USO DA NITROGLICERINA POR VIA TRANSDÉRMICA …... · com a administração de nifedipina por via oral na inibição do trabalho de parto prematuro. MÉTODOS: realizou-se um ensaio

INSTITUTO MATERNO INFANTIL DE PERNAMBUCO

MESTRADO EM SAÚDE MATERNO INFANTIL DE PERNAMBUCO

USO DA NITROGLICERINA POR VIA TRANSDÉRMICA

COMPARADO COM NIFEDIPINA ORAL NA INIBIÇÃO DO

TRABALHO DE PARTO PREMATURO:

ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO

LUIS ANDRÉ MARINHO LIPPO

RECIFE - FEVEREIRO/2004

LUIS ANDRÉ MARINHO LIPPO





DISSERTAÇÃO APRESENTADA AO COLEGIADO DO

CURSO DE MESTRADO EM SAÚDE MATERNO

INFANTIL DO INSTITUTO MATERNO INFANTIL DE

PERNAMBUCO COMO PARTE DOS REQUISITOS

PARA OBTENÇÃO DO GRAU DE MESTRE EM

SAÚDE MATERNO INFANTIL

ORIENTADORA: MELANIA MARIA RAMOS DE AMORIM

CO-ORIENTADORA: ISABELA CRISTINA C. DE A. NEIVA COELHO

RECIFE – FEVEREIRO/2004

DEDICATÓRIA

Dedico primeiramente aos meus pais, Luis (in memorian) e Eliane, pelos contínuos

esforços investidos em minha educação, alicerce fundamental na minha formação

profissional, permitindo hoje realizar esta dissertação de mestrado.

A minha esposa, Ana Rosa e minha filha, Ana Luísa, hoje com um ano e meio,

nascida durante a elaboração desta dissertação, pelo grande amor e carinho e pela

compreensão durante meus longos períodos de ausência enquanto desenvolvia esta

dissertação.

E a minha orientadora, Dra Melania Amorim que foi a primeira a me ensinar o

significado da palavra ciência durante meu primeiro contato no IMIP, tendo tido a grata

oportunidade de trabalhar com este tema sobre prematuridade e tocólise com nitroglicerina

logo no meu primeiro ano de residência, despertando meu interesse que culminou nesta

dissertação.

AGRADECIMENTOS

Durante o curso do Mestrado e a elaboração da tese muitas pessoas colaboraram

com a conclusão desta dissertação. Algumas diretamente sugerindo modificações,

aconselhando e atuando na coleta de dados e acompanhamento das pacientes, outras de

forma indireta, às vezes nem percebendo sua importância. Portanto agradeço a todos que de

algum modo tenham contribuído em alguma etapa na realização desta dissertação de

Mestrado, em especial a:

Deus, por sua grandeza infinita e razão de ser de tudo.

Minha mãe, irmãos, esposa e filha, pela minha ausência em certos períodos e pela

contínua e agradável inspiração e incentivo emocional para seguir em frente e contornar as

dificuldades durante meu percurso, não desistindo do objetivo final.

Minha preceptora, orientadora e acima de tudo amiga Melania Amorim, minha

mentora na vida acadêmica e principal colaboradora neste projeto, abrindo meus horizontes

científicos e me incentivando a ingressar no Mestrado do IMIP, sem ela esta dissertação

não seria possível.

Minha co-orientadora Isabela Coutinho e meu amigo Márcio Costa, pela inestimável

ajuda e incentivo durante a conclusão da dissertação.

Dra Ana Porto, Dra Gláucia Guerra, Dra Vilma Guimarães e Dra Telma Cursino,

minhas preceptoras (de ontem, hoje e sempre) e amigas que ora me ajudaram com seu

conhecimento, ora me incentivaram nas horas difíceis onde tudo parecia que ia dar errado,

dando conselhos e ajudando a conseguir maior apoio dos colegas que fazem parte da equipe

médica do IMIP, facilitando o contato com os residentes e plantonistas do serviço através

de reuniões clínicas e discussões na enfermaria.

Dra Sonia Figueiredo e Dra Ana Laura pelos conselhos e orientações, além de terem

viabilizado as drogas do estudo e toda a estrutura técnica necessária para esta pesquisa,

flexibilizando meus horários de atividade profissional no IMIP.

Dr Luiz Carlos Santos, que apostou na minha carreira profissional desde o início.

Aos amigos residentes, médicos e enfermeiras plantonistas de Tocoginecologia do

IMIP e da maternidade de Campina Grande, que contribuíram participando do projeto,

acompanhando desde a randomização até a evolução das pacientes quando eu não podia

estar presente, especialmente:

Arlon Breno, Marison e Caroline Armstrong, Emanuelle Valente, Francisco Alírio,

Orlando Neto, Alexandre Cardoso, Aldenice Sales, Daniela Lopes, Osman Sarmento,

Vamberto Maia, Carlos Noronha, Renato Nóbrega, Brena Melo e Catarina Monteiro, que

ativamente participaram na coleta dos dados. Sem vocês seria impossível coletar os dados

sozinho.

Odimeres, secretária do Mestrado, pelos inestimáveis serviços prestados durante

estes dois anos de elaboração da tese.

Minha sincera gratidão a todas as pacientes que fizeram parte do estudo.

A todos, meu muito obrigado!

SUMÁRIO

LISTA DE TABELAS

LISTA DAS ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS UTILIZADOS

RESUMO

ABSTRACT

I. INTRODUÇÃO 01

II. OBJETIVOS 27

III. HIPÓTESES 28

IV. MÉTODOS 29

V. RESULTADOS 51

VI. DISCUSSÃO 64

VII. CONCLUSÕES 76

VIII. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 77

ANEXOS

1. APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA DO IMIP

APÊNDICES

1. TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

2. INSTRUMENTO DE COLETA

3. LISTA DE CHECAGEM

4. ORIENTAÇÕES PARA USO

LISTA DE TABELAS

Página

Tabela 1 Comparação das características de pacientes com trabalho de

parto prematuro submetidas à tocólise com nitroglicerina ou

nifedipina no IMIP e no ISEA, entre agosto de 2003 e janeiro de

2004.

53

Tabela 2 Comparação da eficácia da terapia tocolítica com nitroglicerina

ou nifedipina dentro de 12 horas em gestantes com trabalho de

parto prematuro atendidas no IMIP e no ISEA (agosto de 2003 a

janeiro de 2004).

54

Tabela 3 Comparação do tempo decorrido para obtenção da tocólise após

administração de nitroglicerina ou nifedipina a gestantes com

trabalho de parto prematuro atendidas no IMIP e no ISEA (agosto

de 2003 a janeiro de 2004).

55

Tabela 4 Comparação da pressão arterial sistólica nas 24 horas depois do

início da tocólise com nitroglicerina ou nifedipina em gestantes

com trabalho de parto prematuro atendidas no IMIP e no ISEA

(agosto de 2003 a janeiro de 2004).

56

Tabela 5 Comparação da pressão arterial diastólica nas 24 horas depois do




57

Tabela 6 Comparação da freqüência cardíaca materna nas 24 horas depois

do início da tocólise com nitroglicerina ou nifedipina em

gestantes com trabalho de parto prematuro atendidas no IMIP e

no ISEA (agosto de 2003 a janeiro de 2004).

58

Tabela 7 Comparação da freqüência cardíaca fetal nas 24 horas depois do




59

Tabela 8 Recorrência do trabalho de parto prematuro nas primeiras 48

horas depois do início da tocólise com nitroglicerina ou nifedipina

em gestantes com trabalho de parto prematuro atendidas no IMIP

e no ISEA (agosto de 2003 a janeiro de 2004).

60

Tabela 9 Freqüência de parto prematuro nas primeiras 48 horas depois do




61

Tabela 10 Freqüência de efeitos colaterais durante a tocólise com

nitroglicerina ou nifedipina em gestantes com trabalho de parto

prematuro atendidas no IMIP e no ISEA (agosto de 2003 a janeiro

de 2004).

63

LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS UTILIZADOS

◦C Graus Celsius

AIDS Síndrome da imunodeficiência adquirida

BPM Batimentos por minutos

CAM Centro de Atenção a Mulher

CD Compact disc

CDC Center for Diseases Control and prevention

Cm Centímetros

CNS Conselho Nacional de Saúde

Doppler Dopplerfluxometria

DP Desvio padrão

DST Doenças sexualmente transmissíveis

FC Freqüência cardíaca

FCF Freqüência cardíaca fetal

FDA Food and Drugs Administration

G gramas

h Horas

HIV Vírus da imunodeficiência humana

IC 95% Intervalo de confiança a 95%

IL Interleucinas

IM Via intramuscular

IMIP Instituto Materno Infantil de Pernambuco

INMETRO Instituto Nacional de Metrologia, Normalização e Qualidade Industrial

ISEA Instituto de Saúde Elpídio de Almeida

K+ Potássio

mg Miligramas

MLCK Myosin Light-Chain Kinase

mmHg Milímetros de mercúrio

n Número da amostra

NHBPWG National High Blood Pressure Education Program Working Group

OMS Organização Mundial de Saúde

p Nivel de significância

PAD Pressão arterial diastólica

PAS Pressão arterial sistólica

RN Recém-nascido

RR Razão de risco

SDRN Síndrome do desconforto respiratório do recém-nascido

TNF Fator de necrose tumoral

TOTG-S Teste oral simplificado de tolerância à glicose

USG Ultra-sonografia

UTI Unidade de terapia intensiva

VDRL Veneral Disease Research Laboratory

VO Via oral

RESUMO

ANTECEDENTES: a nitroglicerina constitui um doador de óxido nítrico que vem sendo

utilizado para inibição do parto prematuro, porém não existem ainda evidências suficientes

de sua eficácia.

OBJETIVOS: comparar os efeitos da administração de nitroglicerina por via transdérmica

com a administração de nifedipina por via oral na inibição do trabalho de parto prematuro.

MÉTODOS: realizou-se um ensaio clínico randomizado no período de agosto de 2003 a

janeiro de 2004, no Instituto Materno-Infantil de Pernambuco (IMIP) e no Instituto de

Saúde Elpídio de Almeida (ISEA), em Campina Grande (Paraíba). Pacientes com gestação

única, idade gestacional menor que 35 semanas e diagnóstico de trabalho de parto

prematuro foram selecionadas randomicamente para receber terapia tocolítica com

nifedipina oral (20mg) ou nitroglicerina transdérmica (patch contendo 10mg). Analisaram-

se os seguintes desfechos: eficácia da tocólise, tempo necessário para tocólise, parâmetros

hemodinâmicos maternos e fetais, freqüência de recorrência e progressão para parto

prematuro, efeitos colaterais. Utilizou-se os testes qui-quadrado de associação e exato de

Fisher, se necessário, para as variáveis categóricas, e o teste “t” de Student para

comparação de médias das variáveis quantitativas, para um nível de significância de 5%.

RESULTADOS: A eficácia e segurança da tocólise nas primeiras 12 horas foi semelhante

entre as duas drogas (84,6% para nitroglicerina e 87,5% para nifedipina), sendo a

freqüência de cefaléia significativamente maior entre as pacientes recebendo nitroglicerina

(30,8% versus 8,3%).

CONCLUSÃO: a eficácia da nitroglicerina e da nifedipina para inibição do parto prematuro

nas primeiras 48 horas foi comparável no presente estudo.

PALAVRAS CHAVE: nitroglicerina, nifedipina, parto prematuro, tocólise, ensaio clínico

randomizado.

ABSTRACT

BACKGROUND - Nitroglycerin is a potent nitric oxide donor and it has been used for

tocolysis, but enough evidences for its effectiveness are still lacking.

OBJECTIVES - To compare the effects of transdermal nitroglycerin administration to the

oral nifedipine administration for tocolysis.

METHODS - A randomized trial has been performed in women with single gestation, until

35 weeks and diagnosis of premature labour were selected at random to receive tocolytic

therapy with oral 20mg nifedipine or Nitroglycerin administrated as a transdermal 10mg

patch. Outcomes analysed: tocolysis effectiveness, time dispended to obtain effective

tocolysis, maternal and fetal hemodynamic effects, frequency of reccurrence, progression to

premature labour and side effects

RESULTS – The effectiveness and safetyness of tocolysis in the first 12h was equivalent:

84,6% for nitroglycerin and 87,5% for nifedipine. Cephalea was significantly higher when

using nitroglycerin (30,8% versus 8,3%).

CONCLUSION – in this study nitroglycerin effectiveness was equivalent to nifedipine for

tocolysis in the first 48h.

KEY-WORDS – nitroglycerin, nifedipine, premature labour, tocolysis, randomized trial.

Lippo, Luis André Marinho.

Uso da nitroglicerina transdérmica comparadocom nifedipina oral na Inibição do trabalho de partoprematuro: ensaio clínico randomizado / Luis AndréMarinho Lippo. – Recife: O Autor, 2004.

94 folhas: il., tab.

Dissertação (mestrado) – Instituto Materno-Infantil de Pernambuco. Saúde Materno Infantil, 2004.

Inclui bibliografia, apêndices e anexo.

1. Trabalho de parto prematuro – Inibição. 2. Nitroglicerina – Trabalho de parto prematuro – Uso. 3. Nifedipina – Trabalho de parto prematuro – Uso. 4. Ensaio clínico randomizado – Nitroglicerina e Nifedipina – Teste de eficácia. I. Título.

618.39 CDU (2.ed.) UFPE 618.397 CDD (21.ed.) BC2004-067

1

I. INTRODUÇÃO

PREMATURIDADE: DEFINIÇÃO E INCIDÊNCIA

A Organização Mundial de Saúde (OMS) definiu em 1972 como prematuro o parto

que acontece a partir da viabilidade fetal (20 semanas de gestação) até antes de atingir sua

maturidade cronológica, isto é, menos de 37 semanas de gestação.

A incidência da prematuridade é variada em todo o mundo, devido à influência de

vários fatores, destacando-se a população estudada, a qualidade da assistência pré-natal e a

conduta de cada instituição frente a um diagnóstico de trabalho de parto prematuro. Além

destes fatores, a freqüência de prematuridade varia em função de diversas intercorrências

durante a gravidez, que podem indicar o parto prematuro terapêutico.

Estima-se uma incidência de aproximadamente 5 a 10% nos países desenvolvidos

da Europa e América do Norte (LEES et al., 1999) e aproximadamente 11% no Brasil

(BERTINI e TABORDA, 1997). No Instituto Materno-Infantil de Pernambuco encontrou-

se uma freqüência de 27,5% em 2002 (SANTOS et al., 2003). Esse percentual elevado

reflete as características do serviço como centro de referência, recebendo um grande

número de gestantes com risco de parto prematuro.

