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UNIVERSITE PARIS EST CRETEIL
FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL
******************
ANNEE 2016 N°
THESE
POUR LE DIPLOME D'ETAT
DE
DOCTEUR EN MEDECINE
Discipline : Neurologie
------------
Présentée et soutenue publiquement le 1er
Juin 2016
à l’Université Pierre et Marie Curie
Par Karen LECOUTURIER
Née le 26 Juillet 1985 à Créteil
-------------
Névrites optiques aigües :
Comparaison de deux populations AQP4 + et MOG +
PRESIDENT DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA
MME LUBETZKI Catherine BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE
DIRECTEUR DE THESE :
M. DESCHAMPS Romain
Signature du Cachet de la bibliothèque
Président de thèse universitaire
UNIVERSITE PARIS EST CRETEIL
FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL
******************
ANNEE 2016 N°
THESE
POUR LE DIPLOME D'ETAT
DE
DOCTEUR EN MEDECINE
Discipline : Neurologie
------------
Présentée et soutenue publiquement le 1er
Juin 2016
à l’Université Pierre et Marie Curie
Par Karen LECOUTURIER
Née le 26 Juillet 1985 à Créteil
-------------
Névrites optiques aigües :
Comparaison de deux populations AQP4 + et MOG +
PRESIDENT DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA
MME LUBETZKI Catherine BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE
DIRECTEUR DE THESE :
M. DESCHAMPS Romain
Signature du Cachet de la bibliothèque
Président de thèse universitaire
2
A ma Présidente de Thèse, Madame le Professeur Catherine LUBETZKI,
Je vous remercie infiniment d’avoir accepté de Présider cette thèse.
J’ai eu le plaisir au cours de mon Internat d’effectuer plusieurs mois dans votre service, et
d’en tirer les enseignements nécessaires à la formation de Neurologue.
Merci pour votre écoute et vos conseils à travers ces mois de travail.
A mon Directeur de Thèse, le Docteur Romain Deschamps,
Cher Romain,
Je n’ai qu’un mot à dire : Merci.
Merci tout d’abord pour le Médecin que tu es. Nous avions déjà eu l’occasion de travailler
ensemble lors de mon passage dans le service de Neurologie de la Fondation. Je me
rappelle de ton aide, de ton soutien, de ton investissement dans le service, aussi bien auprès
des patients que des internes. Merci ensuite pour ton encadrement et ton soutien au cours
de l’élaboration de ce travail. J’espère que ce travail est à la hauteur de l’aide que tu m’as
apporté.
A Monsieur le Dr Olivier Gout,
Je vous remercie d’avoir accepté de participer à ce Jury. Vous avez initié ce projet de thèse
en m’incitant à aller me plonger dans la Neuromyélite Optique, et je vous en remercie. Votre
présence tout au long de mon parcours depuis que j’ai eu la chance d’effectuer un stage
d’interne dans votre service a été un appui précieux. Je suis heureuse de pouvoir continuer
l’aventure parmi vous.
A Monsieur le Professeur Richard Lévy,
Recevez tous mes remerciements pour avoir accepté de participer à ce Jury. Que ce travail
soit le témoignage de mon profond respect. Vous avez suivi mon parcours d’interne depuis
plusieurs années, d’abord à l’Hôpital Saint Antoine, où j’ai à votre contact appris des
connaissances essentielles dans un domaine de la Neurologie qui m’a toujours passionné.
J’ai ensuite pu participer, à mon niveau, aux débuts de l’Unité de Neuropsychiatrie de la Pitié
Salpêtrière, projet qui vous tient à cœur, et qui ne lasse pas d’apporter ses surprises à
travers les semaines. Vous m’avez ensuite accueillie quelques mois plus tard dans votre
3
laboratoire de recherche dans le cadre de mon Master 2, et j’y ai à vos côté et à ceux de
Bénédicte Battrancourt, mon Ingénieur de Recherche, pu découvrir un nouvel univers.
A Madame le Dr Catherine Vignal,
Vous m’avez fait l’honneur d’accepter de faire partie du Jury de cette thèse. Soyez assurée
de ma profonde reconnaissance.
A Monsieur le Dr Bruno Stankoff,
Recevez toute ma reconnaissance pour m’avoir fait l’honneur de faire partie du Jury de cette
thèse.
Tous mes remerciements vont également aux Drs Julien Savatowski et Augustin Lecler, pour
leur implication dans la rédaction de cette thèse, la relecture des données IRMs et leur
sélection.
Je remercie également le Pr Romain Marignier, qui m’a fait l’honneur de m’apporter toutes
les précisions nécessaires aux questions que j’ai eu la nécessité de lui poser.
4
A mes Parents,
Je vous l’ai déjà dit, des dizaines de fois, et je vais vous le répéter encore de nombreuses
années : Merci. Merci pour croire en moi, depuis toujours. Cette thèse est l’aboutissement de
tous les efforts que ces études ont demandés, et sans vous je n’y serais pas arrivée.
A mon Fiancé,
Merci pour toute l’aide que tu m’as apporté, pour ton soutien au quotidien et toute la patience
dont tu as su faire preuve au sein de l’élaboration de ce travail. Je remercie également tes
parents, Christine et Rémi, et ta sœur, Caroline, pour leur soutien lors de ces dernières
heures de travail intensives.
A mes Amis,
A Benjamin, qui es là depuis le tout début de ces longues études. Merci de ton soutien, que
ce soit dans le travail, ou sur un plan plus personnel.
A Elodie, celle qui sait toujours être là quand il le faut.
A Sara, qui a partagé bien des moments,
A Harry, Eva et Pierre, continuez comme ça !
Enfin, à tous ceux, Médecins, Infirmiers, Aides-soignants, Externes, Internes, que j’ai eu la
chance de croiser durant mon parcours. La route est jolie à vos côtés.
5
Sommaire
Sommaire ................................................................................................................... 5
Introduction : ............................................................................................................... 9
Les névrites optiques : .............................................................................................. 11
Généralités ............................................................................................................ 11
Données cliniques ................................................................................................. 11
Bilan complémentaire ............................................................................................ 12
Diagnostics différentiels ........................................................................................ 13
Atypies cliniques.................................................................................................... 13
La neuromyélite optique de Devic : .......................................................................... 14
Généralités ............................................................................................................ 14
Aspects cliniques................................................................................................... 15
Aspects radiologiques ........................................................................................... 16
IRM cérébrale et du nerf optique : .......................................................................16
IRM médullaire ....................................................................................................16
Bilan Biologique..................................................................................................... 16
Ponction lombaire ...............................................................................................16
Les anticorps anti aquaporine 4 ..........................................................................17
Prise en charge thérapeutique .............................................................................. 19
Prise en charge des poussées ............................................................................19
Instauration d’un traitement de fond ....................................................................20
Synthèse des critères diagnostiques ..................................................................... 21
Les anticorps anti MOG ............................................................................................ 23
Généralités ............................................................................................................ 23
6
Modèles animaux .................................................................................................. 23
Pathologies pédiatriques ....................................................................................... 23
Evolution des méthodes de détection .................................................................... 24
Matériel et Méthode : ................................................................................................ 25
Objectif : ................................................................................................................ 25
Description de l’étude ............................................................................................ 25
Population étudiée : ............................................................................................... 25
Critères d’inclusion : ............................................................................................25
Critères de non inclusion : ...................................................................................25
Sélection des dossiers : ........................................................................................ 26
Recueil des données : ........................................................................................... 26
Méthode de recueil des données : ......................................................................26
Données démographiques : ................................................................................26
Données cliniques : .............................................................................................26
Données paracliniques ........................................................................................28
Traitement à la phase aigüe : ..............................................................................28
Traitement immunosuppresseur .........................................................................28
Analyse statistique ................................................................................................ 29
Résultats : ................................................................................................................. 30
Sélection des dossiers : ........................................................................................ 30
Description des populations : ................................................................................ 32
Sexe : ..................................................................................................................32
Age de la 1ère poussée ........................................................................................32
Présence d’un terrain auto-immun ......................................................................33
Suivi des patients ................................................................................................33
7
Taux annualisé de poussée ................................................................................34
Taux de récidive ..................................................................................................34
Délai entre la 1ère et la 2ème poussée ...................................................................35
Type de poussée lors du 1er épisode ..................................................................35
Nombre et type de poussées ..............................................................................36
Délai d’instauration de traitement en phase aigüe ..............................................37
Nombre de bolus de Solumédrol .........................................................................37
Nombre de plasmaphérèses ...............................................................................38
Nombre de bolus par type de poussée ...............................................................39
Nombre de plasmaphérèses ...............................................................................41
Données ophtalmologiques : ................................................................................. 43
Données cliniques ...............................................................................................43
Données paracliniques ophtalmologiques ...........................................................46
Données paracliniques .......................................................................................... 50
Données de la ponction lombaire .......................................................................50
Bilan d’auto-immunité..........................................................................................50
Données de l’IRM cérébrale et du nerf optique ...................................................51
Type de traitement de fond .................................................................................52
Discussion ................................................................................................................ 53
Caractéristiques cliniques des populations ........................................................... 53
Profil évolutif : risque de récidive et délai d’apparition ........................................... 55
Prise en charge thérapeutique .............................................................................. 59
Données ophtalmologiques ................................................................................... 60
Caractéristiques paracliniques .............................................................................. 62
8
Limites de l’étude .................................................................................................. 65
Biais de recueil et d’exhaustivité : .......................................................................65
Biais de choix des critères ..................................................................................65
Conclusion – Perspectives ....................................................................................... 67
Liste des abréviations ............................................................................................... 68
Annexes.................................................................................................................... 69
Table de conversion des LogMar ......................................................................... 69
Tableaux des résultats .......................................................................................... 70
Imagerie du nerf optique ....................................................................................... 81
Dossiers cliniques ................................................................................................. 81
Bibliographie ............................................................................................................. 85
Résumé .................................................................................................................... 93
9
Introduction :
Les névrites optiques (NO) représentent une part importante de la neurologie,
de par leur fréquence, le handicap potentiel sur une population jeune, active et le
risque de révélation de pathologie plus diffuse du système nerveux central (SNC).
Ses étiologies sont variables : devant un premier épisode de NO, il peut être difficile
pour le praticien de prédire s’il s’agit d’un événement isolé, ou s’il se trouve devant
une pathologie inflammatoire du SNC, telle la Sclérose en plaques (SEP), ou la
Neuromyélite optique de Devic (NMO), qui justifiera d’un traitement de fond afin de
limiter les récidives, et le handicap visuel et fonctionnel.
Parmi les diverses étiologies de NO, la NMO constitue un cadre nosologique
particulier : en effet, ces patients évoluent par poussées de NO, le plus souvent très
sévères, parfois bilatérales, et de myélites transverses étendues. Le pronostic
fonctionnel à long terme est nettement plus sévère que dans la SEP, aussi
l’instauration la plus précoce possible d’un traitement de fond permettant de limiter
les récidives est un enjeu majeur. La différenciation précoce de cette entité est donc
capitale dans la prise en charge de ces patients.
En 2004, la découverte d’anticorps spécifique de cette pathologie, les
anticorps anti aquaporine 4 (AQP4), a permis une avancée importante dans le
diagnostic et la prise en charge de cette pathologie. Cette signature immunologique
permet de poser le diagnostic plus aisément, et donc d’instaurer un traitement
adapté plus précocement dans l’évolution du patient. Cependant cet anticorps n’est
présent que dans 60 à 70% des cas, et certains patients présentant des
caractéristiques cliniques de Devic, sont classés dans le « spectre NMO à anticorps
négatifs ».
La prise en charge de ces formes à anticorps négatifs s’avère moins aisée car
de pronostic fonctionnel moins prévisible à l’heure actuelle que dans le cadre des
patients présentant des anticorps anti aquaporine 4 (AQP4+). La caractérisation de
cette population est donc un enjeu majeur des années à venir.
Récemment, la présence d’un nouvel anticorps a été démontrée pour
certaines formes de NMO grâce à l’amélioration des techniques de détection : les
anticorps anti MOG (Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein). Ces anticorps sont
connus de longue date, et ont de nombreuses années durant été étudiés comme
10
pouvant être un élément pathogène dans l’encéphalite auto-immune expérimentale
(EAE). Ils sont également connus en Pédiatrie pour donner des tableaux
d’encéphalo-myélites aigues disséminées (ADEM), et des atteintes optico-
médullaires. Leur pathogénicité chez l’adulte est moins bien connue, mais ces
dernières années, plusieurs études de cas ont démontré que ces anticorps sont
présents chez une proportion des patients séronégatifs AQP4. Ces anticorps
seraient responsables d’une partie des NMO séronégatives. La caractérisation de
cette population à anticorps anti-MOG positive (MOG+) est donc importante, afin de
déterminer le profil clinique et évolutif de ces patients, et déterminer si une conduite
diagnostique et thérapeutique spécifique à ce groupe est nécessaire.
Notre étude s’est concentrée sur les caractéristiques cliniques et paracliniques
de deux populations, présentant comme signature immunologique des anticorps anti
AQP4 et anti MOG positifs, ayant présenté des épisodes de NO, isolés ou répétés.
11
Les névrites optiques :
Généralités
La NO est une inflammation du nerf optique. Il s’agit d’une pathologie
fréquente, dont l’incidence varie entre 1 à 5/100 000 habitants par an. Elle survient
plus souvent entre 20 et 45 ans et il existe classiquement une nette prédominance
féminine(37),(56),(106). L’incidence de la NO unilatérale est de 1 à 5/100 000 habitants(3),
(55),(102),(108). Celle de la NO bilatérale est beaucoup plus faible(19). Une cascade
inflammatoire mixte (lymphocytes T, cytokines, contexte de rupture de la barrière
hématoencéphalique), entraîne une démyélinisation responsable de blocs de
conduction, altérant la fonction visuelle(62),(92),(112).
Données cliniques
Il faut tout d’abord rappeler que beaucoup des données dont nous disposons sont
essentiellement issues de l’étude de l’Optic Neuritis Treatment Trial (ONTT), où
n’étaient inclus que les patients âgés entre 18 et 46 ans, et qui avaient présenté une
NO unilatérale et de moins de 8 jours. Les patients ayant présenté un antécédent de
NO homolatérale ou avec des arguments cliniques pour une pathologie
inflammatoire du SNC autre que la SEP étaient exclus(6).
Cliniquement, une NO se caractérise par une baisse d’acuité visuelle (AV), non
améliorable par le trou sténopéique. Cette baisse d’AV peut également
s’accompagner d’un scotome, avec au champ visuel (CV) une atteinte souvent
centrale ou caecocentrale, même si tous les déficits sont possibles(39),(40).
L’installation des symptômes est rapide sur quelques heures à quelques jours.
L’interrogatoire retrouve des douleurs orbitaires à la mobilisation du globe oculaire,
qui peuvent précéder la baisse d’AV(18). Une dyschromatopsie s’associe à la baisse
d’AV ou à l’altération du CV(71). L’examen clinique met en évidence un signe de
Marcus-Gunn (anomalie du réflexe pupillaire afférent), signant l’atteinte du nerf
optique. Le fond d’œil est normal dans la plupart des cas. Un œdème papillaire était
présent dans 20 à 30 % des cas dans l’étude de l’ONTT, en général peu marqué(18).
La rétine centrale et périphérique est normale, ainsi que les vaisseaux. Il peut
coexister une atteinte asymptomatique de l’œil controlatéral(9),(18). L’examen clinique
par ailleurs est normal en cas de NO isolée.
12
Bilan complémentaire
Le bilan paraclinique devant une NO peut comprendre(104) :
- Une imagerie par résonnance magnétique (IRM) cérébrale avec injection de
Gadolinium, avec coupes centrées sur le nerf optique(49), qui permet de confirmer la
NO via l’aspect de prise de contraste du nerf optique ; d’écarter certains diagnostics
différentiels (infiltration, compression du nerf optique…) et de rechercher une atteinte
associée de la substance blanche (SB).
- Une IRM médullaire, afin de rechercher d’autres localisations d’une
pathologie inflammatoire du SNC.
- Une ponction lombaire avec notamment recherche de bandes oligo-clonales.
- Un bilan auto-immun et infectieux minimal avec FAN, ECA, sérologies
syphilitiques, VIH et borrélioses.
- Les potentiels évoqués visuels peuvent parfois être utiles, notamment afin de
rechercher une atteinte infra-clinique de l’œil adelphe(26).
- La tomographie par cohérence optique ou OCT : il s’agit d’une technique
d’imagerie non invasive, utilisant la réfraction de rayons lasers et permettant
d’analyser des structures anatomiques de la rétine en coupe avec une précision,
pour les OCT de dernières générations, de l’ordre de 4 à 6 μm. Dans le cadre de la
NO, l’OCT permet de quantifier la perte en fibres au sein du nerf optique. Il s’agit
donc d’un examen pronostique important et peut être diagnostique : les lésions
retrouvées en OCT sont plus sévères dans la maladie de Devic que dans la SEP
avec une perte axonale plus importante(10),(72).
IRM cérébrale et ponction lombaire ont pour principal objectif de rechercher
des arguments pour une SEP : en effet, 50 à 70% des NO inflammatoires présentent
des anomalies de la SB sur la 1ère IRM. Le risque de développer une SEP est
associé à la 1ère IRM(73) et aux résultats de la ponction lombaire : 72% des patients
avec une IRM anormale ont une évolution qui se fait vers la SEP à 15 ans, versus
25% pour ceux ayant initialement une IRM normale. Si la ponction lombaire retrouve
des bandes oligo-clonales, il existe un risque significatif de développer une SEP,
13
d’autant plus si cette anomalie est associée à des anomalies de la SB à l’IRM
cérébrale (85% de risque) (22),(73),(103).
