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UNIVERSIDADE TUIUTI DO PARANÁ
GIOVANA SCUISSIATTO DE SOUZA
RELATÓRIO DE ESTÁGIO CURRICULAR SUPERVISIONADO:
DIAGNÓSTICO SUGESTIVO DE LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA
EM CÃO - RELATO DE CASO
CURITIBA
JUNHO/ 2016
2
UNIVERSIDADE TUIUTI DO PARANÁ
GIOVANA SCUISSIATTO DE SOUZA
RELATÓRIO DE ESTÁGIO CURRICULAR SUPERVISIONADO:
DIAGNÓSTICO SUGESTIVO DE LEUCEMIA LINFOCÍTICA EM CÃO:
RELATO DE CASO
Trabalho de conclusão de curso apresentado ao Curso de Medicina Veterinária da Universidade Tuiuti do Paraná, como requisito parcial para obtenção do título de Médico Veterinário. Professora orientadora: Prof. Msc. Ana Laura D’Amico Fam.
CURITIBA
JUNHO/ 2016
3
AGRADECIMENTOS
Em especial a minha mãe, por ser o meu exemplo, me apoiar e me
amar incondicionalmente.
Aos meus filhos peludos de quatro patas, que tornam os meus dias
mais felizes.
Aos meus melhores amigos Alesandra Martins, Elaine Roberta
Gomes, José Victor Caetano e Juliana Cantarelli, por estarem sempre ao
meu lado.
À minha professora orientadora Ana Laura D’amico, pela paciência
e dedicação a este trabalho. Obrigada pelos ensinamentos, atenção e
amizade ao longo deste período.
À professora Rosangela L. Dittrich, por permitir que eu realizasse
o estágio obrigatório no Laboratório de Patologia Clínica do HV-UFPR. E
também por seus ensinamentos e sua contribuição para este trabalho.
Aos residentes Gabriela Maffezzolli, Reinaldo Regio e Morgana
Kuteques, por me receberem tão bem durante o estágio e compartilharem
seus conhecimentos.
4
RESUMO
A Leucemia Linfocítica Crônica é uma neoplasia rara caracterizada pela
autorreplicação de linfócitos maduros na medula óssea e circulação sanguínea. A
maioria dos pacientes são assintomáticos, sendo muitas vezes diagnosticados
acidentalmente no exame hematológico de rotina. Este trabalho tem como objetivo
descrever as atividades realizadas durante o estágio curricular obrigatório no
Laboratório de Patologia Clínica da Universidade Federal do Paraná e relatar um caso
sugestivo de Leucemia Linfocítica Crônica.
Palavras-chave: neoplasia, medula óssea, linfócitos.
5
LISTA DE ABREVIATURAS, SÍMBOLOS E SIGLAS
<: menor que
>: maior que
%: Porcentagem
µL: Microlitro
ALT: Alanina Amino Transferase
CHCM: Concentração de Hemoglobina Corpuscular Média nos Eritrócitos
FA: Fosfatase Alcalina
FELV: Vírus da Leucemia Felina
fL: Fentalitros
g/dL: Grama por decilitro
GGT: Gama Glutamil Transferase
HV-UFPR: Hospital Veterinário da Universidade Federal do Paraná
Kg: Quilogramas
LLA: Leucemia Linfoblástica Aguda
LLC: Leucemia Linfocítica Crônica
LMA: Leucemia Mieloblástica Aguda
LMC: Leucemia Mieloblástica Crônica
m²: Metro Quadrado
mg: Miligramas
mg/dL: Miligrama por decilitro
PCR: Reação em Cadeia da Polimerase (Polymerase Chain Reaction)
Prot. Total: Proteína Total
VGM: Volume Globular Médio
VO: Via Oral
UI/L: Unidades Internacionais por Litro
UTP: Universidade Tuiuti do Paraná
6
LISTA DE FIGURAS
FIGURA 1 – Sala de hematologia, análise de líquidos e urina do Laboratório
de Patologia Clínica HVUFPR.........................................................
16
FIGURA 2 – Sala de bioquímica do Laboratório de Patologia Clínica do
Hospital Veterinário da UFPR..........................................................
16
FIGURA 3 – Bancada para o processamento das amostras do Laboratório de
Patologia Clínica do HV-UFPR. Possui duas divisórias: a primeira
reservada para hematologia e a segunda para análises de líquidos
e urina..............................................................................................
17
FIGURA 4 – Equipamentos utilizados para o processamento das amostras do
Laboratório de Patologia Clínica do Hospital Veterinário da
UFPR...............................................................................................
18
FIGURA 5 – Bancada com os microscópios do Laboratório de Patologia
Clínica do Hospital Veterinário da UFPR.........................................
18
FIGURA 6 – Analisador bioquímico automático MINDRAY B5200 do
Laboratório de Patologia Clínica do Hospital Veterinário da UFPR..
19
FIGURA 7 – Linfoblastos em esfregaço sanguíneo de um cão com Leucemia
Linfoblástica Aguda. Coloração Wright............................................
23
FIGURA 8
FIGURA 9 A
FIGURA 9 B
– Linfócitos em esfregaço sanguíneo de um cão com Leucemia
Linfocítica Crônica. Coloração Wright..............................................
– Aspirado de medula óssea de um cão, fêmea, raça pinscher, 12
anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica crônica.
Observa-se a presença de linfócitos maduros (setas). Coloração:
May-Grunwald-Giemsa....................................................................
– Aspirado de medula óssea de um cão, fêmea, raça pinscher, 12
anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica crônica.
Observa-se a presença de linfócitos maduros (setas) e células da
linhagem eritróide (cabeças de seta). Coloração: May-Grunwald-
Giemsa............................................................................................
24
35
35
7
FIGURA 9 C
FIGURA 9 D
FIGURA 9 E
FIGURA 9 F
FIGURA 9 G
– Aspirado de medula óssea de um cão, fêmea, raça pinscher, 12
anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica crônica.
Observa-se a presença de linfócitos maduros (setas). Coloração:
May-Grunwald-Giemsa...................................................................
– Aspirado de medula óssea de paciente cão, fêmea, raça
pinscher, 12 anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica
crônica. Observa-se a presença de linfócitos maduros, células
eritróides, mielóides e um megacariócito (seta). Coloração: May-
Grunwald-Giemsa............................................................................
– Aspirado de medula óssea de paciente cão, fêmea, raça
pinscher, 12 anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica
crônica. Observa-se a infiltração de linfócitos maduros (setas) e
figura de mitose (cabeça de seta). Coloração: May-Grunwald-
Giemsa............................................................................................
– Aspirado de medula óssea de paciente cão, fêmea, raça
pinscher, 12 anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica
crônica. Observa-se a infiltração de linfócitos maduros (setas).
Coloração: May-Grunwald-Giemsa. Objetiva de imersão................
– Aspirado de medula óssea de paciente cão, fêmea, raça
pinscher, 12 anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica
crônica. Observa-se células mielóides (setas) e linfócitos maduros
(cabeças de seta). Coloração: May-Grunwald-Giemsa. Objetiva de
imersão............................................................................................
36
36
37
37
38
FIGURA 9 H
FIGURA 9 I
Aspirado de medula óssea de paciente cão, fêmea, raça pinscher,
12 anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica crônica.
Observa-se um megacariócito (seta) rodeado por linfócitos
(cabeças de seta). Coloração: May-Grunwald-Giemsa. Objetiva de
imersão............................................................................................
Aspirado de medula óssea de paciente cão, fêmea, raça pinscher,
12 anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica crônica.
Observa-se espículas medulares (setas). Coloração: May-
Grunwald-Giemsa. Objetiva de 10x.................................................
38
39
8
LISTA DE TABELAS
TABELA 1 A – Primeiro exame laboratorial do paciente canino, raça pinscher,
fêmea, 12 anos de idade, com queixa de halitose severa.
Finalidade: Triagem para procedimento periodontal..........................
32
TABELA 1 B – Primeiro exame laboratorial do paciente canino, raça pinscher,
fêmea, 12 anos de idade, com queixa de halitose severa.
Finalidade: Triagem para procedimento periodontal..........................
33
TABELA 2 A – Segundo exame laboratorial do paciente canino, raça pinscher,
fêmea, 12 anos de idade, com queixa de halitose severa.
Finalidade: Triagem para procedimento periodontal..........................
34
TABELA 2 B – Segundo exame laboratorial do paciente canino, raça pinscher,
fêmea, 12 anos de idade, com queixa de halitose severa.
Finalidade: Triagem para procedimento periodontal..........................
34
TABELA 3 – Quarto exame laboratorial do paciente canino, raça pinscher,
fêmea, 12 anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica
crônica. Finalidade: Monitorar a primeira etapa da
quimioterapia.....................................................................................
40
TABELA 4 – Quinto exame laboratorial do paciente canino, raça pinscher,
fêmea, 12 anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica
crônica. Finalidade: Monitorar a segunda etapa da quimioterapia.....
41
TABELA 5 A – Sexto exame laboratorial do paciente canino, raça pinscher,
fêmea, 12 anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica
crônica. Finalidade: Monitorar a terceira etapa da quimioterapia.......
