelo

referido órgão.

Desta maneira, pode-se conforme o local em que se quer que a liberação de fármaco

ocorra, avaliar o excipiente farmacêutico sob desenvolvimento, do ponto de vista de

liberação e solubilidade, pH deste local do TGI e do tempo disponível para que ocorra a

liberação, solubilização do fármaco neste local, para então disponibilizar o fármaco para a

31

bioabsorção pelo TGI nas concentrações requeridas para a otimização do efeito do fármaco,

via liberação controlada.

Assim, considerando a ingestão de comprimidos a bioabsorção de fármacos iniciará

no Trato Gastro Intestinal TGI e para ser absorvido celularmente para o interior do

organismo, segue quatro rotas distintas: a transcelular, a paracelular, a transcelular com

incorporação em quilomícrons e transporte passivo e ativo. Os fármacos são normalmente

absorvidos por transporte paracelular ou transcelular, passivamente (HERVAS et al.,1997

apud LIRA, 2004).

O modo mais comum de absorção celular dos fármacos biodisponíveis pelo TGI ao

organismo ocorre através das membranas celulares, conforme a Esquema 4, e pode ser

verificado pelos seguintes mecanismos:

1. Difusão passiva.

2. Mecanismos de transporte especializados (transporte ativo e difusão facilitada).

Esquema 4: Mecanismos de absorção de fármacos pelas células. Fonte: Tif; Ctif (2008).

Os fármacos atravessam as membranas por processos passivos ou por mecanismos

que envolvem a participação ativa dos componentes da membrana.

Para efetivamente atravessar a membrana o fármaco deve estar biodisponível, a

biodisponibilidade do fármaco envolve as seguintes variáveis que podem ser

esquematizadas no Quadro 4, a seguir.

32

Quadro 4 – Fatores que influenciam na biodisponibilidade de fármacos após administração

via oral. Fonte: Ungell (1997) in Lira, 2004.

Uma substância para que seja absorvida a partir da mucosa gastrintestinal, precisa

estar dissolvida. A dissolução é o processo através do qual uma substância sólida interage

com um solvente para então formar uma solução (ANSEL et al., 2000).

A solubilização no meio biológico é uma etapa importante para a absorção de fármacos a

partir do trato gastrointestinal. Para que um fármaco tenha uma boa absorção, é conveniente

que tenha um coeficiente de partição óleo/água adequado para que possa ser dispersado no

meio biológico e suas moléculas, na forma não ionizada, possam atravessar as membranas

biológicas para atingir o sítio de ação, ou seja, sendo o material das membranas celulares

lipofílico, as moléculas de fármacos para atravessarem estas terão maior facilidade quanto

maior for sua lipofilicidade (quanto maior for sua característica apolar, portanto quando em

sua forma molecular, em sua forma não ionizada).

Se a natureza do fármaco, por exemplo, é a de possuir grupamentos químicos que

lhe conferem caráter básico, este, portanto, será solúvel em meio ácido do TGI, pois é onde

será ionizado. E se o fármaco possuir caráter ácido será o mecanismo oposto; entretanto

apenas passará pela membrana celular (apolar) àquelas moléculas que passarem a

solubilizar-se na solução gástrica e que pela sua constante de equilíbrio-químico (pka),

retornarem a forma molecular (apolar) em solução.

A compreensão deste conceito permite entender o processo de absorção celular dos

fármacos a serem estudados neste trabalho, e o da disponibilização, já que estas são pouco

solúveis no meio biológico, quando em sua forma neutra. Desta forma, o fármaco básico

quando administrado por via oral, assim que chega no estômago (pH= 1), é protonado,

resultando daí sua solubilização. A absorção neste ponto é desprezível, já que o fármaco

33

encontra-se em sua forma ionizada, e as paredes do TGI são altamente polares (gorduras

que compõem as membranas celulares) (ALVES, 2006). Com a elevação gradativa do pH

do meio biológico no trajeto do fármaco em direção ao duodeno (pH 5 a 6) e intestino (pH

6 a 8), as formas não ionizadas deste vão sendo produzidas em concentrações crescentes (o

que pode ser demonstrado pela utilização da equação de Henderson-Hasselbalch, vide

equação (3), no sub-item 3.3.3), favorecendo a sua absorção celular, inicialmente pelas

células do TGI que direcionarão o fármaco para o interior do organismo pelo sistema

circulatório (ALVES, 2006).

A Biofarmácia estuda e interpreta a disponibilidade biológica (biodisponibilidade)

dos medicamentos, objetivando a melhor forma farmacêutica para efeito terapêutico

máximo. A biodisponibilidade é o estudo que se define como a medida da quantidade e

velocidade com que o princípio ativo alcança a circulação geral, ou seja, chega ao sangue.

A fase biofarmacêutica é uma etapa em que o princípio ativo é libertado ou

desintegrado da sua forma farmacêutica, geralmente sólida, em pequenas partículas para

facilitar a sua dissolução e facilitar sua passagem através das membranas biológicas, ou

seja, para que ocorra absorção do fármaco (LACHMAN, 2001). Esta resposta terapêutica

depende de uma série de características físico- químicas do fármaco e das particularidades

da formulação (farmacotécnica) que influi na fase biofarmacêutica do medicamento que são

abordadas durante a etapa de pré-formulação (LEBLANC et al., 1997 apud BRANDÃO,

2008).

Alguns fatores físico-químicos do fármaco são o seu tamanho de partícula, o pH do

meio de absorção, a solubilidade, sua cristalinidade, o coeficiente de ionização e de

dissociação, hidratação e o coeficiente de partição óleo/água têm grande influência na

capacidade de absorção do princípio ativo, e também na liberação controlada da forma

farmacêutica (BRANDÃO, 2008).

Assim, a adequada disponibilização do fármaco na forma que permita que o

organismo o biodisponibilize é que pode ser regulada através de excipientes, quando não

considerando a tecnologia de pró-fármacos.

Dentro deste conceito de disponibilização a partir de excipientes, temos segundo a

Controlled Release Society (CRS) o estudo das técnicas de Liberação Modificada e as de

Liberação Controlada, a primeira definida como àquela que ainda está em fase de estudos

34

feitos “in vitro” que permitem o controle de liberação, mas ainda não foram analisadas “in

vivo”, e a segunda é definida como as técnicas que foram efetivamente utilizadas em

sistemas “in vivo” e se verifica que ocorreu uma absorção pelo corpo de forma controlada

(bioabsorção); seguem algumas possibilidades de controle da disponibilização de fármacos

para a bioabsorção, apresentada no Quadro 5.

Tipo de sistema Mecanismo controlador

Controlados por difusão

Tipo reservatório ou barreira Difusão através da membrana

Monolíticos ou matriciais Difusão pela massa polimérica

Controlados por solvente

Sistemas osmóticos Transporte osmótico de fluido

Sistemas de intumescimento Penetração de água em polímero

vítreo

Controlados quimicamente

Sistemas biodegradáveis Erosão homogênea ou heterogênea

Sistemas de cadeias pendentes Hidrólise do grupo lateral

Sistemas regulados

Magnético Aplicação externa do campo

Ultra-som Dessorção competitiva ou reações

de substrato enzimático

Quadro 5. Classificação dos sistemas de liberação controlada. Fonte: Tif, Ctif (2008).

2.2 LIBERAÇÃO CONTROLADA

Para a interpretação do funcionamento dos excipientes liberadores de fármacos de

uma forma generalizada podemos observar no Gráfico 1 a seguir, a dosagem com a

tecnologia de liberação controlada versus as dosagens convencionais, ou seja, quando se

administra comprimidos sem tecnologia de liberação controlada em pequenos intervalos de

35

tempo e/ou quando se administra doses excessivas com elevada concentração de fármacos

(TERENCE, 2002).

Gráfico 1: Sistemas de dosagem convencional, insuficiente, excessiva e por sistema de

liberação controlada otimizada. Fonte: Terence (2002).

No Gráfico 1, têm-se uma relação entre a concentração plasmática (µg/ml) de

fármacos por intervalos de tempo (horas), onde observa-se que quando não há a tecnologia

de liberação, nas curvas azul e verde, estas atingem picos e declínios críticos e causam a

toxicidade ou a ineficácia do fármaco no organismo, em relação ao nível superior ou

inferior à faixa terapêutica.

A concentração terapêutica situa-se entre as concentrações geradoras de efeito

mínimo eficaz (limite mínimo) e efeito tóxico (concentração máxima tolerada, limite

máximo). A relação entra as concentrações terapêuticas e tóxicas é chamada índice

terapêutico (I.T.) do fármaco; medicamentos com amplo I.T. apresentam uma ampla faixa

de concentração que leva ao efeito requerido, pois as concentrações potencialmente tóxicas

excedem nitidamente as terapêuticas, esta faixa de concentração é denominada "janela

terapêutica". Infelizmente, muitos fármacos apresentam uma estreita janela terapêutica

(I.T. < 10), por apresentarem uma pequena diferença entre as concentrações terapêuticas e

tóxicas. Nestes casos, há a necessidade de cuidadosa monitoração da dosagem, dos efeitos

clínicos e das concentrações sangüíneas destes fármacos, visando a sua eficácia sem

36

toxicidade, ou seja, minimizando os efeitos colaterais, através de uma otimização desta

concentração. (BARCELLOS, 2004).

No Gráfico 1 pode-se ainda ser observado pela curva em vermelho, uma liberação

de maneira controlada e constante que é chamada de cinética de liberação de ordem zero.

O estudo do controle da liberação da droga para manter a sua concentração em

níveis ótimos e eficazes no organismo é multidisciplinar e envolve conceitos de

comportamento químico do fármaco dos tipos de materiais empregados como excipientes

para a pré-formulação do remédio, da bio-farmácia, e da farmacocinética.

Temos então de forma sintética, porém abrangente a idéia principal como parte da

liberação modificada, exposta segundo a citação de Furlan p. 1 (2007):

[...] Entre as principais vantagens da utilização de formas farmacêuticas de liberação modificada temos: menor quantidade de fármaco necessário; melhor eficiência do tratamento; redução do custo final do tratamento para o paciente e para o governo, no caso de medicamentos de distribuição gratuita; maior adesão do paciente ao tratamento; menor incidência de efeitos colaterais e redução do número de doses diárias. O termo sistema de liberação de fármacos refere-se à tecnologia utilizada para levar o medicamento a um local determinado do organismo, onde o fármaco deva ser liberado e absorvido. Neste tipo de forma farmacêutica o planejamento baseia-se nas características peculiares de cada fármaco. Para manter o nível adequado de fármaco no organismo ele deve ser liberado com velocidade que substitua a quantidade de fármaco metabolizada e excretada. Para cada fármaco, essa característica é altamente individualizada. Entre as propriedades inerentes ao fármaco, as seguintes características que são importantes durante a etapa de pré-formulação classificação biofarmacêutica; solubilidade em meio aquoso e pKa; coeficiente de partição óleo/água (K); estabilidade do fármaco; tamanho molecular e capacidade de difusão; capacidade de ligação às proteínas plasmáticas; absorção; distribuição; metabolismo; eliminação e meia-vida biológica; dose; efeitos colaterais e margem de segurança. Os mecanismos mais comuns de se alterar a velocidade de liberação do fármaco são: ação de solvente dos fluidos biológicos sobre partículas revestidas (microgrânulos e glóbulos microencapsulados); sistemas osmóticos controlados pela difusão dos fluidos biológicos através de um polímero; sistemas passíveis de erosão/difusão controlados por matriz polimérica hidrofílica/hidrofóbica/plástica; sistemas de difusão controlados através de uma membrana polimérica ou matriz monolítica; reação química ou interação entre o fármaco ou sua barreira farmacêutica e fluidos biológicos com especificidade para determinados locais; complexação; resina de troca iônica; sistema hidrocoloidal; sistema expansivo; bandas de controle de liberação; revestimento sítio-específico; ação repetida e pró-fármacos. Paralelamente às etapas de pré-formulação e desenvolvimento farmacotécnico deve-se considerar as peculiaridades analíticas do produto em questão. Para isso, é necessário desenvolver método analítico adequado para a dose, e o sistema de liberação adotado; definir o perfil de dissolução desejado; e, se possível, estabelecer uma correlação in vivo-in vitro.

37

3 REFERENCIAL TEÓRICO

3.1 SISTEMAS DE LIBERAÇÃO NANOESTRUTURADOS

A utilização de materiais nanoestruturados de alto desempenho, e o

desenvolvimento de medicamentos inteligentes está no contexto da nanotecnologia, no

desenvolvimento de nanocompósitos que permitem aliar as propriedades de diferentes

materiais como [cerâmicos com elevada área específica (SOARES, 2003), polímeros

(OLIVEIRA e LIME , 2006) e até metais (GILLIS, 2006)] associados com fármacos para

produzir novos sistemas de liberação controlada de drogas e formas de tratamento com um

maior controle molecular a partir do estudo de materiais para aplicação na nanotecnologia

farmacêutica.

Este avanço na ciência permite a realização de tratamentos cada vez melhores e com

menos contra indicações. Nanodispositivos de incorporação permitem, por exemplo, o uso

de antimaláricos potencialmente tóxicos e pouco utilizados devido a estas características

(MOSQUEIRA et al., 2004), bem como o aumento na duração e eficácia da resposta imune

a vacinas (ALVING, 2002; CARCABOSO et al., 2003).

A nanotecnologia farmacêutica é a área das ciências farmacêuticas envolvida no

desenvolvimento, caracterização e aplicação de sistemas terapêuticos em escala

nanométrica ou micrométrica. Estudos de tais sistemas têm sido realizados com o propósito

de direcionar e controlar a liberação de fármacos (SAKATA et al., 2007). A aplicação da

nanotecnologia para o tratamento, diagnóstico, monitoramento e controle de sistemas

biológicos foi recentemente denominada “Nanomedicina” pelo “National Institute of

Health” nos Estados Unidos (MOGHIMI et al., 2005).

Os principais materiais utilizados para nanosistemas carreadores para a distribuição

de fármacos no organismo são do tipo lipossomas, nanopartículas ou micropartículas. Estes

carreadores podem proteger o princípio ativo da degradação e inativação; melhoram a

biodisponibilidade por aumento da penetração celular e proporcionam a liberação do

fármaco no sítio de ação desejado, eliminando ou minimizando os efeitos colaterais da

terapêutica convencional (PIMENTEL, 2007), no Esquema 6 a seguir são apresentados os

principais nanosistemas de liberação de drogas.

38

Esquema 6. Tecnologias de “Drug Delivery Systems” (DDS): A. nanoparticulas, B.

polímeros, C. lipossomas, D. dendrímeros. Fonte: Wakedude (2007).

O uso de várias técnicas para encapsulamento de fármacos em sistemas de

multipartículas, como microesferas e microcápsulas, têm o intuito de proteger moléculas

lábeis, estabilizar, mascarar os sabores indesejáveis ou modificar as propriedades de

liberação de forma controlada ou sustentada, podendo direcioná-las (alvo específico)

(KAZUHIRO et. al, 1989 apud JOSUE et. al, 2000).

Os nanosistemas tiveram início com o estudo de materiais para o desenvolvimento

da microeletrônica e hoje já existem aplicações a exemplo de nanoencapsulamento e

liberação controlada que são usados para produtos Farmacêuticos, Nutracêuticos

(“Nutraceuticals”) e Cosmecêuticos (“Cosmeceuticals”). Os encapsulamentos destes

produtos são feitos na ordem de micrometro e de nanometro, estes já são sistemas que

possuem propriedades governadas pela mecânica quântica (SANTANA, 2008).

Pode-se extrapolar a idéia destes novos produtos para produtos inteligentes, por

exemplo, os nutracêuticos como uma nova revolução verde em termos do aumento da

disponibilização dos alimentos, com uma otimização no aproveitamento energético e

nutricional destes a partir de sua micro nano incorporação e assimilação otimizada pelo

organismo, podendo ser uma futura solução para a fome no mundo.

39

Assim como a aplicação dos farmacêuticos e cosmecêuticos inteligentes como diria

o primeiro quem colocou esta idéia, Paul Ehrlich (1854) e sua “Magic bullet”, em seu

conceito de atingir apenas as células tumorais na medicina moderna.

A Linha do Tempo para estes sistemas obedece a seguinte cronologia para os tipos

de micro e nano estruturas de acordo com o Quadro 6:

________________________________________________________________________

Quadro 6. Tipos de estruturas e a linha do tempo dos nanosistemas de liberação e encapsulamento. Fonte: Santana (2008).