En cas de NO typique, d’après l’ONTT (NO unilatérale évoluant depuis moins
de 8 jours) l’évolution clinique se fait vers l’amélioration le plus souvent, et ce dès la
2ème semaine. Une récupération rapide initiale se poursuit par une phase plus lente,
qui peut aller jusqu’à un an. A un an, 90% des patients ont une récupération en
terme d’AV correcte, c’est à dire ≥ 5/10(5),(8),(74). Le pronostic visuel est intimement lié
à l’AV initiale, avec en cas d’ AV très basse à la phase initiale, un risque de moins
bonne récupération(8),(18),(23),(50). Les séquelles des NO se présentent aussi sous la
forme de dyschromatopsie (33-100%), altération du CV (62-100%) et perte de la
sensibilité aux contrastes (60-72%).
Diagnostics différentiels
Les diagnostics différentiels de la NO sont les autres causes de baisse d’AV:
ischémie, compression, maladie de Leber, névrite toxique, carence vitaminique,
diabète, infections(104)…
Atypies cliniques
D’après les données de l’ONTT, certaines caractéristiques de la NO doivent
alerter le clinicien(76),(77),(104) :
o Un âge inférieur à 12 ans ou supérieur à 50 ans
o L’origine ethnique du patient (patient Africain, Polynésien ou Asiatique)
o Une atteinte bilatérale d’emblée ou se bilatéralisant rapidement
o Une absence de douleur,
o Ou à l’inverse une douleur très intense insomniante, ou persistante 2
semaines après le début des symptômes
o Des anomalies notables du fond d’œil (œdème papillaire sévère,
maculopathie, hémorragies, exsudats rétiniens…)
o Une histoire familiale ou néoplasique.
o L’absence de résolution au bout de la 4ème semaine(27),(51).
14
La neuromyélite optique de Devic :
Généralités
Cette pathologie a été décrite pour la première fois par Eugène Devic et son
élève Fernand Gault sur un travail mené en 1894(36) (Myélite subaiguë compliquée
de névrite optique. Bull Med 1894 ; 8 :1033-4). L’âge médian de déclaration de la
maladie de Devic se situe autour de 40 ans. Des formes à début pédiatriques ou très
tardives (après 80 ans) ont également été décrites. Le sex ratio est variable selon les
études(21) : cependant on observe toujours une nette prédominance féminine (1
homme pour 3 à 9 femmes), notamment chez les patients présentant une signature
immunologique avec présence d’anticorps anti AQP4(32).
Pendant de nombreuses années, cette pathologie a été considérée comme
une forme particulière de SEP. Cependant, la recherche a pu montrer au cours de
cette dernière décennie qu’il s’agissait d’une entité à part(53),(111), avec un profil
évolutif distinct, un pronostic fonctionnel(53),(98) plus sévère.
Les critères IRM de Mac Donald, définis pour la SEP, ne sont en règle
générale pas remplis pour les patients atteints de maladie de Devic(15),(82),(101). Par
ailleurs, les options thérapeutiques à considérer sont différentes, les traitements de
la SEP étant inactif voire délétères en cas de maladie de Devic(44),(46).
Initialement, la NMO était considérée comme une pathologie monophasique,
avec NO volontiers bilatérales associées à une myélite transverse. Au cours des
années, des épisodes récurrents ont été décrits au cours de ce syndrome, et
aujourd’hui il est admis que les patients développent plusieurs épisodes de névrites
optiques ou de myélites s’ils sont suivis suffisamment longtemps(36). La fréquence
des poussées est cependant d'estimation difficile, car elle dépend du statut
immunitaire. D’autre part, les études de cohorte(4),(65) semblent montrer que le
phénotype inaugural est différent en fonction de l’âge de début de la maladie : avant
50 ans, les NO comme 1er événement semblent être plus fréquentes, alors que les
formes tardives présenteraient plus volontiers des myélites extensives. Les formes
tardives auraient donc paradoxalement un pronostic fonctionnel moteur plus sévère
que les formes à début précoce. Le pronostic est par ailleurs plus sévère dans la
maladie de Devic que dans la SEP(98),(110). En effet, à 5 ans d’évolution après le
début de la maladie, la moitié des patients présente une perte d’AV sévère
permanente et des difficultés de mobilisation. Ce handicap est dû à des
15
récupérations incomplètes suite à des poussées sévères. Dans la SEP, le pronostic
fonctionnel est surtout lié à l’évolution vers une phase progressive, avec aggravation
clinique en dehors des poussées. Le passage à une forme progressive n’existe
classiquement pas dans la NMO, bien que certaines études rapportent des cas de
passage à des formes d’allure progressive(99).
Aspects cliniques
Les événements cliniques devant conduire à la suspicion d’une maladie de Devic
sont :
o Les myélites aiguës transverses longitudinales étendues(17) :
Le caractère extensif correspond à une lésion étendue sur au moins trois segments
vertébraux sur l’IRM médullaire.
o Les névrites optiques :
La NO est l’événement inaugural dans la NMO dans 47% des cas(65). La baisse
d’AV(110) et la perte en fibres rétiniennes(24),(66),(70),(72),(89),(97) sont plus sévères pour
les NO liées à la maladie de Devic qu’à la SEP. Actuellement le risque évolutif après
une première NO est mal connu. Cependant la présence des anticorps anti AQP4 est
assez prédictive de la récidive de NO ou de l’évolution vers une myélite, devant faire
discuter l’instauration d’un traitement de fond le plus rapidement possible.
o Les atteintes du tronc cérébral :
Il s’agit de tableaux de nausées, vomissements, ou de hoquet incoercible. Des
lésions de l’area postrema sont en général retrouvées. Des manifestations à type de
diplopie, vertiges, hypoacousie ont également été décrites.
o Des atteintes hypothalamiques sont également décrites :
Les patients présentent alors en général un tableau d’hypersomnie de type
narcolepsie.
16
Aspects radiologiques
IRM cérébrale et du nerf optique :
L’IRM cérébrale est en règle générale normale. Des lésions de la SB peuvent
être retrouvées, mais elles ne répondent aux critères de SEP que dans moins de
10% des cas(30),(82). Les lésions hypothalamiques, et périacqueducales sont
classiques. Ceci s’explique par le fait qu’il s’agit de deux sites d’expression
privilégiée de la protéine AQP4(81). Des lésions épendymaires et sous corticales ont
également été décrites(47),(79). Les lésions du nerf optique sont plus souvent
postérieures, et impliquent plus souvent le chiasma. Par ailleurs, les prises de
contraste mesurées sont en règle générale plus longues(43),(64),(100).
IRM médullaire
Les myélites sont caractérisées par une atteinte s’étendant sur au moins trois corps
vertébraux.
Bilan Biologique
Ponction lombaire
A la phase aiguë, les études de cohorte(4),(16),(65) ont montré la présence d’une
pléïocytose importante, plutôt lymphocytaire, dans environ 50% des cas. Elle est le
plus souvent modérée, aux alentours de 20 cellules/ml. Comparativement, la
présence d’une synthèse intrathécale est moins fréquente que dans la SEP, et est le
plus souvent fluctuante chez un même sujet. On la retrouve le plus souvent lors des
poussées(33),(110).
17
Les anticorps anti aquaporine 4
Généralités
La découverte des anticorps anti AQP4 en 2004 a marqué un tournant majeur
dans la prise en charge diagnostique des patients présentant un tableau clinique
compatible avec une NMO. Ils ont été introduits dès 2006 dans les critères
diagnostiques de la NMO.
Ces anticorps ciblent AQP 4, sont très sensibles (68 à 91% selon les études) et
spécifiques (près de 99% selon les études les plus récentes) et ont une pathogénie
démontrée(13),(53). Chez les patients présentant des épisodes de NO à répétition, ils
sont retrouvés dans 20 à 30% des cas selon les études(61),(63). Leur positivité a été
démontrée comme étant associée à un risque accru d’évolution vers une forme
cliniquement définie de maladie de Devic, selon les critères actuels(2),(32),(34). Il existe
par ailleurs une corrélation entre l’activité de la maladie et la persistance des
anticorps(35).
Méthodes de détection
Les techniques d’immunohistochimie sur coupe de tronc cérébral et de
cervelet présentent l’avantage d’être reproductible et peu couteuses. Elles ne
préjugent pas de la cible antigénique et permettent donc un screening plus large. En
contrepartie, leur sensibilité est faible et variable (de 38 à 87%). Les tests les plus
sensibles et les plus spécifiques actuellement recommandés sont basés sur des
techniques d’immunocytochimie, ou cell-based assay. Une protéine recombinante
AQP4 est utilisée, dans son isoforme M23. Cette méthode est actuellement la plus
fiable en termes de spécificité et de sensibilité. Cependant, le screening est très
restreint et la détection d’autres isoformes est limitée.
18
Physiopathologie des anticorps anti aquaporine 4 (28),(94)
Les lésions observées dans le cadre de la neuromyélite optique médiée par
un anticorps anti AQP4 entrent dans le cadre des astrocytopathies. L’étude en
anatomopathologie des lésions retrouve une perte d’immunoréactivité AQP4 et une
activation périvasculaire du complément au sein de lésions de démyélinisation.
Différents mécanismes immunologiques sont impliqués :
- Activation du complément : en anatomopathologie, les lésions de neuromyélite
optique sont caractérisées par des dépôts périvasculaires de complément, dans les
zones de forte expression AQP4. Un modèle murin a prouvé que l’injection
intracérébrale d’IgG, purifiées à partir de sérum de plusieurs patients positifs pour
AQP4, provoque des lésions similaires à celles observées chez l’homme,
uniquement en présence de complément humain.
- Cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps : la fixation des
anticorps sur leur cible va également être capable d'entraîner une activation des
différentes cellules immunitaires, Natural Killer, polynucléaires neutrophiles et
éosinophiles. Leur dégranulation va avoir un effet cytotoxique et pro-inflammatoire.
- Modulation de l’expression membranaire de l’AQP4 : certaines lésions de NMO
sont caractérisées par une perte d’expression de l’AQP4, sans lésions astrocytaires
définies. Une dysrégulation de transport de neurotransmetteurs (glutamate) au sein
des cellules astrocytaires, induite par l’anticorps, pourrait être à l’origine d’un
phénomène d’excitotoxicité vis-à-vis de l’environnement cellulaire(60).
19
Prise en charge thérapeutique
Prise en charge des poussées
La prise en charge d’une poussée inflammatoire constitue une urgence
thérapeutique dans le cadre d’une maladie de Devic. En effet, plus l’instauration d’un
traitement efficace est précoce et intense, plus les chances de récupération sont
importantes. Plusieurs séries de cas ont réussi à démontrer que la rapidité
d’instauration du traitement influençait sur le pronostic visuel(41).
Corticothérapie intraveineuse(7)
Classiquement, entre 3 et 5 g de Solumédrol sont réalisés au minimum, à la
posologie de 1g intraveineux par jour. Cette corticothérapie intraveineuse peut être
par la suite poursuivie par une corticothérapie orale, initialement à la posologie de 1
mg/kg.
Echanges plasmatiques(12)
En cas d’absence de réponse rapide à la corticothérapie intraveineuse, un traitement
par échanges plasmatiques doit être proposé. Son objectif est de filtrer le plasma du
patient dans le but de retirer l’anticorps circulant responsable des symptômes. Ce
traitement doit être instauré dès le 2ème jour, en l’absence de réponse clinique.
Classiquement, un cycle de 5 à 7 échanges est proposé au patient. Il est associé à
un risque de désordres métaboliques multiples (hypocalcémie, hypomagnésémie,
hypokaliémie, hypophosphorémie, alcalose métabolique, hypoglycémie) et à un
risque hémorragique dû à la filtration des facteurs de coagulation et à la perte
d’antithrombine III au cours de la procédure. En raison de la perte en
immunoglobulines, les patients présentent également un risque infectieux majoré(67).
20
Instauration d’un traitement de fond(41)
Le traitement de fond a pour objectif d’induire une immunosuppression active et
prolongée, dont le but est la réduction de nombre de poussée. Différentes molécules
ont été étudiées au fil des années :
- Les traitements de fond habituellement utilisés dans la SEP, tels que les
Interférons, l’Acétate de glatiramère, le Natalizumab ou encore le Fingolimod, ont été
démontré comme étant inefficaces voire délétères dans ce contexte(44),(46),(68).
- L’Azathioprine et le Mycophenolate Mofetil : les études de cohorte ont pu démontrer
que ces molécules pouvaient avoir une efficacité dans le cadre de la maladie de
Devic. Sur une population d’une centaine de patients, suivis sur un an, les auteurs
ont observé une réduction objective du taux annualisé de poussées et une
stabilisation clinique.
- Le Rituximab (anticorps anti CD20) : il s’agit d’une des molécules ayant démontré le
plus d’efficacité en prévention du risque de récidive. Son profil de tolérance en fait
une molécule de choix. Actuellement les protocoles d’administration sont basés sur
la réascension du taux de lymphocytes CD19/CD20 comme indicateur pour la
réalisation d’un nouveau cycle, cependant il se pourrait que ce marqueur ne soit pas
fiable dans toutes les situations. Certains patients montrent par ailleurs un profil de
résistance au Rituximab. Ceci s’explique par le fait que les précurseurs des
plasmocytes sécrétant les anticorps anti AQP4 n’expriment pas à leur surface les
anticorps anti CD20, ce qui les rend insensible au Rituximab et pourrait expliquer ce
profil de résistance.
21
Synthèse des critères diagnostiques
Avec les années et notamment avec la découverte en 2004 des anticorps anti
AQP4, les critères diagnostiques de la NMO ont évolué(80). Les nouveaux critères
diagnostiques publiés en février 2016 par l’IPND (International Panel for NMO
Diagnosis) sont :
1. Critères diagnostiques pour les patients AQP4 + :
a. Au moins un événement clinique caractéristique
b. Positivité des AQP4
c. Absence de diagnostic alternatif
2. AQP4 négatif ou statut inconnu :
a. Au moins deux événements cliniques, mono ou polyphasique, parmi :
i. Au moins l’un des événements doit être une névrite optique, une
myélite transverse ou une atteinte de l’area postrema
ii. Dissémination spatiale
iii. Critères IRM remplis
b. AQP4 négatifs
c. Absence d’autre alternative diagnostique
3. Evénements cliniques :
a. NO
b. Myélite transverse
c. Area postrema syndrome (hoquet ou vomissements)
d. Narcolepsie sur atteinte diencéphalique
e. Atteinte cérébrale aigue avec critères IRM
22
4. Critères IRM :
Pour l’IRM cérébrale :
IRM cérébrale normale ou lésions aspécifiques de la SB
Hypersignal T2 du nerf optique ou T1 avec prise de contraste, s’étendant sur
la moitié de la longueur du nerf optique ou atrophie du nerf optique.
Pour les myélites :
Lésion médullaire s’étendant sur au moins 3 corps vertébraux ou atrophie
médullaire s’étendant sur au moins 3 corps vertébraux chez un patient ayant
une histoire compatible avec un antécédent de myélite.
Syndrome area postrema : lésion médullaire dorsale associée à une lésion de
l’area postrema
Lésions péri-épendymaires
Les patients présentant des événements cliniques compatibles avec une NMO
sont donc répartis actuellement en deux groupes de patients : ceux présentant une
signature immunologique AQP 4 positive, pour laquelle les éléments diagnostiques
et thérapeutiques commencent à être très bien décrits, et ceux qui sont AQP 4
négatifs et pour lesquels l’évolution est plus difficile à déterminer. La poursuite de la
description de cette population fait donc partie des enjeux des années à venir. Au
sein de cette population, un groupe de patient a été décrit comme présentant des
anticorps MOG +.
23
Les anticorps anti MOG
Généralités
La protéine MOG fait partie de la super famille des immunoglobulines, elle
compose 0.05% des protéines totales de la myéline. Elle interviendrait dans la
maturation des oligodendrocytes, dans l’intégrité de la myéline et l’adhésion des
cellules à la surface(38). C’est une protéine de surface de la myéline, ce qui en fait
une cible de choix pour les auto-anticorps(91). Il s’agit du seul autoantigène en lien
avec la myéline du SNC connu pour initier une démyélinisation(96) et des
encéphalites(52),(54) dans les modèles animaux. Les anticorps anti MOG ont été
pendant de nombreuses années étudiés dans le cadre de la SEP, sans qu’une
pathogénicité ait pu être démontrée(91).
Récemment, plusieurs études ont démontré que cet anticorps pouvait être
retrouvé dans le sérum de patients présentant une symptomatologie compatible avec
une NMO, et que cette population de patients avait un profil épidémiologique et un
pronostic différent que les patients ayant des anticorps anti AQP4 positifs.
Modèles animaux
Les anticorps anti MOG sont de type IgG 1, et induisent une cytotoxicité
dépendante du complément in vitro(57). Il existe des modèles murins de
démyélinisation médiée par les anticorps anti MOG, ainsi qu’un modèle
d’encéphalopathie autoimmune avec une réponse médiée par les cellules T. Des
atteintes de type myélite et NO sont décrites chez l’animal(11),(48).
Pathologies pédiatriques
Chez l’enfant, au moins 25 % des épisodes d’ADEM sont associés à un anticorps
anti MOG positif (14),(25),(84). D’autre part des épisodes de NO(93) et de myélites
transverses(25) chez l’enfant ont également été décrites comme associées à des
anticorps anti MOG positifs.
24
Evolution des méthodes de détection
Cet anticorps a été étudié depuis de nombreuses années, notamment dans le
cadre de la SEP. Cependant, les difficultés dans les méthodes de détection, avec
notamment des problèmes de spécificité (cet anticorps était décrit chez des sujets
sains), ont rendu la recherche dans ce domaine difficile. L’amélioration des
techniques d’immunohistochimie a pu améliorer sa détection, notamment d’un point
de vue conformationnel(86). Avec les nouvelles techniques de détection, basées sur le
cell-based assay, cet anticorps n’a pu être retrouvé chez l’adulte que dans le cadre
des NO et des myélites transverses, ce qui permet d’affirmer une certaine
spécificité(107).