Os avanços nos cuidados neonatais têm efetivamente aumentado a sobrevivência e

reduzido a morbidade a curto e em longo prazo dos recém-nascidos prematuros

(WEISMILLER, 1999), porém a taxa de partos prematuros não tem declinado nos últimos

50 anos, tendo até aumentado em várias regiões (JOSEPH et al., 1998). Nos Estados

Unidos, esta taxa aumentou em torno de 20% entre 1981 e 1997. Neste último ano, a taxa

2

global de partos prematuros foi de 11,6%, encontrando-se uma taxa ainda maior na

população negra, em torno de 18% (VENTURA et al., 1999).

Estudos para determinar a incidência de prematuridade no IMIP têm evidenciado

uma elevação do percentual de partos prematuros de 12% em 1994 (SANTOS et al., 1998)

para 16% em 1999 (SANTOS et al., 2001) e para 27,5% em 2002 (SANTOS et al., 2003).

Esse incremento na incidência em todo o mundo pode ser explicado pelo aumento

das intervenções obstétricas em prol da segurança materna e/ou fetal (parto prematuro

terapêutico) na presença de doenças que possam levar a risco aumentado para a saúde do

concepto e/ou da gestante em se prolongando a gestação (pré-eclâmpsia, crescimento intra-

uterino retardado, dentre outras), já que no passado não era disponível a utilização em larga

escala de tecnologias como a ultra-sonografia (USG) e a Dopplerfluxometria (Doppler)

para avaliação do bem-estar fetal (JOSEPH et al., 1998; KRAMER, 1998). Outro fator

aventado para a elevação dessas cifras poderia ser o aumento da ocorrência de gestações

múltiplas secundárias ao avanço das técnicas de reprodução humana, favorecendo maior

número de partos prematuros como conseqüência destas gestações (VENTURA et al.,

1999). Além disso, o emprego da ultra-sonografia em idade gestacional precoce permite

uma determinação mais acurada da idade gestacional, o que em muitas situações tem

reduzido a idade gestacional no momento do parto (IAMS, 2002).

MORBIDADE E MORTALIDADE PERINATAL

A prematuridade acarreta uma grande morbimortalidade no concepto, sendo

responsável por aproximadamente dois terços dos óbitos neonatais. Representa, ainda em

nossos dias, a principal causa de morte neonatal precoce, atingindo índices de 75 a 80% da

3

mortalidade perinatal nos Estados Unidos e no Brasil (GUYER et al., 1995; MARTINS et

al., 2000).

A morbidade e a mortalidade perinatal em recém-nascidos pré-termo está

inversamente relacionada à idade gestacional e ao peso ao nascer: quanto maiores estes

últimos, menor a morbimortalidade. Considerando-se que o fundamento da assistência

obstétrica consiste em manter o bem-estar materno e permitir o nascimento de crianças com

o menor risco possível de morbidade e mortalidade, freqüentemente os obstetras têm de

pesar os riscos do parto prematuro para o recém-nascido contra os riscos potenciais (tanto

maternos como fetais) de prolongar a gravidez (IAMS, 2002).

O principal problema clínico encontrado em recém-nascidos prematuros é a

Síndrome do Desconforto Respiratório do Recém-Nascido (SDRN), decorrente da

imaturidade pulmonar e quantidades inadequadas do surfactante endógeno, necessário para

prevenir o colabamento dos alvéolos durante a respiração (AVERY e MEAD, 1959). Sua

incidência varia em função da idade gestacional (CHARD et al., 1997): entre 28-30

semanas é de aproximadamente 70%, diminuindo com o evolver da gravidez, de forma que

é excepcional sua ocorrência a partir de 37 semanas (JONES et al., 2002).

A SDRN representa uma séria complicação da prematuridade, causando

significativa morbidade e mortalidade em curto e longo prazo, contribuindo

substancialmente para elevados custos dentro das unidades de cuidados intensivos

neonatais. Sua importância persiste ainda em nossos dias, apesar dos grandes avanços

nesses cuidados intensivos (GUYER et al., 1997) e do real progresso obtido em termos de

prevenção ou redução de sua gravidade, promovido em parte pelos avanços obstétricos na

prevenção do parto prematuro e na aceleração farmacológica da maturidade pulmonar fetal

e, por outro lado, pelo emprego da terapia pós-natal com surfactante exógeno (JOBE et al.,

4

1993; CROWLEY, 2004). Outras medidas que contribuíram para o declínio da morbidade

relacionada à SDRN foram a introdução da ventilação mecânica, e principalmente, o

aumento do uso de esteróides no período antenatal (LEE et al., 1999).

Com o aumento da taxa de sobrevivência dos recém-nascidos pré-termo afetados

por SDRN, têm-se observado que diversas outras entidades nosológicas, principalmente a

displasia broncopulmonar, o suporte ventilatório pulmonar por longo período, a

enterocolite necrosante e complicações neurológicas, como a hemorragia

intraperiventricular e a leucomalácia periventricular, contribuem significativamente para as

sérias morbidades experimentadas pelos prematuros (HACK et al., 1995). Por outro lado, a

corticoterapia antenatal reduz a incidência e a gravidade destas morbidades (BALLARD e

BALLARD, 1996; CROWLEY, 2004).

Em longo prazo, os recém-nascidos (RN) pré-termo podem apresentar sérias

limitações do desenvolvimento neuropsicomotor, acometendo cerca de 10% dos RN com

peso abaixo de 1500g e 15% daqueles com menos de 1000g. Estas limitações incluem

problemas como retardo mental, paralisia cerebral, convulsões, cegueira e surdez, e são

mais freqüentes nos prematuros de muito baixo peso (abaixo de 1000 gramas). A sobrevida

destes recém-nascidos tem aumentado progressivamente nas duas últimas décadas, de

forma que o número absoluto de indivíduos com morbidades em longo prazo da

prematuridade também aumentou (COOK, 1994; KATZ e BOSE, 1993; LEFEBVRE et al.,

1996). Necessidades educativas especiais são necessárias para mais de 60% dos RN com

menos de 1000g. Os fatores significativamente associados com alterações do

desenvolvimento neuropsicomotor entre os sobreviventes com peso abaixo de 1000gramas

entre 18 e 22 meses incluem a doença pulmonar crônica, hemorragia intraperiventricular

graus 3 e 4, leucomalácia periventricular, enterocolite necrosante, sexo masculino, baixa

5

escolaridade materna e raça não-branca (VOHR et al., 2000). São citadas, ainda, as

persistências do canal arterial e as maiores incidências de infecções.

Em conseqüência destes problemas, muitos recém-nascidos prematuros são re-

hospitalizados durante o primeiro ano de vida. Há preocupação também que o parto

prematuro possa interferir desfavoravelmente no vínculo mãe-filho, aumentando o risco de

abuso e separação da família. A morte súbita também é mais freqüente entre prematuros

(STEVENSON et al., 1998; IAMS, 2002).

PATOGÊNESE

A prematuridade tem natureza multifatorial, porem não completamente elucidada,

destacando-se diversas condições associadas com aumento do risco de parto prematuro.

Estas condições distinguem em geral o parto prematuro espontâneo do parto prematuro

terapêutico.

Cerca de 75% dos partos prematuros ocorre espontaneamente depois do início do

trabalho de parto prematuro ou da ruptura das membranas pré-termo. Nestes casos, pode

também haver associação com corioamnionite, incompetência istmocervical ou

malformações uterinas (IAMS, 2002). A ruptura das membranas (amniorrexe) representa o

principal fator desencadeante do trabalho de parto pré-termo em cerca de 30% dos casos de

prematuridade. Enquanto isso, até 50% dos casos de parto prematuro espontâneo podem se

desencadear sem causa aparente (GOLDENBERG et al., 1998; IAMS, 2002).

Fatores de risco para o parto prematuro espontâneo incluem fatores sócio-

econômicos, desnutrição materna, atividade física e profissional, tabagismo, alcoolismo,

abuso de drogas, infecções vaginais (vaginose bacteriana, tricomoníase) ou cervicais

(Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma e Ureaplasma), infecção do

6

trato urinário e história prévia de parto prematuro (MEIS et al., 1995; GOLDENBERG et

al., 1997; IAMS, 2002). Estes fatores também estão implicados na patogênese da ruptura

prematura das membranas, porém alguns estudos demonstram maior freqüência de fatores

como baixo nível sócio-econômico, tabagismo e história de sangramento na gravidez atual

em pacientes com amniorrexe (MEIS et al., 1987; HADLEY et al., 1990; EKWO et al.,

1992).

Por outro lado, o parto prematuro terapêutico representa a interrupção da gravidez

antes de 37 semanas em decorrência de complicações clínicas ou obstétricas

comprometendo tanto o bem-estar materno como fetal: estes fatores incluem as síndromes

hipertensivas na gravidez (presente em cerca de 20% dos partos prematuros no IMIP),

condições clínicas como diabetes e colagenoses e causas obstétricas como placenta prévia,

oligo-hidrâmnio, poli-hidrâmnio, gestação múltipla e restrição do crescimento fetal. As

indicações de parto prematuro terapêutico respondem, em conjunto, por cerca de 20% a

30% dos casos de prematuridade em diversos estudos (GOLDENBERG et al., 1998; MEIS

et al., 1995; MEIS et al., 1998).

PARTO PREMATURO ESPONTÂNEO: MECANISMOS

Os mecanismos envolvidos no desencadeamento do que alguns autores chamam

“síndrome do trabalho de parto prematuro espontâneo” (ROMERO et al., 1994; IAMS,

2002) ainda não estão completamente desvendados. Entretanto, considerando a intervenção

de fatores diversos como fibronectina fetal, comprimento cervical, infecção materna,

citocinas e infecção intra-amniótica, IAMS (2002) propõe a teoria de um modelo de

progressão indolente ao invés de um processo agudo.

7

Postula-se que, em resposta a um insulto inflamatório crônico no ambiente intra-

uterino (que pode ser infeccioso ou isquêmico), influenciado pela resposta imune materna e

fetal (GOMEZ et al., 1998), as membranas fetais e a decídua produzem citocinas, como o

fator de necrose tumoral (TNF-α) e interleucinas (IL-1 e IL-6).

Este processo mediado por citocinas pode então acarretar um ou mais dos seguintes

eventos: liberação continuada de fibronectina fetal (vazamento) através da interface

decídua-membrana; formação de prostaglandinas (PGF2α, tromboxano A2) e

endoperóxidos lipídicos (leucotrienos B4 e C4, ácido hidroperoxieicosatetraenóico – 5-

HETE) e outros, que estimulam as contrações miometriais e iniciam a liberação de

proteases capazes de lesar as membranas e a decídua subjacente, incitando estimulação das

prostaglandinas.

Estes eventos resultam, finalmente, em apagamento e dilatação cervical e/ou ruptura

das membranas, desencadeamento do padrão contrátil do trabalho de parto e, em alguns

casos, lesão fetal (cérebro, pulmões ou intestino) (YOON et al., 1997; IAMS, 2002).

Evidentemente, esta resposta pode ser modificada por diversos fatores, como

comportamentais (atividade física ou sexual, tabagismo, consumo de drogas) e genéticos

(comprimento cervical e resposta imune), o que explica porque muitas mulheres com

infecção vaginal ou cervical, por exemplo, não apresentam parto prematuro nem morbidade

neonatal (IAMS, 2002).

Outros fatores envolvidos incluem a ativação prematura do eixo hipotálamo-

hipofisário materno-fetal e/ou a distensão uterina patológica, condições que podem

promover o parto prematuro, mas que têm menor probabilidade de promover morbidade

neonatal neurológica (IAMS, 2002).

8

O estudo de todos estes fatores é importante no sentido de se identificar marcadores

preditivos do parto prematuro, que possam ser precocemente identificados no sentido de

permitir a prevenção primária, isto é, evitar o desencadeamento do parto prematuro.

PREDIÇÃO CLÍNICA E LABORATORIAL DO PARTO PREMATURO

Devido à importância da prematuridade em todo o mundo, vários testes para

identificar pacientes com risco para parto prematuro foram propostos (GOLDENBERG et

al., 1998; OLIVEIRA et al., 2000), porém poucos têm eficácia cientificamente comprovada

(ALTHABE et al., 1999). Dentre estes, os mais promissores parecem ser a fibronectina

fetal e o comprimento do colo uterino medido através da ultra-sonografia transvaginal

(IAMS, 2002).

Por outro lado, marcadores clínicos também têm sido pesquisados, como os índices

ou escores, a história de parto prematuro anterior, história de sangramento genital na

gravidez atual, monitorização das contrações uterinas e avaliação das modificações

cervicais pelo toque vaginal. Infelizmente, os escores clínicos não têm mostrado utilidade

para predição do parto prematuro. O escore de Bishop pode ser tão acurado como a ultra-

sonografia transvaginal para predição do parto prematuro (IAMS et al., 1996), mas

infelizmente o exame não tem boa reprodutibilidade (IAMS, 2002). O marcador clínico

mais útil é sem dúvida a história prévia de parto prematuro, uma vez que a recorrência é

freqüente e o risco de parto prematuro aumenta na medida em que se aumenta o número de

partos prematuros anteriores (IAMS et al., 1998; MERCER et al., 1999).

Em relação à fibronectina fetal detectada na secreção cérvico-vaginal, dados obtidos

de 2.929 mulheres incluídas no NICHD Preterm Prediction Study revelaram que um único

teste de fibronectina positivo entre 24 e 25 semanas poderia identificar até 60% das

9

mulheres destinadas a ter parto prematuro antes de 30 semanas. Entretanto, a sensibilidade

deste teste para predição do parto prematuro antes de 35 semanas foi de apenas 25%

(GOLDENBERG et al., 1996, 1998).

A avaliação do colo uterino pela ultra-sonografia transvaginal tem demonstrado

uma correlação inversa entre o comprimento cervical e a freqüência de parto prematuro.

Essa mensuração tem um elevado valor preditivo negativo para os casos com comprimento

normal, sendo que os valores variam em função da idade gestacional (DIJKSTRA et al.,

1999) e diversos estudos demonstram um risco aumentado de parto prematuro quando se

verifica um comprimento menor que 2,5cm entre 28 e 30 semanas (IAMS et al., 1996;

TAIPALE et al., 1998; ANDREWS et al.,2000; OLIVEIRA et al., 2000; CARVALHO et

al., 2002). Uma revisão sistemática evidenciou os pontos de corte de 18mm para o máximo

valor preditivo positivo e 30mm para o máximo valor preditivo negativo (LEITICH et al.,

1999).