Como pode -se ver pela linha do tempo os micro e nano sistemas mais antigos são

os lipossomas, que formam micro e nanoencapsulamentos que mimetizam as células, como

indicados no Esquema 6, são sistemas com auto-organização (self-assembly), sendo os de

1ª geração os que oferecem proteção e solubilização, e os de 2ª geração os que oferecem

direcionamento específico no meio parenteral e liberação controlada. Permitem carregar

moléculas hidrofílicas em seu interior, hidrofóbicas em suas membranas (paredes) na

porção hidrofóbica dos lipossomos, e moléculas anfifílicas em sua superfície (SANTANA,

2008).

Estes nanosistemas formam sistemas coloidais estáveis que permanecem suspensos,

não precipitam, chamados de colóides de associação ou fluidos complexos.

Os mecanismos de liberação de fármacos a partir destes micro e nano sistemas de

lipossomas são os seguintes e ocorrem em conjunto: erosão, difusão da matriz ou parede,

intumescimento e difusão, degradação enzimática a partir de sua incorporação celular e

ataque pelos macrófagos por fagocitose, existem sistemas deste tipo que permitem a

liberação do fármaco por 1 mês (SANTANA, 2008).

Alguns métodos de formação de micro e nano partículas de lipossomas são: o

Método Bangham, microfluidização, extrusão por alto-cisalhamento, extrusão com prensa

Lipossomas, 1973

Particulas e Nanopartículas convencionais, 1978, 1983

Nanocapsulas poliméricas convencionais, 1987

Nanoparticulas Magnéticas, 1988, 1990

Nanoparticulas,sólidas lipídicas (“Solid lipid”) (SLNs) 1994

Nanopartículas “Stealth”, 1995

Nanoparticulas peguiladas, 1994

Nanotubos e fulerenos, dendrímeros ciclodextrinas,2000

40

francesa, sonicação, extrusão em membranas, atomização (“spray-dryer”). Os métodos

para que estas micro e nanopartículas não voltem a se agregar deixando de serem nano é o

de incorporação de polímeros carregados de mesma carga em suas superfícies, coberturas

estéricas com polímeros, controle de viscosidade, cálculo da energia de cisalhamento

apenas o suficiente para a formação das micro e nano partículas. Para se avaliar a

incorporação do fármaco por nanopartículas, mede-se por difração de raios-x DRX,

microscopia eletrônica de transmissão TEM, Espectroscopia na região do Infravermelho

com Transformada de Fourrier FTIR, “dynamic light scattering” DLS, potencial zeta

(carga superficial), “photon correlation spectroscopy” PCS, termogravimetria TG,

calorimetria exploratória diferencial DSC, “shelf-life” e envelhecimento acelerado

(SANTANA, 2008).

3.2 MATERIAIS CERÂMICOS E CERÂMICAS FINAS

O estudo de cerâmicas nanoestruturadas no ramo da cerâmica fina permite obter

cerâmicos nas formas de pós nanoparticulados e é uma área em pleno desenvolvimento na

área de engenharia de materiais, em função de se ter o poder de controle da microestrutura

e morfologia do material de forma reprodutível e em grandes quantidades dada a

necessidade do desenvolvimento de novos materiais para novas aplicações e facilidade na

produção tanto em pequena quanto em grande escala de forma simples e reprodutível.

3.2.1 Cerâmicos

A maioria dos materiais cerâmicos são constituídos quimicamente por uma mistura

de elementos metálicos (ou semi-metálicos) e de elementos não metálicos em proporções

adequadas, com ligações interatômicas predominantemente iônicas com algum caráter

covalente ou totalmente iônicas. São materiais inorgânicos não metálicos, com uma

composição química muito variada, podendo ser formados por compostos simples ou

misturas complexas de várias fases.

A Associação Brasileira de Cerâmica (ABC) define os materiais cerâmicos, com

base à definição da “American Ceramic Society” (ACS), como:

41

Cerâmica é a arte, ciência e tecnologia de fabricar e usar peças sólidas, as quais tem como componente essencial e são constituídas em grande parte por materiais inorgânicos não metálicos, denominados materiais cerâmicos. Essa definição nos remete à definição de materiais cerâmicos. Esses materiais compreendem todos os materiais inorgânicos (excetuados os metais e suas ligas).Como conseqüência de sua composição química muito diversificada e da possibilidade de vários tipos de ligações químicas, as propriedades dos materiais cerâmicos também diferem muito de um material para outro. Entretanto, pode-se afirmar que a maioria dos materiais cerâmicos são duros e frágeis, possuem pouca tenacidade e baixa ductilidade, são bons isolantes térmicos e elétricos devido à ausência dos elétrons de condução, apresentam temperaturas de fusão elevadas e são quimicamente muito estáveis.

3.2.2 Cerâmica Fina

Nas cerâmicas finas, também chamadas cerâmicas avançadas, as matérias primas

são em sua maioria sintéticas, o que garante a pureza e o controle dimensional das

partículas. Pós sintéticos constituídos de partículas submicrométricas e mesmo

nanométricas que podem ser obtidos com pureza maior que 99,9%, o que irá garantir

homogeneidade química em escala atômica. Os pós sintéticos podem ser obtidos com uma

elevada área específica podendo atingir centenas de metros quadrados por grama. Fator este

fundamental para a adsorção, a área superficial é uma das principais características que

afeta a capacidade adsorptiva de um determinado adsorvente (SOARES, 2003).

Diversas técnicas (incluindo precursores nas fases sólida, líquida, vapor e plasma)

têm sido utilizadas na síntese de pós nanoparticulados (por precipitação química, sol-gel,

atrito mecânico, “Physical vapor deposition” PVD, “Chemical vapor deposition” CVD,

dentre outras). Entretanto, a síntese de pós por métodos químicos é a mais estudada para

controle da nanoestrutura, principalmente por via sol-gel, que envolve a conversão de um

sol em um gel, e permite um controle estequiométrico da nanoestrutura (SCHIMDT, 1994).

3.2.3 O Processo sol-gel

Dentre os métodos químicos mais investigados para a obtenção de pós

nanoparticulados, destaca-se o método sol-gel (SCHIMDT, 1994).

O processo sol-gel é uma metodologia de preparação de cerâmicas porosas, vítreas e

cristalinas partindo-se de precursores moleculares, no qual uma rede de óxidos pode ser

42

obtida por meio de reações de polimerização inorgânica. Estas reações ocorrem em solução,

e o termo “sol-gel” é utilizado para descrever a síntese de óxidos inorgânicos obtida por

métodos de via úmida.

A origem dos termos sol e gel deve-se à etapa do processo na qual uma solução ou

um sol, é transformada em uma massa semi-rígida, um gel. O gel obtido pode ser coloidal

quando constituído de partículas ou polimérico quando estas já envelhecidas sofrem

polimerização inorgânica por peptização, coagulação e conseqüente cristalização do gel

vide o Esquema 7 (REED, 1995).

Esquema 7: A formação do gel é dependente da carga da superfície da cerâmica fina do pH

de sua solução.Fonte: Envschem (2008).

No “envelhecimento” continua a ocorrer polimerização e as cadeias poliméricas

lineares passam a ser amorfas (RAHAMAN, 1995).

Uma característica importante do processo sol-gel é a obtenção de materiais com as

características e propriedades pré-planejadas, dada a possibilidade de controle de todas as

etapas, desde o precursor molecular até o produto final. É possível realizar controle da

estequiometria, porosidade, estrutura cristalina e do tamanho das partículas, que são fatores

que influenciam nas suas propriedades de forma e área superficial (MUNHOZ et al., 2006).

Os materiais obtidos por este método apresentam alta pureza, boa homogeneidade,

podendo-se obter fibras, filmes e monolitos. O processo sol-gel, como o nome indica,

envolve a formação de uma suspensão de partículas muito finas de tamanho coloidal

dispersas num líquido (sol), e sua transformação numa rede contínua (gel). É realizado a

baixas temperaturas, e sob condições apropriadas, dá origem a um gel úmido, que após

43

etapas de envelhecimento, secagem e densificação, forma um produto sólido final (RING,

1996).

A química do processo sol-gel se baseia na hidrólise e posterior condensação de

precursores moleculares, geralmente soluções aquosas de sais inorgânicos ou alcóoxidos

que sofrem polimerização inorgânica, isto é soluções de um composto metálico que se

transformam numa massa sólida. As reações de hidrólise seguidas de condensação das

espécies hidratadas formam uma rede de partículas coloidais ou cadeias poliméricas

lineares. A polimerização restringe a difusão química e a segregação. O gel é secado,

calcinado, e finalmente moído para a obtenção de um pó (RAHAMAN, 1995).

Estas reações acontecem entre moléculas reativas ou nas superfícies dos colóides. O

controle das condições da reação (concentração do precursor, temperatura do solvente,

dentre outras) determina o tamanho das partículas. Este é um método de síntese de

materiais inorgânicos não metálicos como vidros e cerâmicos, sendo principalmente restrito

aos sistemas que contenham ou geram óxidos. Em geral, o cátion (M) de interesse é

hidrolizado a partir de uma solução contendo um excesso de agente hidrolisante. A seguir,

ocorre a gelificação do sistema que é influenciada pelo pH do sistema. O líquido é

removido e a dispersão coloidal é convertida em um pó com tamanhos de partículas

menores que 0,1 µm (ou 100 nm). A mistura dos reagentes sofre um processo de

polimerização inorgânica no nível atômico e em meio liquido. Formando géis, estes são

lavados (para a remoção de moléculas adsorvidas nas superfícies das nanopartículas),

filtrados, secos, calcinados e desagregados (FONSECA, 2007).

Outra rota química, que atualmente é a mais utilizada para a produção de óxidos na

forma de pós nanoestruturados é a precipitação de soluções de sais precursores do óxido

(geralmente hidróxidos), chamada de precipitação química (HERNÁNDEZ, 2005).

O gel coloidal é formado essencialmente por partículas coloidais anidras mantidas

unidas entre si por meio de forças intermoleculares atrativas - forças de Van der Waals

formando uma rede com poros. Cada partícula coloidal mantém sua estrutura original

mesmo sendo parte integrante da rede. Este tipo de gel é também conhecido por aquogel,

pois seus poros contém a solução aquosa (RAHAMAN, 1995).

44

Dependendo do tipo de secagem usado no processo, pode-se obter um material

poroso, ultraporoso ou denso, respectivamente xerogel, aerogel e cerâmicas ou vidros

(REED, 1995).

A sílica de alta pureza pode ser obtida desta forma a partir de tetracloreto de silício.

Os microcristais de sílica (SiO2) obtidos por esse processo são chamados de branco de

fumo (RICHERSON, 1992).

O processo sol-gel é um dos processos de cerâmica avançada para a obtenção de pós

sintéticos. Enquanto na cerâmica tradicional, trata-se normalmente de selecionar a matéria-

prima (minérios) e de moê-la, na cerâmica avançada a proposta é a de sintetizar pós com as

características de micro e nanoestrutura, composição, morfologia e granulometria

desejadas.

Outra opção é a de tratar o material seco via processos físicos de micronização para

obter partículas regulares com diâmetros da ordem de micrometro ou nanômetros.

3.3 LIBERAÇÃO MODIFICADA VIA SISTEMAS CERÂMICOS

No processo de modificação da liberação do fármaco a partir de excipientes

farmacêuticos cerâmicos por interação de superfície, por adsorção/dessorção do fármaco,

espera-se principalmente os seguintes fenômenos:

3.3.1 Adsorção/dessorção

A adsorção é um fenômeno físico-químico onde o componente em uma fase gasosa

ou líquida é transferido para a superfície de uma fase sólida.

Neste fenômeno moléculas concentram-se espontaneamente em uma superfície de

contato por ligações secundárias, sem sofrer reação química e no entanto formando uma

camada de interface com esta. Quanto maior a superfície por peso do material sólido, maior

será sua natureza adsorvente (DUREJA et al., 2007).

Segundo Letterman (1999); a adsorção de moléculas pode ser representada como

uma reação química:

45

A + B = A.B (1)

onde A é o adsorbato, B é o adsorvente e A.B é o composto adsorvido.

Os compostos permanecem adsorvidos na superfície do adsorvente pela ação de

diversos tipos de forças químicas como:

- Ligações de Hidrogênio

- Interações Dipolo-Dipolo

- Forças de London ou Van der Waals

Quando as moléculas de adsorbato presentes na fase fluída atingem a superfície do

adsorvente, a força residual, resultante do desequilíbrio das forças de Van der Walls que

agem na superfície da fase sólida, criam um campo de forças que atrai e aprisiona a

molécula. O tempo que a molécula de adsorvato fica ligada à superfície do adsorvente

depende diretamente da energia com que a molécula é segura, ou seja, é uma relação entre

as forças exercidas pela superfície sobre essas moléculas, forças de contato e das forças de

campo das outras moléculas vizinhas (HOMEM, 2001 in VALENCIA, 2007).

É bom lembrar que existem dois tipos de forças. As forças de campo são àquelas

que atuam a distância, sem a necessidade de contato entre os corpos, como é o caso, por

exemplo, da força da gravidade da Terra, da força de um ímã sobre um prego. As forças de

contato são àquelas em que há a necessidade de contato físico entre os corpos para que

neles atuem a força, por exemplo, na colisão de automóveis.

A adsorção ocorre espontâneamente quando uma superfície sólida e limpa

(adsorvente) é exposta a um líquido ou gás (adsorbato). A razão para a espontaneidade do

fenômemo da adsorção é devido às ligações livres dos orbitais moleculares ligantes dos

átomos na superfície do adsorvente oposta ao lado ligado a estrutura tridimensional

formada pelo meio sólido destes. Como resultado, praticamente não há superfície livre de

adsorbato e inteiramente limpa. Um segundo motivo que ocasiona a espontaneidade deste

processo é que a energia livre de Gibbs de adsorção ∆Gads é negativa, ou seja, é uma

transformação espontânea. Por outro lado, a mudança de entropia do adsorbato ∆S é

necessariamente negativa desde que o estado adsorvido é mais ordenado do que o estado

46

gasoso ou líquido enquanto a entropia do adsorvente permanece essencialmente constante.

Consequentemente, ∆Sads para o sistema por inteiro é negativa. Como resultado a mudança

de entalpia, ∆H, que acompanha a adsorção é sempre exotérmica (POMONIS; LADAVOS,

2006).

∆Hads = ∆Gads + T∆Sads, (-∆Hads) >0 (2)

Trata-se então de um fenômeno de superfície e está intimamente ligada à tensão

superficial das soluções e a intensidade deste fenômeno depende da temperatura, da

natureza e a concentração da substância adsorvida (o adsorbato ou adsorvato), da natureza e

estado de agregação do adsorvente (o sólido finamente dividido) e do fluido em contato

com o adsorvente.

Existem basicamente dois tipos de adsorção: a adsorção física ou fisiosorção e a

adsorção química ou quimiosorção. No entanto, em certas ocasiões os dois tipos podem

ocorrer simultaneamente (CHEREMISINOFF; ELLERBUSCH, 1978).

A adsorção física ocorre por uma diferença de energia e/ou forças de atração,

chamadas forças de Van der Waals, que tornam as moléculas fisicamente presas a

superfície. Estas interações têm um longo alcance, porém são fracas. A energia produzida

quando uma partícula é fisicamente adsorvida é da mesma ordem da entalpia de

condensação. Este tipo de adsorção é exotérmico e reversível. O equilíbrio é estabelecido

rapidamente, a menos que ocorra a difusão através da estrutura porosa e ou de alta área

específica. A fisiosorção corresponde a uma interação de natureza puramente eletrostática

entre a partícula e os átomos superficiais do sólido. Origina-se pela atração entre dipolos

permanentes ou induzidos, sem alteração dos orbitais atômicos ou moleculares das espécies

comprometidas. Recebe também o nome de adsorção de Van der Waals (DROGUETT,

1983 apud VALENCIA, 2007).

Entretanto, a quimiosorção, corresponde a uma interação de tipo químico, na qual os

elétrons de ligação (de enlace) entre as moléculas e o sólido experimentam um

reordenamento e os respectivos orbitais mudam de forma, de modo similar a uma reação

química. Mas nem sempre a alteração eletrônica é completa no sentido das ligações

químicas comuns, covalentes ou iônicos; pode ocorrer somente uma modificação ou

47

deformação parcial dos orbitais (DROGUETT, 1983). A entalpia de adsorção química é

muito maior que a da adsorção física. Com exceção de alguns casos, a adsorção química é

exotérmica e reversível. Observe o Quadro 7, a seguir onde é apresentada uma comparação

entre os dois principais tipos de adsorção.