Il semble donc qu’au sein de la population présentant des NO à anticorps anti
AQP4 négatifs se dessine une autre population, cette fois ci présentant une
signature immunologique différente. Au sein de ces patients la question reste
ouverte : les patients MOG positifs sont-ils les mêmes patients ? S’agit-il de la même
pathologie, ou sommes-nous devant deux pathologies différentes, sous-tendues par
des mécanismes immunopathologiques différents, et pour lesquelles la prise en
charge et le suivi devraient être différents(78) ?
Nous proposons une étude rétrospective des caractéristiques de deux
populations présentant une signature immunologique par AQP4 positif ou MOG
positif, ayant présenté au moins un épisode de NO.
25
Matériel et Méthode :
Objectif :
Cette étude a pour objectif de décrire deux populations distinctes par leur
profil immunologique, ayant présenté des cas de neuropathies optiques associées à
des anticorps AQP4+ versus MOG+, hospitalisées dans le service de neurologie de
la Fondation Ophtalmologique Adolphe de Rothschild.
Description de l’étude
Nous avons mené une étude rétrospective descriptive et comparative des
neuropathies optiques inflammatoires rencontrées dans un service de Neurologie
adulte. Cette étude a été menée dans le service de Neurologie du Dr Olivier Gout de
la Fondation Ophtalmologique Adolphe de Rothschild, et portait sur des NO de 1991
à 2015. Ce travail a été mené en relation avec le service des Urgences
Ophtalmologiques et de Neuro-Ophtalmologie de la Fondation Adolphe de
Rothschild, dirigés par le Dr Catherine Vignal.
Population étudiée :
Critères d’inclusion :
Age ≥ 14 ans
Diagnostic clinique de neuropathie optique inflammatoire porté par
l’ophtalmologiste et le neurologue.
Preuve biologique de la présence d’un anticorps anti AQP4 ou anti MOG.
Critères de non inclusion :
Les critères d’exclusion étaient :
Episodes de myélites à répétition sans épisode de NO
Forme pédiatrique
26
Sélection des dossiers :
Depuis 2007, tous les patients présentant des anticorps anti AQP4 ont été
répertoriés, ainsi que depuis fin 2014 tous les patients présentant des anticorps anti
MOG, de façon rétrospective par le département d’information médicale, DIM. Tous
les dossiers des patients AQP4 + et MOG + ont été revus.
Recueil des données :
Méthode de recueil des données :
Les données médicales ont été recueillies à partir des dossiers médicaux,
ainsi que des comptes-rendus d’hospitalisation. Les données ophtalmologiques ont
été recueillies à l’aide du logiciel Sophtalmo, servant de base informatisée pour les
données ophtalmologiques : consultation avec examen clinique, données des OCT,
des champs visuels et des fonds d’œil. Les données IRM des patients sélectionnés
ont été recueillies et relues avec l’aide des Drs Julien Savatowski et Augustin Lecler.
Données démographiques :
Les données démographiques recueillies étaient la date de naissance, le sexe
du patient, l’âge de début de la pathologie. Les pathologies auto-immunes associées
étaient recherchées dans les antécédents, sur le plan personnel ou familial. Les
antécédents d’épisodes neurologiques évocateurs étaient également notés.
Données cliniques :
Les données cliniques recueillies étaient :
L’âge du patient lors de la 1ère poussée
Les antécédents de pathologies auto-immunes, personnel et familial,
Le taux annualisé de poussée
Le délai entre la 1ère et la 2ème poussée
Le nombre de sujet ayant présenté un épisode unique
Le délai de suivi
Le nombre de NO, par patient et total
Le nombre de NO bilatérales
Le nombre de myélites
Le nombre d’autres types de poussées
27
Le nombre de bolus au total, par patient et par type de poussée
Le nombre d’échanges plasmatiques, par patient et par type de poussée
Le nombre d’immunoglobulines intraveineuses
Le type de traitement de fond
Les données ophtalmologiques recueillies étaient :
Le mode d’installation : douleurs, baisse d’AV, altération des CV, céphalées,
vomissements, œil rouge
Le délai d’installation (jours)
Les caractéristiques du fond d’œil (normal, pâleur papillaire, œdème
papillaire, hémorragie en flammèches)
L’AV précoce et tardive (convertie en logMar(105), cf échelle de conversion en
Annexes). Les patients ayant une acuité visuelle inférieure ou égale à
« compte les doigts » (i.e « voit bouger la main », « perception lumineuse »,
« absence de perception lumineuse ») ont été regroupés sous le terme
LogMar = 2. Un logMar à 0 correspond à une acuité visuelle normale.
Le CV automatisé de Humphrey (SITA standard 30-2) précoce et à distance :
L’indice MD ou indice de déviation moyenne, et le SF ou seuil fovéolaire.
L'indice MD correspond à la sensibilité moyenne du champ visuel, en
comparaison avec une population considérée comme normale. Un chiffre
positif indique que le sujet présente une sensibilité supérieure à la moyenne
de la population, et un chiffre négatif qu'il est en dessous (habituellement
pathologique si au-delà de -3dB). Dans notre étude, tous les patients
présentaient des valeurs négatives. Pour les tests statistiques, toutes les
valeurs ont été converties en valeurs positives. Les chiffres les plus hauts
correspondent donc aux valeurs les plus pathologiques de MD.
Données de l’OCT initial et à distance, maculaire et papillaire
28
Données paracliniques
Les données biologiques recueillies étaient :
La positivité des anticorps anti AQP4 : la détection des anticorps anti AQP4 a
été effectuée au laboratoire de Lyon, dirigé par le Pr Romain Marignier. De
2005 à 2009, utilisation d’une technique d’immunohistochimie sur coupe de
tronc cérébral et de cervelet par détection des anticorps), puis de 2009 à
2013, utilisation d’une technique de cell-based assay avec cellules HEK
transfectées transitoirement par un plasmide AQP-isoforme M23, lecture en
immunocytochimie. Depuis 2013, utilisation de la même technique, la lecture
se faisant par cytométrie en flux.
La positivité des anticorps anti MOG authentifiée dans le laboratoire de Lyon
par une technique de cell-based assay avec cellules HEK transfectées
transitoirement par un plasmide MOG, lecture en cytométrie de flux, depuis
décembre 2014.
Les données de la ponction lombaire : protéinorachie, cellularité, présence
intra-thécale de bandes oligo-clonales.
Les anomalies du bilan auto-immun.
Les données IRM recueillies étaient :
Présence d’une prise de contraste du nerf optique
Localisation des lésions du nerf optique selon segment anatomique
(intraorbitaire, intracanalaire, cisternale et chiasmatique)
Analyse des critères de dissémination temporo-spatiale (critères révisés de
McDonald 2010).
Traitement à la phase aigüe :
Les données recueillies étaient :
Le délai d’instauration du traitement
Le type de traitement
La durée de traitement
Traitement immunosuppresseur
Données descriptives seules.
29
Analyse statistique
L’analyse statistique a été effectuée avec le logiciel EXCEL et le site
BIOSTATGV. Un test de Mann Whitney a été utilisé pour les variables quantitatives.
Un test de Fisher a été utilisé pour les variables qualitatives. Les résultats sont
présentés avec le degré de significativité (p-value), l’estimation de l’Odds ratio (OR)
et l’intervalle de confiance à 95% (IC 95%). Une valeur de p<0,05 était considérée
comme statistiquement significative. Pour les calculs concernant l’AV, celle-ci était
convertie en LogMAR (Logarithme de l’angle minimum de résolution). Pour les
données de MD des CV, les valeurs, toutes négatives, ont été converties en données
positives pour les calculs statistiques.
30
Résultats :
Sélection des dossiers :
Dans le service de Neurologie de la Fondation ophtalmologique A. de
Rothschild, 52 patients présentaient une atteinte clinique correspondant au spectre
NMO. Parmi ces dossiers, 35 patients présentaient des anticorps anti AQP4 positifs.
Onze ont été exclus devant l’absence de NO, 2 devant un début par une forme
pédiatrique. Nous avons donc étudié 24 sujets ayant présenté un ou des épisodes de
NO, plus ou moins associés à des myélites, dans un contexte d’anticorps anti AQP4
positifs. Au total, au sein de cette population, nous avons pu répertorier 62 NO, dont
6 NO bilatérales (Figure 1).
Parmi les 43 patients ayant eu un prélèvement à la recherche d’anticorps anti
MOG dans un contexte de NO ou de myélite, 12 présentaient des anticorps anti
MOG positifs. Tous avaient eu un épisode de NO. Parmi cette population, 28 NO ont
pu être étudiées, dont 7 bilatérales.
31
Figure 1 : Sélection des patients AQP4 +
Spectre NMO = 52 sujets
AQP4 positifs = 35 sujets
• 17 sujets AQP4 négatifs
Population d’étude = 24 sujets
• 11 sujets = myélites à répétition
• 2 formes pédiatriques
62 névrites optiques
32
Description des populations :
Sexe :
Dans la population AQP4 +, nous avons répertorié 21 femmes et 3 hommes.
Dans la population MOG +, les proportions observées étaient de 5 femmes pour 7
hommes. Le sex ratio était de 1 homme pour 7 femmes dans la population AQP4 +,
et de 1 : 1.4 dans la population MOG +. Aucune différence statistique significative
n’était observée entre les deux groupes (Tableau 1).
Sexe
MOG + AQP4 +
Homme Femme Homme Femme
5 7 3 21
p-value : 0.086 OR: 4.744 IC95% [0.714 ; 38.961]
Tableau 1 : Présentation des sex ratio.
Age de la 1ère poussée
L’âge minimal de la 1ère poussée était de 14 ans dans la population AQP4 +,
de 16 ans dans la population MOG +.
L’âge maximal était de 54 ans dans la population AQP4 +, versus 53 ans dans la
population MOG +.
La médiane était de 26.5 ans chez les AQP4 +, versus 37 ans chez les MOG +.
Une différence statistique significative était mise en évidence entre les deux
populations, avec un âge de début plus tardif dans la population MOG +
(Tableau 2).
Age de la 1ère poussée
AQP4 + MOG +
Nombre sujets 24 12
Minimum 14 16
Maximum 54 53
Médiane 26.5 37
p value 0.047 Tableau 2 : Présentation des âges de début dans les populations AQP4 + et MOG +, analyse statistique
33
Présence d’un terrain auto-immun
Un seul des patients MOG + avait un antécédent d’auto-immunité : cette
patiente présentait un antécédent de « cérébellite » dans l’enfance, et une hépatite-
auto-immune prouvée histologiquement, à anticorps négatifs (cas n°1 en annexe).
Parmi les patients AQP4 +, 5 avaient un antécédent personnel de maladies
auto-immunes (3 patientes présentaient un antécédent de lupus, une un antécédent
de myasthénie, une autre de polyarthrite rhumatoïde) et une patiente présentait un
antécédent de lupus chez la mère et la tante maternelle (Tableau 3).
Suivi des patients
Un seul patient AQP4 + a été perdu de vue. Les données de suivi ont donc été
analysées sur 23 patients. Les patients AQP4 + étaient suivis dans le service depuis
9 ans en moyenne (minimum 1 an, maximum 23 ans).
Les patients MOG + étaient suivis dans le service depuis 2.2 ans en moyenne
(minimum 1 an, maximum 6 ans).
Il y avait une différence statistique significative concernant la durée de suivi
entre les deux groupes (p-value = 0.0002) avec un suivi plus long pour la population
AQP4 +.
Ceci est cohérent avec le fait que la connaissance des anticorps anti MOG est
récente.
Terrain auto-immun
MOG + AQP4 +
Présence Absence Présence Absence
1 (8%) 11 (92%) 5 (21%) 19 (79%)
p = 0,640 OR = 0.354 IC 95% [0.007 ; 3.799]
Tableau 3 : Présence d'un terrain auto-immun au sein des populations AQP4 + et MOG +, analyse statistique
34
Taux annualisé de poussée
Le taux annualisé de poussée moyen était de 0.48 dans la population AQP4 +
et de 0.98 dans la population MOG +. Il y avait une différence statistiquement
significative avec un taux de poussée annualisé plus élevé dans la population
MOG + (Tableau 4). Chez les patients MOG + qui avaient un suivi supérieur à 2 ans
(n=5, 2-6), le taux annualisé de poussée était de 0.766 en moyenne (0.25 – 1.33).
Aucune différence statistique significative n’était mise en évidence entre ce sous-
groupe et la population AQP4 + (p=0.14).
Taux annualisé de poussée
AQP4 + MOG +
Minimum 0.07 0.25
Maximum 1 2
Moyenne 0.48 0.98
p value 0.0004 Tableau 4 : Taux annualisé de poussée dans les populations AQP4 + et MOG +, analyse statistique
Taux de récidive
Parmi le groupe des patients MOG +, 6 patients sur les 12 ont présenté au
moins 2 poussées (50%), avec entre 2 et 4 poussées pour ces 6 patients.
Parmi le groupe des patients AQP4 +, 16 patients sur les 24 ont présenté au
moins deux poussées (67%), avec entre 2 et 12 poussées.
Aucune différence statistique significative n’était observée entre les deux
groupes sur le taux de récidive (p-value = 0.471, OR = 0.510, IC 95% [0.097 ;
2.595]).
35
Délai entre la 1ère et la 2ème poussée
Aucune différence statistique significative n’a été observée sur le délai moyen
de survenue de la 2ème poussée entre les deux groupes (Tableau 5).
Délai entre 1ère et 2ème poussée (mois)
AQP4 + MOG +
Nombre de sujet 16 6
Minimum 3 1
Maximum 72 24
Moyenne 18.4 11.5
p value 0.7 Tableau 5 : Délai entre la 1ère et la 2ème poussée dans les populations AQP4 + et MOG +, analyse statistique
Type de poussée lors du 1er épisode
Dans la population AQP4 +, 16 patients (66,7%) ont présenté une NO
inaugurale, dont 4 NO bilatérales (16%), et 4 patients ont présenté une myélite
transverse inaugurale (16%).
Dans la population MOG +, 7 patients ont présenté une NO inaugurale
(58.3%) et 5 patients ont présenté une NO bilatérale inaugurale (41.6%).
Le mode d’entrée dans la pathologie par une NO bilatérale était
statistiquement plus fréquent dans la pathologie MOG + (Tableau 6).
MOG + AQP4 + Comparaison
NO 7 (58.6%) 16 (66.7%) p-value : 0.720, OR : 0.707 IC 95% [0.136 ; 3.792]
NO bilatérale 5 (41.6%) 4 (16%) p-value : 0.02 OR : 6.548 IC 95% [1.477 ; 45.181]
Myélite transverse 0 4 (16%) p-value : 0.278
Tableau 6 : Type d'événement inflammatoire présenté lors du 1er épisode dans les populations AQP4 + et MOG +
36
Nombre et type de poussées
Dans le cadre des MOG +, sur le nombre total d’événements inflammatoires,
le nombre de NO bilatérales était significativement plus élevé (32% versus 6%, p=
0.0069). Au sein des événements ophtalmologiques, les épisodes de NO bilatérales
semblent également être plus fréquents chez les MOG + que chez les AQP4 + (25%
versus 9.6%, p = 0.125, OR = 2.557, IC 95% [0.668 ; 10.142]).
Les patients AQP4 + ont présenté plus d’événements à type de myélite que
les patients MOG + (39.6% versus 4.5%).
Les événements neurologiques « autres » n’ont été observés que dans la
population AQP4 +. Ces patients ont présenté des épisodes de « ventriculite » (n=1.
Cf cas n°2 en Annexe), de vomissements (n=1), et d’atteinte encéphalique (n=3). Les
résultats de l’analyse statistique sont présentés en Tableau 7.
Nombre
total NO NO bilatérales Myélites Autres Bipolaires
MOG + 22 14 (63.6%) 7 (31.8%) 1 (4.5%) 0 1 (4.5%)
AQP4 + 101 50 (49.5%) 6 (5.9%) 40 (39.6%) 5 (4.9%) 5 (4.9%)
p-value 0.063 0.56 0.0069 0.016 0.59 1
OR 2.28 1.284 5.266 0.116 _ _
IC 95% 0.9 ; 5.6 0.557 ; 2.885 1.369 ; 21.040 0.0027 ; 0.766 _ _
Tableau 7 : Nombre et type de poussées présentés dans les populations AQP4 + et MOG +
37
Délai d’instauration de traitement en phase aigüe
Le délai d’instauration de traitement était disponible dans 17 cas dans la population
MOG +, dans 34 cas dans la population AQP4 +. Une patiente a présenté une baisse
d’acuité visuelle progressive sur plusieurs mois (Cas n°3 présenté en Annexes).
Délai d’instauration de traitement (jours)
MOG + AQP4 +
Moyenne 14 48
Minimum 2 1
Maximum 45 480
Comparaison p = 0.9 Tableau 8 : Délai d'instauration de traitement en phase aigüe dans les populations AQP4 + et MOG +, analyse statistique
Il n’y avait pas de différence statistique significative observée sur le délai
d’instauration de traitement (Tableau 8).
Nombre de bolus de Solumédrol
Pour la population MOG +, les données des traitements de poussées étaient
disponibles pour 20 poussées sur les 22 (traitement non réalisé sur la Fondation
Rothschild pour 2 patients).
Au cours de ces 20 poussées, les patients ont reçu 92.5 bolus de Solumédrol, soit en
moyenne 4.625 g de Solumédrol par poussée (minimum 3g, maximum 10g).
Pour la population AQP4 + (n=101 poussées), les données des traitements de
poussées étaient indisponibles pour 11 poussées. Quatre patients ont été traités par
une corticothérapie orale. Les données sur une corticothérapie intraveineuse ont
donc pu être analysées sur 86 poussées. Au total, 498 bolus de Solumédrol ont été
administrés, ce qui représente 5.8 g de Solumédrol par poussée en moyenne
(minimum 3g, maximum 10g).