42
TABELA 5 B
TABELA 6 A
– Sexto exame laboratorial do paciente canino, raça pinscher,
fêmea, 12 anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica
crônica. Finalidade: Monitorar a terceira etapa da quimioterapia.......
– Sétimo exame laboratorial do paciente canino, raça pinscher,
fêmea, 12 anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica
crônica. Finalidade: Monitorar a terceira etapa da quimioterapia.......
42
43
9
TABELA 6 B
– Sétimo exame laboratorial do paciente canino, raça pinscher,
fêmea, 12 anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica
crônica. Finalidade: Monitorar a terceira etapa da
quimioterapia.....................................................................................
43
10
GRÁFICO 1
GRÁFICO 2
GRÁFICO 3
GRÁFICO 4
GRÁFICO 5
GRÁFICO 6 A
GRÁFICO 6 B
GRÁFICO 6 C
GRÁFICO 6 D
LISTA DE GRÁFICOS
– Exames laboratoriais acompanhados no Laboratório de Análises
Clínicas do HV-UFPR durante o período de 15 de fevereiro a 22 de
abril de 2016......................................................................................
– Outros exames laboratoriais acompanhados no Laboratório de
Análises Clínicas do HV-UFPR durante o período de 15 de fevereiro
a 22 de abril de 2016..........................................................................
– Exames bioquímicos acompanhados no Laboratório de Análises
Clínicas do HV-UFPR durante o período de 15 de fevereiro a 22 de
abril de 2016.....................................................................................
– Testes imunológicos acompanhados no Laboratório de Análises
Clínicas do HV-UFPR durante o período de 15 de fevereiro a 22 de
abril de 2016......................................................................................
– Animais divididos por espécies dos exames requisitados no
Laboratório de Análises Clínicas do HV-UFPR durante o período de
15 de fevereiro a 22 de abril de 2016.................................................
– Evolução dos exames laboratoriais do paciente canino, raça
pinscher, fêmea, 12 anos de idade, desde a primeira consulta até a
última sessão de quimioterapia. Diagnóstico sugestivo de LLC........
– Evolução dos exames laboratoriais do paciente canino, raça
pinscher, fêmea, 12 anos de idade, desde a primeira consulta até a
última sessão de quimioterapia. Diagnóstico sugestivo de LLC........
– Evolução dos exames laboratoriais do paciente canino, raça
pinscher, fêmea, 12 anos de idade, desde a primeira consulta até a
última sessão de quimioterapia. Diagnóstico sugestivo de LLC........
– Evolução dos exames laboratoriais do paciente canino, raça
pinscher, fêmea, 12 anos de idade, desde a primeira consulta até a
última sessão de quimioterapia. Diagnóstico sugestivo de LLC.........
20
21
21
22
22
44
44
45
45
11
QUADRO 1
LISTA DE QUADROS
– Protocolo quimioterápico proposto ao paciente canino, raça
pinscher, fêmea, 12 anos de idade, com sugestiva de leucemia
linfocítica crônica...............................................................................................
40
12
ANEXO 1
LISTA DE ANEXOS
– Mielograma de um cão, raça pinscher, fêmea, 12 anos de idade,
com suspeita de leucemia linfocítica crônica....................................
52
13
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ....................................................................................................... 14
2 DESCRIÇÃO DO LOCAL DO ESTÁGIO ............................................................... 15
2.1 Instalações e Funcionamento .......................................................................... 15
2.2 Atividades Desenvolvidas ................................................................................ 19
2.3 Casuística ........................................................................................................ 20
3 REVISÃO DE LITERATURA ................................................................................. 23
3.1.1 Leucemias Mielóides Agudas (LMA).........................................................24
3.1.1.1 Leucemia Mieloblástica Aguda (M1, M2)............................................25
3.1.1.2 Leucemia Mielomonocítica Aguda (M4).............................................25
3.1.1.3 Leucemia Monocítica Aguda (M5)......................................................25
3.1.1.4 Eritroleucemia ou Leucemia Eritroblástica (M6).................................25
3.1.1.5 Leucemia Megacarioblástica (M7)......................................................26
3.1.2 Leucemias Mielóides Crônicas (LMC)......................................................26
3.1.2.1 Leucemia Granulocítica (Mielógena) Crônica....................................26
3.1.2.2 Leucemia Eosinofílica........................................................................26
3.1.2.3 Leucemia Basofílica Crônica.............................................................27
3.1.3 Leucemia Linfoblástica Aguda................................................................27
3.1.4 Leucemia Linfocítica Crônica..................................................................28
3.3 Fisiopatologia...........................................................................................28
3.4 Aspectos Clínicos....................................................................................29
3.5 Diagnóstico..............................................................................................29
3.5.1 Alterações Laboratoriais....................................................................30
3.6 Prognóstico..............................................................................................30
3.7 Tratamento...............................................................................................31
4. RELATO DE CASO CLÍNICO...............................................................................32
5. DISCUSSÃO..........................................................................................................46
6. CONCLUSÃO........................................................................................................48
7. REFERÊNCIAS......................................................................................................49
14
1. INTRODUÇÃO
O estágio curricular obrigatório tem como objetivo complementar a formação
acadêmica, proporcionando ao aluno o desenvolvimento teórico-prático na área
profissional de interesse. O presente relatório refere-se às atividades desenvolvidas
no Laboratório de Análises Clínicas da Universidade Federal do Paraná, durante o
período do dia 15 de fevereiro a 22 de abril de 2016.
A Leucemia Linfocítica Crônica é uma neoplasia rara caracterizada pelo
acúmulo ou proliferação anormal de linfócitos maduros na medula óssea e circulação
sanguínea (STOCKHAM & SCOTT, 2011). É uma doença de curso longo e sinais
clínicos inespecíficos, sendo muitas vezes diagnosticada acidentalmente no exame
hematológico de rotina (ETTINGER & FELDMAN, 2004; WELLMAN & RADIN, 2004).
O presente estudo tem como objetivo relatar um caso clínico de Leucemia Linfocítica
Crônica.
15
2. DESCRIÇÃO DO LOCAL DE ESTÁGIO
O estágio curricular obrigatório foi realizado no Laboratório de Análises Clínicas
do Hospital Veterinário da Universidade Federal do Paraná, Campus Agrárias, situado
na Rua dos Funcionários, nº 1540, na cidade de Curitiba –PR. A instituição possui o
programa de residência multiprofissional, o qual conta com 54 residentes inscritos e
divididos nas seguintes áreas de atuação: Clínica Médica de Pequenos Animais,
Clínica Cirúrgica de Pequenos Animais, Clínica Médica e Cirúrgica de Grandes
Animais, Clínica Médica e Cirúrgica de Animais Selvagens, Diagnóstico por Imagem,
Anestesiologia, Patologia Animal e Patologia Clínica. O Hospital Veterinário também
possui atendimentos especializados em Odontologia, Oftalmologia, Cardiologia e
Oncologia de animais de companhia. O estágio foi supervisionado pela professora
Rosangela L. Dittrich e seus residentes Gabriela Maffezzolli, Reinaldo Regio e
Morgana Kuteques, ocorrendo no período de 15 de fevereiro à 22 de abril de 2016,
com carga horária total de 443 horas.
2.1 Instalações e funcionamento
O Laboratório de Análises Clínicas do HV-UFPR funciona de segunda a
sexta, das 7:30h as 19:30h. A rotina do laboratório é realizada por um corpo de
funcionários que inclui uma professora responsável, três residentes, um farmacêutico-
bioquímico, um estagiário e vários alunos do programa de mestrado e doutorado. O
laboratório recebe amostras do próprio hospital, proporcionando uma rotina de
trabalho bastante intensa, e também amostras provindas de fora. Para proprietários
carentes e projetos da universidade os exames são isentos, desde que autorizados
pela professora Rosangela Dittrich ou pelo diretor do hospital.
O Laboratório de Análises Clínicas do Hospital Veterinário da Universidade
Federal do Paraná é composto por dois ambientes: a sala de hematologia, análise de
líquidos e urina (Figura 1) e a sala de exames bioquímicos (Figura 2).
16
Figura 1 – Sala de Hematologia, análise líquidos e urina do Laboratório de Patologia Clínica do HV-UFPR.
Fonte: LABORATÓRIO DE PATOLOGIA CLÍNICA VETERINÁRIA DO HV-UFPR, 2016.
Figura 2 – Sala de bioquímica do Laboratório de Patologia Clínica do HV-UFPR.
Fonte: LABORATÓRIO DE PATOLOGIA CLÍNICA VETERINÁRIA DO HV-UFPR, 2016.
17
A primeira sala possui uma bancada de processamento das amostras (Figura
3) e os seguintes equipamentos: contador de células automático (MINDRAY BC-
2800Vet) (Figura 4 A), centrífuga de microhematócrito (INBRAS MH 11.5 i) (Figura 4
B), macrocentrífuga (SIGMA 3K30) (Figura 4 C), citocentrífuga (TEKLAB CT14)
(Figura 4 D), aparelho de coagulograma (CLOTimer) (Figura 4 E) e banho maria
(INBRAS ALB 250 C) (Figura 4 D). Há também cinco microscópios (OLYMPUS BX
41), sendo três deles de uso exclusivo dos residentes (Figura 5). O segundo ambiente
(sala de bioquímica) possui o analisador bioquímico automático (MINDRAY B5200)
(Figura 6), que fornece 200 exames por hora, adequando-se a rotina do hospital. Há
também um microscópio (OLYMPUS) e um computador para a emissão dos laudos.