Fisiosorção Quimiosorção

Tipos de

Forças

Forças de Van der Waals Forças de Van der Waals

-∆Hads (Calor

de adsorção)

10-40 kJ/mol 40-1000kJ/mol

Cinética de

ativação

Não ativado. Não há

trasferência de elétrons embora

possa haver polarização do

adsorbato.

Pode ser ativado, ocorrendo a

transferência de elétrons, formando

uma ligação química entre o adsorbato

e o adsorvente.

Número de

camadas

Multicamada Monocamada

Reatividade

química

Pequenas mudanças Pode causar mudanças na reatividade

do adsorbato.

Quadro 7: principais diferenças entre a quimiosorção e a fisiosorção. Fonte: McCash (2001

apud VALENCIA, 2007).

Os dois processos de adsorção tem como visto sempre caráter exotérmico; e são

afetadas por vários fatores, como o pH do meio, área superficial específica, energia livre da

superfície e da natureza do adsorvente e do adsorbato.

A área específica disponível para a adsorção pode ser estimada com base em curvas

chamadas isotermas de adsorção de Freundlich, de Langmuir e pela teoria BET, da

adsorção física (DUREJA, et al., 2007).

Em um determinado sistema, a taxa de adsorção decresce até ser atingido um

equilíbrio, onde o número de moléculas que encontram com a superfície do adsorvente e

são retidas é igual ao número de moléculas que dessorvem desta superfície por unidade de

tempo. (MASEL, 1996). A migração destes componentes de uma fase para outra tem como

48

força motriz a diferença de concentrações entre o meio fluido e a superfície do adsorvente.

Normalmente o adsorvente é composto de partículas que são empacotadas em um

leito fixo por onde passa a fase fluida continuamente até que não haja mais transferência de

massa. Como o adsorbato concentra-se na superfície do adsorvente, quanto maior for esta

superfície, maior será a eficiência da adsorção. Por isso geralmente os adsorventes são

sólidos com partículas porosas (BORBA, 2006).

Exemplos de adsorventes usados em adsorção de produtos farmacêuticos são o

carvão ativado, assim como o talco, caulim, atapulgita, usados para a remoção de toxinas e

bactérias como cholera, E. coli e enterotoxinas do organismo, para o tratamento de diarréia,

possuem eficácia no tratamento anti-ácido junto a bases como bicarbonatos, são usados

para o carregamento de drogas por nanopartículas que adsorvem o fármaco, e permitem o

controle de sua liberação, melhoram a solubilidade de fármacos por formar sistemas

coloidais estáveis contendo o fármaco adsorvido, formando suspensões estáveis, e reduzem

a higroscopicidade por adsorverem água, o que melhora o fluxo dos pós, características de

compressão, dureza, dentre outras características dos comprimidos (DUREJA et al., 2007).

A exemplo de processos de adsorção de compostos orgânicos tem-se o carvão

ativado que é chamado ativado por ser considerado um trocador iônico natural

(HELFFRICH,1962), sendo esta propriedade enriquecida pela ativação química. A

superfície de carvão tem tanto cargas negativas (aniônicas) como cargas positivas

(catiônicas) para atrair íons livres em solução ou suspensão. A ativação ou o tratamento de

carvão em meio alcalino incrementará a capacidade do carvão para a troca com ânions, e o

tratamento do carvão em meio ácido dá a superfície do carvão um poder de trocador

catiônico (JANKOWSKA, et al. 1991).

A adsorção de fármacos depende de suas características como a sua hidrofobicidade,

interações eletrostáticas, pKa e da interação deste com o suporte adsorvente de elevada área

específica, também chamado carreador, onde dependendo destas o fármaco irá se associar

adsorvendo às partículas do material adsorvente. (PONEZI, 2006).

49

3.3.2 Tensão superficial

Quando um surfactante (“surfactant= surface active agent”) é colocado em um

sistema aquoso ele adsorve na superfície desta e diminui a tensão superficial entre a água e

o ar. Quando é colocado em um meio que contenha uma mistura de sólido e líquido, ele

adsorve também na superfície do sólido e diminui a tensão superficial entre o sólido e a

água. Sabendo-se que o surfactante adsorve em superficies tem-se como consequência que

a concentração de moléculas surfactantes sejam maior nestas do que no meio da solução.

Matematicamente esta relação pode também ser observada segundo a Lei de Gibbs

(Isotermas de Gibbs). Surfactantes são também bastante utilizados na farmácia. Como

“agentes molhantes”, são adicionados a suspensões, tanto oral como parenteral, usado para

impedir a aglomeração de partículas durante o armazenamento. Facilitar a rápida suspensão

de partículas em veículos como a água. E são adicionados a tabletes para facilitar a

infiltração de água para acelerar sua desintegração. (KIBBE, 2006).

3.3.3 Constante de dissociação da substância (pKa)

Para eletrólitos fracos, sais de ácidos ou bases fracas, como são a maioria dos

fármacos, o pH do meio determina seu grau de dissociação em solução, que pode ser

avaliado pela Equação de Henderson-Hasselbalch:

pKa - pH = Log [Forma Protonada] (3) [Forma não protonada]

Quando valor do pKa de uma substância for igual ao valor de pH no meio tem-se

que a concentração da forma ionizada é igual a concentração da forma não inonizada.

Qualquer pH diferente desse, origina proporções diferentes entre as formas

ionizada e não ionizada. Assim, ácidos fracos em meio ácido se dissociam pouco

permanecendo predominantemente em forma molecular, mais lipossolúvel nas membranas

celulares que são apolares e sendo assim absorvidos irão, portanto obter uma melhor

capacidade de difusão (BARCELLOS, 2004).

50

3.3.4 Processo de Difusão

Este processo origina o fenômeno de transporte de massa do fármaco e é descrito

pela Primeira Lei de Fick.

J = - DK∆C (4)

L

Onde o formato do dispositivo no caso de liberação de fármacos, altera a constante

desta equação: esfera, cilindro ou placa; e temos:

J= Fluxo de difusão [massa que difunde/tempo];

D= coeficiente de difusão [cm2/tempo];

K= constante conforme a geometria do dispositivo de liberação [obs: originário da

segunda Lei de Fick que calcula a Cinética de liberação pela forma];

∆C = fluxo proporcional ao gradiente [delta concentração/distância em cm];

L

Para uma melhor interpretação deste fenômeno de liberação da droga em função da

difusão faço uma citação de Minatti, p.3 (2005), que interpreta esta equação da Primeira

Lei de Fick.

[...] O sinal negativo da equação significa que a difusão ocorre na direção de diminuição da concentração do difusante (no caso o fármaco). Entende-se por difusão o transporte de massas de moléculas individuais por uma barreira ou espaço livre, que ocorre segundo um processo aleatório, e que depende de um gradiente de concentração. Difusão também é conhecida como a tendência que as moléculas apresentam de migrar de uma região de concentração elevada para outra região de concentração baixa e, é uma consequência direta do movimento browniano (movimento ao acaso). O processo fundamenta-se em aspectos relacionados com soluto e solvente, temperatura, pressão, potencial químico, etc. O movimento browniano das moléculas garante que o sistema passe de um estado inicial, certamente não em equilíbrio, para um estado final de energia livre mínima e entropia máxima e, portanto, em equilíbrio. A difusão pode ser vista como um processo no qual a concentração tende a se igualar em todos os pontos do sistema com o passar do tempo, ou seja, a difusão é um processo no qual a diferença de concentração é reduzida através de um fluxo espontâneo da matéria. [...].

51

Existem muitos modelos matemáticos originados dos conceitos das Leis de Fick que

descrevem a difusão de fármacos durante seu processo de dissolução a partir de uma forma

farmacêutica, permitindo descrever o perfil de dissolução “in vitro” e fazer uma previsão da

absorção oral de fármacos em formas farmacêuticas de liberação modificada, estas funções

matemáticas auxiliam a encontrar dados de correlação de liberação “in vitro” para “in

vivo”. Os mais freqüentemente usados são os Modelos de Higuchi e de Peppas

(MANADAS, et. al, 2002).

Para o caso de materiais cerâmicos espera-se uma liberação de Cinética de ordem

zero, pois a dissolução de fármacos ocorre a partir de formas farmacêuticas que não se

desagregam e que liberam o fármaco lentamente, de modo que a sua área não se modifique

e que não se atinjam condições de equilíbrio, o que é esperado, pois na primeira condição o

material cerâmico é quimicamente inerte e na segunda o organismo está constantemente

absorvendo o fármaco, não sendo este um sistema fechado.

As formas farmacêuticas que seguem o perfil de cinética de ordem zero liberam a

mesma quantidade de fármaco por unidade de tempo, o qual é o modelo ideal para as

formas farmacêuticas de liberação prolongada. A expressão seguinte representa de modo

simplificado este modelo:

Qt = Q0 + K0t (5)

onde Qt é a quantidade de fármaco dissolvido ao tempo t, Q0 é a quantidade inicial de

fármaco dissolvido na solução (a maioria das vezes Q0= 0) e K0 é a constante de liberação

de ordem zero (MANADAS, et. al, 2002).

3.4 CERÂMICOS COMO EXCIPIENTES FARMACÊUTICOS

Muitos materiais cerâmicos são utilizados em formulações de comprimidos

farmacêuticos e registrados na literatura, por exemplo, a sílica e alguns silicatos, o talco, o

caulim, argilas minerais; Tais como, esmectitas, atapulgitas e argilas fibrosas estes são

alguns exemplos de excipientes minerais amplamente usados na preparação de

comprimidos (ALVAREZ, 1984); (GALÁN et al., 1985); (HERMOSÍN et al., 1981);

52

(DUREJA, et al., 2007); (ISABEL CARRETERO, 2002); (NETO, 1993), (AGUZZI,

2007).

Algumas aplicações de cerâmicos como excipientes farmacêuticos são apresentadas

a seguir:

O caulim é uma rocha constituída de material argiloso, com baixo teor de ferro e cor

branca ou quase branca. Sua estequiometria se aproxima de Al2O3.2SiO2.2H2O , a caulinita

é um argilomineral, cuja composição química se aproxima de um silicato hidratado de

alumínio com a seguinte estequiometria Al4(Si4O10)(OH)8. A seguir uma fotomicrografia

do caulim, e uma breve explicação de seu uso como excipientes. Analisando a microscopia

da Micrografia 1 obtida pela técnica de microscopia eletrônica de transmissão, observa-se

que as partículas apresentam um perfil hexagonal, a caulinita é constituída por partículas

anisométricas (SOUZA SANTOS, 1992).

Micrografia 1 Observe a regularidade dos grãos de caulim e suas superfícies de adsorção

que podem ser disponibilizadas para o uso em tecnologia fármacêutica, cosméticos, dentre

outras. Fonte: Envschem (2008).

O termo caulim é utilizado para denominar a rocha que contém a caulinita e também

o produto final beneficiado. No passado, o caulim era conhecido como china clay. O

caulim é usado como veículo, adsorvente e diluente, os produtos mais importantes são os

farmacêuticos e pesticidas, é usado também em cosméticos, em ração animal, como agente

volumar e em fertilizantes como antiendurecedor e diluente. No uso farmacêutico, ele é

utilizado como adsorvente para perturbadores gastrointestinais, como diluente de cápsulas e

53

tabletes, como agente de suspensão nos emplastros e como material limpante em operações

cirúrgicas. É também conhecido pela adsorção/dessorção de pesticidas de modo que o

caulim confere uma dispersão uniforme do pesticida, e promove a retenção do mesmo na

planta, diminuindo problemas de toxidade (BUNDY, 1993 apud GOMES da SILVA,

2007).

A explicação de suas propriedades de adsorção em superfície pode ser evidenciada

pelas interações eletrostáticas e grande superfície regularmente disponível pela superfície

do material argiloso, neste caso tomando como exemplo a caulim, os Esquemas 8 e 9, a

seguir apresentam a interação de íons do meio com a superfície da partícula de caulim.

Esquema 8 Demonstração da relação de disponibilização de superfície eletricamente

carregada em materiais argilosos e a interação com moléculas e íons do meio. Fonte:

Envschem (2008).

54

Esquema 9: Demonstração da relação de disponibilização de superfície eletricamente

carregada em materiais argilosos e a interação com moléculas e íons do meio. Fonte:

Envschem (2008).

São conhecidas ainda as aplicações em comprimidos farmacêuticos do dióxido de

silício coloidal como absorventes de umidade e do talco (silicato de magnésio

Mg6(Si8O20).(OH)4) e estearato de magnésio como lubrificantes.

Argilas atapulgitas, esmectitas, paligorsquitas, sepiolitas são também utilizadas

como excipientes farmacêuticos em adsorção de moléculas, no controle da reologia,

protetores gastrointestinais, dentre outros usos (ISABEL CARRETERO, 2002).

3.5 CONTROLE DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS POR MATERIAIS CERÂMICOS

Como apresentado anteriormente, os antiácidos como carbonato de cálcio, de

magnésio e sais de alumínio, em vários compostos e combinações podem diminuir a

biodisponibilidade de fármacos em função de adsorção da droga ou de seu efeito quelante

(chelation), exceto o bicarbonato de sódio (DUREJA et al., 2007, AGUZZI, 2007).

Os Hidróxidos de Alumínio e magnésio são os mais comumente usados como

antiácidos. Os compostos de Al3+ e Mg2+ alteram a motilidade gástrica, alterando portanto a

velocidade na qual os fármacos atingem a superfície de absorção do intestino delgado. Os

compostos de Al3+ são notáveis por sua propensão a adsorver fármacos e a formar

complexos insolúveis que não são absorvidos (LAFEPE, 2008).

55

Os antiácidos relatados diminuem a biodisponibilidade do atenolol e do propranolol,

mas aumentam a do metoprolol. Os antiácidos aumentam a dissolução e a absorção das

formas ácidas de sulfonamidas, a taxa de absorção de levodopa e o nível sangüíneo de

ácido valpróico (LAFEPE, 2008).

Os antiácidos insolúveis, que não reagem, passam pelo intestino e são eliminados

nas fezes. Quando os produtos dos antiácidos que reagiram, entram no intestino, alguns

cátions são absorvidos. Nos indivíduos com função renal normal, os modestos acúmulos

subseqüentes de Al3+ e Mg2+ não causam problema. Na insuficiência renal, o Al3+

absorvido, pode contribuir para osteoporose, encefalopatia e miopatia proximal. O Al(OH)3

e Mg(OH)2 que não reagirem, podem passar pelo intestino como compostos originais.

O Al3+ também é excretado nas fezes, como carbonato e hidróxido. O Mg2+ é

eliminado como uma variedade de sais solúveis. Ambos os cátions, podem formar fosfatos

insolúveis e outros compostos. A ingestão dietética de Al3+ está normalmente na faixa de

10 mg diários, dos quais, cerca de 0,1% é absorvido. O uso de antiácidos, aumenta

consideravelmente esta carga, e cerca de 0,1 a 0,5mg do cátion podem ser absorvido a partir

de uma dose diária padrão de um antiácido, contendo Al3+, dependendo dos fatores

dietéticos. Em pessoas com função renal normal, a ingestão de antiácidos que contém Al3+,

eleva a concentração plasmática média de Al3+ ao dobro. Como o Al3+ é eliminado na urina,

as concentrações plasmáticas aumentam na deficiência renal, podendo ocorrer toxicidade

(LAFEPE, 2008).

Estudos feitos “in vivo” com montmorilonita, que é um argilomineral hidratado, de

fórmula, (Na, Ca).(Al, Mg)6(Si4O10)3(OH)6 - nH2O, indicam que as concentrações de

sulfato de anfetaminas administradas oralmente tiveram uma redução na urina analisada,

indicando que a sua absorção pelo organismo é muito maior, mantendo concentrações

sanguíneas até 14h depois, o que não ocorre na ausência deste argilomineral quando da

administração deste fármaco (McGINITY; LACH, 1977).

Outro exemplo é o do antibiótico clindamicina, uma base fraca a pH= 2, é protonada

quando da adsorção na superfície da montmorillonita e forma um complexo. Desta forma a

clindamicina protonada estará fortemente adsorvida na argila no estômago. Quando a

56

argila-droga deixa o estômago e passa a um pH maior aumenta também o seu equilíbrio

ácido-base, o que resulta na forma neutra da clindomicina. O fármaco começa a dessorver

das forças eletrostáticas da argila e passa a ser absorvida como a maioria das drogas que é

absorvida pelo organismo em sua forma neutra. Observou-se também que a absorção da

clindamicina é fovorecida quando da administração junto à argila montmorillonita, assim

como uma ação terapêutica prolongada também foi observada. (PORUBCAN et al., 1978)

o mesmo foi observado para a digoxina (PORUBCAN et al., 1979).