Aucune différence statistique significative n’a été retrouvée sur le nombre de
bolus administrés entre les deux populations (p-value : 0.786 ; OR : 1.0712 IC 95%
[0.597 ; 1.850).
38
Nombre de plasmaphérèses
Au sein de la population MOG +, les données concernant l’administration
d’échanges plasmatiques étaient disponibles pour les 22 poussées.
Quatre poussées (18%) ont justifié de l’administration d’un traitement par échanges
plasmatiques : 2 NO bilatérales, une NO bilatérale associée à une myélite
transverse, et une NO unilatérale (contexte de cytolyse hépatique contre-indiquant
l’administration de bolus de Solumédrol). Un total de 22 échanges a été réalisé dans
ce cadre. Entre 5 échanges et 7 échanges étaient administrés.
Au sein de la population AQP4 +, les données concernant l’administration
d’échanges plasmatiques étaient disponibles pour 100 poussées. Dix événements
inflammatoires (10%) ont justifié de l’administration d’un traitement par échanges
plasmatiques (1 épisode de myélite, 5 épisodes de névrites optiques unilatérales
n’ayant pas répondu aux bolus de Solumédrol, 1 ventriculite, 1 atteinte encéphalique
et 2 NO bilatérales). Dans ce cadre, 60 échanges plasmatiques ont été réalisés au
total. Entre 5 échanges plasmatiques et 7 échanges étaient administrés.
Aucune différence statistique significative n’a été retrouvée sur le nombre
d’échanges plasmatiques administrés entre les deux populations (p-value : 0.165
OR : 0.602 IC 95% [0.290 ; 1.245]). Le pourcentage de poussées nécessitant
l’instauration d’un traitement par échanges plasmatiques était également comparable
(p=0.304, OR = 1.827, IC 95% [0.383 ; 7.106]).
39
Nombre de bolus par type de poussée
Population AQP4 positive
Dans le cadre des NO isolées (n=46), les données concernant l’administration
de bolus de Solumédrol n’étaient pas disponibles pour 4 patients. Quatre patients ont
reçu une corticothérapie orale. Les données ont donc pu être analysées pour 38
poussées. Ceci représentait au total 210 bolus de Solumédrol soit 5.5 g de
Solumédrol par poussée (minimum 3g, maximum 15g).
Dans le cadre des myélites isolées (n=36), les données concernant
l’administration de bolus de Solumédrol n’étaient pas disponibles pour 4 patients. Les
données ont donc pu être analysées pour 32 poussées. Ceci représentait au total
211 bolus de Solumédrol, soit 5.8 g de Solumédrol par poussée (minimum 3g,
maximum 15g).
Dans le cadre des NO bilatérales isolées (n=5), les données concernant
l’administration de bolus de Solumédrol n’étaient pas disponibles pour 1 patient. Les
données ont donc pu être analysées pour 4 poussées. Au total, 30 bolus de
Solumédrol ont été administrés, soit 7.5 g de Solumédrol par poussée (minimum 5g,
maximum 10g).
Dans le cadre des épisodes bipolaires (n=5), les données étaient disponibles
pour 3 poussées et représentaient 25 bolus de Solumédrol, soit 8 g de Solumédrol
par poussée (minimum 5g, maximum 15g).
Dans le cadre des épisodes neurologiques autres isolés (n=4), 22 bolus de
Solumédrol ont été administrés ce qui représentait 5.5 g de Solumédrol par poussée
(minimum 5g, maximum 6g).
40
Population MOG positive
Dans le cadre des NO isolées (n=14), 46 bolus de Solumédrol ont été
administrés soit 3.3 g de Solumédrol par poussée en moyenne (minimum 3g,
maximum 10g).
Dans le cadre des NO bilatérales isolées (n=6), 34 bolus de Solumédrol ont été
administrés, soit en moyenne 5.7 g par poussée (minimum 3g, maximum 10g).
Un épisode bipolaire a été observé, traité par 10 g de Solumédrol.
Comparaison des populations
AQP4 + MOG + Comparaison
Nombre Bolus Nombre Bolus p-value OR IC 95%
NO 38 210 14 46 0.177 0.59 [0.287 ; 1.291]
Myélites 32 211 0 0 _ _ _
NO bilatérales 4 30 6 34 0.745 0.758 [0.143 ; 3.555]
Bipolaires 3 25 1 10 1 1.194 [0.084 ; 69.19]
Autres 4 22 0 0 _ _ _
Tableau 9 : Traitement par Solumédrol en phase aigüe par type d'événement inflammatoire dans les populations AQP4 + et MOG +, analyse statistique
Aucune différence statistique significative n’a été observée entre les deux
populations concernant les traitements par Solumédrol en phase aigüe (Tableau 9).
41
Nombre de plasmaphérèses
Population AQP4 positive
Dans le cadre des NO isolées (n=46), les données d’administration
d’échanges plasmatiques étaient disponibles pour 45 poussées. Cinq NO
unilatérales ont justifié de l’administration d’échanges plasmatiques, dans un
contexte de non réponse à la corticothérapie intraveineuse. Au total, 28 échanges
plasmatiques ont été réalisés, soit 5.6 échanges plasmatiques en moyenne par
poussée (minimum 5 maximum 7).
Dans le cadre des NO bilatérales (n=6), 3 événements inflammatoires ont
justifié de l’administration d’échanges plasmatiques. 20 échanges plasmatiques ont
été réalisés, soit une moyenne de 6.7 échanges par poussée (minimum 6, maximum
7).
Dans le cadre des myélites isolées (n=36), 1 seul événement inflammatoire a
justifié d’un traitement par 5 échanges plasmatiques.
Dans le cadre des événements neurologiques bipolaires, 1 épisode de
ventriculite associé à une NO bilatérale a été traité par 6 échanges plasmatiques. Un
épisode encéphalique a été traité par 7 échanges plasmatiques.
Population MOG positive
Dans le cadre des NO isolées (n=14), 1 épisode a justifié de la réalisation de 5
échanges plasmatiques (cytolyse hépatique contre-indiquant la réalisation d’une
corticothérapie intra-veineuse).
2 épisodes de NO bilatérales ont chacun été traités par 5 échanges
plasmatiques.
Dans le cadre des épisodes bipolaires (n=1), 7 échanges plasmatiques ont été
réalisés.
42
Comparaison des populations
Aucune différence statistique significative n’était observée concernant le traitement
par plasmaphérèse en phase aigüe entre les deux populations (Tableau 10).
AQP4 + MOG + Comparaison
Nombre Plasmaphérèse Nombre Plasmaphérèse p-value OR IC 95%
NO 5 28 1 5 0.425 0.577 [0.146 ; 1.937]
Myélites 1 5 0 0 _ _ _
NO bilatérales 3 14 2 5 0.130 0.268 [0.043 ; 1.45]
Bipolaires 1 6 1 7 0.177 5.33 [0.416 ; 313.8]
Autres 1 7 0 0 _ _ _
Tableau 10 : Traitement en phase aigüe par échanges plasmatiques dans les populations AQP4 + et MOG + selon le type d'événement inflammatoire, analyse statistique
43
Données ophtalmologiques :
Données cliniques
Mode d’installation
Dans la population MOG +, les données du mode d’installation de la NO
étaient disponibles pour 19 poussées. La douleur orbitaire était présente dans 79%
des cas (n=15). Les patients se plaignaient d’une baisse d’AV dans 73.6% des cas
(n=14). La plainte portait sur le CV dans 21% des cas (n=4). Des céphalées étaient
retrouvées dans 15.7% des cas (n=3). Aucune plainte de type photophobie ou
dyschromatopsie n’a été enregistrée. L’examen clinique retrouvait un œil blanc dans
la totalité des cas.
Dans la population AQP4 +, les données du mode d’installation de l’épisode
visuel étaient disponibles pour 49 poussées. La douleur orbitaire était présente dans
75.5% des cas (n=37). La baisse d’AV était présente dans 71.4% des cas (n=35).
Trois patients ont présenté des céphalées (6%). Une plainte portant sur le CV était
retrouvée dans 12.2% des cas. Deux patients ont présenté une photophobie (4%).
Un patient a présenté une dyschromatopsie (2%), et un patient a rapporté un œil
rouge douloureux (2%).
Mode d’installation
MOG + (nombre (%))
AQP4 + (nombre (%))
Comparaison statistique
p-value OR IC 95%
Douleur rétro-orbitaire 15 (79) 37 (75.5) 1 1.045 [0.432 ; 2.50]
Baisse d'acuité visuelle 14 (73.6) 35 (71.4) 1 1.031 [0.417 ; 2.51]
Scotome 4 (21) 6 (12.2) 0.47 0.59 [0.123 ; 3.15]
Céphalées 3 (15.7) 3 (6) 0.353 0.393 [0.048 ; 3.20]
Photophobie 0 2 (4) 1 INF [0.069 ; INF]
Dyschromatopsie 0 1 (2) 1 INF [0.01 ; INF] Tableau 11 : Mode d’installation de la névrite optique dans les populations AQP4 + et MOG +, analyse statistique
Aucune différence statistique significative n’a pu être mise en évidence concernant le
mode d’installation des symptômes de NO entre les deux populations (Tableau 11).
44
Délai d’installation
Le délai d’installation était disponible dans 40 cas pour les AQP4 +, dans 19 pour les
MOG +.
Délai d’installation de la NO (jours)
MOG + AQP4 +
Moyenne 8 16.7
Minimum 1 1
Maximum 30 180
Comparaison p = 0.176 Tableau 12 : Délai d'installation de la NO, analyse statistique
Une patiente a présenté une atteinte inflammatoire progressive du nerf
optique (délai d’installation = 180 jours). Ce cas est présenté en annexes (cas n°3).
Aucune différence statistique significative n’était observée entre les deux groupes
(Tableau 12).
Analyse du fond d’œil
Dans la population MOG +, les données concernant les fonds d’œil des
patients n’étaient pas disponibles pour 10 NO, 18 NO ont donc pu être analysées.
Dans la population AQP4 +, les données concernant les fonds d’œil des
patients n’étaient pas disponibles pour 35 NO, 27 résultats ont donc pu être
analysés.
MOG (nombre ( %)) AQP4 (nombre ( %))
Comparaison statistique
p-value OR IC 95%
Normal 2 (11) 16 (59) 1 1 [0.076 ; 9.664]
Pâleur papillaire 8 (44) 8 (29) 0.56 1.49 [0.405 ; 5.515]
Œdème papillaire 8 (44) 3 (11) 0.09 3.9 [0.800 ; 25.900] Tableau 13 : Analyse du fond d'œil en phase aigüe dans les populations AQP4 + et MOG +, analyse statistique
Une tendance à la significativité était observée concernant la fréquence de l’œdème
papillaire, qui semble être plus importante dans la population MOG + (Tableau 13).
45
Acuités visuelles initiales
Dans la population MOG +, les données d’AV en phase aigüe étaient
disponibles dans 21 cas.
Dans la population AQP4 +, 45 AV en phase aigüe ont pu être analysées.
Une différence statistique significative était observée entre les deux
populations (p-value : 0.027).
L’AV initiale était significativement plus basse dans la population AQP4 + en
phase aiguë (Tableau 14).
Acuités visuelles initiales
MOG + AQP4 +
Moyenne (logMar) 0.619 1.05
Maximum 0 0
Minimum 2 2
Comparaison p = 0.027 Tableau 14 : AV initiales dans les populations AQP4 + et MOG +, analyse statistique
Acuités visuelles finales
Dans la population MOG +, les données d’AV de contrôle étaient disponibles
dans 20 cas de NO.
Dans la population AQP4 +, 47 AV de contrôle ont donc pu être analysées.
Acuités visuelles finales
MOG AQP4
Moyenne 0.05 0.62
Maximum 0 0
Minimum 2 2
Comparaison p = 0.055 Tableau 15 : AV finales dans les populations AQP4 + et MOG +, analyse statistique
Une forte tendance à la significativité était observée entre les AV de contrôle entre
les deux groupes (p-value : 0.055). La récupération tendait à être statistiquement
moins bonne dans le groupe AQP4 + (Tableau 15).
46
Données paracliniques ophtalmologiques
Données des OCT
- OCT initial : RNLF
Dans la population MOG +, les données initiales d’OCT RNLF étaient
disponibles pour 11 NO.
Dans la population AQP4 +, les données d’OCT initiales RNLF étaient disponibles
pour 10 NO. Aucune différence statistique significative n’était observée entre les
deux populations (Tableau 16).
OCT initial – RNLF
MOG + AQP4 +
Moyenne 95 101.5
Minimum 36 54
Maximum 170 180
Comparaison p = 0.74
- OCT initial : maculaire
Les données initiales d’OCT maculaires étaient disponibles dans 11 cas dans la
population MOG +. Elles étaient disponibles dans 7 cas pour la population AQP4 +.
Aucune différence statistique significative n’était observée entre les deux populations
(Tableau 17).
Tableau 16 : OCT initial RNLF dans les populations AQP4 + et MOG +, analyse statistique
OCT initial – maculaire
MOG + AQP4 +
Moyenne 0.22 0.2
Minimum 0.19 0.16
Maximum 0.43 0.25
Comparaison p = 0.7
Tableau 17 : OCT initial maculaire dans les populations AQP4 + et MOG +, analyse statistique
47
- OCT tardif : RNLF
Dans la population MOG +, les données d’OCT RNLF étaient disponibles pour 12
NO. Dans la population AQP4 +, les données tardives d’OCT RNLF étaient
disponibles dans 14 cas. Aucune différence statistique significative n’a été observée
entre les populations (Tableau 18).
- OCT tardif : Maculaire
Dans la population MOG +, les données tardives d’OCT maculaire étaient
disponibles pour 9 cas. Quatorze OCT maculaires tardifs étaient disponibles dans la
population AQP4 +. Aucune différence statistique significative n’a été observée
entre les populations (Tableau 19).
Tableau 18 : OCT tardif RNLF dans les populations AQP4 + et MOG +, analyse statistique
OCT tardif – RNLF
MOG + AQP4 +
Moyenne 66.6 68.93
Minimum 33 23
Maximum 116 115
Comparaison p = 0.89
OCT tardif – Maculaire
MOG + AQP4 +
Moyenne 0.206 0.21
Minimum 0.18 0.18
Maximum 0.28 0.23
Comparaison p = 0.65
Tableau 19 : OCT tardif maculaire dans les populations AQP4 + et MOG +, analyse statistique
48
Données des champs visuels
- Champs visuels initiaux : MD
Douze mesures de MD initial étaient disponibles dans la population MOG +.
Six mesures de MD initial étaient disponibles dans la population AQP4 +.
Dans 18 cas, le CV n’avait pu être réalisé en raison d’une AV trop basse.
Les mesures de MD dans la population AQP4 + étaient significativement meilleures
que dans la population MOG + (Tableau 20).
- Champs visuels initiaux : seuils fovéolaires
Les données des seuils fovéolaires initiaux étaient disponibles dans 12 cas dans la
population MOG +. Dans la population AQP4 +, elles étaient disponibles dans 6 cas.
Dans 18 cas, le CV n’avait pu être réalisé en raison d’une AV trop basse.
Aucune différence statistique significative n’était mise en évidence sur les seuils
fovéolaires initiaux (Tableau 21).
Tableau 20 : Données des CV précoces (MD) dans les populations AQP4 + et MOG +, analyse statistique
Champs visuels initiaux : MD
MOG + AQP4+
Moyenne 14.27 6.36
Maximum 2.26 1.39
Minimum 23.74 11.84
Comparaison p = 0.0047
Tableau 21 : Données des CV précoces (seuils fovéolaires) dans les populations AQP4 + et MOG +, analyse statistique
Champs visuels précoces : seuils fovéolaires
MOG + AQP4 +
Moyenne 30.33 32.7
Minimum 20 26
Maximum 37 39
Comparaison p = 0.511
49
- Champs visuels tardifs : MD
Douze mesures de MD étaient documentées dans la population MOG +, 15 dans la
population AQP4 +.
Aucune différence statistique significative n’a été observée entre les deux
populations (Tableau 22).
- Champs visuels tardifs : seuils fovéolaires
Les données étaient disponibles dans 12 cas dans la population MOG +, dans
quatorze cas dans la population AQP4 +.
Aucune différence statistique significative n’a pu être mise en évidence concernant
les données tardives des seuils fovéolaires entre les deux populations (Tableau 23).
Champs visuels tardifs : MD
MOG + AQP4 +
Moyenne 10.90 7.03
Maximum 0 0
Minimum 23.42 25.84
Comparaison p = 0.236
Tableau 22 : Données des CV tardifs (MD) dans les populations AQP4 + et MOG +, analyse statistique
Champs visuels tardifs : seuils fovéolaires
MOG + AQP4 +
Moyenne 31.42 32.1
Minimum 20 4.3
Maximum 36 41
Comparaison p = 0.659
Tableau 23: Données des CV tardifs (seuils fovéolaires) dans les populations AQP4 + et MOG +, analyse statistique
50
Données paracliniques
Données de la ponction lombaire
Les données concernant l’analyse du liquide céphalorachidien sont
présentées dans le Tableau 24. Aucune différence significative n’a été mise en
évidence concernant les données de cellularité et de protéinorachie.
Aucun des patients MOG + ne présentait de synthèse intra-thécale, ce qui était le
cas chez 26% des patients AQP4 +.