Figura 3 – Bancada para o processamento das amostras do Laboratório de Patologia Clínica do HV-UFPR. Possui duas divisórias: a primeira reservada para hematologia e a segunda para análises de líquidos e urina.
Fonte: LABORATÓRIO DE PATOLOGIA CLÍNICA VETERINÁRIA DO HV-UFPR, 2016.
18
Figura 4 – Equipamentos utilizados para o processamento das amostras do Laboratório de Patologia Clínica do Hospital Veterinário da UFPR.
Fonte: LABORATÓRIO DE PATOLOGIA CLÍNICA VETERINÁRIA DO HV-UFPR, 2016.
Figura 5 – Bancada com os microscópios do Laboratório de Patologia Clínica do Hospital Veterinário da UFPR.
Fonte: LABORATÓRIO DE PATOLOGIA CLÍNICA VETERINÁRIA DO HV-UFPR, 2016.
19
Figura 6 – Analisador bioquímico automático MINDRAY B5200 do Laboratório de Patologia Clínica do Hospital Veterinário da UFPR.
Fonte: LABORATÓRIO DE PATOLOGIA CLÍNICA VETERINÁRIA DO HV-UFPR, 2016.
2.2 Atividades Desenvolvidas
O recebimento, manipulação e processamento de amostras foram as
principais atividades desenvolvidas durante o estágio, além da organização geral do
laboratório. Os exames acompanhados foram: hemograma, bioquímicos, urinálise,
análise de líquidos cavitários, análise de líquor, coagulograma, pesquisa de
hemoparasitas, imunologia (Snap Test), teste de compatibilidade e mielograma.
As amostras vieram acompanhadas de uma requisição preenchida pelo clínico
residente, na qual continham os dados do paciente. Verifica-se sempre a viabilidade
da amostra e se a quantidade é suficiente para realização dos exames requisitados.
Todas as amostras viáveis são registradas logo após sua chegada para controle
interno. Em caso de fibrina, coágulo ou quantidade insuficiente, a amostra é
descartada e o clínico responsável avisado para refazer a coleta.
No hemograma, a amostra é mais uma vez conferida antes de ser inserida no
contador hematológico, evitando assim o entupimento da máquina. A contagem de
células também pode ser feita manualmente com o auxílio da câmara de Neubauer,
método utilizado apenas para hemograma de aves ou répteis. Os valores de
hematócrito e proteína plasmática são obtidos através do preenchimento capilar e
20
centrifugação. As lâminas são preparadas através do esfregaço sanguíneo e coradas
com panótipo rápido. A contagem diferencial e os laudos são realizados somente
pelos residentes.
No laboratório de Análises Clínicas do HV-UFPR, o hemograma de grandes
animais é sempre acompanhado da dosagem de fibrinogênio. A técnica baseia-se em
centrifugar dois capilares, aquecer um deles em banho maria a 57ºC durante 3
minutos e depois centrifugá-lo novamente, fazendo com que o fibrinogênio precipite
no plasma. Posteriormente, verifica-se a proteína plasmática de ambos os capilares:
a diferença entre eles resultará no valor do fibrinogênio em mg/dL.
Os exames bioquímicos são feitos com o soro sanguíneo, obtido após a
centrifugação da amostra. O laboratório possui um profissional farmacêutico-
bioquímico encarregado de realizar estes exames.
2.2 Casuística
Durante o período de estágio foram acompanhados 6.931 exames
laboratoriais e os mais frequentes na rotina foram: bioquímicos, hemograma, urinálise,
fibrinogênio e imunologia, como mostra o gráfico 1. Em contrapartida, mielograma,
análise de líquor e pesquisa de hemoparasitas foram os menos presenciados (Gráfico
2).
Gráfico 1- Exames laboratoriais acompanhados no Laboratório de Análises Clínicas do HV-UFPR durante o período de 15 de fevereiro a 22 de abril de 2016.
1.014
5.679
72
72
11
33
22
0 2.000 4.000 6.000
Hemogramas
Bioquímicos
Urinálise
Fibrinogênio
Coagulograma
Imunologia
Contagem de Reticulócitos
Exames Realizados
21
Gráfico 2 – Outros exames laboratoriais acompanhados no Laboratório de Análises Clínicas do HV-UFPR durante o período de 15 de fevereiro a 22 de abril de 2016.
Os bioquímicos mais frequentes incluíram dosagem de creatinina, uréia,
ALT e FA, que correspondem ao perfil 1 do Laboratório de Análises Clínicas
do HV-UFPR (Gráfico 3). Foram feitos exames imunológicos para cinomose,
lipase pancreática, parvovirose e FIV/FELV, sendo este último o mais
frequente (Gráfico 4). A técnica utilizada para a realização destes exames foi
a imunocromatografia.
Gráfico 3 - Exames bioquímicos acompanhados no Laboratório de Análises Clínicas do HV-UFPR durante o período de 15 de fevereiro a 22 de abril de 2016.
8
9
7
2
2
0 2 4 6 8 10
Líquidos Cavitários
Teste de compatibilidade
Pesq. de Hemoparasitas
Mielograma
Líquor
Outros Exames
823
657
923863
467 457 465
143 138 149 162 135
34 42 47 6727 50 30
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
Exames Bioquímicos
22
Gráfico 4 – Testes imunológicos acompanhados no Laboratório de Análises Clínicas do HV-UFPR durante o período de 15 de fevereiro a 22 de abril de 2016.
Com relação às espécies, caninos, felinos, equinos e ruminantes tiveram
predominância (Gráfico 5). Como o Hospital Veterinário da UFPR possui
especialidade em Clínica Médica e Cirúrgica de Animais Selvagens, foram feitos
exames de aves, répteis, roedores e anfíbios, porém com menor frequência.
Gráfico 5 – Animais divididos por espécies dos exames requisitados no Laboratório de Análises Clínicas do HV-UFPR durante o período de 15 de fevereiro a 22 de abril de 2016.
3
11
9
10
0 5 10 15
Lipase pancreática
FIV/FELV
Cinomose
Parvovirose
Imunologia
23
3. REVISÃO DE LITERATURA
Leucemias são neoplasias malignas caracterizadas pela proliferação anormal
de células hematopoiéticas na medula óssea, envolvendo ou não a circulação
sanguínea (HISCHING et al., 2015). A palavra “leucemia” origina-se do grego leukos
(branco) + haime (sangue) e refere-se ao aumento da camada leucocitária
(STOCKHAM & SCOTT, 2011). Elas são consideradas raras por representarem 10%
das neoplasias de origem hematopoiéticas e são chamadas de “Leucemias
aleucêmicas” quando as células neoplásicas estiveram ausentes na circulação
periférica (TAKAHIRA, 2009).
As leucemias são classificadas de acordo com a linhagem leucocitária
afetada, podendo ser mielóide ou linfóide (NORONHA et al., 2011). As de origem
linfóide são as que mais acometem cães e gatos e podem ocorrer de duas formas:
leucemia linfoblástica aguda (LLA) e leucemia linfocítica crônica (LLC), sendo a
primeira de caráter mais agressivo (TOMAZ et al., 2013; ALENCAR et al., 2008). Para
diferenciá-las, observa-se a morfologia das células presentes: quando imaturas
(linfoblastos) (figura 7), a leucemia é considerada aguda, e quando as células são
maduras e diferenciadas (linfócitos) (figura 8), a leucemia é crônica (HARVEY, 2012).
As leucemias de origem mielóide são menos frequentes e envolvem células da série
eritrocítica, granulocítica, monocítica e megariocítica.
Figura 7 - Linfoblastos em esfregaço sanguíneo de um cão com Leucemia Linfoblástica Aguda. Coloração Wright. Objetiva de imersão.
Fonte: HARVEY, 2012.
24
Figura 8 - Linfócitos em esfregaço sanguíneo de um cão com Leucemia Linfocítica Crônica. Coloração Wright. Objetiva de imersão.
Fonte: HARVEY, 2012.
3.1.1 Leucemias Mielóides Agudas (LMA)
As Leucemias Mielóides Agudas são caracterizadas pela predominância de
precursores mielóides imaturos (blastos) na medula óssea (BIONDO, 2005). A
neoplasia é classificada de acordo com a linhagem celular acometida, podendo
envolver eritrócitos, granulócitos, monócitos e megacariócitos (STOCKHAM &
SCOTT, 2011). A Leucemia Mieloblásticas Aguda (M1 e M2) e a Leucemia
Mielomonocítica Aguda (M4) são as mais referidas em cães (BIONDO, 2005).