ESTRATÉGIAS PARA PREVENÇÃO DA PREMATURIDADE

Em 1947, Nicholas Eastman afirmou que “apenas quando os fatores subjacentes à

prematuridade forem completamente compreendidos qualquer tentativa inteligente de

prevenção poderá ser realizada” (EASTMAN, 1947). Desde então, muito se avançou na

compreensão dos mecanismos relacionados ao desencadeamento do trabalho de parto

prematuro, com identificação de diversos fatores preditivos, porém infelizmente a

intervenção nesses fatores não é simples, e é pouco provável que qualquer medida isolada

seja eficaz, considerando-se as complexas interrelações das diversas causas de

prematuridade (IAMS, 2002).

10

Do ponto de vista de saúde pública, podemos distinguir três formas de prevenção da

prematuridade: a prevenção primária, representada por medidas que pudessem evitar a

deflagração do trabalho de parto prematuro, a prevenção secundária, consistindo na

inibição do trabalho de parto (tocólise) para evitar o nascimento de recém-nascidos

prematuros, e a prevenção terciária, com intervenções para minimizar as complicações e

seqüelas da prematuridade (IAMS, 1998).

A prevenção primária continua sendo uma meta difícil de alcançar, na atualidade.

Embora se conheçam diversos fatores de risco para prematuridade, e estejam disponíveis

testes preditivos bastante sensíveis (como a fibronectina e a ultra-sonografia transvaginal),

alguns problemas práticos impedem sua utilização de rotina na população geral: primeiro, o

custo é elevado, segundo a sensibilidade e especificidade é baixa em populações de baixo-

risco para parto prematuro; e terceiro, nas populações de alto-risco, em que a acurácia dos

testes é elevada, o papel das intervenções antenatais é incerto.

As intervenções antenatais visando à prevenção do parto prematuro incluem várias

medidas, como o tratamento de infecções, o repouso, a circlagem cervical, o uso de

progesterona e as drogas tocolíticas. Em relação à prevenção das complicações da

prematuridade, as principais intervenções são representadas pela corticoterapia antenatal e

pelo uso de antibióticos. Revisaremos brevemente estas intervenções, com ênfase posterior

na terapia tocolítica.

Em relação ao tratamento de infecções, apesar de estas se associarem

significativamente com o risco de parto prematuro, não há evidências confiáveis de que o

rastreamento e tratamento das infecções reduzam este risco. Estão disponíveis na Biblioteca

Cochrane três revisões sistemáticas, pertinentes ao tratamento de tricomoníase

(GÜLMEZOGLU, 2003), vaginose bacteriana (MAC DONALD et al., 2003) e infecção do

11

trato urinário na gravidez (SMAILL, 2003). Nem o tratamento da tricomoníase nem o da

vaginose bacteriana reduziu o risco de parto prematuro. A exceção, no caso da vaginose

bacteriana, foi um subgrupo de pacientes com parto prematuro anterior, nas quais o

tratamento durante a gravidez reduziu significativamente o risco de ruptura prematura das

membranas e de parto prematuro. Entretanto, o tratamento da infecção urinária associou-se

a redução do risco de bacteriúria e pielonefrite pós-tratamento e também a menor

freqüência de parto pré-termo e recém-nascidos de baixo peso.

A circlagem cervical representou outra intervenção avaliada em uma revisão

sistemática da Cochrane (DRAKELEY et al., 2003). Analisaram-se os resultados de seis

ensaios clínicos randomizados comparando a circlagem com conduta expectante (repouso).

Consideraram-se tanto os casos de circlagem “profilática” (realizada em pacientes de risco

na ausência de modificações cervicais) e a circlagem em pacientes com encurtamento

cervical constatado pela ultra-sonografia transvaginal. A conclusão dos revisores foi de que

a circlagem profilática não deveria ser realizada em mulheres de baixo e médio risco,

sugerindo-se, todavia, um papel da circlagem em mulheres de alto risco, na presença de

modificações cervicais. Entretanto, o número de mulheres avaliadas por ultra-sonografia

transvaginal foi muito pequeno para permitir conclusões sobre a eficácia da circlagem.

O uso de progesterona durante a gravidez para evitar o desencadeamento do

trabalho de parto prematuro foi estudado em dois ensaios clínicos randomizados. MEIS et

al. (2003) avaliaram o uso do caproato de 17-α-OH-progesterona em mulheres com parto

prematuro anterior, sendo que 310 receberam progesterona e 153 receberam placebo. O

risco de parto prematuro foi significativamente menor entre as mulheres do grupo da

progesterona (RR=0,66; IC 95%=0,54-0,81). Resultados semelhantes foram descritos por

12

FONSECA et al. (2003), usando progesterona natural (100mg), observando-se menor

freqüência global de parto prematuro e de parto prematuro abaixo de 34 semanas, embora

não se tenha observado declínio das taxas de admissão por ameaça de parto prematuro.

A terapia tocolítica compreende as intervenções farmacológicas para inibição do

parto prematuro. O objetivo primário é evitar o parto prematuro, porém outros objetivos

incluem postergar o parto, permitir o transporte da parturiente até centros terciários, além

de reduzir o risco de síndrome do desconforto respiratório do recém-nascido e outras

complicações da prematuridade, permitindo a administração de corticóide (KATZ e

FARMER, 1999).

A efetividade da tocólise para prevenção do parto prematuro tem sido alvo de

diversos ensaios clínicos e revisões sistemáticas. Persistem ainda controvérsias em relação

ao tema, mesmo porque são abordados diferentes esquemas, comparando-se as drogas

tocolíticas entre si, com o repouso isolado ou com uso de placebo (SMITH et al., 1999;

ROMERO et al., 2000). A maioria dos estudos sugere que os tocolíticos não prolongam a

gestação até o termo, geralmente postergando o parto em média por 48 (quarenta e oito) a

72 (setenta e duas) horas, justificando seu uso por permitir a administração de corticóide

para aceleração da maturidade pulmonar fetal (GYETVAI et al., 1999; KING et al., 2003).

Uma revisão sistemática incluindo dezoito ensaios clínicos randomizados

evidenciou que alguns tocolíticos (betamiméticos, indometacina, atosiban) prolongam a

gravidez, reduzindo o risco de parto prematuro dentro de sete dias (OR = 0,6; IC

95%=0,38-0,95), mas não melhoram o prognóstico perinatal, enquanto o sulfato de

magnésio não prolongou a gravidez. Efeitos colaterais associados com o uso de tocolíticos

(em especial os betamiméticos) incluíram palpitações, tremor, náuseas, hiperglicemia,

hipocalemia e necessidade de interrupção do tratamento (GYETVAI et al., 1999).

13

Por outro lado, na revisão sistemática da Biblioteca Cochrane, incluindo 12 ensaios

clínicos randomizados e 1029 mulheres, o uso de bloqueadores dos canais de cálcio

associou-se a redução significativa do parto prematuro abaixo de 34 semanas (RR=0,83; IC

95%=0,69-0,99) e a redução da freqüência de parto dentro de sete dias (RR=0,76; IC

95%=0,60-0,97). Também se evidenciou redução significativa do risco de complicações da

prematuridade como síndrome do desconforto respiratório do recém-nascido (RR=0,63; IC

95%=0,46-0,88), hemorragia intraventricular (RR=0,59; IC 95%=0,36-0,98) e enterocolite

necrosante (RR=0,21; IC 95%=0,05-0,96) (KING et al., 2003).

A terapia de manutenção com drogas tocolíticas não é capaz de evitar recorrência do

parto prematuro nem reduz a freqüência de complicações neonatais (SANCHEZ-RAMOS

et al., 1999; BERKMAN et al., 2003; CROWTHER et al., 2003; NANDA et al.,2003). Os

resultados da revisão sistemática (12 ensaios clínicos randomizados, 1590 pacientes) não

apóiam a administração rotineira de tocolíticos orais depois da inibição bem-sucedida do

parto prematuro por via parenteral (SANCHEZ-RAMOS et al., 1999; SANCHEZ-RAMOS

et al., 2003).

Outras intervenções para o tratamento do parto prematuro também foram avaliadas

em revisões sistemáticas. A metanálise disponível na Biblioteca Cochrane (STAN et

al.,2003) incluiu dois ensaios clínicos randomizados envolvendo 228 mulheres com parto

prematuro e membranas íntegras, comparando a hidratação venosa com o repouso isolado.

Não houve redução do risco de parto prematuro (RR=1,09; IC 95%=0,71-1,68) nem da

admissão neonatal em UTI (RR=0,99; IC 95%=0,42-2,16), porém os custos foram

significativamente maiores no grupo da hidratação. Os revisores concluíram que não

existem evidências suficientes para apoiar o uso da hidratação em mulheres com parto

prematuro.

14

Em relação à antibioticoterapia, foram publicadas duas revisões sistemáticas

contemplando seu uso no parto prematuro com membranas íntegras (KING e FLENADY,

2003) e na presença de amniorrexe prematura (KENYON et al., 2004). Nos casos de parto

prematuro com membranas íntegras (oito ensaios clínicos, 7428 mulheres), a

antibioticoterapia antenatal não demonstrou benefícios, evidenciando-se mesmo um

aumento do risco de morte neonatal.

Entretanto, a antibioticoterapia com macrolídeos (eritromicina) demonstrou efeitos

benéficos nos casos de amniorrexe prematura. Em 13 ensaios clínicos envolvendo mais de

6000 pacientes, o uso de antibióticos reduziu significativamente o risco de parto prematuro

dentro de 48 horas e sete dias, assim como o risco de infecção neonatal, necessidade de

oxigênio e uso de surfactante. Também se observou redução da infecção materna. Os

autores concluíram que existem evidências suficientes para recomendar o uso rotineiro de

antibióticos macrolídeos na presença de ruptura das membranas pré-termo (KENYON et

al., 2004).

A antibioticoterapia também está indicada para profilaxia da infecção por

Streptococcus β-haemolyticus do grupo B, em todos os casos de trabalho de parto

prematuro e na presença de amniorrexe com tempo igual ou superior a 18 horas. O esquema

preconiza a administração de Ampicilina ou Penicilina Cristalina intra-parto, sendo esta

última preferida porque a Ampicilina, por ser droga de amplo espectro, aumenta o risco de

resistência bacteriana. A efetividade da antibioticoprofilaxia para Streptococcus do grupo B

já foi demonstrada, com uma redução na incidência de 1,7: 1.000 em 1993 para 0,6: 1.000

nascidos vivos em 1998 (SCHRAG et al., 2000).

15

CORTICOTERAPIA

A corticoterapia antenatal como estratégia para redução do risco de complicações da

prematuridade merece destaque, uma vez que, nas duas últimas décadas, acumularam-se

evidências suficientes de sua efetividade. Esta é a principal justificativa para a tocólise:

postergar o parto prematuro o tempo suficiente para realização da corticoterapia,

requerendo-se 48 horas para um efeito ótimo (CROWLEY et al., 2004). O uso de

corticóides para acelerar a maturação pulmonar do concepto vem sendo empregado desde o

início da década de 70. Em 1972, LIGGINS & HOWIE realizaram um ensaio clínico

randomizado em humanos, evidenciando uma redução tanto na incidência como na

gravidade da SDRN em neonatos entre 26-34 semanas de gestação.

Vários outros estudos se seguiram, em que a eficácia da terapia corticosteróide foi

demonstrada, revelando vantagens do ponto de vista farmacológico para os corticóides do

tipo fluorado, betametasona e dexametasona. Na revisão sistemática (CROWLEY, 2004)

que inclui 18 destes ensaios clínicos, envolvendo mais de 3500 gestantes, evidencia-se uma

redução de quase 50 % na freqüência de SDRN com o uso de corticóide, de 22,6 % para

13,3% (RR= 0,53; IC 95%=0,44-0,63), além de outros efeitos favoráveis como redução da

necessidade de surfactante (RR=0,4; IC 95%=0,18-0,89), redução da freqüência de

hemorragia intraventricular (RR=0,48; IC 95%=0,32-0,72) e redução da morte neonatal

(RR=0,60; IC 95%=0,48-0,75). Demonstrou-se que esses efeitos benéficos iniciam-se já

com 24 semanas e estendem-se até a 34ª. semana de gravidez. Outros efeitos adicionais têm

sido demonstrados em estudos observacionais, como a redução da retinopatia da

prematuridade (HIGGINS et al., 1998) e da leucomalácia periventricular (BAUD et al.,

1999).

A corticoterapia representa um tratamento seguro, eficaz, de baixo custo e facilidade

16

de administração, além de poucos efeitos colaterais no que se refere à prevenção da SDRN.

Os corticosteróides empregados para a promoção da maturação pulmonar fetal são aqueles

capazes de atravessar a barreira placentária (tanto betametasona quanto dexametasona),

sendo a sua forma de administração por via intramuscular (IM) na dose total de 24 mg. Não

se evidenciou aumento do risco de infecção materna ou fetal com a utilização destes

esquemas (CROWLEY, 2004).

Existem controvérsias sobre a necessidade de repetição destas doses quando o parto

prematuro não ocorre depois de sete dias da dose inicial, porém uma recente revisão

sistemática aponta que as evidências sobre riscos e benefícios são insuficientes para

recomendar doses repetidas em mulheres com risco de prematuridade. São necessários

ensaios clínicos controlados para elucidar esta questão (CROWTHER e HARDING, 2003).

Dez anos depois, continuam válidas as conclusões do Consenso de 1994: “A

corticoterapia antenatal deve ser indicada para todas as mulheres com risco de parto

prematuro, com raras exceções, e isto irá resultar em substancial decréscimo da

morbimortalidade neonatal, bem como em importante economia nos custos dos cuidados

médicos. O uso de corticosteróides para maturação fetal constitui um raro exemplo de uma

tecnologia que produz substancial economia de custos em adição a expressiva melhora da

saúde” (NIH CONSENSUS STATEMENT, 1994).

TERAPIA TOCOLÍTICA: INDICAÇÕES E CONTRA-INDICAÇÕES

A tocólise está indicada em todos os casos de trabalho de parto prematuro abaixo de

35 semanas de gestação, mesmo naqueles com dilatação avançada (exceto se o parto é

iminente ou no período expulsivo), estando ausentes contra-indicações maternas ou fetais

(IAMS, 2002; SANTOS et al., 2003).

17

São consideradas contra-indicações maternas a hipertensão arterial significativa,

cardiopatia, hemorragias peri-parto graves, hipersensibilidade ao fármaco tocolítico e

qualquer condição médica ou obstétrica que contra-indique o prolongamento da gravidez.