Données de la ponction lombaire en phase aigue
Cellularité Protéinorachie Synthèse intra-thécale
MOG + (n=12) AQP4 + (n=19) MOG + (n=12) AQP4 + (n=19) MOG + (n=12) AQP4 + (n=19)
1 (8%) 5 (26%) 2 (16,6%) 2 (10,5%) 0 5 (26%)
p-value : 0.394 OR : 0.325
IC 95% [0.006 ; 3.450]
p-value : 1 OR : 1.562
IC 95% [0.101 ; 24.281]). p=0.146
Tableau 24 : Données de la ponction lombaire réalisée en phase aigüe, cellularité, protéinorachie et recherche de synthèse intra-thécale dans les populations MOG + et AQP4 +, analyse statistique
Bilan d’auto-immunité
Dans la population AQP4 +, des stigmates biologiques d’auto-immunité ont été
retrouvés chez 6 patients (25%) :
Des facteurs anti-nucléaires ont été retrouvés dans 16.7% des cas (n=4)
Des anticorps anti-DNA ont été retrouvés dans 4% des cas (n=1)
Des anticorps anti B2GP1 ont été retrouvés dans 4% des cas (n=1)
Des anticorps anticardiolipine ont été retrouvés dans 4% des cas (n=1)
Des ANCA ont été retrouvés dans 8,3% des cas (n=2)
Des anticorps anti CCP ont été retrouvés dans 4% des cas (n=1)
Des anticorps anti SSA-SSB ont été retrouvés dans 4% des cas (n=1)
Dans la population MOG +, aucune anomalie n’a été retrouvée sur le bilan
auto-immun. Il n’y avait pas de différence statistique significative entre les deux
groupes (p-value 0.16).
51
Données de l’IRM cérébrale et du nerf optique
IRM cérébrale
L’IRM cérébrale initiale ne remplissait les critères de dissémination temporo-spatiale
chez aucun des patients MOG + (9 données d’IRM disponibles).
Vingt-trois IRM faites en poussée étaient disponibles pour la population AQP4 +.
Douze patients avaient une atteinte encéphalique décrite mais ne remplissant pas
les critères de SEP.
Il existait une différence statistique significative sur une atteinte encéphalique plus
fréquente dans le groupe AQP4 + (p-value : 0.0476, OR INF, IC [0.8373 ; INF]).
IRM du nerf optique
Une différence statistiquement significative a pu être mise en évidence concernant
l’analyse des IRM du nerf optique, avec une atteinte intra orbitaire plus fréquente
dans la population MOG + (p=0.03). Il est par ailleurs à noter qu’aucun des patients
MOG + ne présentait d’atteintes cisternales et chiasmatiques (Tableau 25).
IRM du nerf optique
AQP4 + (nombre (%)) MOG + (nombre (%))
Comparaison statistique
p-value OR IC
Intra orbitaire 14 (61) 9 (100) 0.03 - -
Intra canalaire 8 (34.7) 2 (22) 0.68 1.832 [0.256 ; 22.171]
Cisternale 6 (26) 0 0.150 INF [0.487 ; INF]
Chiasmatique 4 (17.4) 0 0.303 INF [0.256 ; INF]
Tableau 25 : Données d'imagerie du nerf optique en phase aigüe dans les populations AQP4 + et MOG +, analyse statistique
52
Type de traitement de fond
Population AQP4 positive
Dans cette population, les données étaient disponibles pour 23 patients.
Un seul patient n’a pas eu d’instauration de traitement de fond.
Au cours de leur suivi, les patients ont reçu comme traitement :
14 ont reçu un traitement par Imurel (63.6%)
9 ont reçu un traitement par Rituximab (41%)
7 ont reçu un traitement par Cellcept (32%)
6 ont reçu un traitement par Endoxan (27%)
2 patients ont reçu de la Mitoxantrone (8.7%)
Population MOG positive
Dans cette population, 3 patients ont été mis sous traitement par Imurel et 1 patient a
été mis sous Rituximab (instauration d’un traitement immunosuppresseur chez 33%
des patients MOG +). La décision d’instauration de traitement était en discussion
pour deux patients.
53
Discussion
Caractéristiques cliniques des populations
Dans la population MOG +, nous avons observé un sex ratio de 1.4 femmes
pour 1 homme, pour 7 : 1 femmes dans la population AQP4 +. Dans la pathologie
AQP4 +, la nette prédominance féminine est connue(109) mais ne semble pas se
retrouver au sein des patients MOG +.
Dans la cohorte de Höftberger(29), comportant 17 patients MOG + et 59
patients AQP4 +, aucune prédominance féminine n’était observée dans la population
MOG + : 53% de femmes versus 90% dans la population AQP4 +.
Dans celle de Sato(95), qui portait sur 16 patients MOG + et 129 patients
AQP4 +, les anticorps anti MOG étaient plus fréquemment retrouvés chez les
hommes avec un sexe ratio de 10 hommes pour 6 femmes.
Dans l’étude de Ramanathan(88) qui portait sur l’étude de la positivité des
anticorps anti MOG au sein d’une population AQP4 négative, le sex ratio observé
était de 1 homme pour 2 femmes.
Dans l’étude de Prötsbel(85), qui a étudié 4 patients MOG + versus 31 patients
AQP4 +, le sex ratio était de 1 homme pour 3 femmes dans la population MOG + et
dans la population AQP4 +.
Enfin, chez Kitley(45), le pourcentage de femmes chez 9 patients MOG+ et 20
AQP4+, était respectivement de 44% et 90% (p= 0.02).
Nos données sont donc compatibles avec celles observées dans la littérature :
la pathologie MOG semble toucher de façon égale les hommes et les femmes.
Nous avons retrouvé une différence statistique significative sur les moyennes
d’âge de début entre les deux groupes, avec un âge de début plus tardif dans la
population AQP4 + (p=0.047), avec un âge médian de 37 ans (16 à 53 ans) chez les
MOG + et 26.5 ans (14 à 54 ans) chez les AQP4 +. Certains patients présentent un
début tardif après 50 ans, comme cela est décrit chez les patients AQP4 +(75).
Dans la cohorte de Höftberger(29), les patients MOG + avaient un âge de début
plus précoce : 27 ans versus 40.5 ans dans la population AQP4 +.
54
Dans l’étude de Sato(42),(95), l’âge médian de début était de 37.5 ans (3 à 70
ans) chez les patients MOG + versus 37 ans (4 à 78 ans) dans la population
AQP4 +.
Dans l’étude de Ramanathan(88), l’âge médian de début au sein de la
population MOG + était de 36 ans (22 ans à 52 ans).
Dans l’étude de Pröbstel(85), qui portait sur 4 patients MOG + et 31 patients
AQP4 +, l’âge de début était plus précoce également, avec un âge de début inférieur
à 18 ans chez la moitié des patients MOG + versus 3 des patients (9,7%) AQP4 +.
L’âge de début était en moyenne de 31 ans chez les MOG + (de 15 à 55 ans), et de
38 ans chez les AQP4 + (de 15 à 60 ans).
Dans l’étude de Kitley(45), l’âge moyen de début était de 32,3 ans chez les
patients MOG + et de 44,9 ans chez les patients AQP4 + (p=0.05).
Nos données sont donc un peu différentes de celles observées dans la
littérature, avec un âge de début plus tardif dans la population MOG + que dans le
groupe AQP4 +.
Bien que les anticorps anti MOG aient été décrits initialement comme étant
associés à des ADEM et à des formes de NO et de myélites dans la population
pédiatrique, il semble que cette pathologie puisse aussi exister chez des sujets
adultes, jeunes ou plus âgés. Aussi, le dosage des anticorps anti MOG ne doit pas
être limité aux jeunes adultes. Il serait intéressant de suivre le profil évolutif des
patients plus âgés comparativement à la population plus jeune. Enfin, sur le plan
physiopathologique, la question se pose de savoir si la population jeune s’inscrit
dans la continuité des formes pédiatriques, et si la population plus âgée représente
une population totalement différente. La caractérisation de cette population à début
tardif semble être un enjeu des prochaines études.
Dans notre population, les patients présentant une sérologie AQP4 + avaient
un contexte d’auto-immunité plus marqué que dans la population MOG + : en effet, 5
patients AQP4 + présentaient un antécédent personnel ou familial de pathologie
auto-immune, et 6 patients avaient un bilan biologique auto-immun perturbé. Dans la
population MOG +, une seule patiente a présenté une hépatite auto-immune à
anticorps négatifs, histologiquement prouvée, et un antécédent de « cérébellite ».
L’existence de pathologies auto-immunes associées à la présence d’anticorps anti
AQP4 est un fait connu dans la littérature(31),(58),(75) : on retrouve en effet des
55
associations avec d’autres pathologies auto-immunes dans environ 30% des cas(75),
tels que le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de Sjögren, la myasthenia
gravis, le syndrome des anticorps anticardiolipine. Cet état de fait semble moins clair
dans la population MOG +.
Dans l’étude de Ramanathan(88), une histoire personnelle ou familiale d’auto-
immunité était retrouvée chez 2 des 9 patients MOG +. Dans l’étude de
Höftberger(29), 6% des MOG + et 16% des AQP4 + (p= 0.435) présentaient une autre
pathologie auto-immune.
Dans l’étude de Kitley(45), 11% des patients MOG + avaient une pathologie
auto-immune associée, contre 44% des patients AQP4 + (différence statistique non
significative).
La présence d’une auto-immunité associée aux AQP4 +, rare dans le cadre
des MOG + est une donnée intéressante d’un point de vue physiopathologique et
souligne un peu plus le caractère distinct de ces deux entités.
Profil évolutif : risque de récidive et délai d’apparition
Dans la population MOG +, 50% des patients ont présenté un seul épisode
neurologique de type NO (durée de suivi moyenne de 1.5 ans pour ces patients). En
d’autres termes, 50% des patients ont présenté au moins un 2ème épisode
neurologique, de type NO ou myélite aigüe dans 1 cas.
Dans la population AQP4 +, il est intéressant de noter que 33% des patients ont
présenté un seul épisode neurologique de type NO (durée de suivi moyenne = 4.8
ans pour ces patients), 67% des patients ont présenté au moins un 2ème épisode
neurologique. Dans notre étude, nous n’avons pas démontré de différence
statistiquement significative entre les groupes concernant le taux de rechute
(p=0.471), le délai d’apparition du 2ème événement (p=0.7), et le nombre total de
poussée (p=0.063). Le taux de annualisé de poussée était statistiquement plus élevé
dans la population MOG + (p=0.0004), mais il existait un biais statistique lié au temps
de suivi plus court (p=0.0002). Sur la population MOG + ayant un suivi supérieur à 2
ans (n=5), le taux annualisé de poussée était non statistiquement significatif
(p=0.14).
56
Dans la littérature, le temps moyen d’apparition du 2ème événement était le même
dans la population MOG + que dans la population AQP4 +(29),(42),(88),(85), et le risque
de deuxième évènement après une NO MOG + était comparable à celui de nos
patients (à l’exception de celle de Kitley). Les données concernant la fréquence des
récidives, l’intervalle entre les 2 premières poussées pour les patients MOG +, les
récidives en cas de NO AQP4 + sont plus hétérogènes selon les études :
Dans l’étude de Höftberger(29), l’histoire clinique était plus souvent
monophasique que dans la population AQP4 + : 41% de patients MOG +
présentaient une évolution monophasique versus 7% dans la population AQP4 +
(p=0.002). Le temps d’apparition du 2ème événement était en moyenne de 5.5 mois
pour les MOG + (1 à 160 mois) et de 8 mois pour les AQP4 + (1 à 144 mois)
(p=0.989).
Dans l’étude de Sato(95), 50% des patients MOG + n’avaient présenté qu’un
épisode neurologique, versus 16.6% des patients AQP4 +. Le taux annualisé de
poussée n’était pas différent entre les patients MOG + (0.5 [0.1–1]) et les patients
AQP4 + (0.7 [0.1–4]) (p=0.1453).
Dans celle de Ramanathan(88), 6 des 9 patients MOG + ont présenté des
rechutes.
Dans l’étude de Pröbstel(85), le temps moyen d’apparition d’un 2ème épisode
touchant une région différente du système nerveux central était plus long dans la
population MOG + (11.3 ans contre 3.2 ans).
Enfin, aucun des patients MOG + de Kitley(45), n’a rechuté, alors que 40% des
AQP4 + présentaient d’autres épisodes neurologiques (p=0.03). Dans cette étude,
89% des patients MOG + avaient reçu un traitement immunosuppresseur dès le 1er
épisode, qui avait été arrêté au cours du suivi, seuls 3 patients conservant une
corticothérapie orale à faible dose. Dans la population AQP4 +, 70% des patients
avaient reçu un traitement immunosuppresseur dès la phase aigüe, qui avait été
maintenu au long cours. Le taux de rechute était significativement plus important
dans la population AQP4 + malgré un traitement immunosuppresseur maintenu
(p=0.03).
Nous n’avons pas observé de différence statistiquement significative sur le
nombre total d’événement inflammatoire (p=0.063). Ceci était également le cas dans
57
l’étude de Höftberger(29), où le nombre d’événements inflammatoires étaient non
significativement différent entre les deux populations, avec en moyenne 3
événements dans chaque population (1 à 14 événements) (p=0.743).
Type de poussées : NO, NO bilatérales, Myélites et Episodes bipolaires
Nous n’avons pas observé de différence statistique significative sur le nombre de
NO, que ce soit sur le type de 1er épisode (58.3% versus 66.7%, p=0.720) que durant
le suivi (63.6% versus 49.5%, p=0.56). Nous avons retrouvé un nombre important de
NO bilatérales dans la population MOG +, initialement (p=41.6% versus 16%,
p=0.02) et lors du suivi (59% versus 31.8%, p=0.0069). Il semblerait que les NO
bilatérales soient plus fréquentes dans la population MOG + que dans la population
AQP4 +.
Dans l’étude de Sato(95), les NO bilatérales étaient observées de façon plus
fréquentes dans la population MOG + que dans la population AQP4 + (72.7% versus
24%). Dans l’étude de Ramanathan(88), 8 des 9 patients MOG + ont présenté
initialement une NO bilatérale.
Dans l’étude de Pröbstel(85), la présentation initiale était dans 50% des cas une
NO uni ou bilatérale dans les deux populations. Dans l’étude de Kitley(45), lors du 1er
épisode chez les patients MOG +, aucun ne présentait de NO seule. Chez les
patients AQP4 +, le 1er épisode était dans 30% des cas une NO seule.
Nous avons observé plus de myélite dans le cadre des anticorps anti AQP4
positifs (4.5% versus 39.6%, p=0.016). Dans notre population MOG +, une seule
patiente a présenté une myélite aigüe transverse. Une autre patiente avait une
atteinte asymptomatique avec une prise de contraste punctiforme visible sur l’IRM
médullaire réalisée dans le cadre du bilan neurologique.
Dans l’étude de Sato(95) le nombre de myélite était également plus important dans
la population AQP4 + : le nombre moyen de poussées était plus faible chez les
patients MOG + (2 [2–3]) que chez les patients AQP4 + (4 [2–33]), mais le nombre
de myélites aigües transverses étaient plus important dans le groupe AQP4 + (0 [0–
2] versus 2 [0–30]).
58
Dans l’étude de Ramanathan(88), aucun patient n’a présenté de myélite aigüe
transverse.
Dans l’étude de Pröbstel(85), un épisode de myélite était décrit chez les patients
MOG + (n=4) versus 10 épisodes de myélite dans la population AQP4 + (n=31).
Dans l’étude de Kitley(45) 33% des patients présentaient une myélite aigüe seule
chez les patients MOG + versus 60% chez les AQP4 +.
Nous n’avons pas observé de différence statistique significative en ce qui
concernait les épisodes bipolaires.
Dans l’étude de Ramanathan(88), un patient a présenté un épisode bipolaire avec
association d’une NO bilatérale et d’une myélite aigüe.
Kitley(45) a montré qu’un épisode initial bipolaire était plus en faveur d’une
pathologie MOG + : 44% des patients MOG + avaient une présentation bipolaire
versus aucun des patients AQP 4+ (p=0.005).
Aucun patient MOG + n’a présenté de symptomatologie clinique de type hoquet
et vomissements incoercibles. C’est également le cas dans la littérature(59). D’un
point de vue physiopathologique, cela correspond à une authentique affinité de
l’anticorps anti AQP4 pour ces zones cérébrales(69),(83),(90).
Dans l’étude de Sato(95), la symptomatologie clinique de type
nausées/vomissements de plus de 48h était retrouvée chez 40.6% des patients avec
AQP4 +, et chez un seul des 16 patients MOG +. Les épisodes de hoquet incoercible
n’étaient retrouvés que chez les patients AQP4 + (23.7%).
Cependant, il faut rappeler que la durée de suivi était significativement plus
importante pour la population AQP4 + que pour la population MOG +, avec pour 7
patients (soit 58%) MOG + un suivi inférieur ou égal à un an. Ceci était également le
cas dans les autres études citées : dans l’étude de Höftberger(29), la durée de suivi
moyenne dans la population MOG + était de 67 mois (11 à 415 mois), et de 65 mois
(1 à 355 mois) dans la population AQP4 + (p=0.812).
Dans l’étude de Ramanathan(88) la médiane de suivi des patients MOG + était de
28 mois (6-120).
Dans l’étude de Pröbstel(85), la durée de suivi moyenne dans la population MOG +
était de 19 ans (3 à 35 ans) et de 11 ans dans la population AQP4 + (3 à 44 ans).
59
Dans l’étude de Kitley(45), la médiane de suivi était de 18 mois (2.2 – 38.5) chez
les patients MOG + et de 20.47 mois (5.0-36.6) chez les patients AQP4 +. Il n’y avait
pas de différence statistique significative entre les deux populations.
Bien que le manque de recul pondère ces analyses, il semble que le profil évolutif
des patients en termes de risque de survenue d’au moins une 2ème poussée, soit
équivalent dans les populations MOG et AQP4 positives.