Experimentos “in vitro” de liberação de ibuprofeno foram realizados utilizando a

montmorillonita como carreador com espaçamento basal alterado de suas lamelas de 1,25

nm para 1,57 nm, e demonstrou-se que a liberação ocorre de maneira dependente do pH

(ZHENG et al. 2007).

Estudos de interações de fármacos com aquagel bentonita delaminada (Viscogel

B8® / Bentec) e bentonita sódica foram realizados para aplicações em nanosistemas de

liberação parenteral e cutânea para as substâncias: octil dimetil PABA, 3-(4-

metilbenzilideno)-cânfora, ac. sulfônico fenilbenzimidazol, mentil antranilato, atenolol,

espironolactona e aciclovir para o desenvolvimento de nanosistemas de liberação de

fármacos (SOARES, 2003).

A liberação lenta dos fármacos dexametazona e hidrocortisona foi acompanhada

pela sua mais rápida degradação quando na presença de paligorsquita e sepiolita, devido ao

ferro que forma estas estruturas minerais, que acaba catalisando uma reação de degradação

(ISABEL CARRETERO, 2002). Este fato fortalece a razão do estudo de cerâmicas finas

para esta aplicação, onde como foi visto anteriormente a síntese destes materiais é feita de

modo a se conhecer todos os constituintes de sua estrutura.

Blocos porosos de cálcio hidroxiapatita foram sintetizados via tecnologia de

cerâmica fina e estudados como sistemas de “drug delivery” para liberação de antibióticos

como sulfato gentamicina, cefoperazona sódica e fiomoxef de sódio, os fármacos na forma

de pó colocados em cilindro contendo blocos de hidroxiapatita que tiveram seus microporos

preenchidos e colados com fosfato tricálcico (TCP) em ácido poliláctico, este material foi

testado “in vivo”, implantado nos ossos, da tíbia de ratos e a liberação ocorreu em prazo de

57

90 dias, sendo que 70% nas primeiras 12 semanas, mantendo uma dosagem de 75mg/dia

(SHINTO, et al., 1992). Estes biomateriais são chamados de biocerâmicos e podem ser

fabricados por tecnologia de cerâmica fina a temperatura ambiente, o que permite a

incorporação dos fármacos nos micro e mesoporos. A impregnação destes poros é feita

geralmente em uma solução saturada da droga e o material mesoporoso em pó, levando em

consideração a obtenção de “drug delivery systems”, a liberação de drogas no local do

implante favorece a uma rápida regeneração dos tecidos ósseo. Vários fatores influenciam

no preenchimento destes materiais cerâmicos com a droga (“drug loading”) como o pH de

solução, a temperatura, a solubilidade da droga e polaridade e sua natureza química. O

processo de liberação (“drug-loaded”), quando “in vitro“ é feito monitorando-se a

concentração da droga no meio em que esta será liberada, neste caso em plasma sanguíneo,

ou mesmo em solução fisiológica para facilitar a detecção (VALLET-REGI et al., 2007).

Tubos porosos feitos por tecnologia de cerâmica fina a partir de CaCO3 e

nanopartículas de silica (“porous hollow silica nanoparticles” (PHSNP)) com diâmetros de

60-70 nm e espessura de parede de aproximadamente 10 nm, e caracterizados por

microscopia eletrônica de transmissão (TEM) e BET indicando uma área específica de

superfície de 867 m2/g, foram estudados como carreadores de drogas “in vitro” para a

cefradina, os ensaios de espectroscopia no UV-vis e analises por TG indicam uma liberação

controlada a partir do carreador de PHSNP (CHEN, , et al. 2004).

A tecnologia de cerâmica fina permite fabricar esferas cerâmicas e encapsular a

temperatura ambiente (“CeramiSphere Technology”), o que é atualmente usado para

encapsulação de moléculas hidrofilicas e lipofilicas, óleos e fragrâncias, vitaminas,

proteínas e peptídeos (incluindo enzimas) e muitas outras bio-moléculas como o DNA, para

utilização em processos de biotecnologia e fabricação de produtos inteligentes com

encapsulação e liberação controlada de moléculas, para as indústrias que incluem a saúde

humana, saúde animal, agricultura, horticultura, alimentos/nutraceuticos,

cosméticos/cosmeceuticals, pinturas, superfícies anti-corrosivas e especialidades químicas

(ANSTO, 2007). A seguir no Esquema 10 e na Micrografia 2 são apresentas estas

nanoesferas cerâmicas.

58

Esquema10: Liberação de material encapsulado em nanopartículas cerâmicas. Fonte:

Angsto (2007).

Micrografia 2: Imagens de TEM de uma camada de nanopartículas de sílica.Fonte: Angsto

(2007).

3.6 PSEUDOBOEMITA

A pseudoboemita é uma cerâmica sintética que possui semelhanças com a boemita.

A boemita possui a mesma estrutura da lepidocrocita (γ-FeO-OH). A estrutura da

pseudoboemita é constituída de duas camadas de octaedros de oxigênio preenchidas

parcialmente com cátions de Alumínio, sendo ortorrômbica (a=0,36936 nm, b=1,2214 nm,

c=0,28679 nm). A diferença entre boemita e pseudoboemita é que a célula unitária da

pseudoboemita é levemente maior que a da boemita. Este fato seria devido a incorporação

de água na estrutura cristalina (THEO KLOPROGGE, 2006). Por pseudoboemita pode-se

entender Al+3 “mal cristalizado” na composição de Al2O3.xH2O (2,0>x>1,0) com

59

espaçamentos interplanares aumentadas na direção [020] até o valor de 0,67nm (6.7Å) em

comparação com 6.12Å para boemita - AlOOH or Al2O3.1H2O (KRIVORUCHKO et al.,

1978 in VIEIRA COELHO, et al 2008).

No Esquema 11 a seguir é apresentado a estrutura da pseudoboemita.

Esquema 11: Representação da estrutura da pseudoboemita. Fonte: Moroz (1992).

Para determinação da composição da superfície de materiais sólidos a técnica de

XPS (X-ray photoelectron spectroscopy) é muito utilizada. Pela técnica de XPS pode ser

feita a distinção entre boemita e pseudoboemita baseado na razão levemente maior de

oxigênio/hidroxila e na maior quantidade de água presente na estrutura da pseudoboemita

(THEO KLOPROGGE, 2006).

A pseudoboemita quando calcinada pode fornecer as seguintes fases cristalinas da

alumina: Pseudoboemita > gamma-alumina > delta-alumina > theta-alumina > alpha-

alumina.

Neste trabalho utilizaremos a pseudoboemita, pois não realizando a calcinação

manteremos grupos hidroxilas como pode ser observado no esquema 11, o objetivo é

realizar ensaios com a pseudoboemita nesta forma para verificar se sem calcinar ela já seja

capaz de adsorver fámacos.

O processo sol-gel tem sido muito estudado por possibilitar a obtenção de

pseudoboemitas (precursor da alumina) na forma de pó e fibras cerâmicas com pequenas

dimensões e elevado grau de homogeneidade, em temperaturas reduzidas, sendo o mesmo

60

uma forma de processamento nanoestrutural, pois são obtidos materiais com estruturas e

características nanométricas (EDELSTEIN e CAMMARATA, 1996).

A obtenção da pseudoboemita pela técnica sol-gel em meio aquoso ocorre a partir

da polimerização inorgânica dos percursores que contenham alumínio e que contenham

hidroxilas, por exemplo, cloreto de alumínio hexahidratado (AlCl3. 6H2O) e hidróxido de

amônio (NH4OH). A adequada adição destes reagentes tem como resultado a formação de

um gel, a formação deste gel pode ser explicada pelo meio básico conter íons OH-. O cátion

hidratado Al3+ troca uma molécula de água formando [Al(OH)2]+ , o qual é solúvel em água.

Com a continuidade da hidrólise pelo meio básico, o cátion anterior passa a [Al(OH)3]+ o

qual é monômero da reação de polimerização inorgânica linear conforme a equação 6:

OH-Al +-OH + OH-Al +-OH → OH-Al +-O- Al+-OH +H2O (6)

O produto dessa reação é um dímero que reagindo com outro dímero forma um

tetrâmero. A partir de tetrâmeros são obtidos octâmeros e assim sucessivamente obtendo-se

um polímero linear. O grupo [-AlOOH-] da boemita forma o polímero linear que é a

pseudoboemita fibrilar. Ao atingir o ponto isoelétrico (pelo aumento do pH), com a

neutralização da carga da superfície dos colóides finalmente o sol se transforma em um gel

(ALMEIDA, et al., 1999).

O mecanismo do processo de nucleação é do tipo hidrólise-precipitação como visto

acima e pode ser descrito segundo a seguinte estequiometria segundo a equação 7 por

Figueroa, s/d.

n[Al(H 2O)6]3+ + mOH- → [Aln(OH)m(H2O)6n-m](3n-m) + mH2O (7)

Geralmente, um hidróxido de alumínio do tipo pseudoboemita apresenta poros

concentrados em duas faixas de diâmetros de poros: de 30 a 1 000 Å (mesoporos), e de

1000 a 10000 Å (macroporos). As variáveis do processo no preparo de aluminas

cataliticamente ativas ou utilizadas como suporte de catalisadores são muitas e com

diferentes níveis de importância. Relacionam-se algumas das mais significativas: matérias-

primas; técnica de precipitação; pH de precipitação; teor de Al2O3 no meio reacional;

temperatura de precipitação; agitação do meio reagente; condição de envelhecimento

(MOURE, et al, 1999).

61

4 MATERIAIS E MÉTODOS

4.1 MATERIAIS

4.1.1 Poli(Álcool vinílico) (PVAl)

A função do PVAl no processo de obtenção do material de cerâmica fina

pseudoboemita é a de aumentar a viscosidade da solução do percursor cloreto de alumínio

(LINDERMANN, 1971).

Neste trabalho será utilizada solução a 8% de PVAl (fornecedor: LabSynth) em

água destilada.

4.1.2 Cloreto de Alumínio Hexahidratado (AlCl3. 6H2O)

A solução de hidróxido de alumínio foi utilizada para fornecer o íon alumínio para a

formação dos monômeros [Al(OH)2]+, necessário para a formação da pseudoboemita.

Neste trabalho será utilizada uma solução de concentração 2 Molar de AlCl3. 6H2O

em água (fornecedor: LabSynth).

4.1.3 Hidróxido de Amônio (NH4OH)

A solução de hidróxido de amônio foi utilizada na obtenção do gel de

pesudoboemita. Pela elevação do pH ocorre a neutralização da carga de superfície dos

colóides presentes na solução, formando-se então o gel de pseudoboemita segundo

Lindermann, 1971.

Neste Trabalho foi utilizado NH4OH 28% (fornecedor: LabSynth).

4.1.4 Pseudoboemita

A pseudoboemita é obtida pelo processo de síntese química úmida por processo sol-

gel, partindo-se de uma solução de AlCl3. 6H2O (2M) em água, e com PVAl (8% em

62

massa) solubilizado em água destilada obtém-se uma solução viscosa que é adicionada por

gotejamento à solução de NH4OH o que resulta em um gel. A relação volumétrica entre

AlCl3. 6H2O (28% em massa) e PVAl (8%) foi de 2,5:1.

As condições de temperatura utilizadas foram de -5°C, e isento de agitação da

solução. O gel é envelhecido e lavado com água para a retirada do excesso de NH4OH , faz-

se uma filtração à vácuo lavando o filtrado com água destilada até o PH ser neutralizado, o

que identifica a retirada de impurezas de cloreto de amônio o qual é o subproduto da

reação, o material particulado obtido do gel é então filtrado e seco a 70ºC em estufa, o

material é finalmente moído e passado em peneiras de 90 microns.

4.1.5 Fármaco Atenolol

O atenolol (Esquema 12) é uma droga que pertence ao grupo dos beta bloqueadores,

uma classe de drogas usadas principalmente em doenças cardiovasculares. Apresenta-se

sob a forma de pó branco cristalino, e de acordo com a Classificação Biofarmacêutica

Internacional (CBI), que distingue os fármacos em 4 classes distintas, levando em conta a

solubilidade e a permeabilidade, o atenolol é considerado um fármaco de classe II segundo

Amidon sendo rápida, mas incompletamente absorvido pelo trato gastrointestinal. Sendo

assim é alvo de estudos de liberação controlada para que possa ser disponibilizado de

acordo com a capacidade de absorção pelo organismo. Pelos métodos convencionais apenas

cerca de 50 a 60% de uma dose oral de atenolol é absorvida. O pico de concentração

plasmática igual a 1-2 µg/mL é alcançado 2 a 4 horas após a administração oral

(KULKAMP, 2003).

O fornecedor do fármaco atenolol utilizado em todos os experimentos foi a

Henrifarma.

Esquema 12: Estrutura Química do fármaco atenolol. Fonte: Soares (2003).

63

4.1.6 Fármaco Aciclovir

O aciclovir (Esquema 13) atua contra os tipos I e II de herpes simples e vírus de

varicela zoster, pertence a classe IV segundo a CBI, apresenta-se sob a forma de um pó

cristalino branco, muito pouco solúvel em água, insolúvel em álcool e ligeiramente solúvel

em soluções ácidas ou alcalinas diluídas. Em relação à constante de dissociação, pKa

apresenta dois valores: 2,3 e 9,2, ou seja, nestes dois valores de pH temos 50% destas

moléculas na forma iônica e 50% na forma molecular .

Esquema 13: Estrutura Química do fármaco aciclovir. Fonte: Soares (2003).

Quando administrado por via oral é parcialmente absorvido no trato gastrointestinal,

apenas 20% da dose são absorvidos e as concentrações plasmáticas máximas são atingidas

em 1-2 h, sendo necessário a sua administração normalmente de 2 vezes ao dia (STULZER,

et al, 2007).

O fornecedor do fármaco aciclovir utilizado em todos os experimentos foi a

Henrifarma.

4.2 MÉTODOS

A partir da pseudoboemita obtida de acordo com o item 4.1.4 esta foi caracterizada

pelas seguintes técnicas: DTA/TG, BET, MEV, DRX, FTIR e UV-vis.

Estas técnicas de análises são bastante utilizadas na caracterização da microestrutura

de materiais e foram aplicadas neste trabalho para o estudo da interação de uma

pseudoboemita como excipiente para a pré-formulação dos fármacos atenolol e aciclovir.

64

4.2.1 Ensaios de Velocidade de Adsorção e de Dissolução “in vitro” (Dissolutor) e Espectroscopia UV-vis

Estes ensaios são utilizados com o intuito de conhecer-se a velocidade que o

princípio ativo dissolve em um meio líquido (geralmente aquoso) e a quantidade total que

se dissolve. Desta maneira, pode-se conhecer a existência de alguma interação

excipiente/fármaco que afete a velocidade de dissolução e sua biodisponibilidade (VILA

JATO, 2001). A seguir no Esquema 14 temos o aparato 2 indicado pela “United States

Pharmacopeia” USP para a realização deste ensaio padrão de dissolução sob banho

termostatizado utilizado à temperatura corpórea de 37°C, com rotação de 100 rpm por 30

minutos. O equipamento utilizado foi o dissolutor (marca: Novaética) do Laboratório Semi-

Industrial da Faculdade de Farmácia da U.P. Mackenzie.

Esquema 14: Aparato 2 USP. Fonte: Envschem (2008).

4.2.1.1 Experimentos para Atenolol

A cinética de liberação é acompanhada pela montagem da curva de liberação por

espectroscopia no ultra-violeta visível (UV-vis) as moléculas sofrem transições eletrônicas

moleculares. O método utilizado para determinar de um modo quantitativo a concentração

de substâncias em solução que absorvem radiação, é usando a Lei de Beer-Lambert, e estas

medições são relacionados com o passar do tempo para se construir a cinética de liberação

do fármaco do comprimido.

Uma observação que deve ser levada em conta para analisar fármacos por

espectroscopia no ultravioleta é que as moléculas do fármaco deve conter grupos

cromóforos para que as transições eletrônicas ocorram, caso contrário será necessário usar

65

outras técnicas como associar complexantes que formem um grupo cromóforo ou outro

métodos analíticos, por exemplo, eletroforese capilar, cromatografia, dentre outras técnicas

(RIBEIRO, et al 2005).

Para a quantificação indireta, da quantidade de ativo que interagiu com a

pseudoboemita, por meio da espectrofotometria de UV-Vis, foi realizada uma curva de

calibração de cada uma das substâncias no solvente aquoso neutro ou ácido, mais adequado

para melhor solubilizar o fármaco em cada caso, e realizar o ensaio de interação fármaco-

pseudoboemita utilizando-se o comprimento de onda correspondente ao máximo de

absorção por UV-vis para cada substância o que permite pela lei de Beer acompanhar o

comportamento das concentrações de fármacos em solução. Para a construção da curva

foram escolhidos pontos obtidos por diluição da solução retirada do dissolutor “solução

mãe” de 200X, 100X, 66,66X e 50X , para λ= 279nm.