São contra-indicações fetais anomalias graves ou incompatíveis com a vida (fetos

inviáveis), óbito fetal, maturidade pulmonar comprovada, sofrimento fetal e corioamnionite

(IAMS, 2002; SANTOS et al., 2003).

Os efeitos benéficos da tocólise devem ser destacados, objetivando aumentar a

freqüência de utilização. Mesmo com indicações precisas e conhecidas, no Rio de Janeiro

SILVA et al., em 1999 encontraram uma freqüência de uso de tocolíticos em apenas 18,7%

das pacientes com diagnóstico de parto prematuro nas maternidades públicas do estado. É

necessário divulgar os dados das revisões sistemáticas, de forma a incentivar o uso de

tocolíticos, selecionando-se a melhor droga com base nas evidências correntemente

disponíveis.

O uso em pacientes com dilatação avançada já foi descrito em vários estudos

(DEVECIANA et al., 1995; AMON et al., 2000), observando-se que, mesmo nestes casos,

a tocólise atrasa o parto em mais que 48 horas em 50%-60% dos casos, permitindo assim a

utilização de corticóide.

DROGAS TOCOLÍTICAS

Vários esquemas terapêuticos têm sido propostos para inibição do parto prematuro.

A primeira droga utilizada para tocólise foi o etanol, na década de 60, cujo mecanismo de

ação era a inibição hipofisária da liberação de ocitocina, porém seus efeitos adversos

materno-fetais tornaram a droga proscrita (NORWITZ et al., 1999).

18

Outros grupos de drogas foram estudados posteriormente com esta finalidade, como

os agonistas beta-miméticos (Terbutalina, Salbutamol, Isoxsuprina, Ritodrina), sulfato de

magnésio, bloqueadores de canal de cálcio (Nifedipina, Nicardipina), antagonistas da

ocitocina (Atosiban), anti-inflamatórios não esteróides – inibidores da síntese de

prostaglandinas (Indometacina, Sulindac, Ketoralac, Inibidores da COX –2), inibidores da

fosfodiesterase (Aminofilina) e o diazóxido (NORWITZ et al., 1999).

Entre essas drogas, as mais estudadas têm sido os beta-miméticos, utilizados há

mais de 30 anos (CAUGHEY et al., 2001), sendo a ritodrina a única droga aprovada pelo

FDA (Food and Drugs Administration) para a inibição do trabalho de parto prematuro nos

Estados Unidos (ELLENHORN 1997).

O sulfato de magnésio foi utilizado em diversos serviços como alternativa aos

betamiméticos, porém uma recente revisão sistemática de 23 ensaios clínicos (mais de 2000

mulheres) evidenciou que, além de ineficaz para inibição do parto prematuro, o uso de

sulfato de magnésio associa-se com aumento da mortalidade perinatal (RR=2,82; IC

95%=1,20-6,62). Não houve redução da freqüência de partos prematuros dentro de 48 horas

(RR=0,85; IC 95%=0,58-1,25), nem dos partos prematuros antes de 34 ou 37 semanas

(CROWTHER et al., 2003).

Da mesma forma, fármacos como a isoxsuprina, a aminofilina e o diazóxido não

devem ser utilizados devido à falta de evidências que comprovem sua eficácia e/ou

segurança em relação aos outros tocolíticos (GYETVAI et al., 1999; KING et al., 2003).

Na verdade, desde a publicação da revisão sistemática da Cochrane avaliando o uso

dos bloqueadores dos canais de cálcio (principalmente a nifedipina) para a inibição do parto

prematuro, evidenciou-se a nítida superioridade destas drogas em relação aos outros

tocolíticos (sobretudo os betamiméticos). Além da eficácia para redução do parto prematuro

19

e prolongamento da gravidez, já discutida anteriormente, os bloqueadores dos canais de

cálcio reduziram significativamente a ocorrência de complicações da prematuridade e

acarretaram menor freqüência de efeitos colaterais. Observou-se uma significativa redução

do risco de interrupção da terapia tocolítica em decorrência de reações maternas adversas

(RR=0,14; IC 95%=0,05-0,36). Os revisores concluíram que, quando a tocólise é indicada

em mulheres com parto prematuro, os bloqueadores dos canais de cálcio são preferíveis a

outros tocolíticos, principalmente os betamiméticos (KING et al., 2003).

Recentemente foi liberado para comercialização no Brasil, com o objetivo de

tocólise, o antagonista da ocitocina Atosiban, com o respaldo de várias publicações sobre

sua eficácia e segurança (MOUTQUIN et al., 2000; ROMERO et al., 2000; EUROPEAN

ATOSIBAN STUDY GROUP, 2001; FRENCH/AUSTRALIAN ATOSIBAN

INVESTIGATORS GROUP, 2001; WORLDWIDE ATOSIBAN VERSUS BETA-

AGONISTS STUDY GROUP, 2001).

Os estudos disponíveis mostram que o Atosiban é tão eficaz quanto os beta-

adrenérgicos, porém com menor freqüência de efeitos colaterais. Entretanto, ainda não

foram publicados ensaios clínicos comparativos entre o atosiban e os tocolíticos atuais de

primeira linha (bloqueadores do canal de cálcio). Sua grande desvantagem é o altíssimo

custo que impede seu uso rotineiro, visto que outras terapias são financeiramente mais

acessíveis.

Outras drogas que vêm recentemente sendo usadas para inibição do parto prematuro

são os anti-inflamatórios inibidores específicos da COX-2. Estas drogas constituiriam uma

alternativa à indometacina, reduzindo o risco de parto prematuro, e teoricamente

acarretariam menor risco de efeitos fetais indesejáveis, como o fechamento precoce do

ducto arterioso e comprometimento da função renal. Entretanto, o uso clínico não pode

20

ainda ser recomendado porque as evidências são escassas, de pequenos ensaios clínicos

isolados, devendo sua utilização restringir-se às pesquisas (LOUDON et al., 2003).

EFEITOS COLATERAIS

Efeitos colaterais mais ou menos importantes são freqüentes com a maioria das

drogas tocolíticas (ELLENHORN 1997), como taquicardia, tremor e, nos casos graves,

edema agudo de pulmão com o uso de betamiméticos (MURRAY & NADEL 2000);

depressão respiratória, alterações na condução elétrica cardíaca e distúrbios da atenção e

memória provocados pelo sulfato de magnésio (GHIA et al., 2000) e danos fetais como

enterocolite necrosante, hemorragia ventricular e fechamento precoce do canal arterial

(com a indometacina) (GEORGE et al., 2001). A freqüência de efeitos colaterais é

significativamente menor quando são empregados bloqueadores dos canais de cálcio

(RR=0,32; IC 95%= 0,24-0,41).

NIFEDIPINA PARA TERAPIA TOCOLÍTICA

Os bloqueadores ou antagonistas de canais de cálcio foram introduzidos na clínica

médica nos anos 60, sendo hoje o grupo de drogas mais utilizado no tratamento das

doenças cardiovasculares. Atuam bloqueando os canais de cálcio tipo-L, obtendo o

relaxamento da musculatura lisa. Sua atividade como agente tocolítico pode ser explicada

porque o cálcio é essencial para a ativação da MLCK (myosin light-chain kinase – enzima

kinase da miosina de cadeia leve), que controla a fosforilação da miosina e, portanto, a

interação actina-miosina, necessária à contração do músculo liso. Este efeito não é

específico para o útero, porém acarreta um profundo relaxamento do miométrio humano

(SAADE et al., 1994).

21

Drogas como a nifedipina (OEI et al., 1999) e a nicardipina (LARMON et al., 1999)

têm sido estudadas como agentes tocolíticos porque inibem seletivamente as contrações

uterinas, em relação a outros agentes, como o verapamil. Sua efetividade para prevenção do

parto prematuro já foi demonstrada em numerosos ensaios clínicos controlados e

corroborada pelos resultados da revisão sistemática, comparando-a favoravelmente com

outras drogas tocolíticas (KING et al., 2003).

Peculiaridades da farmacocinética da nifedipina, à diferença de outros tocolíticos,

permitem sua utilização por via oral, com rápida absorção, concentrações-pico entre 15 e

90 minutos e uma meia-vida de 81 minutos. A duração do efeito de uma dose isolada chega

até seis horas (FERGUSON et al., 1989, 1990).

A dose ótima e a melhor via de administração ainda não estão estabelecidas,

propondo-se esquemas diversos, que incluem tanto o uso sublingual como oral, e doses

variando entre 10 e 40mg. No ensaio clínico que evidenciou melhores resultados em termos

de prevenção do parto prematuro, utilizou-se uma dose inicial de 40mg, sem repercussões

deletérias para o binômio mãe-feto e com menor freqüência de complicações neonatais

(PAPATSONIS et al., 1997, 2000). Não foi possível determinar a superioridade de um

esquema em relação a outro na revisão sistemática da Cochrane, e os revisores sugerem que

novos ensaios clínicos sejam realizados, comparando diversos esquemas (alta e baixa dose)

em relação ao tempo necessário para relaxamento uterino e cessação das contrações, bem

como à formulação (cápsulas para uso sublingual ou tabletes para administração oral).

Inicialmente, um grande temor dos obstetras que dificultou a aceitação da nifedipina

como droga tocolítica deveu-se a estudos animais iniciais evidenciando redução do fluxo

útero-placentário, bradicardia fetal e depressão miocárdica com agentes como verapamil,

nicardipina e diltiazem (HARAKE et al., 1987). Entretanto, estes efeitos não foram

22

demonstrados com a nifedipina. Na verdade, estudos com dopplervelocimetria da

circulação útero-placentária durante o uso de nifedipina evidenciaram ausência de

alterações na artéria cerebral média, artéria renal, ducto arterioso, artéria umbilical e vasos

maternos (MARI et al., 1989; MEYER et al., 1990; GARCIA-VELASCO e GONZALEZ

GONZALEZ, 1998). Estudos observacionais documentaram a ausência de complicações

neonatais como baixos escores de Apgar ou acidose neonatal relacionadas ao uso de

nifedipina (MURRAY et al., 1992; RAY E DYSON, 1995). O risco de baixos escores de

Apgar na revisão sistemática foi de 0,77 (IC 95%=0,35-1,71) em relação a outros

tocolíticos, e na verdade o uso de nifedipina reduziu a chance de internação em UTI

neonatal (RR-0,78; IC 95%=0,64-0,95).

Efeitos colaterais maternos são significativamente menos freqüentes com a

nifedipina em relação a outros tocolíticos (KING et al., 2003). Redução da pressão arterial

e aumento da freqüência cardíaca foram descritos por alguns autores, assim como episódios

esporádicos de hipotensão (FERGUSON et al., 1989, 1990). Esses efeitos, entretanto, são

bem menos freqüentes que durante a administração de betamiméticos (PAPATSONIS et

al., 2003). Outros efeitos colaterais incluem cefaléia, rubor facial e náuseas (FERGUSON

et al., 1989, 1990). A associação com betamiméticos é contra-indicada, tanto o uso

simultâneo como seqüencial imediato, descrevendo-se um caso de infarto agudo de

miocárdio em paciente de 29 anos que recebeu ritodrina e nifedipina (OEI et al., 1999).

Foram relatados eventos coronarianos e infarto agudo do miocárdio associados ao

uso da nifedipina em pacientes tratados clinicamente para hipertensão arterial

(ABERNETHY et al., 1999, OEY et al., 1999), porém ainda não está claro seu verdadeiro

papel neste fenômeno, visto que esses eventos são raros em pacientes não-cardiopatas.

23

A nifedipina constitui atualmente o tocolítico de primeira linha no IMIP, sendo

usada rotineiramente em todas as mulheres com indicação de inibição do trabalho de parto

prematuro abaixo de 35 semanas (SANTOS et al., 2003). Esta conduta foi adotada desde a

publicação dos resultados da revisão sistemática (KING et al., 2003).

NITROGLICERINA: NOVA ALTERNATIVA PARA TOCÓLISE?

A nitroglicerina, potente doadora de óxido nítrico, é uma droga pertencente à

família dos nitratos, fármacos utilizados desde o século XIX para tratamento da angina,

devido ao efeito vasodilatador decorrente da ação relaxante da musculatura lisa através da

atuação do óxido nítrico. Pode ser administrada em várias vias, como sublingual,

intravenosa e transdérmica, sendo esta última a que apresenta menor incidência de efeitos

colaterais.

A nitroglicerina já foi utilizada em Obstetrícia para facilitar o delivramento

placentário manual (CHEDRAUI et al., 2003) na assistência ao parto normal em

apresentação pélvica, na versão cefálica externa (BUJOLD et al., 2003), na extração de

urgência do segundo gemelar (WESSEN et al., 1995) no reposicionamento uterino na

inversão uterina aguda e até em uma circlagem de emergência (COUSINS & PUE, 1996).

A base para administração da nitroglicerina para o tratamento do trabalho de parto

prematuro consiste em observações com animais. A L-arginina (substrato para síntese de

óxido nítrico) reduz a contratilidade uterina em ratos (YALLAMPALLI et al., 1993, 1994;

SYAL et al., 1999). A nitroglicerina também foi testada in vitro no miométrio humano,

obtendo-se relaxamento uterino adequado (NORMAN et al.,1997; DAVI et al., 2000;

EKERHOVD et al., 2000; WETZKA et al., 2001). Entretanto, outro estudo in vitro em

24

tecido humano não evidenciou efeito sobre a contratilidade miometrial (JONES e

POSTON, 1997).

Clinicamente, o efeito tocolítico foi evidenciado tanto por via intravenosa

(BUHIMSCHI et al., 2002) como transdérmica (BLACK et al., 1999; LEES et al., 1999).

Vários ensaios clínicos foram realizados para determinar a efetividade da

nitroglicerina para inibição do parto prematuro, em geral envolvendo um número pequeno

de pacientes. EL-SAYED et al. (1999) compararam nitroglicerina intravenosa com sulfato

de magnésio em 30 pacientes; BISITS et al. (1998) compararam o uso do patch

transdérmico (10mg) com albuterol intravenoso em 26 pacientes; SMITH et al. (1999)

utilizaram também a via transdérmica (9,6mg), comparando com placebo, em 33 pacientes;

WANI et al. usaram nitroglicerina transdérmica e ritodrina intravenosa em 132 gestantes.

Na maioria destes estudos, o efeito tocolítico da nitroglicerina foi comparável a

outros tocolíticos, com menor freqüência de efeitos colaterais, porém o pequeno tamanho

das amostras dificulta a interpretação dos resultados. O estudo controlado por placebo

evidenciou uma redução de parto prematuro em 48 horas de 44%, porém esta redução não

foi estatisticamente significante (SMITH et al., 1999). BISITS et al. (1998) também

estudaram a circulação fetal com Doppler e não evidenciaram alterações em nenhum dos

grupos.