Prise en charge thérapeutique
Aucune différence statistique significative n’a pu être observée sur le
traitement en phase aigüe des patients présentant une sérologie AQP4 positive
comparativement aux patients présentant une sérologie MOG positive, tant sur le
plan de la corticothérapie, que des plasmaphérèses, en nombre total de poussées ou
par type de poussée. On peut donc en conclure que le traitement en phase aigüe a
été le même pour tous les patients, indépendamment du statut sérologique.
Dans l’étude de Höftberger(29), 24% des patients MOG + ont reçu un
traitement par corticothérapie intraveineuse ou échanges plasmatiques, contre 19%
des AQP4 + (p=0.732).
Dans l’étude de Ramanathan(88), une réponse clinique rapide à un traitement
intraveineux par Solumédrol a été observée chez 6 des 9 patients MOG +. Une
rechute rapide a été observée chez 4 des 9 patients après un arrêt de la
corticothérapie orale de relais.
Dans l’étude de Kitley(45), 100% des patients MOG + et 75% des patients
AQP4 + ont reçu une corticothérapie intra-veineuse (p=0.15), 33% et 25% des
AQP4 + respectivement des échanges plasmatiques (p=0.68).
Dans l’étude de Akaishi(1), tous les patients présentant une NO dans le cadre
d’anticorps MOG positifs avaient une bonne réponse clinique à la corticothérapie
intra-veineuse, en dehors d’un patient qui présentait par ailleurs une histoire évoluant
depuis 20 ans avec 3 épisodes préalables de NO non traités.
60
Données ophtalmologiques
Le mode d’installation n’était pas différent entre les populations AQP4 + et
MOG +. Il est cependant intéressant de noter qu’une installation subaiguë est
possible (cas n°3 présenté en annexe).
Le fond d’œil retrouvait de façon plus fréquente un œdème papillaire pour les
patients MOG + (p=0.09). Cette tendance à une atteinte plus antérieure du nerf
optique est concordante avec nos données d’imagerie (atteinte plus antérieure pour
les patients MOG + et plus postérieure des AQP4 + comme nous le verrons plus
bas).
Dans l’étude de Ramanathan(88), tous les patients présentaient un œdème
papillaire au fond d’œil en phase aigüe. Cet œdème a été rapidement résolutif
chez 6 des 9 patients sous corticothérapie. Dans un autre travail, la même équipe
comparant 19 patients MOG + et 11 AQP4 + soulignait aussi l’existence d’une plus
grande fréquence d’œdème papillaire au fond d’œil dans le groupe MOG + (79 %
versus 27%) et d’une atteinte postérieure prédominante pour celui APQ4 + (64%
versus 5%)(87).
Le pronostic visuel est décrit comme meilleur dans la population MOG + que
dans la population AQP4 +(1). Nos données sont comparables à celles de la
littérature : le pronostic visuel était meilleur dans notre population MOG + que pour
celle AQP4 + (alors que les AV étaient en moyenne significativement plus basses
initialement, p=0.027). Nos données sont comparables à celles de la littérature.
Nous n’avons pas retrouvé de différence statistique significative concernant
les données de l’OCT. Ceci est en contradiction avec des AV de contrôles meilleures
dans la population MOG +. De même, les CV initiaux étaient paradoxalement
statistiquement meilleurs alors que l’AV était moins bonne pour ce groupe. Ceci peut
être dû au faible nombre de données d’OCT disponibles en phase aiguë et tardive,
ne permettant pas de mettre en valeur de différence statistique significative. De plus,
les données de CV peuvent d’être d’interprétation difficile dans notre étude en raison
du faible nombre de données en phase aigüe dans la population AQP4+. Enfin, il faut
rappeler qu’une AV initiale très basse ne permet pas la réalisation de cet examen. Il
est toutefois important de noter que bien que les données soient incomplètes, elles
permettent de souligner que si le pronostic de l’AV est effectivement meilleur dans la
population MOG +, les séquelles sont notables concernant l’OCT (épaisseur RNLF
61
de 66,6 μm avec des extrêmes de 33 à 116) et au CV (indice MD moyen à -10.9 ;
rang = 0 à -23.42), ce qui nuance le caractère « bénin » de la pathologie à anticorps
anti MOG.
Dans l’étude de Ramanathan(88), 6 des 9 patients avaient une AV significative
(VFSS, score visuel fonctionnel de l’EDSS de 5 à 6), 8 des 9 patients ont présenté
une bonne récupération visuelle (VFSS 0-2) et 1 des patient a gardé une altération
significative de l’AV (VFSS à 5). L’atteinte du champ visuel en phase aigüe était
modérée à sévère. Le suivi retrouvait une amélioration dans tous les cas avec une
MD approchant la normale, 3 patients avaient une altération de l’OCT en RNLF,
suggérant une perte axonale.
Dans l’étude de Kitley(45), parmi les patients présentant une NO initiale, aucun
des patients MOG + ne conservait de déficit visuel significatif alors que 33% des
patients AQP4 + gardaient un déficit visuel. Il n’y avait pas de différence statistique
significative entre les deux groupes.
Dans l’étude de Akaishi(1), les mesures moyennes de RNLF en OCT étaient
meilleures que dans la population AQP4 + (90.2±10.5 vs 74.1±14.9 mm, p=0.0228).
Aucune différence sur les données maculaires n’était retrouvée (26.5 ±5.4 et
23.7±11.6 mm).
Concernant la prise en charge au long cours, dans notre étude, 33% des patients
MOG + ont reçu un traitement immunosuppresseur du fait de rechutes au cours de
leur suivi. Dans la population AQP4 +, 95% des patients ont reçu un traitement de
fond par immunosuppresseur au cours de leur suivi. A l’inverse, seuls quatre des 12
patients MOG + ont reçu un traitement par immunosuppresseurs (2 patients ayant
présenté des épisodes de NO récidivantes, 1 patient une NO bilatérale puis une
myélite aigüe transverse, 1 patient une NO bilatérale avec sur l’IRM un aspect
compatible avec une myélite asymptomatique). Du fait des connaissances préalables
sur les anticorps anti AQP4, 95% des patients AQP4 + ont reçu un traitement de fond
au cours de leur suivi. A l’inverse, la prise en charge au long cours des patients
présentant une sérologie MOG positive reste sujette à discussion, et dépendante du
profil évolutif du patient. Nos données étaient compatibles avec celles retrouvées
dans la littérature, faisant état d’un plus fort taux de mise sous traitement
immunosuppresseur dans la population AQP4+, mais il faut tenir compte du moindre
recul concernant la pathologie à anti-MOG. La physiopathologie entre anticorps anti
62
AQP4 et anticorps anti MOG semblant différente, il est légitime de penser que la
prise en charge au long cours pourrait être également différente.
Dans l’étude de Höftberger(29), 35% des patients MOG + versus 91% des AQP4 +
ont reçu un traitement par immunosuppresseur (p<0.001).
Dans l’étude de Pröbstel(85), tous les patients MOG + ont reçu un traitement
immunosuppresseur, ce qui était le cas chez 87% des patients AQP4 +.
Caractéristiques paracliniques
Concernant les données de la ponction lombaire, aucune différence statistique
significative en termes de cellularité ou de protéinorachie n’était retrouvée entre les
deux populations. Ceci n’était également pas retrouvé dans la littérature.
Aucun de nos patients MOG + n’avaient de synthèse intra-thécale retrouvée à
la ponction lombaire, alors que 26% des patients AQP4 + présentaient des bandes
oligo-clonales (p=0.146). Bien que cette différence soit non significative, il semble
que la présence d’une synthèse intra-thécale soit moins fréquente dans la population
MOG + que dans la population AQP4 +. Il est probable que nous n’ayons pas été en
mesure de démontrer de différence statistique significative entre les deux
populations en raison d’un manque de puissance lié à un trop petit effectif.
La présence d’une synthèse intra-thécale dans la population MOG + varie
d’une étude à l’autre, mais toutes soulignent sa plus grande rareté dans cette
pathologie.
Dans l’étude de Höftberger(29), la ponction lombaire retrouvait une cellularité
> 50 éléments/mm3 chez 25% des patients MOG + et chez 10% des patients AQP4 +
(p=0.211). La présence de bandes oligo-clonales était retrouvée chez 6% des
patients MOG + et 11% des AQP4 + (p=1). Dans l’étude de Ramanathan(88), seul 1
des 9 patients présentant une synthèse intrathécale.
Seule l’étude de Pröbstel(85) retrouvait des résultats très discordant : les
bandes oligo-clonales étaient retrouvées chez 100% des patients MOG + versus
17% des patients AQP4 +, mais ce travail n’incluait que 4 patients MOG + et une
recherche de bandes oligoclonales ne fut réalisée que chez 3 d’entre eux.
Dans l’étude de Kitley(45), la ponction lombaire retrouvait une cellularité
> 10 éléments/mm3 chez 56% des patients MOG + et 50% des patients AQP4 +, et
63
une protéinorachie > 0.6g/l chez 33% des patients MOG + et 25% des patients
AQP4 +. Les bandes oligo-clonales étaient retrouvées chez 11% des patients
MOG +, et chez aucun des patients AQP4 +. Il n’y avait pas de différence statistique
significative sur les différentes données de la ponction lombaire.
Concernant les données radiologiques, dans notre étude, nous nous sommes
surtout intéressés à la recherche de critères de DIS et de DIT et aucun patient n’a
montré de lésion cérébrale de ce type au cours des poussées, ce qui distingue
clairement la pathologie MOG + de la sclérose en plaques, comme cela avait pu être
démontré auparavant.
A contrario, les lésions spécifiques des anticorps anti AQP4 n’étaient pas
retrouvées chez les sujets MOG +, tels que les lésions du tronc cérébral et celles de
l’area postrema(20),(59).
Dans l’étude de Höftberger(29), chez les patients MOG +, 76% avaient une IRM
normale, 24% présentaient des lésions aspécifiques. Dans la population AQP4 +,
54% avaient une IRM normale, 39% présentaient des lésions aspécifiques, 7%
avaient une IRM compatible avec des lésions de type SEP.
Dans l’étude de Sato(95), une IRM anormale était retrouvée chez 37.5% des
patients MOG +, versus 56.8% des patients AQP4 +. Les lésions médullaires
classiquement associées aux épisodes de vomissements incoercibles ou de hoquets
ont été observées chez un seul patient MOG + et chez 12.9% des patients AQP4 +.
Dans l’étude de Ramanathan(88), aucun des patients MOG + ne présentait les
critères de Mac Donald sur l’IRM. Un seul patient a présenté une lésion cérébrale
avec prise de contraste, résolutive sous corticothérapie.
Dans l’étude de Prötsbel(85), des lésions étaient observées sur l’IRM cérébrale
chez 50% patients MOG + en phase aigüe et 16% des patients AQP4 +. Au cours de
leur suivi, un patient MOG + a présenté une lésion juxtaventriculaire, un autre des
lésions thalamiques et du corps calleux remplissant les critères de Barkhof.
Dans l’étude de Kitley(45), chez les patients MOG +, 33% avaient une IRM cérébrale
normale, 22% présentaient des lésions non spécifiques, et aucun n’avait de lésions
compatibles avec une SEP. Chez les patients AQP4 +, 39% avaient une IRM
cérébrale normale, 39% avaient des lésions non spécifiques, et 11% présentaient
des lésions compatibles avec une SEP. Aucune différence statistique significative n’a
64
pu être mise en évidence. S’agissant du type d’atteinte cérébrale, chez les patients
MOG +, 11% présentaient des lésions hémisphériques, 22% des lésions
juxtacorticales, 11% des lésions de la SB profonde, 11% des lésions
juxtaventriculaires, 33% des lésions de la substance grise profonde, 33% des lésions
du pont. Aucun ne présentait de lésions de la médulla. Chez les patients AQP4 +,
6% présentaient des lésions hémisphériques, 22% des lésions juxta-corticales, 22%
des lésions de la SB profonde, 28% des lésions juxta-ventriculaires, aucun ne
présentait de lésions de la substance grise ou du pont, 6% présentaient des lésions
de la médulla. Les patients MOG + présentaient significativement plus de lésions de
la substance grise profonde que les patients AQP4 + (p=0.03).
En conclusion, des lésions cérébrales en IRM sont possibles chez les patients
MOG+ mais sont souvent définis, à l’heure actuelle, comme aspécifiques et sont en
tout cas différentes de celles des patients AQP4 + ou présentant une SEP.
Sur le plan des données des IRM du nerf optique, l’atteinte intra-orbitaire était
statistiquement plus fréquente dans la population MOG + (p=0.03), et si nous
n’avons pu retrouver aucune différence statistique entre les patients AQP4 + versus
MOG + il faut rappeler que aucun cas d’atteinte postérieure ne fut constaté dans ce
deuxième groupe.
Dans la littérature, l’équipe de Ramanathan(87) a pu montrer que les NO liées
aux anticorps anti AQP4 et anti MOG étaient plus souvent bilatérales et extensives
que dans la SEP. Dans le cadre des anticorps anti MOG, l’atteinte semble être plus
antérieure que le groupe AQP4 + (53% chez les patients présentant des anticorps
anti MOG versus 9% chez les AQP4 +), ce qui est cohérent avec la fréquence plus
importante de l’œdème papillaire dans le cadre des anticorps anti MOG. Dans cette
étude effectuée sur 40 patients (19 MOG+ et 11 AQP4+) présentant un 1er épisode
de NO, l’atteinte bilatérale (0% chez les MOG +, 45% chez les AQP4 +) ou
chiasmatique (respectivement 5%+ et 64%) étaient plus fréquentes dans le cadre
des anticorps anti AQP4.
L’étude d’Akaishi(1), comparant les données IRM et ophtalmologiques de 13
patients MOG +, retrouvait que, dans le cadre des NO à anticorps anti MOG, il
existait plus fréquemment en IRM un nerf optique « oedémateux » (p<0.0001)
associé à une prise de contraste, et parfois à une inflammation des tissus voisins
que chez les patients AQP4 +.
65
Limites de l’étude
Biais de recueil et d’exhaustivité :
Certaines données étaient manquantes lors du recueil, du fait du caractère
rétrospectif de l’étude.
De même, sur les dossiers les plus anciens, aucune mesure de l’OCT n’était
disponible, car cette méthode n’était soit pas disponible, soit non réalisée en
systématique.
Enfin, en l’absence de standardisation des protocoles de service, et devant
l’ancienneté de certains dossiers, les données concernant les AV, CV et OCT à
distance des poussées n’ont pu être homogénéisées : les données les plus à
distance de la poussée ont été recueillies, sans écart de temps prédéfini.
Biais de choix des critères
Nous avons choisi d’inclure dans notre étude tous les patients ayant présenté
au moins un épisode de NO, à sérologie AQP4 + ou MOG +, sans préjuger du
caractère récidivant de la NO. Cependant cela permet une plus grande exhaustivité
dans le recueil des données, et une plus grande puissance statistique.
Par ailleurs, deux patients ont été exclus devant leur très jeune âge de début
de la pathologie (<14 ans), ceci afin d’éviter de superposer deux populations n’ayant
peut être potentiellement pas le même mécanisme physiopathologique sous-jacent,
et des potentiels évolutifs différents(75).
Nous avons choisi d’inclure les patients ayant une séquelle de NO, et de recueillir
les données visuelles disponibles pour ces patients, afin d’avoir un témoin de
l’évolution de ces pathologies à distance.
En ce qui concerne la description des poussées, nous avons choisi de compter
comme nouvel événement tout événement ayant justifié d’un traitement en phase
aigüe, ce qui peut entrainer un biais compte tenu de la non prise en compte de
poussées minimes. De plus, parfois, la date de début d’installation était difficile à
déterminer (notamment la patient avec une aggravation plutôt progressive ou par « à
coup », cf annexe), et dans d’autres cas une récidive survenaient avant la date
prévue d’’évaluation de l’épisode précédent.
Cependant cette définition pose deux problèmes majeurs qui constituent des biais
statistiques :
66
- Une patiente a présenté une atteinte progressive, sur plusieurs
semaines voire mois. Dans ces cas, le délai de consultation était
allongé, ainsi que le délai d’instauration d’un traitement.
- Certains patients ont présenté des récidives précoces, quelques
semaines à quelques mois après la fin d’une corticothérapie orale ou
intraveineuse et donc avant une nouvelle évaluation ophtalmologique
de contrôle. Dans ces cas, il est difficile de savoir s’il s’agit du même
événement inflammatoire, ou s’il s’agit d’une nouvelle authentique
poussée.
Le temps de suivi était statistiquement plus important dans la population
AQP4 + que dans la population MOG +. Ceci implique un recul moins important en
termes de taux de récidive annuel. Il existe également des implications sur
l’instauration d’un traitement de fond, les différences observées sur ce plan pouvant
être imputable à cette différence de suivi.
Enfin, notre étude est monocentrique, réalisée dans le service de Neurologie
de la Fondation Ophtalmologique A. de Rothschild. Le recrutement est
essentiellement sur consultation aux Urgences Ophtalmologiques. Il s’agit d’une
étude hospitalière, réalisée dans un centre spécialisé dans la prise en charge neuro-
ophtalmologique. De ce fait, il est possible que des formes moins sévères puissent
avoir été ignorées. Cependant pour tous les patients sélectionnés toutes les
consultations aux urgences ophtalmologiques ont pu être étudiées, même en
l’absence d’hospitalisation, et les patients présentant une sérologie positive suivis
dans le service sont informés de la nécessité de contacter leur neurologue référent
au moindre symptôme.
Bien que l’effectif de notre population soit faible avec 36 cas au total (24
patients AQP4 +, 12 patients MOG +), le nombre important d’événements (90 NO
au total) nous a permis de caractériser au mieux la population MOG +
comparativement à la population AQP4 +. S’agissant d’une pathologie rare, de
description récente pour les NO liées aux MOG, les études menées au préalable
portaient également sur un faible nombre de sujets. Enfin, malgré son caractère
rétrospectif, nous avons pu répertorier et analyser un grand nombre d’informations,
permettant l’analyse la plus fine possible.