Os sinais clínicos são semelhantes à outras desordens hematopoiéticas e
incluem letargia, febre, palidez de mucosas, hepatoesplenomegalia, perda de peso,
tendências hemorrágicas e discreta linfadenopatia. A etiologia ainda é incerta, porém
a LMA está frequentemente associada a FELV em gatos. O diagnóstico definitivo é
obtido através do aspirado ou biopsia de medula óssea, e os testes de
imunofenotipagem e coloração citoquímica podem ser úteis para classificar a leucemia
(BICHARD & SHERDING, 2008). No entanto, a diferenciação celular nesta neoplasia
não tem tanta importância clínica quanto nas linfóides, uma vez que o tratamento entre
elas é semelhante e o sucesso terapêutico é limitado (BIONDO, 2005). Geralmente, é
realizada a terapia suporte (transfusão sanguínea, reposição de fluidos,
antibióticoterapia) com a utilização de antineoplásicos, inclui citosina arabinosídeo e
protocolos CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina e prednisolona) (BICHARD
25
& SHERDING, 2008; ETTINGER & FELDMAN, 2004). No entanto, os pacientes são
poucos responsivos ao tratamento quimioterápico e o período de sobrevida é curto
(ETTINGER & FELDMAN, 2004).
3.1.1.1 Leucemia Mieloblástica Aguda (M1, M2)
A Leucemia Mieloblástica aguda é relativamente comum quando comparada
a outras neoplasias mielóides. É caracterizada por numerosos mieloblastos na medula
óssea, com valores acima de 20% das células nucleadas (BICHARD & SHERDING,
2008). Morfologicamente, os mieloblastos são muito semelhantes aos linfoblastos,
sendo muitas vezes necessário recorrer a imunofenotipagem para classificar
corretamente a leucemia (THRALL, 2015).
3.1.1.2 Leucemia Mielomonocítica Aguda (M4)
A Leucemia Mielomonócitica Aguda é o subtipo mais frequente em cães e
gatos. Envolve duas células em comum: mieloblastos e monoblastos, ambos
compreendem mais de 30% das células nucleadas da medula óssea; granulócitos e
monócitos (maduros) também estão presentes, correspondendo a 20% das células
não eritróides (THRALL, 2015; ECCO et al., 2000). A coloração citoquímica é utilizada
para indicar a presença de mieloblastos e monoblastos (BICHARD & SHERDING,
2008).
3.1.1.3 Leucemia Monocítica Aguda (M5)
Há relatos da Leucemia Monocítica Aguda em cães e gatos. A população
predominante é monocítica e pode ser confirmada através da coloração citoquímica.
O subtipo M5a apresenta monoblastos e promonócitos acima de 80% das células
eritróides, enquanto que o subtipo M5b encontra-se entre 30% a 80% dessas células,
com diferenciação evidente de monócitos (THRALL, 2015).
3.1.1.4 Eritroleucemia ou Leucemia Eritroblástica (M6)
A Leucemia Eritroblástica envolve tanto a linhagem celular eritróide quanto a
mielóide (MARTINS et al., 2011). No mielograma, os componentes eritróides
representam mais de 50% e as células mielóides (mieloblastos e monoblastos)
compreendem menos de 30% (THRALL, 2015).
26
3.1.1.5 Leucemia Megacarioblástica (M7)
A Leucemia Megacarioblástica é constituída por mais de 30% de
megacarioblastos na medula óssea (THRALL, 2015). No exame hematológico,
normalmente são observadas plaquetas com morfologia anormal (macroplaquetas). A
trombocitopenia pode estar presente, embora tenha sido relatada trombocitose
também. É uma neoplasia considerada rara em cães e gatos (THRALL, 2015;
BICHARD & SHERDING, 2008).
3.1.2 Leucemias Mielóides Crônicas (LMC)
Leucemias Mieloides Crônicas são extremamente raras em animais
domésticos e ainda não há uma classificação apropriada para elas (STOCKHAM &
SCOTT, 2011; WEISS & WARDROP, 2010 (STUART & WILLIAM, 2010). Em
humanos a LMC é relacionada a uma aberração cromossômica referente, chamada
de cromossomo Filadélfia (STUART & WILLIAM, 2010). Os sinais clínicos, assim
como em outras leucemias, são inespecíficos e confundidos facilmente com outras
doenças. Normalmente, na LMC as células maduras são mais numerosas, porém
apresentam células imaturas também (THRALL, 2015).
3.1.2.1 Leucemia Granulocítica (Mielógena) Crônica
Extremamente rara em animais domésticos, a Leucemia Granulocítica crônica
é caracterizada por neutrofilia acentuada e desvio a esquerda (THRALL, 2015). Como
a leucocitose é a única alteração consistente (de 40.000 células/µL a 200.000
células/µL), ela deve ser avaliada e diferenciada de outras respostas inflamatórias
(BICHARD & SHERDING, 2008). Anemia e trombocitopenia podem estar presentes.
Quando associado a monocitose, o distúrbio é denominado de leucemia
mielomonocítica crônica (THRALL, 2015).
3.1.2.2 Leucemia Eosinofílica
A Leucemia Eosinofílica é caracterizada por eosinofilia (>50.000/µL),
predomínio de eosinófilos na medula óssea e a presença de formas maduras e
imaturas na circulação periférica (THRALL, 2015; BICHARD & SHERDING, 2008). Em
felinos, torna-se difícil diferenciar a leucemia eosinofílica da síndrome hipereosinofílica
felina, as quais apresentam as mesmas características. Apesar de ser uma neoplasia
27
considera rara, há relatos em gatos negativos para FELV (THRALL, 2015). Os sinais
clínicos são semelhantes a outras doenças mieloproliferativas, porém é comum a
infiltração intestinal causando crises de diarreia e vômito (BIONDO, 2005). Gatos tem
uma sobrevida curta de até 6 meses após o diagnóstico, porém a terapia
antineoplásica associando hidroxiuréia a glicocorticoides podem prolongar esse
tempo (THRALL, 2015).
3.1.2.3 Leucemia Basofílica Crônica
É considerada a mais rara das Leucemias Mielóides Crônicas e a maioria dos
casos é relatada em cães. No geral, observa-se acentuada basofília com desvio à
esquerda e o envolvimento de vários órgãos (BICHARD & SHERDING, 2008).
3.1.3 Leucemia Linfoblástica Aguda
A Leucemia Linfoblástica Aguda é caracterizada pela proliferação anormal de
linfoblastos imaturos na medula óssea ou circulação periférica. Seu curso clínico é
progressivo e pouco responsivo ao tratamento quimioterápico. Acometem com maior
frequência gatos e não tem predisposição por raça ou sexo (BICHARD & SHERDING,
2008). Os sinais clínicos são relacionados à infiltração neoplásica no órgão ou à
diminuição de células hematopoiéticas normais (THRALL, 2015). Podem incluir: dor
generalizada, abdominal, letargia, febre, esplenomegalia, anorexia, palidez de
mucosas e tem baixa probabilidade de linfadenopatia (BICHARD & SHERDING, 2008;
ETTINGER & FELDMAN, 2004). É comum o paciente com LLA apresentar severa
anemia não regenerativa, neutropenia e trombocitopenia devido à supressão da série
eritróide, mielóide e megacariocítica. A maior parte dos gatos com LLA possuem o
vírus da Leucemia Felina (FELV), o que torna o quadro clínico ainda mais desfavorável
(BICHARD & SHERDING, 2008). O diagnóstico depende da constatação de células
grandes e arredondadas (linfoblastos) na medula óssea ou corrente sanguínea
(WELLMAN & RADIN 2004). O tratamento mais utilizado na LLA é o protocolo CHOP
que consiste na associação de quimioterápicos como a ciclofosfamida, doxorubicina,
vincristina e prednisolona. O prognóstico é desfavorável devido à baixa resposta ao
tratamento e rápido progresso da doença (BICHARD & SHERDING, 2008).
28
3.1.4 Leucemia Linfocítica Crônica
A Leucemia Linfocítica Crônica é uma neoplasia hematológica incomum
causada pela proliferação anormal ou acúmulo (diminuição da apoptose) de linfócitos
maduros na medula óssea e circulação sanguínea (OMAR & MAURICIO, 2013;
STOCKHAM & SCOTT, 2011). É uma doença de curso longo e indolente devido à
baixa taxa de renovação celular (ETTINGER & FELDMAN, 2004). A “leucemia
aleucêmica” está presente em 10% dos casos. Entretanto, quando há o envolvimento
sanguíneo, a contagem de linfócitos pode variar de 10.000 células/µL a acima de
100.000 células/µL (ALENCAR et al., 2008; BICHARD & SHERDING, 2008).
A LLC ocorre com maior frequência em cães de meia idade a idosos e gatos
são pouco acometidos (SCHAER, 2010). Existem também relatos da neoplasia em
uma arara-vermelha e lagarto-varano (HAMMOND et al., 2010; GEOROFF et al.,
2009). A etiologia ainda é desconhecida, porém a exposição à agentes virais e
contaminantes ambientais são citadas como possíveis causas (SCHAER, 2010). A
maioria dos gatos que possuem LLC são negativos para FELV, diferente do que
acontece na LLA, na qual a maioria são positivos (HARVEY, 2012; BICHARD &
SHERDING, 2008)
3.3 Fisiopatologia
Os Linfócitos são células inflamatórias que atuam em casos de infecções,
inflamações crônicas e doenças auto-imunes (WERNER, 2011). Possuem duas
principais populações: linfócitos B e T (JÚNIOR et al., 2010). Os linfócitos B são
responsáveis pela produção de anticorpos para a resposta imune humoral
(imunoglobulinas), enquanto que os linfócitos T atuam na imunidade celular
(COELHO, 2002). Em cães e gatos saudáveis, 70% dos linfócitos circulantes são de
células T (NELSON & COUTO, 2010). Esta também é a população de linfócitos com
maior predominância em cães com LLC. Já em humanos com leucemia, a célula mais
envolvida é o linfócito B (WELLMAN & RADIN, 2004).