O maior ensaio clínico randomizado já publicado foi o de LEES et al. (1999), um

estudo multicêntrico envolvendo 245 gestantes. Verificou-se tocólise eficaz e menor

freqüência de efeitos colaterais com a nitroglicerina por via transdérmica quando

comparada com a ritodrina intravenosa. Em outro estudo usando parte dessa casuística,

observou-se menor freqüência de alterações hemodinâmicas (pulso materno, pressão

25

arterial, freqüência cardíaca fetal) nas pacientes que receberam nitroglicerina (BLACK et

al., 1999).

Outros estudos também avaliaram efeitos colaterais e alterações hemodinâmicas

relacionadas ao uso da nitroglicerina. SCHLEUSSNER et al. (2003) compararam

nitroglicerina transdérmica com fenoterol intravenoso em 50 pacientes, encontrando médias

mais elevadas de freqüência cardíaca materna e fetal, bem como da pressão arterial

sistólica, quando se usou o fenoterol. Palpitações e tremor foram mais freqüentes com o

fenoterol, enquanto a cefaléia foi mais freqüente quando se usou nitroglicerina.

Embora estejam disponíveis ensaios clínicos comparando a nitroglicerina com

diversos outros tocolíticos, não encontramos nenhum estudo comparando nitroglicerina e

nifedipina. A pesquisa bibliográfica foi realizada nos bancos de dados MEDLINE, LILACS

e no registro de ensaios clínicos da Biblioteca Cochrane, usando os termos

(“nitroglycerine” OR “nitroglycerin” OR “GTN” OR “glyceryl trinitrate” AND (“preterm

labor” OR “tocolysis”)).

Uma revisão sistemática foi publicada recentemente, com o objetivo de avaliar se o

uso dos doadores do óxido nítrico em mulheres com trabalho de parto prematuro associa-se

com postergação do parto, efeitos colaterais adversos ou melhora do prognóstico neonatal

(DUCKITT e THORNTON, 2003). A metanálise incluiu cinco ensaios clínicos

randomizados, todos os quais usando nitroglicerina, comparada com placebo ou outras

drogas tocolíticas (ritodrina, albuterol e sulfato de magnésio). Verificou-se uma redução

significativa no número de partos abaixo de 37 semanas quando se comparou nitroglicerina

com outros tocolíticos, porém a freqüência de partos abaixo de 32 e 34 semanas não foi

alterada. Cefaléia foi um efeito colateral mais freqüente em mulheres que receberam

nitroglicerina, porém outros efeitos colaterais tiveram menor freqüência neste grupo. A

26

conclusão dos revisores foi que existem dados insuficientes para determinar se os doadores

de óxido nítrico são efetivos para tratamento do parto pré-termo, de forma que seu uso

clínico não pode ser recomendado, devendo-se limitar aos ensaios clínicos randomizados.

No IMIP, a nitroglicerina vem sendo usada experimentalmente para tocólise desde

1999. Um ensaio clínico aberto não comparado foi conduzido em 1999, incluindo mulheres

com ameaça de parto prematuro, sem modificações cervicais. Verificou-se tocólise efetiva

em 85% dos casos, com uma média de tempo necessário para tocólise de 5,3 horas

(AMORIM et al., 1999). A partir deste estudo, aventou-se a possibilidade de um ensaio

clínico randomizado com grupo controle comparando-se com outra droga tocolítica e

incluindo outros casos de trabalho de parto prematuro, com modificações cervicais. Na

época, eram utilizados rotineiramente os betamiméticos no serviço, porém o ensaio clínico

randomizado não foi possível por dificuldade de se obter a nitroglicerina.

Como recentemente conseguimos ter acesso à medicação, tornou-se possível a

realização do presente estudo, que foi conduzido com o objetivo de comparar os efeitos da

administração de nitroglicerina por via transdérmica com nifedipina por via oral na inibição

do trabalho de parto prematuro, determinando tanto a eficácia tocolítica como as alterações

hemodinâmicas e os efeitos colaterais nos dois grupos.

27

II. OBJETIVOS

2.1. OBJETIVO GERAL

Comparar os efeitos da administração de nitroglicerina por via transdérmica com a

administração de nifedipina por via oral na inibição do trabalho de parto prematuro.

2.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Em gestantes com trabalho de parto prematuro submetidas a tocólise com nitroglicerina

transdérmica ou nifedipina oral:

1. Comparar a eficácia da tocólise nas primeiras 12 horas.

2. Comparar o tempo transcorrido até a tocólise efetiva.

3. Comparar os parâmetros hemodinâmicos maternos (pressão arterial e pulso) e fetais

(freqüência cardíaca fetal) nas primeiras seis horas de tocólise e a cada seis horas

até 24 horas.

4. Comparar a freqüência de recorrência do trabalho de parto prematuro nas primeiras

48 (quarenta e oito) horas após início da tocólise.

5. Comparar a freqüência de parto prematuro nas primeiras 48 horas após início da

tocólise.

6. Comparar a freqüência dos efeitos colaterais apresentados: hipotensão, taquicardia,

cefaléia, náuseas e vômitos, taquicardia fetal, bradicardia fetal.

28

III. HIPÓTESES

Em gestantes com trabalho de parto prematuro submetidas a tocólise com

nitroglicerina transdérmica ou nifedipina oral:

1. Não há diferenças na eficácia da tocólise nas primeiras 12 horas entre os dois

grupos.

2. O tempo transcorrido para obtenção da tocólise nos grupos estudados é semelhante.

3. Não existem diferenças entre os parâmetros hemodinâmicos maternos e fetais nos

dois grupos.

4. Não há diferença na freqüência de recorrência do trabalho de parto prematuro.

5. Não há diferença na freqüência de parto prematuro nas primeiras quarenta e oito

horas após a tocólise entre os grupos estudados.

6. A freqüência de efeitos colaterais é semelhante nos dois grupos.

29

IV. MÉTODOS

4.1. Local do estudo

O estudo foi realizado no Centro de Atenção a Mulher (CAM) do Instituto Materno

Infantil de Pernambuco (IMIP), localizado na cidade do Recife (Pernambuco), e no

Instituto de Saúde Elpídio de Almeida (ISEA), em Campina Grande (Paraíba).

O Centro de Atenção à Mulher do IMIP dispõe de leitos para internamento em

Ginecologia, Obstetrícia (incluindo gestação de alto risco), unidades de terapia intensiva

(UTI) materna e neonatal. A enfermaria de gestação de alto-risco tem 28 leitos destinados

ao tratamento das diversas intercorrências (clínicas ou obstétricas) durante a gravidez.

Mensalmente são assistidos no hospital cerca de 500 partos, dos quais 27,5% são

prematuros. As pacientes com trabalho de parto prematuro isolado representam em torno de

20% das internações na enfermaria de alto-risco.

O Instituto de Saúde Elpídio de Almeida (ISEA), em Campina Grande, também

funciona como serviço de referência em Obstetrícia, dispondo de 15 leitos para o

atendimento às gestações de alto-risco. O número de partos assistidos mensalmente na

instituição fica em torno de 300, dos quais 10% são prematuros.

4.2. Período do estudo

A coleta de dados foi realizada no período entre agosto de 2003 e janeiro de 2004, em

ambas as instituições.

30

4.3. Desenho do estudo

Realizou-se um ensaio clínico randomizado aberto para testar a equivalência de

duas drogas utilizadas para Tocólise, a Nitroglicerina e a Nifedipina. O estudo não foi

mascarado devido às diferentes vias de administração e esquemas posológicos das duas

drogas estudadas, o que dificultaria sua exeqüibilidade. O uso de um placebo seria antiético

neste caso, uma vez que está claramente estabelecida a necessidade de tocolíticos no

trabalho de parto prematuro para postergar o parto e permitir a administração de

corticoterapia para aceleração da maturidade pulmonar fetal.

4.4. População do estudo

Participaram do estudo mulheres gestantes admitidas no IMIP e no ISEA com

diagnóstico de trabalho de parto prematuro.

4.5. Tamanho amostral

O cálculo do tamanho da amostra foi realizado utilizando-se a fórmula para

diferença de médias (FRIEDMAN, 1998), para um erro alfa de 5% e um poder de 80%:

2N = 4 (Zα + Zβ)2 x σ2

δ2 Considerando-se uma média de tempo necessário para inibição de 5,3 horas para a

nitroglicerina (AMORIM et al., 1999), com um desvio-padrão de 2,45 horas (variância de

6), e uma diferença estimada para a nifedipina de duas horas, seriam necessárias 47

pacientes para evidenciar essa diferença. Este número foi arredondado para 50, porém

31

preparou-se uma lista de 60 números randômicos, prevendo-se eventuais perdas pós-

randomização.

4.6. Critérios para seleção dos sujeitos

4.6.1. Critérios de inclusão

• Idade materna entre 18 e 40 anos.

• Gestação única e tópica.

• Idade gestacional entre 24 e 34 semanas e seis dias (confirmada pelos dados da última

menstruação e ultra-sonografia).

• Feto vivo e com boa vitalidade.

• Dilatação cervical até quatro centímetros.

• Bolsa das águas íntegra.

• Diagnóstico firmado de trabalho de parto prematuro.

• Ficha de consentimento informado preenchida corretamente.

4.6.2. Critérios de exclusão

• Mulheres com capacidade civil diminuída tais como alterações do estado mental e

outras que comprometam o entendimento do estudo.

• Doenças maternas concomitantes tais como cardiopatias, pneumopatias, hipertensão

arterial, diabetes, doenças infecciosas, HIV-AIDS e outras.

• Doenças obstétricas intercorrentes na gestação como pré-eclâmpsia, diabetes

gestacional e outras.

32

• Hipotensão materna

• Corioamnionite.

• Febre de origem inexplicada.

• Malformações do trato genital.

• Miomatose uterina importante.

• Malformação fetal.

• Oligo-hidrâmnio.

• Doenças fetais comprovadas (infecções congênitas como toxoplasmose, sífilis, rubéola,

citomegalovírus).

4.6.3. Procedimentos para seleção dos sujeitos

As pacientes com diagnóstico de trabalho de parto prematuro atendidas na triagem

obstétrica ou na enfermaria de gestação de alto-risco foram identificadas pelos médicos-

assistentes e/ou médicos-residentes, checando-se os critérios de inclusão e exclusão. Caso

estes critérios fossem preenchidos, comunicava-se ao pesquisador responsável em cada

instituição e entrevistavam-se as pacientes, apresentando os objetivos do estudo e propondo

sua participação. Foram incluídas apenas as pacientes que concordaram voluntariamente

em participar, assinando o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (APÊNDICE 1).

Após assinatura do Termo de Consentimento, estas pacientes foram então alocadas

para receber terapia tocolítica com nitroglicerina transdérmica ou nifedipina (sublingual +

oral). A designação para um ou outro tratamento foi realizada abrindo-se envelopes opacos

previamente preparados, que continham a indicação do tipo de droga tocolítica e o

formulário para preenchimento dos dados (APÊNDICE 2). Esses envelopes foram

33

preparados de acordo com uma lista de números randômicos gerada em computador

(programa Epi-Table do Epi-Info 6.04d), lacrados e guardados em cada instituição, sob a

responsabilidade do pesquisador local. Garantiu-se assim a ocultação da alocação, que

somente era revelada (tanto ao médico responsável como à paciente) após a assinatura do

Termo de Consentimento.

Os envelopes foram numerados seqüencialmente de um a 60 por uma médica que

não fazia parte da pesquisa, sem participação direta ou indireta de quaisquer participantes

deste ensaio clínico, destinando-se 30 envelopes para o IMIP e 30 para o ISEA.

4.7. Variáveis de análise

4.7.1. Variável Independente

• Tipo de droga tocolítica: NITROGLICERINA ou NIFEDIPINA.

4.7.2. Variáveis Dependentes

• Eficácia da tocólise em 12 horas.

• Tempo necessário para obtenção da tocólise.

• Parâmetros hemodinâmicos maternos (pressão arterial sistólica, pressão arterial

diastólica, freqüência cardíaca).

• Freqüência cardíaca fetal.

• Parto prematuro nas primeiras 48 (quarenta e oito) horas após tocólise.

• Recorrência do trabalho de parto prematuro nas primeiras 48 horas após tocólise.

34

• Efeitos colaterais: cefaléia, hipotensão, taquicardia, náuseas, vômitos, taquicardia fetal,

bradicardia fetal.

4.7.3. Variáveis para teste da randomização (comparação dos grupos)

• Idade materna

• Paridade

• Idade gestacional

• Dilatação inicial do colo uterino

• Dinâmica uterina na admissão.

• Pressão arterial (sistólica e diastólica) na admissão.

• Freqüência cardíaca materna na admissão.

• Freqüência cardíaca fetal na admissão.

4.8. Definição de termos e variáveis

• Gestação única tópica (critério de inclusão) – gestação com feto único, localizado na

cavidade uterina, determinada pelo exame físico (manobras palpatórias de Leopold e

ausculta de um único foco fetal ao sonar-doppler) e confirmado pela ultra-sonografia.

• Feto vivo (critério de inclusão) – definido pela ausculta dos batimentos cardíacos fetais

ao USG, sonar-doppler, estetoscópio comum ou de Pinard.

• Vitalidade fetal (critério de inclusão) – determinada pela avaliação clínica (reatividade

da freqüência cardíaca fetal após movimentos fetais ou estimulação vibroacústica) e

ultra-sonográfica, através do perfil biofísico fetal, considerando-se tanto o marcador

crônico (líquido amniótico) como os agudos (tono fetal, movimentos fetais e freqüência

35

cardíaca fetal) (MANNING et al., 1980). Para efeitos do estudo, consideraram-se de

boa vitalidade os fetos com nota oito no perfil biofísico fetal.

• Idade materna – idade da paciente em anos completos, no dia da admissão.Variável

numérica, contínua.

• Idade gestacional – tempo de duração da gestação, determinado pela data da última

menstruação (quando conhecida e confiável) e confirmada pela ultra-sonografia,

admitindo-se uma margem de discrepância de até duas semanas. Quando não existia

informação pertinente à data da última menstruação, utilizou-se para cálculo da idade

gestacional a ultra-sonografia realizada até a 20ª. semana de gravidez. Variável

numérica, contínua, expressa em semanas completas.

• Dilatação cervical – abertura do colo avaliada através do toque vaginal bidigital,

medida subjetivamente em centímetros. Variável numérica.