67
Conclusion – Perspectives
La découverte des anticorps anti MOG constitue une avancée dans la
caractérisation des patients présentant une pathologie à anticorps anti AQP4
négatifs. Bien que les caractéristiques cliniques soient comparables avec celles
classiquement décrits dans la maladie de Devic, les patients présentant une
sérologie anticorps MOG positive semblent avoir une évolution clinique particulière,
qui justifie du dosage de cet anticorps lors d’un événement clinique compatible.
En effet, à travers la littérature et l’étude présente, nous avons pu démontrer
que les NO à anticorps anti MOG positifs étaient volontiers d’emblée bilatérales, une
atteinte antérieure du nerf optique plus fréquente avec œdème papillaire, et des
acuités visuelles de meilleur pronostic, sous couvert d’un traitement aussi intensif
que dans le cadre des patients présentant un anticorps anti AQP4 positif.
Par ailleurs, il semblerait que l’association à une auto-immunité soit moins
prégnante que dans la pathologie AQP4 positive, et que les lésions spécifiques du
tronc cérébral et de l’area postrema soient exceptionnelles en cas d’anticorps anti
MOG +.
Le caractère récidivant des épisodes neuro-ophtalmologiques semble aussi
important que dans la pathologie AQP4, ce qui doit inciter à une prise en charge
équivalente lors de la phase aigüe, et dans certains cas conduire à l’instauration d’un
traitement de fond par immunosuppresseur. Le suivi biologique avec quantification
du dosage de ces anticorps anti MOG permettra peut-être à l’avenir d’aider à affiner
cette prise en charge.
Par ailleurs, la poursuite de la caractérisation de nouveaux anticorps se
poursuit, et récemment des anticorps anti AQP1 ont pu être décrits.
68
Liste des abréviations
ADEM = Encéphalite aigue multi-disséminée
AQP4 = Aquaporine 4
AQP4 + = patient présentant des anticorps anti Aquaporine 4
AV = Acuité visuelle
CRION = Névrites inflammatoires récidivantes
CV = Champ visuel
DIM = Département d’information médicale
EDSS = Expanded Disability Status Scale
IC = Intervalle de confiance
IPND = International Panel For NMO Diagnosis
IRM = Imagerie par Résonnance Magnétique
MOG = Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein
MOG + = patients présentant des anticorps anti MOG
NA = Non applicable
NC = Non connu
NO = Névrite optique
OCT = Tomodensitométrie par cohérence optique
ONTT = Optic Neuritis Treatment Trial
SB = Substance blanche
SEP = Sclérose en plaques
SF = Seuil Fovéolaire
SNC = Système nerveux central
VFSS = Visual Functionnal Score Scale
69
Annexes
Pour l’ensemble des tableaux, NC = Non connu, NA = Non applicable, 0 = Absence,
1 = Présence.
Table de conversion des LogMar
Figure 1: Echelle de conversion LogMar. CF = Compte les doigts, HM = voit bouger la main. Dans notre étude les patients ayant une acuité visuelle inférieure à compte les doigts ont été regroupés (LogMAR = 2).
70
MOG+ (n=12) AQP4+ (n=24)Comparaison
statistique
Sexe (femme) 7 21 p=0,086
Age de début, médiane
(minimum, maximum) 37 (16-53) 26,5 (14-54) p=0,047
Terrain auto-immun 1 5 p= 0,640
Temps de suivi (ans) 2,2 (1-6) 9 (1-23) p=0,0002
Taux annualisé de
poussée 2 (0,25-0,98) 1 (0,07- 1) p = 0,0004
Taux de récidive 6 (50%) 16 (67%) p=0,471
Délai entre la 1ère et la
2ème poussée (mois) 11,5 (1-24) 18,4 (3-72) p=0,7
NO 7 (58,3%) 16 (66,7%) p=0,720
NO bilatérale 5 (41,6%) 4 (16%) p=0,02
Myélite transverse 0 4 (16%) p=0,278
Total 22 101 p=0,063
NO 14 (63,6) 50 (49,5%) 0,56
NO bilatérale 7 (31,8%) 6 (5,9%) 0,0069
Myélites 1 (4,5%) 40 (39,6%) 0,016
Autres 0 5 (4,9%) 0,59
Bipolaires 1 (4,5%) 5 (4,9%) 1
Délai d'instauration 14 (2-45) 48 (1-480) p=0,92
Nombre total par
poussée (moyenne) 4,625 (3-10) 5,8 (3-10) p=0,786
NO n=14 n=38
3,3 (3-10) 5,8 (3-15) p=0,177
Myélites n=0 n= 32
/ 5,5 (3-15)
NO bilatérales n=6 n=4
5,7 (3-10) 7,5 (5-10) p=0,745
Bipolaires n=1 n=3
10 8 (5-15) p=1
Autres / n=4
5,5 (5-6)
Echanges plasmatiques n=4 n=10 p = 0,304
Nombre total de poussée
(moyenne) 5,5 (5-7) 6 (5-7) p = 0,165
NO n=1 n=5 p=0,425
5 5,6 -5-7)
NO bilatérales n=2 n=3 p = 0,13
5 6,7 (6-7)
Myélites / n=1
5
Autres / n=1
7
Bipolaires n=1 n=1 p=0,177
7 6
Douleur rétro-orbitaire 15 (79) 37 (75.5%) p = 1
Baisse d'acuité visuelle 14 (73.6) 35 (71.4%) p = 1
Scotome 4 (21) 6 (12.2%) p = 0.47
Céphalées 3 (15.7) 3 (6%) p = 0.353
Photophobie 0 2 (4%) p = 1
Dyschromatopsie 0 1 (2%) p = 1
délai d'installation 8 (1-30) 16,7 (1-180) p = 0,176
Normal 2 (11) 16 (59%) p = 1
Pâleur papillaire 8 (44) 8 (29%) p = 0.56
Œdème papillaire 8 (44) 3 (11%) p = 0.09
AV initiale n=21 n=45
0,619 (0-2) 1,05 (0-2) p = 0,027
AV tardive n=20 n=47
0,05 (0-2) 0,62 (0-2) p = 0,055
RNLF n=11 n=10
95 (36-170) 101,5 (54-180) p=0,745
Maculaires n=11 n=7
0,22 (0,19-0,43) 0,2 (0,16-0,25) p=0,7
RNLF n=12 n=14
66,6 (33-116) 68,93 (23-115) p=0,89
Maculaires n=9 n=14
0,206 (0,18 - 0,28) 0,21 (0,18 - 0,23) p=0,65
CV précoces n=12 n=6
MD 14,27 (2,26 -23,74) 6,36 (1,39 - 11,84) p=0,00047
SF n=12 n=6
30,33 (20 - 37) 32,7 (26 -39) p=0,511
CV tardifs n=12 n=15
MD 10,90 (0 -23,42) 7,03 (0 - 25,84) p=0,236
SF n=12 n=14
31,42 (20 -36) 32,1 (4,3 -41) p=0,659
n=12 n=19
cellularité > 5 élt/mm3 1 (8%) 5 (26%) p = 0,394
protéinorachie 2 (16,6%) 2 (10,5%) p = 1
BOC 0 5 (26%) p = 0,146
intra orbitaire 9 (100%) 14 (61%) p = 0,03
intra canalaire 2 (22%) 8 (34,7%) p = 0,68
cisternale 0 6 (26%) p = 0,15
chiasmatique 0 6 (26%) p = 0,303
Nombre de bolus par type de poussée
OCT précoces
OCT finaux
Nombre d'EP par type de poussée
IRM du nerf optique
Type de 1er
épisode
inflammatoire
Nombre d'épisodes
Traitement en
phase aigue
Données générales
Mode d'installation
clinique de la NO
Analyse du FO
Paramètres
ophtalmologiques
Analyse de la
ponction lombaire
Tableaux des résultats
Tableau 1 : Tableau de synthèse des résultats.
71
Identification Age de début Durée de
suivi (années)
Sexe Pathologie
autoimmune associée
Taux de poussée
annualisé
Délai entre 1ère et 2ème
poussées (mois)
1 32 2 F
non 1,00 1
2 28 1 F
non 1,00 NA
3 16 1 F
oui 1,00 8
4 38 4 H
non 0.25 2
5 54 6 F
non 0.5 NA
6 39 3 H
non 1.33 NA
7 35 1 F
non 1,00 18
8 48 1 F
non 2,00 16
9 26 4 H
non 0.75 24
10 40 1 F
non 1,00 NA
11 36 1 H
non 1,00 NA
12 40 1 H
non 1,00 NA
Tableau 2 : Caractéristiques de la population MOG +
72
Identification Âge de début Durée de
suivi Sexe
Pathologie autoimmune
associée
Taux de poussée
annualisé
Délai entre 1ère et 2ème poussées
1 29 20 F lupus 0.6
11
2 53 23 F lupus 0,48
48
3 42 21
F non 0.48
72
4 33 4 F non 0.25
NA
5 28 15 F non 0.67
6
6 31 20 F non 0.6
8
7 16 12 F non 0.5
8
8 22 8 F non 0.25
3
9 22 9 F non 0.1
NA
10 30 5 F non 0.4
5
11 54 6 F polyarthrite rhumatoïde
0.34 48
12 40 3 H non 0.34
NA
13 24 4 F non 0.25
NA
14 24 4 F lupus chez
sœur et tante
0.5 NA
15 20 4 F non 0.5
8
16 21 8 H non 0.75
12
17 45 7 F non 0.28
9
18 26 2 F non 0.5
12
19 21 1 F lupus 1,00
NA
20 21 NC F myasthénie 1,00
NA
21 35 14 F non 0.07
5
22 14 4 H non 0.75
NA
23 18 12 F non 0.34
34
24 27 2 F non 0.5
6
Tableau 3 : Caractéristiques générales des patients AQP4 +
73
Identification NO No bilatérale Myélite Autre Bolus Plasmaphérèse Ig IV Type de 1er épisode
1 0 1 0 0 10 5 0 NO bilatérale
1 0 1 1 0 10 7 0
2 1 0 0 0 0 0 0 NO
2 1 0 0 0 3 0 0
3 1 0 0 0 3 0 0 NO
4 0 1 0 0 13 5 0 NO bilatérale
5 1 0 0 0 5 0 0 NO 5 1 0 0 0 5 0 0
6 0 1 0 0 3 0 0 NO bilatérale
6 1 0 0 0 5 0 0
6 1 0 0 0 0 5 0
6 0 1 0 0 1.5 0 0
7 1 0 0 0 3 0 0 NO
8 1 0 0 0 3 0 0 NO 8 1 0 0 0 3 0 0
9 1 0 0 0 0 0 0 NO
9 1 0 0 0 3 0 0
9 1 0 0 0 10 0 0
10 0 1 0 0 3 0 0 NO bilatérale
11 1 0 0 0 3 0 0 NO
12 0 1 0 0 5 0 0 NO bilatérale Tableau 4 : Caractéristiques des poussées, patients MOG +
74
Identification NO NO bilatérale Myélite Autre Bolus Plasmaphérèse Ig IV Type de 1er
épisode
1 1 0 0 0 3 0 0
1 1 0 0 0 po 0 0 NO
1 1 0 0 0 NC 0 0
1 0 0 1 0 10 0 0
1 1 0 0 0 NC 0 0
1 0 0 1 0 5 0 0
1 0 0 1 0 10 0 0
1 0 0 1 0 5 0 0
1 1 0 0 0 po 0 0
1 0 0 1 0 5 0 0
1 0 0 1 0 5 0 0
1 0 0 1 0 5 0 0
2 1 0 0 0 NC 0 0
2 0 0 1 0 NC 0 0
2 1 0 0 0 NC 0 0 NO
2 1 0 1 0 NC 0 0
2 1 0 0 0 5 0 0
2 0 0 1 0 8 0 0
2 1 0 0 0 5 0 0
2 1 0 0 0 7 0 0
2 1 0 0 0 7 0 0
2 1 0 0 0 10 0 0
2 0 0 1 0 0 0 0.04 mg/kg
3 1 0 0 0 0 0 0
3 0 0 1 0 3 0 0 NO
3 1 0 1 0 NC 0 0
3 0 0 1 0 10 0 0
3 0 0 1 0 5 0 0
3 0 0 1 0 7 0 0
3 0 0 1 0 7 0 0
3 1 0 1 0 5 0 0
3 0 0 1 0 5 0 0
3 0 0 1 0 5 5 0
4 1 0 0 0 10 5 0 NO
Tableau 5 : Caractéristiques des poussées, patients AQP4 + (1)
75
Identification NO NO bilatérale Myélite Autre Bolus Plasmaphérèse Ig IV Type de 1er événement
5 1 0 0 0 5 0 0
5 1 0 0 0 5 0 0
5 1 0 0 0 8 0 0 NO
5 1 0 0 0 5 0 0
5 1 0 0 0 3 0 0
5 1 0 0 0 5 0 0
5 1 0 0 0 3 0 0
5 1 0 0 0 3 0 0
5 1 0 0 0 5 6 0
5 1 0 0 0 0 NC 0
6 0 0 1 0 0 0 0 Myélite
6 1 0 0 0 po 0 0
6 0 0 1 0 15 0 0
6 0 0 1 0 10 0 0
6 0 0 0 1 5 0 0
6 0 0 1 0 5 0 0
6 0 0 1 0 5 0 0
6 1 0 0 0 5 0 0
6 0 0 1 0 12 0 0
6 0 0 1 0 8 0 0
6 0 0 1 0 3 0 0
6 0 0 1 0 10 0 0
7 0 0 1 0 3 0 0 Myélite
7 0 0 1 0 NC 0 0
7 0 0 1 0 10 0 0
7 1 0 1 0 15 0 0
7 0 0 1 0 10 0 0
7 0 0 1 0 NC 0 0
8 1 0 0 0 3 0 0 NO
8 0 0 1 0 12 0 0
9 1 0 0 0 5 0 0 NO
10 1 0 0 0 po 0 0 NO
10 1 0 0 0 5 0 0
Tableau 6 : Caractéristiques des poussées, patients AQP4 + (2)
76
Tableau 7 : Caractéristiques des poussées, patients AQP4 + (3)
Identification NO NO bilatérale Myélite Autre Bolus Plasmaphérèse Ig IV Type de 1er événement
11 0 1 0 1 5 6 0 NO
bilatérale + ventriculite
11 0 0 0 1 6
12 1 0 0 0 12 7 0 NO
13 1 0 0 0 10 5 0 NO
14 0 0 1 0 5 0 0 Myélite
14 0 1 0 0 5 0 0
15 1 0 0 0 0 0 0 NO
15 0 0 0 1 6 0 0
16 1 0 0 0 5 0 0 NO
16 1 0 0 0 5 0 0
16 1 0 0 0 5 0 0
16 0 0 1 0 5 0 0
16 1 0 0 0 15 5 0
16 1 0 0 0 5 0 0
17 0 0 1 0 NC 0 0 Myélite
17 0 1 0 0 NC 0 0
18 0 1 0 0 10 7 0 NO
bilatérale
19 0 1 0 0 10 7 0 NO
bilatérale
20 1 0 0 0 3 0 0 NO
20 1 0 0 0 10 0 0
21 0 1 0 0 5 0 0 NO
bilatérale
22 1 0 0 0 0 0 0 NO
22 1 0 0 0 0 0 0
22 0 0 0 1 5 7 0
23 1 0 0 0 9 0 0 NO
23 0 0 1 0 3 0 0
23 1 0 0 0 5 0 0
23 1 0 0 0 9 0 0
24 1 0 0 0 10 0 0 NO
77
Tableau 8 : Présentation clinique de la NO, patients MOG +
78
Tableau 9 : Présentation clinique de la NO patients AQP4 +
Identification Douleur
orbitaireBaisse d'AV Céphalées Vomissements
Atteinte du
CVPhotophobie Dyschromatopsie Oeil rouge
Délai
d'installation
(jours)
1 2 2 2 2 2 2 2 2 NC
1 2 2 2 2 2 2 2 2 NC
1 2 2 2 2 2 2 2 2 NC
1 2 2 2 2 2 2 2 2 NC
1 2 2 2 2 2 2 2 2 NC
2 1 1 0 0 0 0 0 0 NC
2 1 1 0 0 0 0 0 0 NC
2 1 1 0 0 0 0 0 0 NC
2 1 1 0 0 0 0 0 0 NC
2 1 1 0 0 0 0 0 0 NC
2 1 1 0 0 0 0 0 0 NC
2 1 0 0 0 1 0 0 0 NC
2 0 1 0 0 0 0 0 0 30
3 1 1 0 0 0 0 0 1 2
4 1 1 0 0 0 0 0 0 180
5 1 0 1 0 1 0 0 0 2
5 0 1 0 0 0 0 0 0 7
5 1 1 0 0 0 0 0 0 7
5 1 0 0 0 1 0 0 0 NC
5 1 0 0 0 1 0 0 0 3
5 1 0 0 0 0 1 0 0 2
5 1 0 0 0 0 0 0 0 3
5 1 0 0 0 0 0 0 0 4
5 0 0 0 0 0 0 0 0 5
5 1 1 0 0 0 0 0 0 180
6 0 1 0 0 0 0 0 0 2
6 0 1 0 0 0 0 0 0 15
7 2 2 2 2 2 2 2 0 7
7 1 1 0 0 0 0 0 0 NC
8 1 1 1 0 0 0 0 0 2
9 1 0 0 0 1 0 0 0 NC
10 1 1 0 0 0 0 0 0 15
10 1 0 0 0 0 0 0 0 30
11 1 1 0 0 0 0 0 0 15
11 1 1 0 0 0 0 0 0 15
11 1 1 0 0 0 0 0 0 16
11 1 1 0 0 0 0 0 0 15
12 1 1 0 0 0 0 0 0 2
13 1 1 0 0 0 0 0 0 2
14 1 0 0 0 1 0 0 0 1
14 1 0 0 0 1 0 0 0 1
15 2 2 2 2 2 2 2 0 NC
16 1 0 0 1 0 0 1 0 7
16 1 1 0 0 0 0 0 0 17
16 1 1 0 0 0 0 0 0 3
16 1 1 0 0 0 0 0 0 3
17 2 2 2 2 2 2 2 0 NC
17 2 2 2 2 2 2 2 0 NC
18 0 1 0 0 0 0 0 0 2
18 0 1 0 0 0 0 0 0 2
19 1 1 0 0 0 0 0 0 4
19 1 1 0 0 0 0 0 0 4
20 1 0 0 0 0 0 0 0 5
21 0 1 1 0 0 0 0 0 30
21 0 1 1 0 0 0 0 0 30
22 1 1 0 0 0 0 0 0 3
23 0 1 0 0 0 0 0 0 2
23 0 1 0 0 0 0 0 0 7
24 0 1 0 1 0 0 0 0 1
24 0 1 0 0 0 0 0 0 NC
24 1 1 0 0 0 1 0 0 7
79
Normal Vaisseaux
grêlesPâleur
Hémorragie
en
flammèche
Œdème
papillaire Initiale Finale
OCT
précoce OCT tardif
OCT
précoce OCT tardif MD SF MD SF
1 1 0 0 0 0 0,50 NC NC NC NC NC NC nc NC NC NC
1 0 0 0 0 1 0,50 0,20 NC NC NC NC 18,58 22,00 17,75 20 2,00
2 0 0 0 0 1 0,00 0 0,43 0,28 101 96 NC NC NC NC NC
3 0 0 1 0 0 0,40 0 0,2 0,2 38 37 23,74 29,00 13,77 32 45,00
3 0 0 1 0 0 1,00 0 0,2 0,2 40 43 20,90 20,00 13,27 33 45,00
3 NC NC NC NC NC 0,30 0 0,2 NC 36 33 13,30 32,00 17,94 33 10,00
3 NC NC NC NC NC 0,00 0 NC NC NC NC 11,07 34,00 13,40 23 8,00
3 0 0 1 0 0 0,00 0 NC NC NC NC 12.92 35,00 7.27 35 7,00
3 0 0 1 0 0 0,00 0 NC NC NC NC 14.6 32,00 7.78 34 7,00
4 NC NC NC NC NC 2,00 0,4 NC 0,19 NC 38 NC NC NC NC NC
4 0 0 1 0 0 2,00 0,1 NC 0,19 NC 39 NC NC 23,42 26 5,00