As leucemias ocorrem quando as células hematopoiéticas são incapazes de
sofrerem apoptose ou diferenciação celular, resultando em autorreplicação clonal
(STOCKHAM & SCOTT, 2011; NELSON & COUTO, 2010). A LLC pode progredir para
LLA e nesse caso, ocorre a substituição de linfócitos maduros por linfoblastos,
29
diminuindo o tempo de sobrevida do paciente. Também pode ser transformada em
linfoma nas fases mais tardias da doença. Essas modificações são chamadas de
“transformação de Ritcher” (ETTINGER & FELDMAN, 2004).
3.4 Aspectos Clínicos
Os sinais clínicos da LLC, quando presentes, são inespecíficos (NORONHA
et al., 2011). Podem envolver diminuição de apetite, perda de peso, letargia, febre,
esplenomegalia, hepatomegalia, dor abdominal, palidez de mucosas e hemorragias,
uma vez que animais acometidos pela doença podem apresentar trombocitopenia.
(FURTADO et al., 2012; SCHAER, 2010; BICHARD & SHERDING, 2008). A infiltração
de outros tecidos hematopoiéticos é variável (WELLMAN & RADIN, 2004). A
linfadenopatia pode estar presente, porém de forma mais discreta do que no linfoma
(ETTINGER & FELDMAN, 2004). Neste último, a linfocitose é menos marcante do que
na LLC e o comprometimento é mais tecidual, ocorrendo moderada à intensa
linfoadenomegalia na maioria dos casos (WELLMAN & RADIN, 2004). O linfoma
origina-se em tecidos sólidos, podendo propagar-se para a medula óssea. As
leucemias têm origem e distribuição primária na medula óssea e circulação sanguínea
(STOCKHAM & SCOTT, 2011). No entanto, muitas vezes torna-se difícil distinguir
ambas as doenças, especificamente em casos onde há infiltração medular e não se
sabe se a proliferação iniciou no local, ou propagou-se até ele (CEOLIN, 2011).
Eventualmente, o paciente com LLC pode apresentar síndromes
paraneoplásicas, como por exemplo anemia hemolítica imunomediada e gamopatias
monoclonais (NELSON & COUTO, 2010).
3.5 Diagnóstico
A Leucemia Linfocítica Crônica é frequentemente diagnosticada de forma
acidental após a análise hematológica de rotina, uma vez que grande parte dos
animais são assintomáticos (WELLMAN & RADIN, 2004). O diagnóstico definitivo
depende da constatação de linfócitos morfologicamente normais na análise citológica
de medula óssea (HISCHING et al., 2015; BICHARD & SHERDING, 2008). A reação
em cadeia polimerase (PCR) também pode ser utilizada para diagnosticar a neoplasia.
A técnica baseia-se em detectar células clonais na população de linfócitos
(STOCKHAM & SCOTT, 2011).
30
3.5.1 Alterações Laboratoriais
Do ponto de vista hematológico, a alteração presente mais notável é a
linfocitose absoluta e, nesse caso, o hemograma deve ser repetido em três a quatro
semanas para confirmar sua persistência (THRALL, 2015; ETTINGER & FELDMAN,
2004). O mielograma é indispensável para fins de diagnóstico, visto que existem
outras causas de linfocitose (ex: erliquiose, babesiose, leishmaniose) ainda que
menos marcante (<20.000 células/µL) (NELSON & COUTO, 2010; TAKAHIRA, 2009).
Segundo Harvey (2012), valores superiores a 25.000 células/µL na contagem de
linfócitos sanguíneos e 15% na medula óssea sugerem vigorosamente um processo
neoplásico.
Na LLC, conforme a medula óssea é infiltrada por linfócitos, as demais
linhagens celulares sofrem redução, resultando em citopenias que precisam ser
tratadas (ETTINGER & FELDMAN, 2004). Anemia normocítica normocrômica não
regenerativa, trombocitopenia e neutropenia normalmente estão presentes em
estágios mais avançados da doença, porém de forma mais discreta do que na
Leucemia Linfoblástica Aguda (THRALL, 2015; ETTINGER & FELDMAN, 2004). Cães
com LLC de Linfócito B costumam apresentar gamopatia monoclonal de IgM, que
pode levar a hiperviscosidade sanguínea devido a macroglobulinemia (NELSON &
COUTO, 2010; BICHARD & SHERDING, 2008). A proteína Bence Jones quando
encontrada na urina indica distúrbio de linfócito B, uma vez que ela é oriunda dessa
célula (ETTINGER & FELDMAN, 2004).
3.6 Prognóstico
O prognóstico clínico envolve uma série de fatores. Alterações como
organomegalias, linfocitose severa, anemia e trombocitopenia, quando presentes,
proporcionam uma menor sobrevida ao paciente e exigem uma abordagem
terapêutica mais agressiva (COMAZZI et al., 2011). No entanto, quando não existem
alterações clínicas importantes, o prognóstico é bom a curto prazo. A maioria dos
animais responde bem ao tratamento, podendo sobreviver durante a média de um ano
de vida (BICHARD & SHERDING, 2008). Com relação ao tipo celular, a LLC de
linfócitos T tem pior prognóstico quando comparada a de células B, porém ainda
existem poucos estudos que relacionam a imunofenotipagem com o comportamento
neoplásico da doença (COMAZZI et al., 2011; SCHAER, 2010).
31
3.7 Tratamento
O principal desafio enfrentado no tratamento com quimioterápicos é a
seletividade: eles atuam também nas células saudáveis, podendo causar efeitos
deletérios ao paciente. Devido a isso, torna-se imprescindível a monitoração antes,
durante e após a quimioterapia, utilizando para isso a realização de exames
laboratoriais periodicamente (RODASK & NARDI, 2008). O tratamento é instituído
somente em animais com alterações clínicas que interfiram em sua qualidade de vida.
O clorambucil é o antineoplásico mais utilizado no tratamento da LLC (BICHARD &
SHERDING, 2008). Ele atua interferindo no DNA das células neoplásicas, prevenindo
a replicação celular (RODASK & NARDI, 2008). Seu uso pode ser associado à
prednisona e 70% dos animais respondem bem a esse protocolo (BICHARD &
SHERDING, 2008).
32
4. RELATO DE CASO CLÍNICO
Um cão, fêmea, da raça pinscher, 12 anos de idade, foi admitido no Hospital
Veterinário da UFPR, Campus Agrárias, com queixa principal de halitose intensa. Na
anamnese o tutor relatou que as vacinas estavam desatualizadas e o animal não era
castrado. Também apresentava polidipsia e episódios de tosse quando ansioso. Ao
exame físico, linfonodos superficiais estavam normais à palpação. Foi constatado
cálculo dental grau IV e gengivite grau III, sendo classificado como doença periodontal
de grau IV. Devido a isso, foi proposto o procedimento periodontal e a realização de
exames de triagem. Dois dias depois, o animal retornou para a colheita de sangue
para realização de hemograma e exames bioquímicos.
Tabela 1 A – Primeiro exame laboratorial do paciente canino, raça pinscher, fêmea, 12 anos de idade, com queixa de halitose severa. Finalidade: Triagem para procedimento periodontal. HV-UFPR, 2016.
Hemograma Resultado Valor de Referência Cão
Eritrócitos(x106cels/µL) 7,0 5,5 a 8,50 (x106cels/µL)
Hemoglobina (g/dL) 13,2 12 a 18 (g/dL)
Hematócrito (%) 42% 37 a 55 (%)
VGM (fL) 60 60 a 77 (fL)
CHGM (%) 31 31 a 36 (%)
Proteína plasmática (g/dL) 9,8 6,0 a 8,0 (g/dL)
Leucócitos totais (/µL) 19.100 6.000 a 17.000 (/µL)
Neutrófilos segmentados (/µL) 6.303 3.000 a 11.000 (/µL)
Neutrófilos bastonetes (/µL) 0 0 a 300
Linfócitos (/µL) 12.224 1.000 a 4.800 (/µL)
Monócitos (/µL) 573 0 a 1.350 (/µL)
Eosinófilos (/µL) 0 100 a 1.250 (/µL)
Plaquetas (/µL) 202.000 200 a 500.000 (/µL)
33
Tabela 1 B – Primeiro exame laboratorial do paciente canino, raça pinscher, fêmea, 12 anos de
idade, com queixa de halitose severa. Finalidade: Triagem para procedimento periodontal. HV-
UFPR, 2016.