O equipamento espectrofotômetro de UV-vis (marca: Femto) é programado no

modo fotométrico para coletar dados de absorção versus a concentração correspondente.

No caso do atenolol o comprimento de onda é (λ= 279nm) segundo Soares (2003).

O atenolol é preparado em balão de 1 litro solubilizado em água de modo a obter

concentração de 10g/L, como indicado no procedimento da Farmacopeia Portuguesa VII.

Obtida a curva de calibração são realizados ensaios em triplicata da seguinte

maneira: No equipamento dissolutor, utilizando-se do aparato USP 2 para agitação e

mantendo sempre mesmas condições de temperatura, rotação e tempo, citadas

anteriormente. É feito o ensaio de adsorção, mas com a adição de 5 gramas de

pseudoboemita com partículas menores que 90 microns às soluções de 900mL dentro do

dissolutor, contendo o fármaco atenolol na concentração de 10g/L, depois da interação com

a pseudo (pseudoboemita), ou seja, após a adsorção estes são filtrados e são obtidos as

absorbâncias no modo fotométrico para λ= 279nm, estes valores são registrados, e obtêm-se

a partir destas inserindo-as na variável y da equação da reta da curva de calibração, a

concentração correspondente, que por diferença (subtraindo-se a concentração inicial)

permite concluir de o quanto houve de adsorção.

Uma importante observação é a de que particulado de pseudoboemita não é

centrifugado mesmo a 3500rpm por 2 horas, o que é confirmado por UV-vis, pois as

66

soluções obtidas ficam visivelmente turvas, em função de partículas de pseudoboemita em

solução que desviam a luz.

Fizemos então filtrações a vácuo utilizando-se sempre de três papéis de filtro

quantitativos do tipo 41. E obtendo-se a curva de calibração a partir de uma concentração

conhecida, submetida ao dissolutor assim como todas as amostras a 37ºC por 30 min a 100

rpm, e então filtrada a vácuo sob três papeis de filtro.

Primeiro ensaio da triplicata: veja que os pontos escolhidos quanto a concentração

das alíquotas diluídas da “solução mãe” preparada no dissolutor, onde as diluições foram

respectivamente de 200X; 100X; 66,66X; 50X; 40X e 33,33X são os mesmos, ou ao

menos próximos aos pontos utilizados na curva de calibração.

4.2.1.2 Experimentos para Aciclovir

No caso do aciclovir, tudo é realizado de forma semelhante à do item anterior, mas

o comprimento de onda é (λ= 270 nm) segundo Soares (2003), e o aciclovir é preparado

solubilizando-se seu pó em balão de 1 litro com ácido clorídrico 0,1M de modo a obter

concentração de 5 g/L, como indicado no procedimento da Farmacopeia Portuguesa VII;

esta será a solução de partida, ou “solução mãe”, observação esta solução obtida estava

levemente turva, ela foi posteriormente diluída conforme indicado a seguir.

Para a construção da curva de calibração foram escolhidos os pontos obtidos por

diluição da solução retirada do dissolutor “solução mãe” de 50X; 10X; 8,3X e 7,14X , para

λ= 270nm.

Os ensaios de adsorção foram realizados no dissolutor como descritos para o

atenolol, mas usando solução 5g/L de aciclovir para completar o volume de 900mL do

dissolutor e acrescentados 5 gramas de pseudoboemita no dissolutor, utilizando-se sempre

solução HCl 0,1 M.

Algo muito interessante ocorreu quando foram medidas as absorbâncias para o

filtrado de três papeis de filtro, como feito para o atenolol. Ocorreu de ao escolher os

mesmos pontos da curva de calibração, o valor de absorbância passou muito do máximo

que é 1. Assim foram feitas muitas diluições até encontrar as concentrações tabeladas na

triplicata abaixo, em que há medição de absorbância, nos limites da lei de Beer, obtidos

para diluições respectivamente de 1250X; 500X; 250X; 208,3X da “solução mãe”.

67

4.2.1.3 Perfil de Liberação (dessorção) do Atenolol e do Aciclovir Adsorvidos Os estudos de liberação foram conduzidos de acordo com o método proposto pela

USP 26 e as referências (STULZER, eta al 2007) e (SOARES, 2003), utilizando-se aparato

2 (esquema 14) a temperatura de 37ºC e velocidade de rotação de 100 rpm. O meio de

dissolução utilizado foi fluído gastrintestinal (pH 1 e 7) (a de pH=1 preparada com ácido

clorídrico, conforme proposto pela USP 26); volume de 900 mL. Alíquotas de 50 mL foram

retiradas nos intervalos de 5, 10, 15, 30, 60, 90 e 120 min, e então filtradas em três papeis

de filtro para evitar a possibilidade de se ter interferência de partículas de pseudoboemita

suspensas, o volume de cada alíquota retirada é sempre reposto. As amostras foram

filtradas e a quantidade de aciclovir e de atenolol liberada em cada caso, determinada

através da leitura das absorbâncias em espectrofotômetro na região do UV-vis (200-400nm)

os comprimentos de onda de máxima absorção, no caso do atenolol λ= 279 nm e do

aciclovir λ=270 nm.

A primeira observação do comportamento das pseudoboemitas com fármacos

adsorvidos é de que no caso da amostra contento o aciclovir esta demora cerca de 1 hora

para se dispersar, tanto na solução de pH=1 quanto na de pH=7, já no caso da contendo o

atenolol a dispersão ocorre de imediato nos dois valores de pH.

Este ensaio da construção do perfil de liberação foi realizado em duplicata, a 37ºC e

100 rpm, para cada frasco de dissolutor, foi utilizado o volume de 900mL tanto no de

solução de pH=1 quanto na de pH=7, para cada um deles foi acrescido 2 gramas de

pseudoboemita contendo fármacos adsorvidos obtidos pelo ensaio anterior item 4.2.1.1. e

4.2.1.2.

Foram coletadas alíquotas de 50mL nos tempos marcados a partir do ínicio do

ensaio de 5min , 15 min, 30 min, 60min, 90min e 120 min.

4.2.2 Espectroscopia na Região do Infravermelho

Para se analisar a forma de interação com a superfície na adsorção pode-se realizar

ensaios por espectroscopia na região do infravermelho.

Define-se espectrofotometria na região do infravermelho, como a medida da

absorção, por parte de compostos químicos analisados, de uma radiação eletromagnética

em que o comprimento de onda se situa na faixa de 10–4 a 10–2 cm, sendo este espectro

68

único para cada substância, identifica-a como uma impressão digital, com exceção aos

isômeros ópticos que em solução apresentam espectros idênticos (BRANDÃO, 2008).

A pseudoboemita retida no papel de filtro dos ensaios no dissolutor, com e sem os fármacos

foi analisada por FTIR Perkin Elmer-Spectrum BX, por técnica de reflectância difusa.

obtidos no Laboratório de Engenharia de Materiais da U.P. Mackenzie.

Medidas de refletância difusa de amostras sólidas é um método importante de medida

aplicado à espectroscopia no infravermelho. Na refletância difusa a dispersão e a absorbância

pelos grânulos sólidos contribuem para mudar a intensidade do sinal. Esta análise ocorre em

superfícies não totalmente planas, podendo a amostra ser contínua ou fragmentada (pó). Desta

forma, o feixe incidente penetra a superfície da amostra interagindo com a matriz, retornando à

superfície da mesma após absorção parcial e múltiplos espalhamentos. Esse tipo de medida tem

sido apropriado para determinação quantitativa de uma substância em comprimidos e cápsulas

por causa do caminho óptico mais longo, resultando em dispersão interna, podendo oferecer

informações as quais são melhores correlacionadas com o conteúdo das amostras do que a

superfície dominada pelo sinal de refletância (MALUF, D.F., 2008).

4.2.3 Análise Térmica

A termogravimetria/termogravimetria derivada (TG/DTG), a análise térmica

diferencial (DTA) e a calorimetria exploratória diferencial (DSC) são as técnicas

termoanalíticas mais difundidas e empregadas nos estudos de pré-formulação, sendo

especificamente, a análises através de DSC e DTA utilizadas para estudar as possíveis

interações intermoleculares entre fármacos e adjuvantes (GIOLITO, 1988; ARAÚJO, 2003

apud BRANDÃO, 2008).

As análises são realizadas comparando as curvas termoanalíticas das substâncias

puras com aquelas obtidas da mistura física na proporção 1:1, em massa, onde, em caso de

não ocorrência de incompatibilidade, a curva da mistura mostra-se como um somatório das

curvas relativas aos componentes puros. As alterações nos perfis termoanalíticos das

espécies, como deslocamentos, redução significativa ou desaparecimento de picos na curva

DSC, quando comparados aos perfis dos compostos individualmente, podem caracterizar

incompatibilidade fármaco/excipiente ou fármaco/fármaco. O mesmo deve acontecer para

os registros por TG/DTG, em que a diminuição da estabilidade térmica das substâncias

69

quando em misturas, representadas por deslocamentos de eventos de perda de massa,

podem ocorrer quando há diferenças nestas curvas (BRANDÃO, 2008).

As amostras foram caracterizadas por termogravimetria com o propósito de se

observar o comportamento de desidratação da pseudoboemita. As análises de TG e de

DTA, foram determinadas usando-se 15 mg de amostra de pseudoboemita e para

pseudoboemita e fármaco; A taxa de aquecimento de 20°C/min utilizando-se um

equipamento modelo Netzsch-STA409C; obtido no Laboratório de Engenharia de Materiais

da U.P. Mackenzie.

4.2.4 Difração de Raios- X (DRX)

A difração de raios-X (DRX) é uma técnica largamente utilizada na caracterização

de estrutura de materiais. Em um material onde os átomos estejam arranjados

periodicamente no espaço, característica das estruturas cristalinas, o fenômeno da difração

de raios-X ocorre nas direções de espalhamento que satisfazem a Lei de Bragg (DUARTE,

2000).

Os dados de difração de raios-X foram obtidos no IPEN. Foram analisadas amostras

de pseudoboemita obtida das amostras calcinadas 1200º C. O equipamento utilizado foi um

difratômetro Rigaku Multiflex e o passo utilizado foi de 2° C/min. Os dados obtidos da

amostra calcinada foram comparados com a ficha 10-173 (α-alumina) do “International

Centre for Diffraction Data” (ICDD).

4.2.5 Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV)

O exame por microscopias da matéria-prima farmacêutica é uma etapa importante

no trabalho de pré-formulação. O tamanho das partículas e sua variação tanto da matéria-

prima quanto da estrutura cristalina são caracterizados, e fornecem informações

importantes de possíveis problemas no processo de formulação devido a mudanças nas

características das partículas ou cristais do fármaco (ANSEL; et al. 2000).

Por exemplo, O estado amorfo, cristalino e a existência de polimorfos afetam a

solubilidade do fármaco e sua velocidade de dissolução. As formas amorfas são geralmente

mais solúveis que as formas cristalinas e possui maior velocidade de dissolução

(MARCOLONGO, 2003).

70

Assim o estudo da microestrutura do material a ser usado como excipiente

farmacêutico é de grande importância.

A Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV), possui três modos básicos de

geração da imagem: imagem obtida com detector de elétrons secundários (contraste de

topografia), imagens de elétrons retro-espalhados (contraste de composição) e mapeamento

de raios-x (contraste químico).

A amostra deve ser condutora, ou recoberta com uma camada de ouro por

sputtering, como é o caso de amostras cerâmicas. A amostra deve também ser estável sob

vácuo. A Geração da imagem ocorre principalmente pelos seguintes processos: a) elétrons

secundários (amostra polida e atacada ou uma amostra "como-recebida" similar as usadas

em análise de fratura); b) elétrons retro-espalhados (amostra polida plana assim como

imagem por mapeamento de raios-x).

As microscopias foram obtidas em um microscópio eletrônico de varredura Phillips

XL30 utilizando detector de elétrons secundários. As amostras foram recobertas com ouro e

analisadas em seguida analisadas no Laboratório do IPEN.

4.2.6 Área Superficial Específica (BET)

Atualmente, uma das maneiras mais utilizada para determinar a área específica de

sólidos porosos é a técnica de BET que consiste, resumidamente, na adsorção de um gás

(geralmente N2) nas amostras e obtenção de isotermas de adsorção e dessorção. As

amostras foram calcinadas a 500°C para obter a gamma-alumina. A área específica foi

determinada em um equipamento Quantachrome Nova 1200 (análise BET) baseado na

adsorção de nitrogênio. A análise foi realizada no IPEN.

4.2.7 Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE)

A análise por CLAE tem sido o método de escolha para a identificação e quantificação

de muitos fármacos pelo fato da técnica combinar método de separação e quantificação, o que

confere mais segurança quando estão presentes outras substâncias, possíveis interferentes,

como impureza, substâncias aparentadas e produtos de degradação, além de boa sensibilidade

(MALUF, D.F., 2008).

O método por CLAE como um método de comparação tem sido aplicado à

determinação quantitativa de analitos nas amostras. A aplicação da CLAE clássica consiste no

71

uso de cromatogramas obtidos de um único comprimento de onda. A fase estacionária consiste

de um pó finamente sólido adsorvente empacotado em uma coluna de metal e a fase móvel

consiste de um solvente eluente forçado através da coluna por uma bomba de alta pressão. A

mistura a ser analisada é injetada e monitorada por um detector (MALUF, D.F., 2008).

Os experimentos foram feitos no Laboratório da Química na U.P. Mackenzie.

Utilizando um equipamento Dionex com 4 canais acoplado a coluna com fase estacionária

reversa (RP-C18) com detector Dionex UV-vis.

Inicialmente foram feitas a análise dos padrões dos fármacos na concentração de

1mg/mL sendo o atenolol em água e o aciclovir em solução de HCl 0,1M, determinando-se

assim o tempo de retenção dos fármacos.

As condições de ensaio para o acilovir foram com detector de UV-vis a 254 nm. A

fase móvel é diluída com água pura e acetonitrila (95:5 v/v) a sob fluxo na taxa de 0.8

mL/min. O tempo de retenção do aciclovir é cerca de 7,5 min com pico simétrico, para

fluxo isocrático (STULZER, et al., 2008).

As condições de ensaio para o atenolol forma de fase móvel

metanol/acetonitrila/tampão fosfato (15:15:70) com pH 3, fluxo isocrático de 1mL/min. A

detecção foi em UV a 225nm (KULKAMP, 2003). A preparação da solução tampão fosfato

0,05 M pH 3,0 foi realizada dissolvendo-se 7,09 g de fosfato de potássio monobásico em

água ultrapura em 1000 mL. O ajuste do pH foi realizado com ácido fosfórico 85%.

O objetivo deste ensaio foi de verificar apenas qualitativamente a presença dos

fármacos atenolol e aciclovir nas soluções de dessorção, vide item 4.2.1.3., para tentar

buscar indícios que complementem a análise por FTIR, para verificar se o fármaco ainda

esta presente, ou se sofreu modificações químicas (LAVRA e NETO, 2008).

As soluções de fármaco colhidas conforme item 4.2.1.3., foram filtradas, retirando-

se a pseudoboemita, restando-se apenas o fármaco, e antes de injetar no CLAE, foi

novamente filtrada por cartucheira.

O tempo de corrida para ambos foi de 10 minutos, tendo sido ejetadas amostras sob

comprimentos de onda de 279nm e 225nm para o atenolol, onde se verificou melhor sinal

para 225nm. E 270nm e 254nm para o aciclovir, tendo-se melhor sinal para 254nm.

72

5 RESULTADOS E DISCUSSÕES

5.1 ENSAIOS DE VELOCIDADE DE ADSORÇÃO E DE DISSOLUÇÃO “in vitro” (DISSOLUTOR) E ESPECTROSCOPIA NO UV- VIS

No Gráfico 2 temos a curva de calibração para o atenolol.

y = 0,0028x + 0,043

R2 = 0,9979

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0 50 100 150 200 250

[µg/mL]

Abs

orbâ

ncia

Gráfico 2: Curva de calibração para o atenolol a λ= 279nm, e pH=7.

No Quadro 8 temos os pontos convenientemente escolhidos utilizados na curva de

calibração.