• Apagamento cervical – esmaecimento do colo uterino avaliado através do toque vaginal

bidigital, avaliada subjetivamente em percentual de encurtamento. Variável numérica.

• Integridade da bolsa das águas (critério de inclusão) – determinado através do toque

vaginal bidigital, no qual se percebe as membranas íntegras envolvendo a apresentação.

• Dinâmica uterina – freqüência das contrações uterinas no intervalo de uma hora,

avaliadas subjetivamente pelo médico-assistente através da percepção manual das

contrações em um determinado intervalo de tempo. O padrão normal para gestações até

32 semanas é de até três contrações em uma hora (uma contração a cada 20 minutos) e a

partir de 32 semanas, até quatro contrações em uma hora (uma a cada 15 minutos)

(SANTOS et al., 2003)

36

• Trabalho de parto prematuro (critério de inclusão) – diagnosticado, para finalidade do

presente estudo, como aumento do padrão contrátil normal esperado para a idade

gestacional (dinâmica uterina), associando-se a modificações cervicais (dilatação e

apagamento) em gestação abaixo de 37 semanas (entre 24 e 35 semanas no nosso

estudo)

• Tocólise – inibição das contrações uterinas do trabalho de parto prematuro.

• Tempo de tocólise – tempo decorrido até obtenção de tocólise eficaz.

• Tocolítico – droga utilizada para obter tocólise.

• Eficácia da tocólise em 12 horas – cessação da atividade uterina (contrações) ou

manutenção desta atividade no padrão fisiológico (até 32 semanas, 2-3 contrações

indolores por hora, a partir de 32 semanas 3-4 contrações indolores por hora),

determinada clinicamente (palpação) em qualquer momento nas primeiras 12 horas

depois do início da tocólise, na ausência de progressão da dilatação cervical. Variável

categórica dicotômica (sim ou não).

• Falha terapêutica (falha da tocólise) – ausência de melhora do padrão contrátil e/ou

evolução da dilatação cervical nas primeiras 12 (doze) horas ou incapacidade de inibir

as contrações do trabalho de parto prematuro com as drogas estudadas em até 12 horas.

• Recorrência do trabalho de parto prematuro – desencadeamento de novo episódio de

trabalho de parto prematuro, depois de obtida a tocólise, durante as 48 horas de

observação.

• Corioamnionite (critério de exclusão) – paciente com temperatura corporal axilar acima

de 37,5◦C, taquicardia materna, útero doloroso à palpação e/ou corrimento vaginal

infeccioso (LEES et al., 1999).

37

• Diabetes (critério de exclusão) – glicemia de jejum maior ou igual a 126mg% ou

qualquer dos valores da curva glicêmica acima de 200mg% (AMERICAN DIABETES

ASSOCIATION, 2003).

• Diabetes gestacional (critério de exclusão) – dois ou mais valores da curva glicêmica de

Carpenter e Coustan alterados (CARPENTER & COUSTAN 1982)

• Pré-eclâmpsia (critério de exclusão) – hipertensão arterial e proteinúria durante a

gestação, definida pelos critérios do National High Blood Pressure Education Program

Working Group (NHBPWG, 2000), adotados como rotina do CAM-IMIP e no ISEA.

• Hipertensão arterial (critério de exclusão) – pressão arterial elevada, caracterizada pela

pressão sistólica maior ou igual a 140mmHg e a diastólica maior ou igual a 90mmHg

(NHBPWG, 2000).

• Hipotensão arterial – pressão arterial sistólica menor que 80mmHg e/ou pressão arterial

diastólica menor que 50mmHg. Variável de análise, categórica e dicotômica (sim ou

não).

• Cardiopatia (critério de exclusão) – história de doença cardíaca materna relatada pela

paciente ou suspeitada durante o exame físico inicial (sopros, arritmias etc.).

• Pneumopatia (critério de exclusão) – história de doença respiratória relatada pela

paciente ou detectada durante o exame físico inicial.

• Doenças infecciosas (critério de exclusão) – infecções sistêmicas graves que

comprometam o estado geral das pacientes como pneumonias, dengue, gastroenterites e

outras.

38

• HIV-AIDS (critério de exclusão) – pacientes sabidamente portadoras do vírus HIV, ou

teste rápido para HIV positivo durante seu internamento (feito de rotina), ou doença

clínica instalada de acordo com os critérios do CDC (CDC 1993).

• Malformações do trato genital (critério de exclusão) – malformações uterinas como

útero septado, bicorno, didelfo e outras que possam favorecer ao parto prematuro.

• Malformações fetais (critério de exclusão) – diagnóstico de alterações anatômicas fetais

detectadas por ultra-sonografia.

• Doenças fetais (critério de exclusão) – alterações do bem estar fetal tais como

hidropisia fetal, restrição do crescimento fetal, previamente conhecidas ou detectadas

através do exame ultra-sonográfico inicial.

• Oligo-hidrâmnio (critério de exclusão) – redução do índice de líquido amniótico

(PHELAN, 1987), considerado no presente estudo abaixo de 8,0.

• Pressão arterial – verificada segundo os critérios da American Heart Association

(DOROTHEE et al., 1993), anotando-se os valores da pressão sistólica e diastólica

(variáveis numéricas, contínuas) em mmHg.

• Freqüência cardíaca – mensurada pelo médico durante o exame físico. Variável

numérica, discreta, expressa em batimentos por minutos (bpm).

• Freqüência cardíaca fetal – detectada pela ausculta com Pinard ou sonar Doppler.

Variável numérica, discreta, expressa em batimentos por minuto (bpm).

• Efeitos colaterais – foram descritos pela paciente e/ou verificados pelo médico

plantonista, destacando entre eles a hipotensão arterial, taquicardia, náuseas, vômitos,

cefaléia, rubor facial e cutâneo.

39

• Taquicardia materna – aumento da freqüência cardíaca acima de 120 batimentos por

minuto. Variável categórica dicotômica tipo sim ou não.

• Taquicardia fetal – freqüência dos batimentos cardíacos fetais acima de 160bpm

persistindo durante 20 minutos, avaliada no intervalo entre as contrações. Variável

categórica dicotômica tipo sim ou não.

• Bradicardia fetal – freqüência dos batimentos cardíacos fetais abaixo de 110bpm em

qualquer momento de observação. Variável categórica dicotômica tipo sim ou não.

• Náuseas – sensação referida pela paciente como desejo de vomitar (pesquisado durante

a avaliação clínica). Variável categórica dicotômica tipo sim ou não.

• Vômitos – ato de vomitar propriamente dito (referido pela paciente, presenciado pelo

médico ou anotado pela enfermagem). Variável categórica dicotômica tipo sim ou não.

• Rubor cutâneo e facial – avermelhamento da pele provocado pela vasodilatação

periférica (detectada pelo exame clínico), referindo geralmente a paciente sensação de

calor. Variável categórica dicotômica tipo sim ou não.

• Cefaléia – dor de cabeça referida pela paciente ou pesquisada durante avaliação clínica.

Variável categórica dicotômica tipo sim ou não.

• Nitroglicerina – droga administrada por via transdérmica através de um adesivo (patch).

• Nifedipina – droga administrada (em cápsulas) por via sub-lingual e oral.

4.9.Procedimentos para realização da terapia tocolítica

Uma vez incluídas no estudo, as pacientes foram encaminhadas à unidade de alto-risco

no ISEA e ao Centro Obstétrico no IMIP, para receber a tocólise. Todas as pacientes foram

submetidas a ultra-sonografia obstétrica durante sua admissão na triagem. Este exame era

40

repetido na enfermaria de alto risco, após a inibição satisfatória das contrações uterinas.

Cardiotocografia foi realizada, sempre que possível, antes do início da terapia tocolítica.

Todas as informações pertinentes ao acompanhamento dos casos foram devidamente

registradas nos formulários da pesquisa.

As medicações tocolíticas (nitroglicerina e nifedipina) encontravam-se disponíveis em

ambos os serviços, sendo armazenadas em local seguro juntamente com os envelopes

lacrados da randomização em um armário com chave, sob responsabilidade da enfermeira

chefe.

A nifedipina foi administrada inicialmente sob a forma de uma cápsula (10mg) por via

sublingual e a seguir 20mg VO a cada seis horas (com um copo de água), sendo as cápsulas

oferecidas à paciente pela enfermeira-chefe do setor, checando-se sua deglutição.

O patch de nitroglicerina (NITRODERM TTS® 10mg – laboratório NOVARTIS) foi

colocado pelo médico-assistente ou médico-residente em áreas glabras do corpo da

paciente, preferindo-se braço e antebraço para melhor observação durante o exame clínico.

Utilizou-se inicialmente um patch para cada paciente do grupo da nitroglicerina. Ao

término da avaliação da sexta hora de tratamento um novo patch era adicionado caso não

tivesse ocorrido diminuição da freqüência ou intensidade das contrações. A dose máxima

foi de 20mg (dois adesivos) e estes adesivos eram mantidos por 24 (vinte e quatro) horas,

não necessitando renovação, uma vez que são de liberação lenta.

Após o início da tocólise, foram monitorados pela equipe médica e de enfermagem os

sinais vitais materno-fetais de 15 (quinze) em 15 (quinze) minutos até a certeza da

estabilidade do quadro hemodinâmico. Esta foi determinada pela aferição da pressão

arterial, freqüência cardíaca materna, oximetria de pulso (quando disponível) e batimentos

41

cardiofetais. Confirmada a estabilidade do bem estar materno-fetal a monitorização da

pressão arterial, pulso e dinâmica uterina passava a ser horária durante 24 horas,

registrando-se ainda as queixas das pacientes e a presença dos efeitos colaterais, caso

existentes.

A monitorização da dinâmica uterina foi realizada clinicamente pelo médico-assistente

(plantonista ou residente), a cada hora, até a inibição do parto prematuro, e a seguir a cada

seis horas, durante as 48 horas de observação. Em se constando progressão do trabalho de

parto e falha da inibição, iniciava-se o preenchimento do partograma, conforme as normas

de ambos os serviços.

Após 12 (doze) horas de início do tratamento os sujeitos de qualquer grupo que não

obtinham nenhuma melhora do padrão contrátil e/ou apresentavam evolução da dilatação

cervical eram considerados para estatística do estudo como falha terapêutica, mantendo-se a

Nifedipina como a droga tocolítica de primeira escolha ou substituindo-se a medicação por

Terbutalina, administrada por via subcutânea conforme rotina do serviço, quando

necessário (SANTOS et al., 2003).

Ambas as drogas tocolíticas (Nitroglicerina transdérmica e Nifedipina oral) foram

mantidas por 24 (vinte e quatro) horas após obtenção da tocólise efetiva, sendo então as

pacientes encaminhadas para a enfermaria de alto risco, onde passavam a ser

acompanhadas conforme protocolo próprio do serviço para gestantes com parto prematuro

(SANTOS et al., 2003).

Na presença de náuseas ou vômitos, administrou-se Metoclopramida (Plasil ®) na

dose de 10 mg por via intramuscular, podendo ser repetido a cada oito horas, na mesma

dosagem. Ocorrendo cefaléia, administrou-se Dipirona 500mg por via oral ou Paracetamol

(Tylenol ®) 500 mg por via oral em caso de alergia à Dipirona.

42

Todas as participantes receberam corticoterapia para aceleração da maturidade

pulmonar fetal, na vigência da terapia tocolítica, iniciando-se a administração do corticóide

concomitante à do tocolítico. Utilizou-se a Betametasona (Celestone Soluspan ®) na dose

inicial de 12mg por via intramuscular, repetindo-se após 24 horas caso o parto não tivesse

ocorrido neste intervalo.

Preparou-se um roteiro com todos estes procedimentos, incluindo dosagem das drogas

e monitorização das pacientes, que foi afixado em quadros de aviso nas respectivas

instituições (APÊNDICE 4).

O estudo foi coordenado no IMIP pelo Dr. Luis Lippo e no ISEA por Dra. Melania

Amorim.

4.10. Testes, técnicas e exames

• Ultra-sonografia obstétrica: realizada rotineiramente em todas as pacientes, tanto o

exame básico na admissão (triagem) através de um aparelho da marca ALOKA

SSD-500 (pelos plantonistas) como o exame padrão na enfermaria, usando um

aparelho TOSHIBA COREVISION PRO ou em um aparelho SHIMATSU SDU-

2200 no IMIP (este último é o aparelho utilizado no ISEA). Na enfermaria, todos

estes exames foram realizados por médicos obstetras com qualificação em ultra-

sonografia.

• Cardiotocografia – realizada pelos médicos residentes na enfermaria, sob supervisão

de um médico com qualificação em medicina fetal, utilizando um aparelho

SONICAID TEAM da OXFORD.

43

• Verificação da pressão arterial – mensurada em todas as gestantes, pelos médicos-

assistentes (residentes ou especialistas) a cada 15 minutos na primeira hora, a seguir

a cada hora até obter-se tocólise efetiva e a partir daí a cada seis horas durante 48

horas. Seguiram-se as recomendações da American Heart Association para

verificação da pressão arterial em gestantes, conforme a recomendação do

NHBPWG (NATIONAL BLOOD PRESSURE EDUCATION PROGRAM

WORKING GROUP, 2000). Utilizaram-se esfigmomanômetros devidamente

calibrados pelo INMETRO, da marca MISSOURI.

• Verificação da freqüência cardíaca materna – avaliada pelos médicos-assistentes

através de ausculta cardíaca com estetoscópio BD, nos mesmos momentos de

verificação da pressão arterial.

• Verificação da freqüência cardíaca fetal – avaliada pelos médicos-assistentes por

ausculta com sonar Doppler (detector fetal MD 1000 ou MD 700 da MICROEM),

nos mesmos momentos de verificação dos parâmetros maternos.

4.11. Acompanhamento dos sujeitos

A partir da constatação de tocólise efetiva, as pacientes foram encaminhadas para a

enfermaria de alto-risco, sendo então submetidas à seguinte conduta para seguimento de

gestantes com parto prematuro:

Nova anamnese e exame físico completo pelo médico responsável.

Exames laboratoriais de rotina do pré-natal como classificação sangüínea, teste

sorológico para sífilis (VDRL) e sorologia para HIV, hematimetria, exame de varredura

para diabetes gestacional (teste oral simplificado de tolerância à glicose com 50 gramas

44

de dextrosol - TOTG-S), cultura de secreção vaginal para pesquisa de Streptococcus

grupo B, urocultura e exame sumário de urina (urina tipo I), além de colposcopia e teste

de Papanicolau.

Ultra-sonografia obstétrica.

Cardiotocografia.