Bioquímica Sérica Resultado Valor de Referência Cão
Glicose (m/dL) 110 60 a 110
ALT(U/L) 73 21 a 102
Creatinina (mg/dL) 1.1 0.5 a 1,5
Ureia (mg/dL) 48.7 21 a 60
Triglicerídeos (mg/dL) 59 20 a 112
FA (UI/L) 37.4 20 a 156
No exame hematológico, foram observados linfócitos pequenos e bem
diferenciados, apesar da linfocitose. Somado a isso, foi constatada também
hiperprotreinemia. Optou-se então pela realização do exame ultrassonográfico
abdominal e radiografia torácica para investigação de linfoadenomegalia e doença
respiratória. No exame ultrassonográfico foi constatado hepatomegalia, nódulos em
cabeça e corpo esplênico, linfonodos abdominais não reativos e, ainda, piometra. No
exame radiográfico também foi detectado hepatomegalia e os campos pulmonares
apresentaram-se livres de alterações. Frente ao diagnóstico de piometra e nódulos
esplênicos, três semanas após a primeira consulta, o paciente foi submetido a
ovariosalpingohisterectomia e esplenectomia. Após o procedimento cirúrgico, o baço
foi encaminhado para o Laboratório de Patologia Animal do HV-UFPR para análise
histopatológica, a qual resultou em hiperplasia linfóide nodular, descartando assim a
possibilidade de linfoma. Uma semana depois, tutor relatou que o animal apresentou-
se apático, porém com rápida melhora.
Um mês após o procedimento cirúrgico o tutor retornou para nova consulta
com a mesma queixa inicial de halitose com objetivo de realizar procedimento
odontológico. Novamente foram requisitados exames de sangue (Tabela 2).
34
Tabela 2 A – Segundo exame laboratorial do paciente canino, raça pinscher, fêmea, 12 anos de idade, com queixa de halitose severa. Finalidade: Triagem para procedimento periodontal. HV-UFPR, 2016.
Hemograma Resultado Valor de Referência Cão
Eritrócitos (x106cels/µL) 4,2 5,5 a 8,50 (x106cels/µL)
Hemoglobina (g/dL) 9,3 12 a 18 (g/dL)
Hematócrito (%) 31% 37 a 55 (%)
VGM (fL) 73 60 a 77(fL)
CHGM (%) 30 31 a 36 (%)
Proteína plasmática (g/dL) 8,2 6,0 a 8,0 (g/dL)
Leucócitos totais (/µL) 43.500 6.000 a 17.000 (/µL)
Neutrófilos segmentados (/µL) 5.655 3.000 a 11.000 (/µL)
Neutrófilos bastonetes (/µL) 435 0 a 300
Linfócitos (/µL) 36.975 1.000 a 4.800 (/µL)
Monócitos (/µL) 435 0 a 1.350 (/µL)
Eosinófilos (/µL) 0 100 a 1.250 (/µL)
Plaquetas (/µL) Agregadas 200 a 500.000 (/µL) Obs: Anisocitose discreta. 1 a 2 policromatófilos/campo. 5 metarrubrócitos. Corpúsculo de Howell-Jolly (+)
Tabela 2 B – Segundo exame laboratorial do paciente canino, raça pinscher, fêmea, 12 anos de idade, com queixa de halitose severa. Finalidade: Triagem para procedimento periodontal. HV-UFPR, 2016.
Bioquímica Sérica Resultado Valor de Referência Cão
ALT(U/L) 71.1 21 a 102
Creatinina (mg/dL) 1.1 0.5 a 1,5
Ureia (mg/dL) 60.8 21 a 60
Triglicerídeos (mg/dL) 77.5 20 a 112
FA (UI/L) 42.2 20 a 156
Frente aos resultados de linfocitose grave, anemia normocítica hipocrômica e
desvio à esquerda, optou-se pela aspiração de medula óssea frente suspeita de
Leucemia Linfocítica Crônica. Quatro dias depois, o paciente foi anestesiado com
propofol (4mg/kg) e obteve-se a amostra da medula óssea pela aspiração do osso
esterno com agulha hipodérmica 40x16cm e seringa de 10mL. No laboratório de
patologia clínica, a amostra foi transferida para placa de Petri, onde as espículas
medulares foram coletadas com auxílio de tubo de capilar sanguíneo e transferidas
para uma lâmina. Em seguida, foi utilizado o método de squash para confecção das
lâminas, que consiste em deslizar uma lâmina sobre outra com o intuito de concentrar
uma maior quantidade de espículas no centro. Após a secagem das lâminas, foram
coradas com a técnica May-Grunwald-Giemsa (MGG) e a contagem diferencial foi
realizada contando-se 500 células (Anexo 1 e Figura 9).
35
Figura 9 A - Aspirado de medula óssea de um cão, fêmea, raça pinscher, 12 anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica crônica. Observa-se a presença de linfócitos maduros (setas). Coloração: May-Grunwald-Giemsa. Objetiva de imersão.
Fonte: LABORATÓRIO DE PATOLOGIA CLÍNICA VETERINÁRIA DO HV-UFPR, 2016.
Figura 9 B - Aspirado de medula óssea de um cão, fêmea, raça pinscher, 12 anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica crônica. Observa-se a presença de linfócitos maduros (setas) e células da linhagem eritróide (cabeças de setas). Coloração: May-Grunwald-Giemsa. Objetiva de imersão.
Fonte: LABORATÓRIO DE PATOLOGIA CLÍNICA VETERINÁRIA DO HV-UFPR, 2016.
36
Figura 9 C - Aspirado de medula óssea de um cão, fêmea, raça pinscher, 12 anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica crônica. Observa-se a presença de linfócitos maduros (setas). Coloração: May-Grunwald-Giemsa. Objetiva de imersão.
Fonte: LABORATÓRIO DE PATOLOGIA CLÍNICA VETERINÁRIA DO HV-UFPR, 2016.
Figura 9 D - Aspirado de medula óssea de paciente cão, fêmea, raça pinscher, 12 anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica crônica. Observa-se a presença de linfócitos maduros, células eritróides, mielóides, e um megacariócito (seta). Coloração: May-Grunwald-Giemsa. Objetiva de 10x.
Fonte: LABORATÓRIO DE PATOLOGIA CLÍNICA VETERINÁRIA DO HV-UFPR, 2016.
37
Figura 9 E - Aspirado de medula óssea de paciente cão, fêmea, raça pinscher, 12 anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica crônica. Observa-se a infiltração de linfócitos maduros (seta) e figura de mitose (cabeça de seta). Coloração: May-Grunwald-Giemsa. Objetiva de imersão.
Fonte: LABORATÓRIO DE PATOLOGIA CLÍNICA VETERINÁRIA DO HV-UFPR, 2016.
Figura 9 F - Aspirado de medula óssea de paciente cão, fêmea, raça pinscher, 12 anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica crônica. Observa-se a infiltração de linfócitos maduros (setas). Coloração: May-Grunwald-Giemsa. Objetiva de imersão.
Fonte: LABORATÓRIO DE PATOLOGIA CLÍNICA VETERINÁRIA DO HV-UFPR, 2016.
38
Figura 9 G - Aspirado de medula óssea de paciente cão, fêmea, raça pinscher, 12 anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica crônica. Observa-se células mielóides (setas) e linfócitos maduros (cabeças de seta). Coloração: May-Grunwald-Giemsa. Objetiva de imersão.
Fonte: LABORATÓRIO DE PATOLOGIA CLÍNICA VETERINÁRIA DO HV-UFPR, 2016.
Figura 9 H - Aspirado de medula óssea de paciente cão, fêmea, raça pinscher, 12 anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica crônica. Observa-se um megacariócito (seta) rodeado por linfócitos (cabeças de seta). Coloração: May-Grunwald-Giemsa. Objetiva de imersão.
Fonte: LABORATÓRIO DE PATOLOGIA CLÍNICA VETERINÁRIA DO HV-UFPR, 2016.
39
Figura 9 I - Aspirado de medula óssea de paciente cão, fêmea, raça pinscher, 12 anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica crônica. Observa-se espículas medulares (setas). Coloração: May-Grunwald-Giemsa. Objetiva de 10x.
Fonte: LABORATÓRIO DE PATOLOGIA CLÍNICA VETERINÁRIA DO HV-UFPR, 2016.
No mielograma a relação entre os elementos mielóide/eritróide apresentou
alteração, com proporção de 2,7:1. A série eritrocítica mostrou-se deprimida e a série
granulocítica elevada, apresentando principalmente uma hiperplasia neutrofílica. Na
série linfóide, foi observada alta quantidade de linfócitos maduros, suportando a
suspeita de leucemia linfocítica crônica. O paciente retornou para consulta uma
semana depois, sem nenhuma queixa. Foi proposto ao proprietário o diagnóstico
terapêutico, informando os possíveis efeitos colaterais e a possível falha de resposta
ao tratamento, e consequentemente, a busca de um novo diagnóstico. O protocolo
escolhido frente à suspeita clínica de LLC foi o clorambucil associado à prednisona
(Quadro 1). Durante toda quimioterapia, o paciente ficou em constante monitoração,
sendo realizado um novo hemograma ao início de cada etapa.
40
Quadro 1 – Protocolo quimioterápico proposto ao paciente canino, raça pin
er, fêmea, 12 anos de idade, com sugestiva de leucemia linfocítica crônica.
Protocolo Quimioterápico Clorambucil + Prednisona
Etapa 1 1º semana de quimioterapia
Prednisona: 30mg/m², SID, 7 dias, VO
Etapa 2 2ª semana de quimioterapia
Prednisona: 20mg/m², SID, 7 dias, VO Clorambucil: 0,2 mg/m², SID, 7 dias, VO
Etapa 3 3ª semana em diante
Prednisona: 10mg/m², SID, 7, VO Clorambucil: 2 mg/m², SID, VO
Na semana seguinte, o paciente deu início à terapia antineoplásica com o uso
da prednisona 30mg/m², uma vez ao dia, durante sete dias por via oral (protocolo de
indução). O animal não apresentou qualquer efeito colateral nesse período. Seis dias
após início da quimioterapia, um novo exame hematológico foi solicitado para avaliar
a primeira etapa do tratamento (Tabela 3).