5 0 0 1 0 0 0,00 0 0,19 NC 102 74 NC NC NC NC NC
5 0 0 1 0 0 0,70 0,1 0,19 NC 85 67 NC NC NC NC 3,00
6 0 0 1 0 0 0,00 0 0,19 NC 159 76 13,76 36,00 2,62 35 NC
7 0 0 0 0 1 NC 0 NC NC NC NC NC NC NC NC 3,00
7 NC NC NC NC NC 0,20 0 NC 0,18 66 NC NC NC NC NC NC
8 0 0 0 1 1 2,00 2 NC NC NC NC NC NC NC NC NC
8 NC NC NC NC NC 1,00 2 NC NC NC NC NC NC NC NC 17,00
8 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC 17,00
8 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC 15,00
9 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
9 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
9 NC NC NC NC NC 2,00 NC 0,19 NC 127 NC 9,57 37,00 NC NC 4,00
10 0 0 0 0 1 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
10 0 0 0 0 1 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
11 1 0 0 0 0 0,00 0,00 0,21 0,21 95 69 2,26 33,00 0,90 36 30,00
12 0 0 0 0 1 0,40 0,00 0,21 0,2 170 116 18,17 20,00 3,58 36 10,00
12 0 0 0 0 1 0,00 0,00 0,21 0,21 121 111 11,38 34,00 2,37 34 10,00
Délai de
traitement Identification
Données du fond d'œil AV Epaisseur maculaire RNLF CV précoce CV tardif
Tableau10 : Données ophtalmologiques, patients MOG +
80
Normal Vaisseaux
grêlesPâleur
Hémorragie
en flammèche
Œdème
papillaire Initiale Finale
OCT
précoce OCT tardif
OCT
précoce OCT tardif MD SF MD SF
1 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
1 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
1 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
1 NC NC NC NC NC 0,30 1,00 NC 0,21 NC 40,00 NA NA NA NA NC
2 NC NC NC NC NC NC 2,00 NC 0,18 NC 32,00 NC NC NC NC NC
2 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
2 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
2 NC NC NC NC NC 2,00 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
2 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
2 NC NC NC NC NC 2,00 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
2 NC NC NC NC NC 2,00 2,00 NC NC NC NC NC NC NC NC 30
2 NC NC NC NC NC 0,30 2,00 NC NC NC NC NC NC NC NC NC
3 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
3 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
3 1 0 0 0 0 1,00 2,00 NC 0,18 NC 32,00 NA NA NA NA NC
4 1 0 0 0 0 0,14 2,00 NC 0,19 NC 27,00 NA 38 NA NA 2
5 0 0 0 0 1 1,00 1,00 NC NC NC NC NA NA NA NA NC
5 NC NC NC NC NC 0,30 0,00 NC NC NC NC NC NC NC NC NC
5 0 0 1 0 0 0,70 0,00 NC NC NC NC NC NC NC NC 6
5 NC NC NC NC NC 0,00 0,00 NC NC NC NC NC NC NC NC 4
5 NC NC NC NC NC 0,00 0,00 NC NC NC NC NC NC NC NC NC
5 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC 3
5 NC NC NC NC NC 0,00 0,00 NC NC NC NC NC NC NC NC 9
5 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC 6
5 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC 180
5 NC NC NC NC NC 0,10 NC NC NC NC NC NC NC NC NC 480
6 NC NC NC NC NC 2,00 0,00 NC NC NC NC NC NC NC NC 15
6 NC NC NC NC NC 2,00 0,10 NC 0,18 NC 29,00 NA NA 25,84 32 NC
7 NC NC NC NC NC 0,30 0,10 NC NC NC NC NC NC NC NC 1
8 NC NC NC NC NC 2,00 2,00 NC NC NC NC NA NA NA NA NC
9 0 0 0 0 1 0,40 0,00 NC NC NC NC 6,67 31 NC NC 8
10 0 0 1 0 0 NC 2,00 NC NC NC 76,00 NA NA NA NA NA
10 0 0 1 0 0 2,00 2,00 NC NC NC NC NA NA NA NA 365
11 0 0 0 0 1 1,00 0,00 NC 0,20 NC 90,00 NA NA 2,22 37 15
11 1 0 0 0 0 1,00 0,00 NC 0,20 NC 89,00 NA NA 3,34 39 15
12 1 0 0 0 0 2,00 2,00 NC 0,20 NC 32,00 NA NA NA NA 21
13 1 0 0 0 0 2,00 0,00 0,2 0,19 80 71,00 NA NA 5,04 31 12
14 1 0 0 0 0 2,00 0,10 NC NC 105 NC NA NA 3,14 34 10
14 1 0 0 0 0 0,10 0,00 NC NC 88 NC 1,55 35 1,69 37 10
15 NC NC NC NC NC NC 0,00 NC 0,18 NC 30,00 NC NC 13,35 31 NC
16 NC NC NC NC NC 0,20 0,30 NC NC NC NC NC NC NC NC 10
16 1 0 0 0 0 0,30 NC NC NC NC NC NC NC 6,15 4,3 NC
16 NC NC NC NC NC 2,00 0,00 NC NC 180 NC NA NA NA NA 19
16 1 0 0 0 0 0,30 0,00 0,19 0,19 84 84,00 NA NA NA NA 2
16 1 0 0 0 0 1,00 0,30 NC NC NC NC NC NC NC NC 4
17 NC NC NC NC NC NC 2,00 NC 0,19 NC 23,00 NC NC NA NA NC
17 NC NC NC NC NC NC 0,00 NC 0,19 NC 65,00 NC NC 3,38 36 NC
18 1 0 0 0 0 1,00 0,00 NC 0,23 NC 90,00 NC NC NC NC 6
18 1 0 0 0 0 2,00 0,00 NC 0,23 NC 89,00 NC NC NC NC 6
19 1 0 0 0 0 0,20 0,20 0,2 0,22 111 115,00 11,84 27 5,80 33 5
19 1 0 0 0 0 2,00 0,00 0,2 0,21 102 105,00 7,32 26 5,45 32 5
20 1 0 0 0 0 2,00 0,10 NC NC NC NC NA NA NC NC NC
20 1 0 0 0 0 0,70 0,50 NC 0,22 NC 40,00 NC NC NC NC NC
21 0 0 1 0 0 2,00 2,00 NC 0,19 NC 33,00 NA NA NA NA 180
21 0 0 1 0 0 1,00 1,00 NC 0,19 NC 38,00 NA NA NA NA 180
22 0 1 1 0 0 0,70 1,00 0,16 NC 54 NC NC NC NC NC 5
22 0 0 1 0 0 2,00 1,00 NC NC NC NC NA NA NA NA 7
23 NC NC NC NC NC 1,00 0,00 NC 0,19 NC 28,00 NC NC 19,72 28 4
23 NC NC NC NC NC 0,40 0,00 NC NC NC NC NC NC NC NC 8
23 NC NC NC NC NC NC 0,30 NC 0,21 NC 84,00 NC NC 0,00 41 NC
23 NC NC NC NC NC 0,00 0,00 NC NC NC NC NC NC NC NC NC
23 0 0 1 0 0 NC NC 0,2 0,20 81 82,00 1,39 39 2,78 35 7
24 NC NC NC NC NC 2 0 0,25 0,24 130 89,00 NC NC 7,52 32 8
CV tardif
Délai de
traitement Identification
Données du fond d'œil AV Epaisseur maculaire RNLF CV précoce
Tableau 11 : Données ophtalmologiques, patients AQP4 +
81
Imagerie du nerf optique
Image 1 : Atteinte pré chiasmatique bilatérale dans le cadre d’une névrite optique bilatérale à anticorps anti MOG +, séquences T2 (à gauche) et T1 Gadolinium (à droite).
Image 2 : Hypertrophie T1 (à gauche) T2 (à droite) du nerf optique, MOG +.
Image 3 : Névrite optique bilatérale MOG +,
séquence T1 gadolinium.
82
Image 4 : CV tardif de la patiente présenté dans le cas n°1 : réduction significative du CV, malgré une bonne
réponse sur l’AV lors de la réalisation du traitement en phase aigüe.
Dossiers cliniques
Cas N°1 : Patiente de 19 ans, ayant présenté 5 épisodes de névrites optiques depuis 2013.
1er
épisode à type de NO bilatérale révélée par des céphalées et une réduction du CV. Bilan
étiologique négatif avec notamment bilan auto-immun négatif et absence de synthèse intra-thécale.
L’IRM cérébrale ne retrouvait pas de lésion parenchymateuse. Découverte d’un contexte d’hépatite-
autoimmune (prouvée histologiquement) devant l’apparition d’une cytolyse hépatique lors de la
réalisation d’un traitement par perfusions de Solumédrol. Instauration d’un traitement
immunosuppresseur par Imurel devant l’hépatite auto-immune et l’épisode inflammatoire optique.
Récidive de NO en avril et juin 2014. Nouvel épisode de NO gauche en août 2015, découverte
d’anticorps anti-MOG positifs. NO bilatérale en janvier 2016. L’évolution est marquée par une bonne
récupération de l’AV sous traitement en phase aigüe, mais par une dégradation du CV importante (Œil
droit : MD = 14,83 ; SF = 34 dB ; Œil gauche : MD = 15,93 ; SF = 35 dB).
Message clé : la mesure du CV doit faire partie des critères de gravité d’une NO et intervenir dans la
prise en charge du patient. Des névrites à répétition peuvent induire un handicap visuel important,
même en l’absence de baisse d’AV franche.
83
Cas n°2 : Patiente de 24 ans, présentant un contexte familial de pathologie auto-immune (neuro-lupus
chez la sœur et une cousine de la patiente, SEP chez une tante). Accouchement sans complication
immédiate en avril 2010. Apparition en juin 2010 d’un tableau associant vomissements puis
paresthésies des 4 membres, signe de Lhermitte et diplopie binoculaire horizontale, avec sur l’IRM
cérébrale réalisée en urgence un aspect de ventriculite. Au décours, apparition d’une NO bilatérale
avec douleurs orbitaires augmentées à la mobilisation des yeux et scotome central de l’œil gauche,
avec AV au nadir à compte les doigts sur l’œil gauche et 1/10e sur l’œil droit. Bilan étiologique large
négatif en dehors d’anticorps anti AQP4 positifs. Traitement par bolus de Solumédrol puis échanges
plasmatiques, permettant d’obtenir une récupération visuelle.
Message clé : la symptomatologie à type de vomissements incoercibles, associé de plus à une
atteinte péri-épendymaire en IRM, est fortement associée à la positivité des anticorps anti AQP4.
L’évolution de la patiente vers une symptomatologie de NMO confirme cette hypothèse.
a b c
f e d
IRM cérébrale du patient présenté dans le cas n°2 : a. b. c et d. Coupes axiales, T1 avec
prise de Gadolinium périventriculaire postérieure. Séquence FLAIR, absence d’anomalie du
parenchyme mais liseré en hypersignal périventriculaire postérieur f. Séquence T2.
84
Cas n°3 : patiente de 30 ans, ne présentant pas d’antécédent notable. En mai 2014, installation rapide
de douleurs périorbitaires gauches majorées par la mobilisation suivie d’une baisse d’AV sur 5 jours,
mesurée à 0.5/10e. L’IRM cérébrale retrouve un hypersignal du nerf optique prenant le contraste
associé à une lésion de la SB du carrefour ventriculaire gauche. La ponction lombaire retrouve 12
éléments, absence de synthèse intra-thécale. La récupération visuelle est complète sous 3 perfusions
de 1g de Solumédrol. En août 2014, suite à un épisode infectieux, récidive de la baisse d’AV avec
mesure de l’AV en septembre à 5/10e, puis à 3/10
e en octobre. La patiente est adressée dans le
service en janvier 2015, l’AV est à 2/10e. Une IRM cérébrale est réalisée et retrouve retrouve une
augmentation du volume focal du nerf optique gauche dans sa portion intra-orbitaire jusqu’à l’apex en
hypersignal T2, une prise de contraste après injection de la gaine et du nerf optique, et une
inflammation périorbitaire de type périnévrite. L’étude du parenchyme retrouve 2 lésions en
hypersignal FLAIR sans prise de contraste (corne occipitale gauche et sous cortical frontal droit). Le
bilan étiologique est négatif en dehors d’une positivité des anticorps anti AQP4. Réalisation de 10
bolus de Solumédrol de 1g puis 5 échanges plasmatiques avec amélioration de l’AV à 6/10e au
décours.
Message clé : une baisse d’AV progressive peut être observée dans le cadre des anticorps anti AQP4
positifs. Dans ce cas, le traitement a permis une récupération visuelle, même réalisé à distance du
début de la poussée inflammatoire.
Augmentation du volume focal du nerf optique gauche dans sa
portion intra-orbitaire, avec prise de contraste après injection de
la gaine et du nerf optique, et une inflammation périorbitaire de
type périnévrite
85
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Résumé
ANNEE : 2016
NOM ET PRENOM DE L’AUTEUR : LECOUTURIER Karen
DIRECTEUR DE THESE : Dr DESCHAMPS Romain
TITRE DE LA THESE : Névrites optiques aigues : Comparaison de deux populations AQP 4 + versus
MOG +
Les études récentes utilisant l’immunodétection par cell-based assay ont montré la présence
d’anticorps anti aquaporine 4 (AQP4) ou MOG (myelin oligodendrocyte glycoprotein) dans le cadre
de névrites optiques (NO) non liées à la sclérose en plaques.
Comparer les caractéristiques des NO de patients AQP4+ et MOG+, hospitalisés à la Fondation
Ophtalmologique Rothschild.
Les dossiers de patients ayant présenté au moins une NO AQP4+ ou MOG+ étaient étudiés
rétrospectivement. Les caractéristiques démographiques, cliniques, ophtalmologiques, le liquide
céphalo-rachidien, l’IRM du nerf optique et cérébrale, les données de l’OCT, les traitements, et le
profil évolutif ont été revus.
24 patients AQP4+ (62 NO, 87.5% de femmes) et 12 MOG+ (28 NO, 58.3%) ont été étudiés. Chez les
MOG+, l’âge de début (p=0.047) et le taux annualisé de poussée (p<0.01) étaient plus élevés, avec
un délai de suivi significativement plus court (p<0.01). Il n’y avait de différence significative sur le
nombre d’événement inflammatoires et le délai de rechute. Les patients MOG+ présentaient plus
fréquemment une NO bilatérale (p=0.0059) et une acuité visuelle initiale (p=0.033) et finale
(p=0.055) meilleurs. Le champ visuel initial était meilleur chez les AQP4+ (p=0.00047), et équivalent
à distance, comme les données OCT. Un syndrome de l’area postrema, la présence de bandes
oligoclonales et l’atteinte postérieure du nerf optique n’étaient pas observées dans notre
population MOG+.
Notre étude confirme que les NO MOG+ ont un profil évolutif distinct de celles associées aux
AQP4+, avec un meilleur pronostic de l’AV. Cependant le risque de rechute ne semble pas différent.
MOTS-CLES :
- Aquaporine 4 - Glycoprotéine MOG - Neuromyélite optique - Sclérose en Plaques
- Névrite optique
ADRESSE DE LA FACULTÉ DE MEDECINE DE CRÉTEIL :
8, Rue du Général Sarrail - 94010 CRETEIL
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