µg de atenolol /mL Absorbância

50 0,18 100 0,327 150 0,447 200 0,601

Quadro 8: relação de pontos escolhidos

73

A seguir, Tabelas de 1 a 3 demonstrando a linearidade do processo de interação

fármaco atenolol- pseudoboemita, observe na primeira coluna as concentrações iniciais do

fármaco nos dissolutores, em seguida é acrescentado 5 g de pseudoboemita em cada

dissolutor e após manter o sistema como descrito no sub-item 4.2.1.1 e filtrar como descrito

tem-se na segunda coluna o valor da absorbância deste filtrado, que pela curva de

calibração permite calcular a concentração de fármaco não adsorvido, ou seja, livre. Na

terceira coluna tem-se estas concentrações, na quarta coluna é subtraído a quantidade de

fármaco que esta livre da quantidade inicialmente colocada no dissolutor, assim tem-se uma

estimativa da diminuição da concentração do fármaco da solução, ou seja, que ficou

adsorvido, tendo o recipiente 900ml fica fácil estimar este valor foi representado na quinta

coluna em termos de percentagem.

Tabela 1: Primeiro ensaio da triplicata para o atenolol.

µg de atenolol /mL antes da pseudo

Absorbância depois da interação

pela curva de calibração[µg de atenolol/mL] depois da pseudo

antes-depois [µg de atenolol /mL]

(%) Fármaco adsorvido

59 0,154 39,642 19,357 32,808 110 0,288 87,5 22,5 20,454 150 0,388 123,214 26,785 17,857 200 0,513 167,857 32,142 16,071 250 0,62 206,071 43,928 17,571 310 0,74 248,928 61,071 19,700

Tabela 2: Segundo ensaio da triplicata para o atenolol.




antes-depois [µg de atenolol /mL ]


50 0,122 28,214 21,785 43,571 100 0,255 75,714 24,285 24,285 150 0,364 114,642 35,357 23,571 200 0,505 165 35 17,5 250 0,618 205,357 44,642 17,857 325 0,794 268,214 56,785 17,472

74

Tabela 3: Terceiro ensaio da triplicata para o atenolol.




antes-depois [µg de atenolol /mL ]


50 0,119 27,142 22,857 45,714 100 0,237 69,285 30,714 30,714 150 0,343 107,142 42,857 28,571 200 0,48 156,0714 43,928 21,964 250 0,571 188,571 61,428 24,571 300 0,696 233,214 66,785 22,261

Observe que considerando uma certa linearidade destes pontos, há uma diminuição

média da concentração de atenolol sempre utilizando-se as condições do dissolutor 900mL

de “solução mãe” a 10g/L de atenolol e 5 gramas de pseudoboemita, como descrito

anteriormente no sub-item 4.2.1.1.

Os grandes desvios como observados a 50 µg de atenolol /mL podem ser

interpretados em função da maior difusão de fármacos para tal diluição.

No Gráfico 3 temos a curva de calibração para o aciclovir.

y = 0,0082x + 0,2458

R2 = 0,9991

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0 10 20 30 40 50 60

[µg/ml]

Abs

orbâ

ncia

Gráfico 3: Curva de calibração para o aciclovir a λ= 270nm , e pH=1.

75

No Quadro 9 temos os pontos convenientemente escolhidos utilizados na curva de

calibração.

µg de aciclovir /mL Absorbância

8 0,307 20 0,414 40 0,574 48 0,634

Quadro 9: relação de pontos escolhidos

A seguir, tabelas de 4 a 6 demonstrando a linearidade do processo de interação

fármaco aciclovir- pseudoboemita. Vide explicação de cada uma das 4 primeiras colunas e

4 linhas das tabelas a seguir no experimento semelhante realizado com o atenolol.

Tabela 4: Primeiro ensaio da triplicata para o aciclovir.

µg de aciclovirl /mL antes da pseudo


pela curva de calibração[µg de aciclovir/mL] depois da pseudo

antes-depois [µg de aciclovir /mL ]

20 0,37 15,14 4,85

40 0,71 56,60 -16,60 48 0,871 76,24 -28,24

Tabela 5: Segundo ensaio da triplicata para o aciclovir.

µg de aciclovir /mL antes da pseudo


pela curva de calibração[µg de aciclovir/mL] depois da pseudo


20 0,345 12,09 7,90 40 0,707 56,24 -16,24 48 0,84 72,46 -24,46

Tabela 6: Terceiro ensaio da triplicata para o aciclovir.

µg de aciclovir /mL antes da pseudo


pela curva de calibração[µg de

aciclovir/mL] depois da pseudo


20 0,368 14,90 5,09 40 0,704 55,87 -15,87 48 0,857 74,53 -26,53

76

Veja que os valores de fármaco adsorvidos (coluna antes-depois) são negativos, o

ensaio poderia ter interferência de alguma quantidade de nanopartículas que tenham

atravessado o filtro na separação da solução do pó de pseudoboemita, mas foi observado

para o atenolol uma diminuição das absorbâncias de forma linear em relação a

concentração inicial de fármaco, caso a pseudoboemita não estivesse sendo filtrada o

esperado seria um aumento da absorbância, assim uma possibilidade de interpretar os

valores negativos para os resultados quando com o fármaco aciclovir pode vir a ser um

aumento significativo na solubilidade deste fármaco, já que na preparação de sua “solução

mãe” vide item 4.2.1.2 esta ainda se manteve levemente turva, o que indica que ainda havia

aciclovir não solubilizado, este é conhecidamente de difícil solubilização em meio aquoso,

e se tornou uma solução límpida após os ensaios de adsorção com no material

pseudoboemita, indicando um aumento da solubilização.

Observe também que os resultados são muito semelhantes para a triplicata, mas de

difícil interpretação, pois possivelmente a difusão interfere muito nos dados.

5.2 PERFIL DE LIBERAÇÃO (DESSORÇÃO)

Seguem as Tabelas 7 e 8 que indicam diferentes processos de dessorção dos

respectivos fármacos.

Tabela 7: Média da duplicata para a dessorção do atenolol

Tempo (min) Concentração Estimada pela curva

[µg/L] a pH=1

Absorbância pH=7

Concentração Estimada pela curva [µg/mL]a

pH=7 5 ~ 0 0, 126 29,6 15 ~ 0 0,081 13,5 30 ~ 0 0,046 1,0 60 ~ 0 - ~ 0 90 ~ 0 - ~ 0

120 ~ 0 - ~ 0

77

Para o atenolol na tabela 7, não é observado patamar de liberação (dessorção), pois

aparentemente, todo atenolol é liberado nos primeiros 15minutos, resultando em

absorbância praticamente nula após este tempo.

Tabela 8: Média da duplicata para a dessorção do aciclovir.

Tempo (min) Absorbância pH=1

Absorbância pH=7

Concentração pela curva [µg/mL]

a pH=1

Concentração pela curva [µg/mL]a

pH=7 5 0,088 0,309 216,5 437,5 15 0,084 0,394 212,5 510,5 30 0,068 0,381 196,5 509,5 60 0,064 0,38 192,5 508,5 90 0,062 0,359 190,5 487,5

120 0,058 0,353 186,5 481,5

Os resultados são de difícil interpretação já que como há um aumento da

concentração do aciclovir no pH=1 e em pH=7. As concentrações do aciclovir tornam-se

relativamente constantes, mas muito acima do esperado, conforme concentrações utilizadas

nas adsorções, vide item 5.1, a dessorção deveria ser despresível já que foi observado uma

solubilização aumentada pela presença da pseudoboemita, o que pode ser colocado como

hipótese é o processo de filtração da pseudoboemita, onde esta pode ter retido partículas

não solubilizadas do fármaco, observadas no item 4.2.1.2 com a “solução mãe” levemente

turva e a pseudoboemita tenha promovido uma posterior solubilização, resultando em uma

aparente maior concentração de aciclovir no ensaio de dessorção. Outra característica que

era esperada é a de que aumentasse a solubilidade do aciclovir quando em pH=1, onde é

atingido o pKa favorável a sua maior solubilização e não em pH=7 como observado neste

experimento de dissolução em presença da pseudoboemita. Traçamos a melhor curva que

tenha alcançado um patamar de liberação, que ocorreu para a dessorção do aciclovir em

pH=7, conforme o Gráfico 4. A hipótese mais plausível é de que os valores encontrados

graficamente, muito acima do esperado na tabela 8, estão incorretos devido ao fato de a

curva da “solução mãe” a partir da qual foram feitos os experimentos item 4.2.1.2 ter

apresentado-se levemente turva o que pode ter afetado os resultados das análises.

78

430

440

450

460

470

480

490

500

510

520

0 20 40 60 80 100 120 140

Tempo (min)

[µg/

mL]

Gráfico 4: ilustrando perfil de liberação do aciclovir alcançado na dessorção da

pseudoboemita.

5.3 ESPECTROSCOPIA NO INFRAVERMELHO

Estas análises foram feitas para se investigar uma de se avaliar uma possível

manutenção da estabilidade química do fármaco após a interação com a pseudoboemita, em

sua forma adsorvida.

Nos espectros 1, 2 e 3 pode-se observar comparativamente o comportamento das

bandas do fármaco atenolol frente a presença da pseudoboemita.

No espectro 1, são observados os principais picos reportados para o atenolol que

localizam-se nos comprimentos de onda 1633, 1245, 1510, 1184, 805 e 820 cm-1.

No espectro 2 da pseudoboemita percebe-se que esta é preponderante também no

espectro 3, onde temos a pseudoboemita na presença do fármaco atenolol. Por análises via

FTIR de maneira semelhante encontrado no trabalho de Dornelas, et. al (2008), podemos

confirmar também que não pôde ser visto deslocamento das bandas principais nem do

fármaco, nem do material adsorvente , utilizado sendo o espectro 3 de ambos um resultado

do somatório dos espectros isoladamente, mas com muito maior intensidade da matriz, no

nosso caso do material pseudoboemita.

79

Espectro 1: FTIR para o atenolol, KULKAMP (2003).

Espectro 2: Pseudoboemita exposta a água sob as mesmas condições de dissolutor que as

demais amostras vide item 4.2.1.1.

80

Espectro 3: Pseudoboemita com atenolol adsorvido, segundo procedimento do item 4.2.1.1.

Nos espectros 4, 5 e 6 pode-se observar comparativamente o comportamento das

bandas do fármaco aciclovir frente a presença da pseudoboemita.

O espectro 4 na região do infravermelho do aciclovir apresenta as principais

bandas de absorção na região de 2500 a 3700 cm–1 observa-se uma banda larga, a qual

corresponde ao estiramento vibracional referente ao grupo OH presente na molécula. As

bandas em 3382 e 3332 cm–1 referem-se aos estiramentos vibracionais das aminas primárias

e secundárias. Assim como a banda de alta intensidade em 1584 cm–1 corresponde às

vibrações de R-NH. A banda fraca de amina secundária situa-se em 2912 cm–1. O grupo

CH tem sua banda característica em 1346 cm–1, e os grupos metileno em 1468 cm–1. Na

região de 1584 cm–1 e 1036 cm–1, estão representadas as bandas referentes à amida e ao

álcool primário, respectivamente (STULZER, et al. 2007). Mas ao se observar o espectro 5

da pseudoboemita e o espectro 6 após interação fármaco material adsorvente,

pseudoboemita, observa-se uma total preponderância do espectro da matriz. Por análises

via FTIR de maneira semelhante ao encontrado anteriormente para o atenolol e no trabalho

de Dornelas, et. al (2008), podemos confirmar também que não pôde ser visto

deslocamento das bandas principais nem do fármaco, nem do material adsorvente ,

utilizado sendo o espectro 3 de ambos um resultado do somatório dos espectros

81

isoladamente, mas com muito maior intensidade da matriz, no nosso caso do material

pseudoboemita.

Espectro 4: Espectro do aciclovir.

Espectro 5: Apenas pseudoboemita submetida à solução de HCl 0,1M, pH=1, segundo

procedimento do item 4.2.1.2.

82

Espectro 6: Pseudoboemita com aciclovir adsorvido sob HCl0,1M, pH=1, segundo

procedimento do item 4.2.1.2.

5.4 ANÁLISE TÉRMICA

O gráfico 5, apresenta a análise termogravimétrica e a análise térmica

diferencial.

Gráfico 5: Termogravimetrias Tg e DTA de amostra de pseudoboemita contendo atenolol adsorvido.

83

A Figura do DTA e da TG para as mesmas amostras obtidas no dissolutor, vide item

5.1, pseudoboemita com o fármaco atenolol. A curva típica para pseudoboemita da DTA

mostra um pico endotérmico em torno de 100º C, devido à vaporização da água. Um pico

exotérmico em torno de 300º C é devido a decomposição do PVAl. O pico endotérmico em

torno de 250ºC devido a transformação da pseudoboemita em γ-alumina não foi observado

devido ao fato da decomposição do PVAl e do atenolol as quais são exotérmicas ocorrer na

mesma região. Na temperatura de 1219ºC é observada uma transição de fase característica

da pseudoboemita, ocorrendo a formação da alfa-alumina, confirmado por DRX, o que

pode ser um indício de que trata-se de uma pseudoboemita. A dessorção do fármaco é de

difícil interpretação, pois ocorre intensificando o pico de decomposição de material

orgânico PVAl também presente na amostra, e a uma transição de fase para a gama alumina

que ocorre em 250°C; Onde é também encontrada a temperatura de decomposição do

fármaco.

5.5 DIFRAÇÃO DE RAIOS –X (DRX)

Os dados de difração de raios-X mostraram que todas as amostras calcinadas

apresentaram a estrutura da α-alumina.

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

0 20 40 60 80 100

Inte

nsid

ade

2θ

Difratograma 1 - Curva de difração da amostra de pseudoboemita utilizada nos ensaios,

sintetizada conforme procedimento do item 4.1.4., e calcinada a 1200°C para esta

caracterização.

84

O Difratograma 1 foi comparado com os dados do JCPDS (ICDD), os picos e as

intensidades relativas são coincidentes com os dados da α-alumina (Ficha 10-173).

A difração de raios x da amostra de pseudoboemita apresentou um difratograma

com picos largos e pouco intensos para 2θ =13° (020) e 28° (021).

5.6 MICROSCOPIA ELETRÔNICA DE VARREDURA (MEV)

Analisando a Micrografia 3 observa-se que para uma ampliação de 10000x de

aumento, observa-se uma superfície porosa, o que favorece a adsorção quanto a sua maior

superfície em função do material ser microscopicamente amorfo, e aparentemente de forma

homogênea.

Micrografia 3: Microscopia eletrônica MEV da amostra de Pseudoboemita

5.7 BET

A área específica encontrada determinada para a amostra de pseudoboemita

calcinada a 500°C foi de 277,5 m2/g, o que confirma a elevada área superficial conforme

esperado pela superfície porosa observada na micrografia 3.

85

5.8 CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA (CLAE)

Os cromatogramas 1 e 2 apresentados a seguir correspondem respectivamente ao

padrão de aciclovir e o cromatograma 2 representa um dos da triplicata de amostras em que

foi realizada a dessorção conforme descrito no item 4.2.1.3., todos estes cromatogramas da

triplicata apresentaram-se com o mesmo tempo de retenção mostrando a presença de

aciclovir na solução obtida após interação com o material pseudoboemita.

Cromatograma 1: solução padrão à concentração de 1mg/mL de aciclovir.

Cromatograma 2: cromatograma representando a triplicata do aciclovir .

Na comparação destes cromatogramas verifica-se que os picos do padrão do

cromatograma 1 corresonde ao pico no mesmo tempo de retenção do cromatograma 2, e é

0,0 1,3 2,5 3,8 5,0 6,3 7,5 8,8 10,0-200

0

200

400

600

800

1.000

1.200

1.400

1.600

1.800 Amostras Acyclovir #4 [modified by Química] UV_VIS_2mAU

min

WVL:254 nm

0,0 1,3 2,5 3,8 5,0 6,3 7,5 8,8 10,0-500

0

500

1.000

1.500

2.000

2.500

3.000 Amostras Acyclovir #2 [modified by Química] UV_VIS_2mAU

min

WVL:254 nm

86

confirmado ser do aciclovir pois esta de acordo com dados da literatura (STULZER, et al.,

2008). Permite dizer que o fármaco ainda esta presente mesmo após as dessorções do

substrato da pseudoboemita, sendo este um indício de que manteve a estabilidade química.

Os cromatogramas 3 e 4 apresentados a seguir correspondem respectivamente ao

padrão de atenolol e o cromatograma 2 representa um dos da triplicata de amostras em que

foi realizada a dessorção conforme descrito no item 4.2.1.3., todos estes cromatogramas da

triplicata apresentaram-se com o mesmo perfil.

Cromatograma 3: solução padrão à concentração de 1mg/mL de atenolol.

Cromatograma 4: cromatograma representando a triplicata do atenolol.