Tabela 3 – Quarto exame laboratorial do paciente canino, raça pinscher, fêmea, 12 anos de idade, com
suspeita de leucemia linfocítica crônica. Finalidade: Monitorar a primeira etapa da quimioterapia. HV-UFPR, 2016.
Hemograma Resultado Valor de Referência Cão
Eritrócitos (x106cels/µL) 4,5 5,5 a 8,50 (x106cels/µL)
Hemoglobina (g/dL) 9,3 12 a 18 (g/dL)
Hematócrito (%) 34% 37 a 55 (%)
VGM (fL) 76 60 a 77(fL)
CHGM (%) 27 31 a 36 (%)
Proteína plasmática (g/dL) 8,6 6,0 a 8,0 (g/dL)
Leucócitos totais (/µL) 22.700 6.000 a 17.000 (/µL)
Neutrófilos segmentados (/µL) 16.344 3.000 a 11.000 (/µL)
Neutrófilos bastonetes (/µL) 277 0 a 300
Linfócitos (/µL) 5.902 1.000 a 4.800 (/µL)
Monócitos (/µL) 277 0 a 1.350 (/µL)
Eosinófilos (/µL) 0 100 a 1.250 (/µL)
Plaquetas (/µL) 190.000 200 a 500.000 (/µL) Observações: Corpúsculo de Howell-Jolly (+). Acima de 30% de neutrófilos tóxicos com leve basofilia e vacuolização citoplasmática
No hemograma, foi constatada queda brusca na contagem de linfócitos
sanguíneos (de 36.975 para 5.902/µL), aumento nos neutrófilos (de 5.655 para
16.344/µL), desaparecimento do desvio à esquerda e leve trombocitopenia. Anemia
normocítica hipocrômica continuou presente. Na leitura da lâmina, foram observados
neutrófilos tóxicos (>30%) com leve basofilia e vacuolização citoplasmática. Na
41
segunda semana de tratamento, foi administrado clorambucil 0,2mg/m², uma vez ao
dia, durante sete dias por via oral, associado à prednisona 20mg/m², uma vez ao dia,
durante sete dias por via oral. Após seis dias o paciente retornou para novo
hemograma (Tabela 4).
Tabela 4 – Quinto exame laboratorial do paciente canino, raça pinscher, fêmea, 12 anos de idade, com
suspeita de leucemia linfocítica crônica. Finalidade: Monitorar a segunda etapa da quimioterapia. HV-UFPR, 2016.
Hemograma Resultado Valor de Referência Cão
Eritrócitos (x106cels/µL) 4,8 5,5 a 8,50 (x106cels/µL)
Hemoglobina (g/dL) 10,3 12 a 18 (g/dL)
Hematócrito (%) 35% 37 a 55 (%)
VGM (fL) 73 60 a 77(fL)
CHGM (%) 29 31 a 36 (%)
Proteína plasmática (g/dL) 8,4 6,0 a 8,0 (g/dL)
Leucócitos totais (/µL) 24.800 6.000 a 17.000 (/µL)
Neutrófilos segmentados (/µL) 18.848 3.000 a 11.000 (/µL)
Neutrófilos bastonetes (/µL) 0 0 a 300
Linfócitos (/µL) 5.208 1.000 a 4.800 (/µL)
Monócitos (/µL) 496 0 a 1.350 (/µL)
Eosinófilos (/µL) 0 100 a 1.250 (/µL)
Plaquetas (/µL) agregadas 200 a 500.000 (/µL) Presença de hemácias levemente hipocromicas. Neutrofilos tóxicos > 50% com leve basolifilia citoplasmática e vacuolização citoplasmática.
Os linfócitos continuaram em regressão, no entanto, a neutrofilia continuou
presente (18.848µL). Na leitura da lâmina, foram constatados neutrófilos tóxicos
(>50%) com leve basofilia citoplasmática. A terceira etapa da quimioterapia foi
realizada com clorambucil 2mg/m², uma vez ao dia, via oral, associado à prednisona
10mg/m², uma vez ao dia, por via oral. Esse protocolo permaneceu o mesmo durante
o restante do tratamento. Após 18 dias desde o início da 3º etapa, a proprietária relatou
que o paciente estava manifestando crises de espirro, secreção nasal e dificuldade
respiratória. Foi prescrito amoxicilina com clavulanato de potássio 250mg/5ml, duas
vezes ao dia, durante 10 dias por via oral e inalação com solução fisiológica. Nesse
mesmo dia foi realizado uma nova análise hematológica e exames bioquímicos
(Tabela 5).
42
Tabela 5 A – Sexto exame laboratorial do paciente canino, raça pinscher, fêmea, 12 anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica crônica. Finalidade: Monitorar a terceira etapa da quimioterapia. HV-UFPR, 2016.
Hemograma Resultado Valor de Referência Cão
Eritrócitos (x106cels/µL) 5,0 5,5 a 8,50 (x106cels/µL)
Hemoglobina (g/dL) 10,1 12 a 18 (g/dL)
Hematócrito (%) 34% 37 a 55 (%)
VGM (fL) 69 60 a 77(fL)
CHGM (%) 30 31 a 36 (%)
Proteína plasmática (g/dL) 10,0 6,0 a 8,0 (g/dL)
Leucócitos totais (/µL) 41.700 6.000 a 17.000 (/µL)
Neutrófilos segmentados (/µL) 28.356 3.000 a 11.000 (/µL)
Neutrófilos bastonetes (/µL) 0 0 a 300
Linfócitos (/µL) 11.259 1.000 a 4.800 (/µL)
Monócitos (/µL) 1.251 0 a 1.350 (/µL)
Eosinófilos (/µL) 0 100 a 1.250 (/µL)
Plaquetas (/µL) 460.000 200 a 500.000 (/µL) Moderada Anisocitose. Raros policromatófilos e 4 metarrubrócitos (/100 leucócitos).
Tabela 5 B – Sexto exame laboratorial do paciente canino, raça pinscher, fêmea, 12 anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica crônica. Finalidade: Monitorar a terceira etapa da quimioterapia.
Bioquímica Sérica Resultado Valor de Referência Cão
ALT(U/L) 49.2 21 a 102
Creatinina (mg/dL) 1.4 0.5 a 1,5
Ureia (mg/dL) 107.5 21 a 60
FA (UI/L) 50 20 a 156
Novamente o animal apresentou acentuada linfocitose (11.259/µL) e a
neutrofilia continuou presente (28.356µL). Nos exames bioquímicos, a uréia estava
aumentada (107mg/dL), porém a creatinina mostrou-se normal. Três semanas após a
terapia antibiótica, a proprietária relatou que o animal não apresentou mais dificuldade
respiratória nem secreção nasal. Novamente foi requisitado um hemograma e exames
bioquímicos para avaliação da quimioterapia (Tabela 6).
43
Tabela 6 A – Sétimo exame laboratorial do paciente canino, raça pinscher, fêmea, 12 anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica crônica. Finalidade: Monitorar a terceira etapa da quimioterapia. HV-UPFR, 2016.
Hemograma Resultado Valor de Referência Cão
Eritrócitos (x106cels/µL) 5,3 5,5 a 8,50 (x106cels/µL)
Hemoglobina (g/dL) 11,0 12 a 18 (g/dL)
Hematócrito (%) 35% 37 a 55 (%)
VGM (fL) 66 60 a 77(fL)
CHGM (%) 31 31 a 36 (%)
Proteína plasmática (g/dL) 9.0 6,0 a 8,0 (g/dL)
Leucócitos totais (/µL) 16.900 6.000 a 17.000 (/µL)
Neutrófilos segmentados (/µL) 11.154 3.000 a 11.000 (/µL)
Neutrófilos bastonetes (/µL) 0 0 a 300
Linfócitos (/µL) 5.239 1.000 a 4.800 (/µL)
Monócitos (/µL) 338 0 a 1.350 (/µL)
Eosinófilos (/µL) 0 100 a 1.250 (/µL)
Plaquetas (/µL) 288.000 200 a 500.000 (/µL)
Discreta anisocitose.
Tabela 6 B – Sétimo exame laboratorial do paciente canino, raça pinscher, fêmea, 12 anos de idade, com suspeita de leucemia linfocítica crônica. Finalidade: Monitorar a terceira etapa da quimioterapia. HV-UFPR, 2016.
Bioquímica Sérica Resultado Valor de Referência Cão
ALT (U/L) 114.5 21 a 102
Creatinina (mg/dL) 1.6 0.5 a 1,5
Ureia (mg/dL) 123.1 21 a 60
FA (UI/L) 58.9 20 a 156
Prot. Total (g/dL) 8.5 5.4 a 7.1
Albumina (g/dL) 2.9 2.6 a 3.3
Globulina (g/dL) 5.6 2.7 a 4.4
No exame hematológico, foi observado novamente regressão na contagem de
linfócitos (5.239/µL) e também dos neutrófilos (11.154µL). O valor do hematócrito
aumentou em 1% desde o último hemograma. Porém, o paciente manifestou um
quadro de azotemia, aumento da ALT e de globulinas. Proprietária relatou que o
animal aparenta estar bem, sem qualquer manifestação clínica O tratamento
quimioterápico continua sendo feito utilizando o protocolo clorambucil e prednisona.