Em caso de detecção de algum agravo de saúde materno e/ou fetal que atendesse

aos critérios de exclusão, as pacientes seriam automaticamente excluídas do estudo

(exclusão pós-randomização).

Na eventualidade de se desencadear novamente o trabalho de parto prematuro nas

primeiras 48 (quarenta e oito) horas após obtenção da tocólise efetiva com as drogas

estudadas, definia-se a recorrência do trabalho de parto prematuro, sendo então as

pacientes encaminhadas ao Centro Obstétrico para nova tentativa de inibição. Neste caso,

as pacientes não foram novamente randomizadas para uso de nifedipina ou nitroglicerina,

passando a ser tratadas de acordo com a rotina do serviço (nifedipina). A informação sobre

recorrência também era registrada no formulário, como variável de análise.

Completadas 48 (quarenta e oito) horas após tocólise bem sucedida e descartada

qualquer anormalidade definida nos critérios de exclusão, a paciente recebia alta hospitalar

com retorno agendado para o ambulatório de pré-natal de alto risco, dando por encerrada

sua participação no estudo. Os dados pertinentes à evolução ulterior da gravidez não foram

considerados para análise deste estudo.

Outro motivo para encerramento da participação no estudo foi a ocorrência de parto

prematuro (progressão para trabalho de parto prematuro não-inibível) dentro das primeiras

48 horas após inclusão no estudo. Este dado foi anotado, representando uma variável de

análise para comparação dos grupos.

45

4.12. Critérios para descontinuação do estudo

4.12.1. Critérios para descontinuação das drogas estudadas

Definiu-se previamente que os sujeitos que durante a tocólise apresentassem

hipotensão arterial persistente por mais de 20 minutos, taquicardia materna persistente,

alterações da ausculta fetal (taquicardia e bradicardia persistentes) ou do traçado da

cardiotocografia, náuseas e vômitos incoercíveis ou quaisquer outros sinais e sintomas

incompatíveis com a segurança da preservação da saúde materna e/ou fetal teriam sua

participação no estudo descontinuada, recebendo as medidas cabíveis para cada caso, como

a substituição da droga por outro tocolítico ou medidas terapêuticas de suporte, conforme a

pauta do serviço.

Tiveram também descontinuado o uso de nifedipina ou nitroglicerina as pacientes

que após as primeiras 12 (doze) horas de tentativa de tocólise com as drogas estudadas não

obtivessem nenhuma melhora do padrão contrátil e/ou apresentassem evolução da dilatação

cervical; entretanto, prosseguiu-se a coleta de dados uma vez que a análise foi baseada na

intenção de tratar.

4.12.2. Critérios para descontinuação da randomização e coleta de dados

O estudo seria interrompido caso fossem constatados efeitos colaterais graves, como

hipotensão grave e persistente, choque ou morte materna, em qualquer dos grupos,

passando-se a investigar a relação causa-efeito com a droga tocolítica. Entretanto, nenhum

desses efeitos ocorreu, completando-se a coleta de dados.

46

4.13. Procedimentos para coleta dos dados

4.13.1. Instrumento para coleta

Os dados foram registrados num instrumento de coleta padronizado previamente

para entrada dos dados no computador (APÊNDICE 2).

4.13.2. Coleta dos dados

Os dados referentes ao acompanhamento de cada paciente nas 48 horas de evolução,

a partir do início da terapia tocolítica, foram registrados pelo médico assistente (plantonista

ou residente) no instrumento próprio de coleta, que foi anexado ao prontuário da paciente.

Os prontuários foram identificados com etiquetas autocolantes com o nome da pesquisa e a

numeração da paciente.

4.13. 3. Controle de qualidade das informações

Antes do início da coleta de dados, realizou-se reunião clínica com os profissionais

de cada instituição para apresentação do projeto e discussão de eventuais dúvidas, bem

como orientação quanto aos procedimentos de randomização e preenchimento dos

formulários. Cartazes com os critérios de inclusão e exclusão (lista de checagem) foram

preparados, constando o telefone dos pesquisadores para eventuais esclarecimentos

(APÊNDICE 3).

O mestrando participou ativamente da coleta dos dados no IMIP, supervisionando o

preenchimento dos formulários e o seguimento das pacientes. No ISEA, este trabalho foi

desempenhado por sua Orientadora, que também foi responsável pela revisão final dos

formulários.

47

Na eventualidade de se encontrarem formulários incompletos, solicitavam-se as

informações pertinentes aos médicos-assistentes ou buscavam-se dados dos prontuários,

como as anotações de enfermagem para os sinais vitais. Os formulários foram revisados um

a um durante a coleta de dados, pelo médico-assistente, e a seguir em blocos de 10, pelos

pesquisadores.

4.14. Processamento e Análise dos Dados

4.14.1. Processamento dos Dados

Foi criado um banco de dados específico no software Epi-Info 3.01 para Windows,

sendo os dados digitados duas vezes, em épocas e por pessoas diferentes, obtendo-se ao

final uma listagem para correção de eventuais erros de digitação, com supervisão do

próprio mestrando, formulário a formulário.

Durante a revisão das listagens, caso fosse constatada alguma inconsistência nos

dados, recorria-se aos formulários arquivados para resolução do problema. Caso persistisse

a inconsistência, era verificada a informação conflitante ou ausente diretamente no

prontuário da paciente, casos não solucionados seriam excluídos.

Ao término da entrada de todos os formulários nos dois bancos de dados, foi

realizada a revisão final, comparando-se as listagens e completando-se os dados ausentes

pelos processos acima mencionados. O banco de dados definitivo assim criado foi então

utilizado para análise estatística no mesmo programa, sendo ainda submetido a testes de

consistência e limpeza das informações, gerando-se cópias de segurança em disquetes e

mídias de CD (compact disc).

48

4.14.2. Análise dos Dados

A análise dos dados foi realizada pelo pesquisador, supervisionado por sua

Orientadora, no programa Epi-Info 3.01 (liberado pelo CDC em novembro de 2003). O

plano de análise foi definido previamente, construindo-se tabelas para resposta aos

objetivos.

Inicialmente, testou-se a randomização, comparando-se características basais das

pacientes de cada grupo. Depois, iniciou-se a análise das variáveis independente (uso de

nitroglicerina ou nifedipina) e dependentes (eficácia, recorrência, parto prematuro,

parâmetros hemodinâmicos e efeitos colaterais).

Para as variáveis quantitativas, utilizou-se o teste “t” de Student para diferença de

médias caso o teste de normalidade (Kolmogorov-Smirnov) evidenciasse uma distribuição

normal; o teste não-paramétrico de Mann-Whitney foi adotado caso a normalidade não

fosse evidenciada. Optou-se pela descrição da mediana para as variáveis discretas e da

média com o respectivo desvio-padrão para as variáveis contínuas.

As variáveis categóricas foram comparadas usando-se os testes qui-quadrado de

associação (Pearson) e exato de Fisher se necessário (um dos valores esperados menor que

cinco). Adotou-se um nível de significância de 5%.

4.15. Aspectos Éticos

A presente pesquisa foi elaborada seguindo as recomendações da resolução 196/96

do C.N.S. e da Declaração de Helsinque emendada em Hong-Kong em 1989 para a

pesquisa em seres humanos. O projeto deste estudo foi ainda submetido à apreciação dos

49

Comitês de Ética em Pesquisa do IMIP e do ISEA e teve início apenas depois de sua

aprovação por ambas as instituições (ANEXO 1).

Todas as mulheres somente foram incluídas caso concordassem espontaneamente

em participar da pesquisa, depois de serem informadas sobre seus objetivos e assinarem o

termo de consentimento livre e esclarecido (APÊNDICE 1).

Todas as pacientes receberam informações com relação às vantagens e desvantagens

dos tratamentos propostos, ficando resguardado o direito de se recusar a participar do

estudo, sem ônus para seu tratamento médico.

No projeto, previu-se a interrupção do estudo na vigência de complicações graves

inesperadas. Entretanto, estas reações não ocorreram durante a coleta de dados, de forma

que o estudo foi completado com o número previsto de pacientes. Facultou-se a cada

paciente o direito de desistir da participação a qualquer momento do estudo, porém não

houve desistências após randomização.

A nifedipina e a nitroglicerina pertencem à classe C da classificação da FDA para

drogas e gravidez (SANTOS et al., 1998). Atualmente a nifedipina é considerada a droga

de primeira linha para obtenção da tocólise, existindo uma metanálise (KING et al., 2003)

disponível na Biblioteca Cochrane, que resume os dados de 1029 pacientes que receberam

nifedipina. Esta representa ainda a droga de primeira escolha para inibição do trabalho de

parto prematuro em nosso serviço.

A nitroglicerina foi utilizada em um grande ensaio clinico randomizado

multicêntrico internacional com 245 gestantes em 1999 por LEES et al., obtendo bons

resultados como agente tocolítico e apresentando boa segurança no seu uso. Em recente

metanálise com 466 gestantes realizado por DUCKITT e THORNTON no ano de 2002,

não foram encontrados dados estatísticos suficientes para confirmar a efetividade da

50

nitroglicerina como agente tocolítico. Os autores recomendam a realização de mais ensaios

clínicos controlados para tal fim, embora tenham evidenciado que as gestantes que

utilizaram a nitroglicerina apresentaram menor incidência de efeitos colaterais comparados

com outras drogas tocolíticas.

Todas as gestantes receberam corticoterapia para aceleração do amadurecimento

pulmonar fetal, conforme rotina de ambas as instituições envolvidas. Em caso de falha da

tocólise com 12 horas, de acordo com os critérios definidos para o estudo, era mantida a

nifedipina como rotina do serviço (droga de primeira escolha) ou iniciou-se a administração

de outro agente tocolítico (terbutalina) para tentar inibir o parto prematuro. O

acompanhamento nos referidos serviços depois das primeiras 48 horas seguiu a rotina

preconizada em cada instituição.

Os autores se comprometem a publicar os resultados do presente estudo, para

divulgação à comunidade científica.

4.15.1. Conflitos de interesse

As drogas foram adquiridas com recursos próprios do IMIP. Os pesquisadores não

receberam nenhum incentivo financeiro de nenhum órgão público ou empresa privada.

51

V. RESULTADOS

5.1. CARACTERÍSTICAS DAS PACIENTES E COMPARABILIDADE DOS GRUPOS

O perfil da população geral e das pacientes envolvidas no ensaio clínico é

apresentado na Figura 1.

Figura 1: Perfil do ensaio clínico

Pacientes admitidas com trabalho de parto

prematuro (abaixo de 37 semanas): 566

Preenchiam os critérios de inclusão e exclusão = 100

Oferecida participação no estudo = 64

Aceitaram participar = 54 Recusaram participar = 10

Indicação de inibição do parto

prematuro: 188

Excluídas pós-randomização

01 pré-eclâmpsia

01 erro de IG + DST

01 suspeita de DPP

Randomizadas para nitroglicerina = 29 Randomizadas para nifedipina = 25

Excluídas pós-randomização

01 pré-eclâmpsia

Randomizadas para nitroglicerina = 26

Randomizadas para nifedipina = 24

52

Incluíram-se inicialmente no estudo 54 pacientes com trabalho de parto prematuro e

indicação de tocólise, sendo 30 no ISEA e 24 no IMIP. Houve quatro exclusões pós-

randomização, em decorrência do diagnóstico de pré-eclâmpsia (uma paciente do grupo da

nitroglicerina e outra do grupo da nifedipina), da constatação de oligoâmnio com infecção

materna (DST - sífilis) e capurro somático após o nascimento superior a 40 semanas (uma

paciente que recebeu nitroglicerina) e de suspeita de descolamento prematuro da placenta

normalmente inserida (logo após uma paciente receber nitroglicerina), ulterior à inclusão no

estudo. Quando se completou a coleta de dados da 50ª. Paciente, cessou o processo de

randomização. No total, 26 pacientes receberam tocólise com nitroglicerina e 24 com

nifedipina.

As características das pacientes submetidas à tocólise com nitroglicerina ou

nifedipina foram comparadas, para teste da randomização. A média de idade foi semelhante

nos dois grupos (24,7 anos versus 23,8 anos). Não houve diferenças em relação à paridade

(mediana de zero nos dois grupos) e à idade gestacional (30,0 versus 29,7 semanas).

Dilatação cervical e dinâmica uterina também foram semelhantes nos dois grupos, com

uma mediana de, respectivamente, 2cm e 3 contrações em 10 minutos. A média de pressão

arterial sistólica e diastólica não diferiu significativamente entre os grupos (respectivamente

109,2mmHg versus 110,4mmHg e 68,7mmHg versus 69,8mmHg). Encontrou-se uma

mediana de freqüência cardíaca materna de 80bpm, enquanto a mediana dos batimentos

cardíacos fetais foi de 140bpm nos dois grupos (Tabela 1).

53

Tabela 1. Comparação das características de pacientes com trabalho de parto prematuro

submetidas a tocólise com nitroglicerina ou nifedipina no IMIP e no ISEA, entre agosto de

2003 e janeiro de 2004.

CARACTERÍSTICA NITROGLICERINA (N = 26)

NIFEDIPINA (N = 24)

p

Idade (anos) Variação Média + DP

18 – 38

24,7 + 5,3

18 – 32

23,8 + 4,6

0,6 Paridade Variação Mediana

0 – 3

0

0 – 5

0

0,9 Idade gestacional (semanas) Variação Média + DP < 32 semanas (n, %).

24 – 34

30,0 + 2,5 20 (76,9%)

24 – 33

29,7 + 2,1 20 (83,3%)

0,7 0,6

Dilatação inicial (cm) Variação Mediana

2 – 4

2

2 – 3

2

0,8 Dinâmica uterina (contrações em 10 minutos) Variação Mediana

2 – 4

3

2 – 4

3

0,9

PAS inicial Variação Média + DP

90 – 130

109,2 + 9,3

90 – 130

110,4 + 10,4

0,7 PAD inicial Variação Média + DP

55 – 80

68,7 + 7,4

60 – 80

69,8 + 8,1

0,6 FC inicial Variação Mediana

70 – 106

80

72 – 104

80

0,2 FCF inicial Variação Mediana

124 – 156

140

128 – 160

140

0,3

Fonte: IMIP - ISEA

54

5.2. COMPARAÇÃO DA EFICÁCIA DA TOCÓLISE EM 12 HORAS:

NITROGLICERINA X NIFEDIPINA

Quando se avaliou a eficácia da terapia tocolítica dentro de 12 horas, verificou-se

inibição eficaz em aproximadamente 85% das pacientes que receberam nitroglicerina e

87,5% das pacientes que receberam nifedipina. Não houve diferença significativa entre os

dois grupos (Tabela 2).