0,0 1,3 2,5 3,8 5,0 6,3 7,5 8,8 10,0-500

0

500

1.000

1.500

2.000

2.500

3.000 Amostras Atenolol #3 [modified by Química] UV_VIS_1mAU

min

WVL:225 nm

0,0 1,3 2,5 3,8 5,0 6,3 7,5 8,8 10,0-500

0

500

1.000

1.500

2.000

2.500

3.000

3.500 Amostras Atenolol #2 [modified by Química] UV_VIS_1mAU

min

WVL:225 nm

87

A comparação destes cromatogramas e com a literatura (KULKAMP, 2003).

Permite dizer que o fármaco ainda esta presente mesmo após as dessorções do substrato da

pseudoboemita, sendo este um indício de que manteve a estabilidade química.

88

6 CONCLUSÕES

Para responder as perguntas e hipóteses realizadas de início e a busca de conceitos

frente a aplicação de cerâmicos como liberadores de fármacos este trabalho teve a sua

contribuição.

A microscopia mostra a morfologia da pseudoboemita utilizada nos ensaios. Através

de técnicas espectroscópicas UV-vis, podemos notar que a interação dos fármacos com a

pseudoboemita que resultam na adsorção no caso do atenolol e de um aumento da

solubilidade no caso do aciclovir; a análise por FTIR como também encontrado em

literatura recente de Dornelas, et. al (2008), não se presta para caracterizar de forma

inequívoca o novo material formado devido a efeitos preponderantes da matriz.

A análise por DRX confirma os indícios da Análise térmica quanto a obtenção do

material pseudoboemita nos processos de síntese, utilizada com a função de excipiente de

suporte na adsorção para os fármacos nos experimentos.

Os resultados por CLAE confirmam a presença dos fármacos mesmo após

adsorções, sendo um indício de que mantiveram sua estabilidade química.

As caracterizações por BET confirmam que as amostras calcinadas a 500° C

apresentam uma área específica considerável (277m2/g). A MEV mostra que a

pseudoboemita sintetizada apresenta alta porosidade.

A principal conclusão deste trabalho se refere justamente a possibilidade da

continuidade dos estudos de pseudoboemitas nanoestruturadas para futuras aplicações

farmacêuticas como excipientes de liberação modificada, pois mantêm a estabilidade

química de ambos os fármacos e também devido a uma adsorção e uma dessorção

observada no caso do fármaco atenolol, e a um possível aumento na solubilização do

fármaco aciclovir, o que deverá ser melhor estudado futuramente.

89

7 SUGESTÕES PARA PESQUISAS FUTURAS

. Estudar a possibilidade da prevenção do “capping” em comprimidos via ensaio de

dureza e de friabilidade, ao se utilizar a cerâmica fina pseudoboemita como excipiente

para comprimidos, pois esta pode ter as propriedades requeridas; segundo Lira p.37

(2004) a compactabilidade já é uma característica inata do pó e se relaciona com a

plasticidade do mesmo. O material deve ser frágil o suficiente para, após compressão, não

acumular energia plástica que gere alguma alteração na porosidade após a retirada do

punção, na máquina de compressão que culmina na quebra do comprimido.

. Estudar a possibilidade de enchimento de colunas de HPLC com micro ou

nanopartículas de pseudoboemitas, pois segundo as definições de características

morfológicas e de propriedades da película e porosidade superficial necessárias para

este tipo de aplicação, a pseudoboemita parece ter área específica e homogenidade

suficientes para aplicação como material de recheios peliculares destas colunas

(CEFET-QUIMICA,s/d), e estudar a possibilidade de se utilizar as hidroxilas da

pseudoboemita para modificações via reações de esterificação, o que possibilitaria o

desenvolvimento também de colunas de fase reversa.

. Buscar estudos de desenvolvimento da aplicação de novas tecnologias de materiais e

de fármacos “in vivo”; e de estudos de nanopatologias (SOARES, 2003).

. O acompanhamento de curvas de cinética de liberação pode ser estudado também via

técnicas de FIA (sistema via fluxo constante) junto ao acompanhamento por HPLC.

90

8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

AGUZZI, C., CEREZO, P., VISERAS, C., CARAMELLA, C., Use of clays as drug delivery systems: Possibilities and limitations, Applied Clay Science Volume 36, Issues 1-3, Pages 22-36, April 2007. ALMEIDA FILHO, C. et al. Síntese de Alumína Ativada via Sol-Gel”, Anais do 43º Congresso Brasileiro de Cerâmica, 2 a 6/6/1999, Florianópolis- SC, p.24-901-13-10, ABC, São Paulo, SP, 1999. ALVAREZ, A. In: Singer, A., Galán, E. (Ed.). Palygorskite-sepiolite. Occurences, Genesis and uses. Amsterdam Elsevier, 253-287, 1984. ALVES, R. J., Simulação do Processo de Absorção do Cetoconazol: A importância da Solubilização no Meio Biológico, Laboratório de Química Farmacêutica, Departamento de Produtos Farmacêuticos, Faculdade de Farmácia, Prática I.4, UFMG, 2006. Disponível em http://old.iupac.org/publications/cd/medicinal_chemistry/Practica-I-4.pdf Acessado em 25/07/2008. ALVING, C.R. Design and selection of vaccine adjuvant: animal models and human trials. Vaccine, Amsterdam, v.20, p.S56-S64, 2002. AMIDON, G. L., LENNERNAS, H., SHAH, V.P., and Crison, J. R. , "A Theoretical Basis For a Biopharmaceutic Drug Classification: The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability," Pharmaceutical Research, 12:413-420,1995. ANSEL, H.C., N.G. POPOVICH & L.V. ALLEN “Formas farmacêuticas de liberação modificada”en “Formas Farmacêuticas e Sistemas de Liberação de Fármacos” (Premier, ed.), Edelbra Press, São Paulo, SP, Vol. 2, p. 132-45, 2000. ANGSTO, 2007. Disponível em http://www.ansto.gov.au/ceramisphere.html acessado em

22/07/2008.

ARAÚJO, A. A. S. Análise térmica e determinação dos parâmetros cinéticos de preparações farmacêuticas e novas especialidades de zidovudina. Tese (Doutorado em Ciências Farmacêuticas) – Faculdade de Ciências Farmacêuticas– USP, São Paulo, 2003.

91

AZEVEDO, M.M.M. Monografia, LQES, Nanoesferas e a Liberação Controlada de Fármacos, 2002. Disponível em http://lqes.iqm.unicamp.br/images/vivencia_lqes_monografias_marcelo_nanoesferas.pdf Acessado em 14/07/2008. BARCELLOS, N.M.S. 2004 Disponível em http://www.farmacia.ufmg.br/cespmed/text7.htm Acessado em 11/07/2008. BRANDÃO, A.L.A, Revista Racine 91, Leia no Portal Racine – www.racine.com.br Influência do Polimorfismo na Farmacotécnica de Cápsulas no Setor Magistral, disponível emhttp://www.intecq.com.br/docs/publicacoes/Polimorfismo%20e%20Farmacocin%C3%A9tica.pdf acessado em 20/08/2008. BOOTH, C.C. . Sites of absorption in the small intestine. Federation proceedings 2t,1583-1588, 1967. BORBA, C. E. Modelagem da remoção de metais pesados em coluna de adsorção de leito fixo. Dissertação de mestrado - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia Química, 2006. BOWMAN, W.C.. AND RAND, M.J. Textbook of Pharmacology. Oxford: Blackwell Scientific Publications, Chapter 25, 1980. BUNDY, W. M., 1993, “The Diverse Industrial Applications of Kaolin”. In: MURRAY, H. H., BUNDY, W. M., HARVEY, C. C. (eds), “Kaolin Genesis and Utilizations”, p. 43-75, Colorado, USA, The Clay Minerals Society. BUSTAMANTE, S.E.D. Vias de Administración de Fármacos, Universidad de Chile Facultad de Medicina, 2005. Disponível em http://farmafitolab.med.uchile.cl/download/Odonto/vias.pdf Acessado em 21/07/2008. CARCABOSO, A.M.; HERNANDEZ, R.M.; IGARTUA, M.; GASCON, A.R.; ROSAS, J.E.; PATARROYO, M.E.; PEDRAZ, J.L. Immune response after oral administration of the encapsulated malaria synthetic peptide SPf66. Int. J. Pharm., Amsterdam, v.260, p.273- 282, 2003.

92

CEFET-QUIMICA,s/d,RJ. Disponível em http://www.cefeteq.br/aluno/arquivos/apostilas/instrumental/CLAE.pdf Acessado em 20/12/2008. CHIEN, Y.W. Novel Drug Delivery Systems, p. 139-196, Marcel Dekker,NewYork,1992. CHEN, J.F., DING, H.M., WANG, J.X., SHAO, L., Preparation and characterization of porous hollow silica nanoparticles for drug delivery application, Biomaterials Volume 25, Issue 4, Pages 723-727, February 2004. CHEREMISINOFF, P.N., ELLERBUSCH, F. Carbon Adsorption Handbook. Ann Arbor Science 1 Ed, 1978. CRS, Controlled Release Society, Disponível em http://www.controlledreleasesociety.org/main/pubs/topdownloads.cfm acessado em 5/08/2008. DAVIS, S.S., Small intestine transit. In Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract.Eds. J.G. Hardy, S.S.D avis and C.G. Wilson, pp 49-61. Chichester Ellis Horwood Ltd. 1989. DCB ANVISA, Glossário de Denominações Comuns Brasileiras da ANVISA. Disponível em http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/dcb/glossario.pdf Acessado em 7/06/2008. DORNELAS, C.B., RESENDE, D.K., HELVECIO, D., ROCHA,V.A., GOMES, A.S., TAVARES, M.I.B;, COUTINHO, S.S.S., Mano, E., Avaliação de Derivados Poliméricos Intercalados em Montmorilonita Organofílica na Preparação de Novos Materiais de Uso Farmacêutico; Polímeros Ciência e Tecnologia Volume XVIII n°3 jul/set 2008, p.222. DROGUETT, S. Elementos de Catalisis Heterogenea, Serie de Química. Secretaria General de la Organizaçión de los Estados Americanos, Monografía No 26 1983. DUARTE, E. L. Estudo de fases termotrópicas por microscopia óptica, medidas de densidade, entálpicas e espalhamento de raios-x. Dissertação (Mestrado em Ciências Físicas) – Faculdade de Ciências Físicas – USP, São Paulo, 2000; DUREJA, H., PHARM, M., MADAN, A.K. Adsorption in Pharmacy: A Review, Drug Delivery Technology , September 2007 Vol. 7,n° 8 p.58-63. Disponível em

93

http://www.drugdeliverytech-online.com/drugdelivery/200709/?pg=60 Acessado em 22/07/2008. EDWARDS, C. Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 1-28, NY, Marcel Dekker, 1993. EDELSTEIN, A. S; CAMMARATA, R. C. Nanomaterials: synthesis, properties and applications. New York: Taylor&Francis Group., 1996. ENVSCHEM, SOIL CHEMISTRY 2008, Szent István University Faculty of Agricultural and Environmental Sciences, disponível em http://www.mkk.szie.hu/dep/talt/czi/soilchem/envschem.pdf Acessado em 20/08/2008. FARMACOPÉIA BRASILEIRA, parte 1, V.1.3 – Determinação de resistência mecânica em comprimidos. 4ª edição, São Paulo. Editora Atheneu. 1998. FARMER, V., C. In: Infrared spectra of Minerals. Mineralogical Society. Monograph, 4, 1974. FDA, CDER. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Guidance for Industry Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, August 1997. Disponível em http://www.fda.gov/cder/Guidance/1713bp1.pdf Acessado em 21/07/2008.

FIGUEROA, C.G., ROSALES, M.M., ORTEGA, Y.G.G., RAMÍREA, R.F., ESCOTO, H.H., Pseudoboehmita aglomerada a partir de sulfato de alumínio, http://quimica.ugto.mx/revista/11/aglomerada.htm , Centro de Investigaciones en Química Inorgánica, Posgrado en Ingeniería Química, Facultad de Química. Universidad de Guanajuato, s/d.

FONSECA, S.T., Processamento e Caracterização de Pós e de Cerâmicas de Alumina Total e Parcialmente Nanoestruturadas, INPE, Dissertação de Mestrado, 2007. FURLAN, P.M. Centro de Educação Profissional (CEP), Jornal maio –junho 2007, Disponível em http://www.cepcursos.com/jornal%20maio%20-junho%20-%20Prof%20Priscilla.ppt Acessado em 7/06/2008.

94

GALÁN, E.; LISO, M. J.; FORTEZA, M. Bol. Soc. Esp. Miner., v. 8, 369-378, 1985. GHANDEHARI, H. PHAR 535: Controlled Drug Delivery, 2003. University of Maryland. Disponível em https://rxsecure.umaryland.edu/courses/PHAR535/lecturemat.htm Acessado em 31/07/2008. GILLIS, H. S. Therapeutic treatments using the direct application of antimicrobial metal compositions. United States Patent 6989156, 2006. Disponível em http://www.google.com.br/patents?id=0Wl3AAAAEBAJ&dq=United+States+Patent+6989156 Acessado em 30/07/2008. GIOLITO, I. Desenvolvimento, classificação e aplicações dos métodos termoanalíticos. Ver. Quim Ind., Rio de Janeiro, n.663, p.12-20, 1988. GOMES da SILVA, F.A.N., Estudos de Caracterização Tecnológica e Beneficiamento do Caulim da Região de Borborema- Seridó RN, Dissertação de Mestrado, COPPE/ UFRJ 2007 HARDINGT, S.E., DAVIS, S.S., MATTHEW, P., FIEBRIG, I., Biopolymer Mucoadhesives, University of Nottingham, Disponível em http://www.nottingham.ac.uk/ncmh/harding_pdfs/Paper221.PDF acessado em 15/08/2008. HELFFRICH, F. Ion Exchange, Mc Graw Hill Book co., New York (1962). HERMOSÍN, M. C.; et al. Journal of Pharmaceutical Science, v. 70, 189-192, 1981. HERNÁNDEZ, T.; BAUTISTA, C. E MARTÍN, P. Synthesis and thermal evolution of Mn-doped alumina nanoparticles by homogeneous precipitation with urea. Materials Chemistry and Physics, v. 92, p. 366-372, jan. 2005. HERVÁS, M.J.F., HOLGADO, M.A., RABASCO, A.M. El Colon como lugar de administratión de fármacos. Ciencia Pharmaceutica, 7 ( 4 ), 161-169, 1997. HOMEM, E. Remoção de chumbo, níquel e zinco em zeólita utilizando sistema de leito fluidizado. Dissertação de mestrado - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia Química, 2001.

95

ISABEL CARRETERO, M.Clay minerals and their beneficial effects upon human health. A review, Applied Clay Science 21 155– 163, 2002. JANKOWSKA, H.; et al. Active Carbon, Ellis Horwood, New York (1991). JOSUE, A., LARANJEIRA, M.C.M., FÁVERE, V. T., KIMURA, L.Y., Liberação Controlada da Eosina Impregnada em Microesferas de Copolímero de Quitosana e Poli(ácido acrílico), Polímeros: Ciência e Tecnologia, vol. 10, nº 3, p. 116-121, 2000. KAZUHIRO, I.; YOSHIHARU, M.; TAKANORI, S. & TSUNEJI, N. - Drug Design and Delivery, 4, p.55 1989. KIYOHARA, P.K. et al, Braz. J. Microbiol.vol.34 n°.2 São Paulo,Apr./June 2003.

KIBBE, A.H., Wilkes University, Course: Laboratory 1 - Surface Tension, 2006, Disponível em http://pharmacy.wilkes.edu/kibbeweb/lab2.html, acessado em 13/08/2008. KULKAMP, C.I., Avaliação da Qualidade de Cápsulas Manipuladas de Antihipertensivos. Validação de Metodologias Analíticas: Titulométrica, Espectrofotométrica e Cromatográfica, 2003. LACHMAN, L., LIEBERMAN, H. A., KANING, J. L. Teoria e prática na indústria farmacêutica. Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian, v.1-2, 2001.

LAFEPE, Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco disponível em http://www.lafepe.pe.gov.br/LAFEPE/medicamentos/antiacidos/hidroxido_aluminio.html acessado em 19/08/2008.

LAVRA, Z.M.M e NETO, P.J.R., Desenvolvimento e Validação de Método Analítico para Determinação Simultânea de Lamivudina, Zidovudina e Neviparina em Comprimidos Dose-Fixa Combinada por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência. Quim. Nova, Vol. 31, No. 5, 969-974, 2008. LEBLANC, P. P., AIACHE, J. M., VENCER, J.G., BURI, P. LESNE, M. Tratado de Biofarmácia e Farmacocinética. Piaget. Lisboa: 1997.