Os gráficos a seguir mostram a evolução dos exames laboratoriais desde a primeira
consulta até o presente momento quimioterapia (Gráfico 6A, 6B, 6C, 6D).
44
Gráfico 6 A – Evolução dos exames laboratoriais do paciente canino, raça pinscher, fêmea,
12 anos de idade, desde a primeira consulta até a última sessão de quimioterapia.
Diagnóstico sugestivo de LLC.
Gráfico 6 B – Evolução dos exames laboratoriais do paciente canino, raça pinscher, fêmea,
12 anos de idade, desde a primeira consulta até a última sessão de quimioterapia.
Diagnóstico sugestivo de LLC.
15
20
25
30
35
40
45
1ª Consulta Diagnóstico 1ª Quimio 2ª Quimio 3ª Quimio Antiobiótico eQuimio
Hematócrito
0
5.000
10.000
15.000
20.000
25.000
30.000
35.000
40.000
1ª Consulta Diagnóstico 1ª Quimio 2ª Quimio 3ª Quimio Antiobiótico eQuimio
Linfócitos e Neutrófilos
Linfócitos Neutrófilos
45
Gráfico 6 C – Evolução dos exames laboratoriais do paciente canino, raça pinscher, fêmea,
12 anos de idade, desde a primeira consulta até a última sessão de quimioterapia.
Diagnóstico sugestivo de LLC.
Gráfico 6 D – Evolução dos exames laboratoriais do paciente canino, raça pinscher, fêmea,
12 anos de idade, desde a primeira consulta até a última sessão de quimioterapia.
Diagnóstico sugestivo de LLC.
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
1,8
1ª Consulta Diagnóstico 3ª Quimio Antiobiótico e Quimio
Creatinina
0
20
40
60
80
100
120
140
1ª Consulta Diagnóstico 3ª Quimio Antiobiótico e Quimio
Uréia
46
5. DISCUSSÃO
A Leucemia Linfocítica Crônica é uma neoplasia rara que leva ao aumento da
quantidade de linfócitos circulantes e ocorre com maior frequência em cães de meia
idade a idosos (SCHAER, 2010). O animal do caso clínico relatado era um cão, idoso
e com linfocitose persistente, corroborando com a literatura.
Segundo Nelson e Couto (2010), muitos animais não apresentam sinais
clínicos e são diagnosticados acidentalmente no exame hematológico de rotina. O
paciente era assintomático e compareceu a consulta com objetivo de realizar
tratamento odontológico, quando foi diagnosticado com a neoplasia. De acordo com
Wellman e Radin (2004), a LLC caracteriza-se por proliferação de linfócitos maduros
e diferenciados na medula óssea e circulação periférica. No caso em questão, esta
morfologia de linfócitos esteve presente no decorrer de todos exames hematológicos
realizados e inclusive no mielograma. Nelson e Couto (2010) relatam também a
presença de alterações hematológicas como anemia e trombocitopenia, ambas
manifestadas pelo paciente em questão, porém de forma branda.
Os achados clínicos citados por Ettinger e Feldman (2004) incluem a presença
de linfadenomegalia discreta, esplenomegalia e hepatomegalia. Com exceção da
primeira, as demais alterações mostraram-se presentes. No linfoma a
linfadenomegalia é a manifestação clínica mais comumente encontrada, sendo de
moderada a severa (CÁPUA et al., 2011). Como o paciente não apresentava essa
alteração e a análise histopatológica do baço resultou em comportamento benigno, o
linfoma foi descartado.
No exame citológico da medula óssea, foram observados linfócitos maduros
com valores acima da normalidade (15%) e no exame hematológico foi constatado
intensa linfocitose (36.975/µL). Segundo Wellman e Radin (2004), linfócitos superiores
a 20% no mielograma confirmam a neoplasia. No entanto, para Harvey (2012) 15%
de linfócitos já é suficiente para sugerir malignidade, principalmente quando associado
a contagem sanguínea superior a 25.000/µL. Devido à esta diferença referenciada
pela literatura, o diagnóstico do presente caso foi considerado sugestivo de LLC.
Segundo Nelson e Couto (2010), os exames bioquímicos podem refletir
complicações paraneoplásicas como a gamopatia monoclonal, manifestada em cães
com LLC de linfócito B. O paciente em questão apresentou hiperglobulinemia, porém
não é possível afirmar se é decorrente de gamopatia, uma vez que a eletroforese das
47
proteínas do soro não foi realizada. Segundo Thrall (2015), a hiperglobulinemia
também pode estar relacionada à desidratação e acredita-se que a azotemia
manifestada foi decorrente desse mesmo motivo. O protocolo quimioterápico utilizado
não apresenta propriedades nefrotóxicas, porém somente a urinálise pode descartar
uma possível lesão renal. Outra alteração bioquímica constatada foi o aumento da
dosagem sérica de ALT. O paciente estava em tratamento quimioterápico com
prednisona, e segundo Thrall (2015), o uso contínuo de glicocorticóides aumenta a
atividade da enzima ALT em até 40 vezes. A utilização do antibiótico amoxicilina com
clavulanato de potássio também pode ter contribuído para o aumento dessa enzima.
O tratamento quimioterápico estipulado foi a combinação do clorambucil com
a prednisona. Ettinger e Feldman (2004) afirmam que 75% dos pacientes respondem
bem a esse protocolo, no entanto, ambos os medicamentos podem ser deletérios ao
paciente. De acordo com Rodask e Nardi (2004), o uso contínuo de prednisona pode
ocasionar pancreatite, úlceras gastrointestinais, distúrbios eletrolíticos (retenção de
sódio e perda de potássio), e, ainda, osteoporose. Os efeitos colaterais do clorambucil
incluem desordens de origem gastrointestinal (diarréia, emêse anorexia, estomatite e
ulceração oral) e hematológica (leucopenia, neutropenia e linfopenia). O paciente em
questão demonstrou boa adaptação a esse protocolo quimioterápico, não
manifestando os efeitos colaterais aqui citados e reduzindo significativamente a
linfocitose.
Foram realizados exames hematológicos e bioquímicos periodicamente,
assim como Rodask e Nardi (2008) recomendam. Em determinado momento, o
animal apresentou secreção nasal e dificuldade respiratória. Na ocasião, foi
constatado neutrofilia e a presença de neutrófilos tóxicos (>50%) com leve
vacuolização citoplasmática, alterações compatíveis com processo infeccioso. A
prednisona pode causar diminuição da apoptose e aumento da sobrevida de
neutrófilos, porém não a toxicidade dessas células. O paciente obteve melhora com a
antibioticoterapia e continuou com o tratamento quimioterápico.
48
6. CONCLUSÃO
A leucemia linfocítica crônica é uma das neoplasias de medula óssea mais
frequentes na medicina veterinária. O animal muitas vezes é assintomático e nem
sempre o mielograma irá confirmar doença, sendo um desafio para o clínico
diagnosticá-la. Os exames ultrassonográfico, radiográfico e histopatológico tiveram
importância na exclusão de outras suspeitas clínicas, como linfoma. A punção de
medula óssea não confirmou a neoplasia, porém associada à análise hematológica,
sugeriram o diagnóstico de LLC. O tratamento quimioterápico de clorambucil e
prednisona mostraram-se eficazes, excluindo a necessidade da busca de um novo
diagnóstico.
49
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52
Anexo 1 - Mielograma de um cão, raça pinscher, fêmea, 12 anos de idade, com suspeita de leucemia
linfocítica crônica.
MIELOGRAMA
Células
Distribuição celular
Contagem diferencial em 500 células Valores de Referência (%)
%
Série Eritrocítica
Rubroblastos 0 0,2 - 1,1
Pró-Rubrócitos 7 1,4 0,9 - 3,9
Rubrócitos 28 5,6 19,2 - 35,1
Metarubrócitos 100 20 9,2 - 16,4
Total 135 27 46,4
Série Granulocítica
Mieloblastos 0 0,4 - 1,1
Pró-Mielócitos 1 0,2 1,1 - 2,3
Mielócito
Neutrófilo 1 0,2 3,1 - 9,0
Eosinófilo 0 0
Basófilo 0 0
Metamielócito
Neutrófilo 17 3,4 5,3 - 8,8
Eosinófilo 0 2,4
Basófilo 0 0
Bastonete
Neutrófilo 171 34,2 12,7 - 17,2
Eosinófilo 0 0,9
Basófilo 0 0
Segmentado
Neutrófilo 170 34 13,8 - 24,2
Eosinófilo 5 1 0,3
Basófilo 0 0
Total 365 73 53,4
Relação M/E 2,70 : 1 0,75 - 2,53: 1
Outras Células
Pró-Linfócitos 0
Linfócitos 75 15 0,2 - 4,9
Monócitos 2 0,4 0 - 2,0
Macrófago 0 - 4,0
Megacariócito/campo 3 a 4 2 - 7/partícula