96

LEHR, C.M., BOUWSTRA, J.A., SCHACHT, E.H. and JUNGINGER, H.E. Int. J. Pharmaceut. 78, 43–48, 1992. LETTERMAN, R.D. Water quality and treatment: a handbook ofcommunity water supplies. 5 Ed. New York: McGraw-Hill: American Water Works Association, 1999. V.1. LINDERMANN, M.K. “Encycl.Sci.Technol.”, 14,149,1971. LIRA, L.M. Tese Avaliação de Sistemas Nanoparticulados Baseados em Bentonita Sódica Purificada como Incrementadores de Dissolução em Comprimidos Preparados por Granulação Úmida e Compressão Direta, UFRJ, 2004. MALUF, D.F., Dissertação: Desenvolvimento e Validação de Métodos Analíticos para a Determinação de Sibutramina em Forma Farmacêutica e Estudo de Dissolução, “in vitro”; UFPR, 2008. McGINITY, J.W., LACH, J.L., Sustained-release applications of montmorillonite interaction with amphetamine sulfate. J. Pharm.Sci. 66, 63–66, 1977. MASEL, R. Principles of Adsorption and Reaction on solid Surfaces. Wiley Series in Chemical Engineering. 1 Ed. 1996. MANADAS, R., Pina, M. E., VEIGA, F. A dissolução in vitro na previsão da absorção oral de fármacos em formas farmacêuticas de liberação modificada, Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas (RBCF), Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences vol. 38, n. 4, p.375, out./dez., 2002. MARCOLONGO, R. Dissolução de medicamentos: fundamentos, aplicações, aspectos regulatórios e perspectivas na área farmacêutica. 127f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) – Faculdade de Ciências Farmacêuticas –USP, São Paulo, 2003. McCASH, E. Surface Chemistry. Oxford University Press, 2001. McGINITY, J.W., LACH, J.L., Sustained-release applications of montmorillonite interaction with amphetamine sulfate. J. Pharm.Sci. 66, 63–66, 1977.

97

MINATTI Experimento10-Determinação do Coeficiente de Difusão, 2005, Disponível em http://www.qmc.ufsc.br/~minatti/docs/20051/difusao_gel.doc Acessado dia 7/06/2008. MOGHIMI, S.M.; HUNTER, A.C.; MURRAY, J.C. Nanomedicine: current status and future prospects. The FASEB J., v.19, p.311-330, 2005. MONKHOUSE & LACH, Use of adsorbents in enhancement of drug dissolution I, J.

Pharm. Sci. 61 (1972).

MOROZ, E.M.: Usp. Khim., 61, 356 (1992).

MOSQUEIRA, V.C.F.; LOISEAU, P.M.; BORIES, C.;LEGRAND, P.; DEVISSAGUET, J.; BARRATT, G.Efficacy and pharmacokinetics of intravenous nanocapsule formulations of halofantrine in Plasmodium berghei-infected mice. Antimicrob. Agents Chemother.,Washington, v.48, p.1222-1228, 2004. MOURE, G.T., MORGADO Jr, E., FIGUEIREDO, C.M., Controle de Porosidade em Aluminas para Fins Catalíticos- Uma Revisão Bol. téc. PETROBRAS, Rio de Janeiro, 42 (1/4): 36-44, jan./dez. 1999. MUNHOZ JR, A.H., Figueiredo de Miranda, L. e Uehara, G.N. Study of pseudoboehmite synthesis by sol-gel process (resumo), CIMTEC 2006 11th International Ceramics Congress; 4th Forum on New Materials; World Academy of Ceramics & International Ceramic Federation, Acireale – Sicília - Itália, 2006. NETO, J. P.; ALMEIDA, S.L.M.; CARVALHO, R.M.; Atapulgita do Piauí para a Indústria Farmacêutica; Série Tecnologia Mineral n°64 CETEM 1993. Disponível em http://www.cetem.gov.br/publicacao/CETEM_STM_64.PDF Acessado em 28/07/2008. OLIVEIRA, R.B, LIME, E.M. Polímeros na Obtenção de Sistemas de Liberação de Fármacos. Revista Eletrônica de Farmácia Vol 3 (1), 29-35, 2006. Disponível em http://www.farmacia.ufg.br/revista/_pdf/vol3_1/artigos/ref_v3_1-2006_p29-35.pdf Acessado em 30/07/2008. PAUL EHRLICH, “Magic Bullet”, 1854 disponível em http://en.wikipedia.org/wiki/Paul_Ehrlich , acessado em 18/08/2008.

98

PIFFERI, G., SANTORO, P., PEDRANI M. Quality and Funcionality for Excipients. II Farmaco. 54, 1-14. 1999. PIMENTEL, L.F., JÚNIOR, A.T.J., MOSQUEIRA, V.C.F., SANTOS-MAGALHÃES, N.S. Nanotecnologia farmacêutica aplicada ao tratamento da malária Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas (RBCF) Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences vol. 43, n. 4, out./dez., 2007. Disponível em http://www.scielo.br/pdf/rbcf/v43n4/02.pdf Acessado em 30/07/2008. POMONIS, P.J. & LADAVOS, A.K., Adsorption of Gases at Porous Solid Surfaces, Encyclopedia of Surface and Colloid Science , Ed. Taylor & Francis Group, 2006. PONEZI, A.N., DUARTE, M. C. T.,, CLAUDINO, M.C., Fármacos em Matrizes Ambientais CPQBAUNICAMP.Disponívelem www.cori.unicamp.br/CT2006/trabalhos/FARMACOS%20EM%20MATRIZES%20AMBIENTAIS.doc Acessado em 7/08/2008. PORUBCAN, L.S., Serna, C.J., White, J.L., Hem, S.L., Mechanism of adsorption of clyndamicin and tetracycline by montmorillonite. J. Pharm. Sci. 67, 1081–108, 1978. PORUBCAN, L.S., Born, G.S., White, J.L., Hem, S.L., Interaction of digoxin and montmorillonite: mechanism of adsorption and degradation. J. Pharm. Sci. 68, 358– 361, 1979. RAHAMAN, M.N. Ceramic processing and sintering, Marcel Dekker inc, NY, p.201-61, 1995. REED, J.S. Principles of ceramics processing, 2nd ed 1995. RICHERSON, D.W. Modern ceramic engineering, Marcel Dekker, NY, 1992.

RIBEIRO, A. F., VOLPATO, N.M. Alendronato de sódio: Metodologias para Análise Quantitativa. Quim. Nova, Vol. 28, No. 5, 852-858, 2005.

99

RING, T.A. Fundamentals of ceramic powder processing and synthesis p.340-50, Academic Press, San Diego, 1996.

ROWLAND, M., TOZER, T.N. Clinical Pharmacokinetics, 2nd ed, Philadelphia Lea & Febiger, 1989. SANTANA, M.H.A., do Laboratório de Desenvolvimento de Processos Biotecnológicos LDPB, Unicamp, Palestra Liberação Controlada de Fármacos na UFABC de 13/08/ 2008. SAKATA, S.; UCHIDA, K.; KAETSU, I.; KITA, Y. Programming control of intelligent drug releases in response to single and binary environmental stimulation signals using sensor and electroresponsive hydrogel. Radiat. Phys. Chem., Amsterdam, v.76, p.733-737, 2007. SCHIMDT, H. The sol-gel process for the synthesis and processing of ceramic powders. Interceram, v. 43, n. 2, p. 90-93, jan. 1994. SHAH, V. P., et al., "In Vivo Dissolution of Sparingly Water Soluble Drug Dosage Forms,"International Journal of Pharmaceutics, 125:99-106, 1995. SHINTO, Y., UCHIDA, A., KORKUSUZ, F, ARAKI, N., ONO, K., Calcium Hydroxyapatite Ceramic Used as a Delivery System for Antibiotics, p. 600, 74-B, The Journal of Bone and Joint Surgery, 1992. SOARES, J.L., Pós-Graduação em Engenharia Química, Desenvolvimento de Novos Adsorventes e Processos Híbridos em Reforma Catalítica por Vapor de Água UFSC, 2004. SOARES, K.C.C., Dissertação de Mestrado, Avaliação do uso de Bentonita na Preparação de Nanosistemas com Atividade Biológica, Universidade Federal do Rio de Janeiro Centro de Ciências da Saúde Faculdade de Farmácia, 2003. Disponível em http://teses.ufrj.br/FF_M/KelenCarineCostaSoares.pdf Acessado em 30/07/2007. SOUZA SANTOS, P., Ciência e Tecnologia de argilas, 2ª edição, 1992. Edgard Blucher, São Paulo. SOUZA SANTOS, P. et al. Materials chemistry and physics, 76(2002)267-273

100

SOUZA, J., FREITAS, Z.M.F., STORPITIS, S. Modelos in vitro para determinação da absorção de fármacos e previsão da relação dissolução/absorção. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences vol. 43, n. 4, out./dez., 2007. STORPITIS, S. Biofarmacotécnica: fundamentos de biodisponibilidade, bioequivalência, dissolução e intercambialidade de medicamentos genéricos. p.78, São Paulo, 1999. STULZER, H.K., TAGLIARI, M.P., SILVA, M.A.S., LARANJEIRA, M.C.M. Desenvolvimento, Avaliação e Caracterização Físico-Química de Micropartículas Constituídas de Aciclovir/Quitosana Desenvolvidas pela Técnica de Spray-drying Latin American Journal of Pharmacy (formerly Acta Farmacéutica Bonaerense)Lat. Am. J. Pharm. 26 (6): 866-71 (2007).

STULZER, H.K., TAGLIARI, M. P., MURAKAMI, F., SILVA, M.A.S., LARANJEIRA, M.C.M., Development and Validation of an RP-HPLC Method to Quantitate Acyclovir in Cross-Linked Chitosan Microspheres Produced by Spray Drying. Journal of Chromatographic Science, Volume 46, Number 6, July 2008 , pp. 496-500(5).

TAICHI, S. J. Appl. Chem Biotechnol. Vol. 24, no. 4-5, pp. 187-197. 1974.

TERENCE, M.C. Obtenção de um sistema de liberação controlada de drogas a partir do PVAL irradiado com radiação gama. Tese de Doutorado, IPEN/USP-SP, 2002. THEO KLOPROGGE, DUONG, L.V., WOOD, J.B. and FROST,R.L., Journal of Colloid and Interface Science, Pages 572-576, XPS study of the major minerals in bauxite: Gibbsite, bayerite and (pseudo-)boehmite, Volume 296, Issue 2, 15 April 2006. TIF,C.T.I.F., Centro de Tecnologia Industrial Farmacêutica, 2008. Disponível em http://www.tifnet.com.br/index_arquivos/tecnologia_farmaceutica_avancada/Libera%E7%E3o%20modificada.ppt Acessado em 30/07/2008. VALENCIA, C.A.V., Aplicação da Adsorção em Carvão Ativado e outros Materiais Carbonosos no Tratamento de Águas Contaminadas por Pesticidas de Uso Agrícola PUCRJ, 2007.

101

VALLET-REGI M., BALAS, F., COLILLA, M., MANZANO, M., Drug Confinement and Delivery in Ceramic Implants, Drug Metabolism Letters1, 37-40, 2007.

VIEIRA COELHO, A.C., ROCHA, G.A. ; SOUZA SANTOS, P. ; SOUZA SANTOS, H. ; KIYOHARA, P.K.; Specific surface area and structures of aluminas from fibrillar pseudoboehmite. Revista Matéria, v. 13, n. 2, pp. 329 – 341, 2008 ; Disponível em http://www.materia.coppe.ufrj.br/sarra/artigos/artigo10925 Acessado em 22/01/2009. VILA JATO, J. L. Tecnologia farmacêutica: formas farmacêuticas. Madrid. Editorial Sintesis, v.1-2, 2001.

WAKEDUDE Nanomedicine: Drug Delivery, Tissue Engineering and Nanosurgery, 2007. Disponível em http://www.healthmad.com/Medicine/Nanomedicine-Drug-Delivery-Tissue-Engineering-and-Nanosurgery.35783 Acessado em 30/07/2008.

WATTS, P. J., ILLUM L. Colonic drug delivery, Drug Development and Industrial Pharmacy, 23 (9), p.893-913, 1997. ZHENG, J.P., WANG, H.Y., XI, L.F., and YAO, K.D., Study on ibuprofen/montmorillonite intercalation composites as drug release system Applied Clay Science Volume 36, Issue 4, Pages 297-301, May 2007.

102

Menção de Agradecimento ao MackPesquisa

Livros Grátis( http://www.livrosgratis.com.br )

Milhares de Livros para Download: Baixar livros de AdministraçãoBaixar livros de AgronomiaBaixar livros de ArquiteturaBaixar livros de ArtesBaixar livros de AstronomiaBaixar livros de Biologia GeralBaixar livros de Ciência da ComputaçãoBaixar livros de Ciência da InformaçãoBaixar livros de Ciência PolíticaBaixar livros de Ciências da SaúdeBaixar livros de ComunicaçãoBaixar livros do Conselho Nacional de Educação - CNEBaixar livros de Defesa civilBaixar livros de DireitoBaixar livros de Direitos humanosBaixar livros de EconomiaBaixar livros de Economia DomésticaBaixar livros de EducaçãoBaixar livros de Educação - TrânsitoBaixar livros de Educação FísicaBaixar livros de Engenharia AeroespacialBaixar livros de FarmáciaBaixar livros de FilosofiaBaixar livros de FísicaBaixar livros de GeociênciasBaixar livros de GeografiaBaixar livros de HistóriaBaixar livros de Línguas










http://www.livrosgratis.com.br/cat_1/administracao/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_2/agronomia/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_3/arquitetura/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_4/artes/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_5/astronomia/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_6/biologia_geral/1









http://www.livrosgratis.com.br/cat_8/ciencia_da_computacao/1











http://www.livrosgratis.com.br/cat_9/ciencia_da_informacao/1











http://www.livrosgratis.com.br/cat_7/ciencia_politica/1









http://www.livrosgratis.com.br/cat_10/ciencias_da_saude/1











http://www.livrosgratis.com.br/cat_11/comunicacao/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_12/conselho_nacional_de_educacao_-_cne/1















http://www.livrosgratis.com.br/cat_13/defesa_civil/1









http://www.livrosgratis.com.br/cat_14/direito/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_15/direitos_humanos/1









http://www.livrosgratis.com.br/cat_16/economia/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_17/economia_domestica/1









http://www.livrosgratis.com.br/cat_18/educacao/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_19/educacao_-_transito/1









http://www.livrosgratis.com.br/cat_20/educacao_fisica/1









http://www.livrosgratis.com.br/cat_21/engenharia_aeroespacial/1









http://www.livrosgratis.com.br/cat_22/farmacia/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_23/filosofia/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_24/fisica/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_25/geociencias/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_26/geografia/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_27/historia/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_31/linguas/1







Baixar livros de LiteraturaBaixar livros de Literatura de CordelBaixar livros de Literatura InfantilBaixar livros de MatemáticaBaixar livros de MedicinaBaixar livros de Medicina VeterináriaBaixar livros de Meio AmbienteBaixar livros de MeteorologiaBaixar Monografias e TCCBaixar livros MultidisciplinarBaixar livros de MúsicaBaixar livros de PsicologiaBaixar livros de QuímicaBaixar livros de Saúde ColetivaBaixar livros de Serviço SocialBaixar livros de SociologiaBaixar livros de TeologiaBaixar livros de TrabalhoBaixar livros de Turismo

http://www.livrosgratis.com.br/cat_28/literatura/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_30/literatura_de_cordel/1











http://www.livrosgratis.com.br/cat_29/literatura_infantil/1









http://www.livrosgratis.com.br/cat_32/matematica/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_33/medicina/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_34/medicina_veterinaria/1









http://www.livrosgratis.com.br/cat_35/meio_ambiente/1









http://www.livrosgratis.com.br/cat_36/meteorologia/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_45/monografias_e_tcc/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_37/multidisciplinar/1





http://www.livrosgratis.com.br/cat_38/musica/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_39/psicologia/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_40/quimica/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_41/saude_coletiva/1









http://www.livrosgratis.com.br/cat_42/servico_social/1









http://www.livrosgratis.com.br/cat_43/sociologia/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_44/teologia/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_46/trabalho/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_47/turismo/1







Documents

UNIVERSIDADE PRESBITERIANA MACKENZIE ESCOLA DE …livros01.livrosgratis.com.br/cp109109.pdf · 2016-01-26 · Depois de algum tempo você aprende a diferença, a sutil diferença