Tabela 2. Comparação da eficácia da terapia tocolítica com nitroglicerina ou nifedipina

dentro de 12 horas em gestantes com trabalho de parto prematuro atendidas no IMIP e no

ISEA (agosto de 2003 a janeiro de 2004).

DROGA

NITROGLICERINA NIFEDIPINA TOCÓLISE N % N %

Eficaz (inibição) 22 84,6 21

87,5

Falha da inibição 04 15,4 03 12,5

Total 26 100,0 24 100,0

X2 = 0,09 p = 0,77 Fonte: IMIP - ISEA

55

5.3. COMPARAÇÃO DO TEMPO NECESSÁRIO PARA TOCÓLISE:

NITROGLICERINA X NIFEDIPINA

Analisando-se o tempo necessário para tocólise efetiva, encontrou-se uma variação

de duas a 12 horas para a nitroglicerina e de duas a 11 horas para a nifedipina, com uma

média de, respectivamente, 6,6 e 5,8 horas. Esta diferença não foi estatisticamente

significante (p=0,83). Um tempo de até 6 horas foi necessário para tocólise efetiva em

torno de 64% das pacientes que receberam nitroglicerina e 67% daquelas que receberam

nifedipina. Esta diferença também não foi estatisticamente significante (Tabela 3).

Tabela 3. Comparação do tempo decorrido para obtenção da tocólise após administração de

nitroglicerina ou nifedipina a gestantes com trabalho de parto prematuro atendidas no IMIP

e no ISEA (agosto de 2003 a janeiro de 2004).

NITROGLICERINA (N=22)

NIFEDIPINA (N=21)

Variação Média DP Variação Média DP p

Tempo para obtenção de

tocólise (horas)

2 – 12 6,6 2,7 2 – 11 5,8 2,4 0,3

Até 6 horas (n, %)

14 (63,6%) 16 (66,7%)

0,83

> 6 horas (n, %)

08 (36,4%)

04 (33,3%)

Fonte: IMIP - ISEA

56

5.4. COMPARAÇÃO DOS PARÂMETROS HEMODINÂMICOS MATERNOS E

FETAIS: NITROGLICERINA X NIFEDIPINA

A variação de pressão arterial sistólica foi semelhante nos dois grupos nos

diferentes momentos analisados (1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 12

horas, 18 horas e 24 horas). A média de pressão arterial sistólica variou entre 101,5mmHg e

107,7mmHg no grupo da nitroglicerina e entre 103,5mmHg e 109,4mmHg no grupo da

nifedipina (Tabela 4).

Tabela 4. Comparação da pressão arterial sistólica nas 24 horas depois do início da tocólise

com nitroglicerina ou nifedipina em gestantes com trabalho de parto prematuro atendidas

no IMIP e no ISEA (agosto de 2003 a janeiro de 2004).

NITROGLICERINA

(N = 26) NIFEDIPINA

(N=24)

Pressão Arterial Sistólica (mmHg)

Variação Média

DP Variação Média DP p

PAS 1 hora 90 – 120 106,3 7,4 90 – 120 106,7 9,2 0,9

PAS 2 horas 80 – 120 106,3 9,3 75 – 130 106,0 11,1 0,9

PAS 3 horas 90 – 120 104,6 9,5 80 – 120 104,4 10,6 0,9

PAS 4 horas 90 – 110 101,5 6,1 90 – 120 104,2 8,8 0,2

PAS 5 horas 90 – 120 105,4 7,7 90 – 120 103,8 9,6 0,5

PAS 6 horas 90 – 100 101,7 7,1 90 – 110 105,0 11,4 0,2

PAS 12 horas 90 – 120 103,1 6,9 90 – 120 103,5 8,3 0,8

PAS 18 horas 95 – 130 107,7 8,5 90 – 130 109,4 10,7 0,5

PAS 24 horas 90 – 120 106,5 8,0 100 – 120 109,2 6,5 0,2

Fonte: IMIP - ISEA

57

Também não se verificaram diferenças significativas nas medidas de pressão arterial

diastólica nos diferentes momentos depois do início da tocólise. A média de pressão arterial

diastólica variou entre 61,5mmHg e 68,3mmHg nas pacientes que receberam nitroglicerina

e entre 61,3mmHg e 70mmHg nas pacientes que receberam nifedipina (Tabela 5).

Tabela 5. Comparação da pressão arterial diastólica nas 24 horas depois do início da

tocólise com nitroglicerina ou nifedipina em gestantes com trabalho de parto prematuro

atendidas no IMIP e no ISEA (agosto de 2003 a janeiro de 2004).

NITROGLICERINA (N = 26)

NIFEDIPINA (N=24)

Pressão arterial

diastólica Variação Média DP Variação Média

DP p

PAD 1 hora 45 – 70 62,3 7,5 50 – 80 64,6 7,9 0,3

PAD 2 horas 50 – 80 61,7 7,1 50 – 70 61,7 7,6 1,0

PAD 3 horas 50 – 70 63,1 7,5 40 – 70 63,1 10,0 1,0

PAD 4 horas 50 – 70 63,2 5,5 50 – 80 62,5 6,4 0,6

PAD 5 horas 50 – 70 61,5 5,6 50 – 80 61,5 6,5 1,0

PAD 6 horas 55 – 80 61,5 5,2 55 – 80 64,4 6,5 0,1

PAD 12 horas 55 – 70 62,9 4,9 50 – 70 61,3 5,2 0,3

PAD 18 horas 60 – 80 67,1 6,0 60 – 80 69,2 7,0 0,3

PAD 24 horas 60 – 75 68,3 5,5 60 – 80 70,0 5,7 0,3

Fonte: IMIP - ISEA

58

Não se observou diferença significativa entre as medidas de freqüência cardíaca

materna nos dois grupos. A mediana de freqüência cardíaca nos diferentes momentos

variou entre 80bpm e 84bpm nos dois grupos (Tabela 6).

Tabela 6. Comparação da freqüência cardíaca materna nas 24 horas depois do início da

tocólise com nitroglicerina ou nifedipina em gestantes com trabalho de parto prematuro

atendidas no IMIP e no ISEA (agosto de 2003 a janeiro de 2004).


NIFEDIPINA (N = 24)

Freqüência Cardíaca Variação Mediana Variação Mediana p

FC 1 hora 64 – 104 84 78 – 100 84 0,8

FC 2 horas 70 – 100 84 72 – 104 83 0,7

FC 3 horas 72 – 90 80 80 – 104 80 0,4

FC 4 horas 72 – 88 84 72 – 104 84 0,9

FC 5 horas 78 – 92 80 78 – 108 84 0,3

FC 6 horas 76 – 94 84 72 – 94 84 0,7

FC 12 horas 78 – 88 84 78 – 88 80 0,08

FC 18 horas 76 – 88 80 76 – 90 80 0,7

FC 24 horas 74 – 90 80 78 – 88 80 0,5

Fonte: IMIP - ISEA

59

A variação da freqüência cardíaca fetal também foi anotada nos dois grupos,

encontrando-se uma mediana entre 140bpm e 144bpm nos diferentes momentos de

avaliação, tanto para a nitroglicerina como para a nifedipina (Tabela 7).

Tabela 7. Comparação da freqüência cardíaca fetal nas 24 horas depois do início da tocólise




NIFEDIPINA (N = 24)

Freqüência Cardíaca

Fetal (bpm) Variação Mediana Variação Mediana p

FCF 1 hora 128 – 160 140 128 – 156 140 0,9

FCF 2 horas 136 – 156 140 132 – 152 140 0,5

FCF 3 horas 132 – 156 144 136 – 160 144 0,4

FCF 4 horas 136 – 152 140 128 – 156 140 0,8

FCF 5 horas 136 - 160 143 128 – 160 144 0,6

FCF 6 horas 120 – 160 140 122 – 160 140 0,6

FCF 12 horas 128 – 146 140 132 – 148 140 0,7

FCF 18 horas 122 – 166 144 136 – 160 144 0,6

FCF 24 horas 132 – 160 144 128 – 160 140 0,2

Fonte: IMIP - ISEA

60

5.5. FREQÜÊNCIA DE RECORRÊNCIA DO TRABALHO DE PARTO PREMATURO

NAS PRIMEIRAS 48 HORAS APÓS INÍCIO DA TOCÓLISE: NIFEDIPINA X

NITROGLICERINA

Determinou-se a freqüência de recorrência do trabalho de parto prematuro nas

primeiras 48 horas depois do início da tocólise. Observou-se recorrência em

aproximadamente 27% das pacientes que receberam nitroglicerina e em torno de 17% das

pacientes que receberam nifedipina. Esta diferença não foi estatisticamente significativa

(Tabela 8).

Tabela 8. Recorrência do trabalho de parto prematuro nas primeiras 48 horas depois do

início da tocólise com nitroglicerina ou nifedipina em gestantes com trabalho de parto

prematuro atendidas no IMIP e no ISEA (agosto de 2003 a janeiro de 2004).

DROGA

NITROGLICERINA NIFEDIPINA RECORRÊNCIA N % N %

Sim

07

26,9

04

16,7

Não

19

73,1

20

83,3

Total 26 100,0 24 100,0


61

5.6. FREQÜÊNCIA DE PARTO PREMATURO NAS PRIMEIRAS 48 HORAS APÓS

INÍCIO DA TOCÓLISE: NITROGLICERINA X NIFEDIPINA

Em relação à evolução para parto prematuro, encontrou-se uma freqüência de parto

prematuro nas primeiras 48 horas depois do início da tocólise em 15,4% das pacientes do

grupo recebendo nitroglicerina e em 12,5% das pacientes do grupo recebendo nifedipina.

Esta diferença não foi estatisticamente significante (Tabela 9).

Tabela 9. Freqüência de parto prematuro nas primeiras 48 horas depois do início da tocólise



DROGA

NITROGLICERINA NIFEDIPINA

PARTO

PREMATURO N % N %

Sim

04

15,4

03

12,5

Não

22

84,6

21

87,5

Total 26 100,0 24 100,0


62

5.7. FREQÜÊNCIA DE EFEITOS COLATERAIS DURANTE A TERAPIA

TOCOLÍTICA: NITROGLICERINA X NIFEDIPINA

Analisou-se a freqüência de efeitos colaterais durante a terapia tocolítica nos dois

grupos. Encontrou-se uma freqüência de cefaléia significativamente maior entre as

pacientes que receberam nitroglicerina em relação àquelas que receberam nifedipina

(30,8% versus 8,3%). Embora a freqüência de hipotensão tenha sido maior no grupo da

nifedipina (12,5%) do que no grupo da nitroglicerina (3,8%), esta diferença não foi

estatisticamente significante. Encontrou-se taquicardia em apenas uma paciente no grupo

da nifedipina (4,2%). A freqüência de rubor facial foi semelhante (respectivamente 7,7% e

4,2%), assim como de náuseas (7,7% e 12,5%) e vômitos (3,8% e 4,2%). A freqüência de

pacientes com qualquer efeito colateral foi de aproximadamente 35% no grupo da

nitroglicerina e 21% no grupo da nifedipina, porém esta diferença não foi estatisticamente

significativa. Não houve casos de bradicardia ou taquicardia fetal nos dois grupos (Tabela

10).

63

Tabela 10. Freqüência de efeitos colaterais durante a tocólise com nitroglicerina ou

nifedipina em gestantes com trabalho de parto prematuro atendidas no IMIP e no ISEA


DROGA

Nitroglicerina (N = 26)

Nifedipina (N = 24)

Efeitos Colaterais*

n % n % p

Cefaléia 08 30,8 02

8,3

0,047

Hipotensão 01 3,8 03 12,5 0,26

Taquicardia – – 01 4,2 0,29

Rubor facial 02 7,7 01 4,2 0,53

Náuseas 02 7,7 03 12,5 0,57

Vômitos 01 3,8 01 4,2 0,95

Qualquer efeito 09 34,6 05 20,8 0,28

* uma paciente pode ter um ou mais efeitos colaterais. Fonte: IMIP - ISEA

64

VI. DISCUSSÃO

Os resultados do presente estudo sugerem efeitos comparáveis nas primeiras 48

horas da utilização da nifedipina por via oral e da nitroglicerina por via transdérmica na

inibição do trabalho de parto prematuro.

Quando se avaliou a eficácia tocolítica destas duas drogas dentro de 12 horas, bem

como o tempo necessário para a tocólise efetiva, não se evidenciou diferença

estatisticamente significante. Constatou-se inibição do trabalho em aproximadamente 85%

das pacientes que usaram nitroglicerina e 87% das que receberam nifedipina, com uma

média de tempo necessário para tocólise de, respectivamente, 6,6 e 5,8 horas. Não houve

diferença estatisticamente significante dos parâmetros hemodinâmicos nos dois grupos. A

freqüência de recorrência de trabalho de parto prematuro e de parto prematuro nas

primeiras 48 horas foi semelhante. Cefaléia foi mais freqüente no grupo da nitroglicerina

(31%) do que no grupo na nifedipina (8%), porém os demais efeitos colaterais tiveram

freqüência similar nos dois grupos.

A eficácia da nitroglicerina tem sido avaliada em relativamente poucos ensaios

clínicos randomizados, comparando seu uso com o de diversas outras drogas tocolíticas,

como sulfato de magnésio, betamiméticos (fenoterol, albuterol, ritodrina) ou placebo

(SMITH et al., 1999; EL-SAYED et al., 1999; BISITS et al., 1998; WANI et al., 1999).

Uma metanálise publicada em 2001 incluiu nove ensaios clínicos randomizados

comparando nifedipina e betamiméticos (TSATSARIS et al., 2001) e uma revisão

sistemática foi publicada em 2003 na Biblioteca Cochrane, com cinco ensaios clínicos

comparando nifedipina com betamiméticos e outros tocolíticos (DUCKITT e

65

THORNTON, 2003). Entretanto, pelo menos até onde chega o nosso conhecimento, este

representa o primeiro ensaio clínico randomizado comparando nifedipina e nitroglicerina.

A comparação dos resultados da tocólise da nitroglicerina com a nifedipina é

desejável porque esta representa, atualmente, o padrão-ouro para a terapia tocolítica. Os

resultados das duas revisões sistemáticas atualmente disponíveis evidenciam a nítida

superioridade da nifedipina em relação aos outros tocolíticos. A nifedipina reduziu

significativamente o risco de parto prematuro e de parto prematuro abaixo de 34 semanas,

prolongando a gravidez, sem efeitos deletérios para o binômio mãe-feto e com melhora

expressiva dos resultados perinatais, reduzindo a freqüência de síndrome do desconforto

respiratório do recém-nascido e de admissão em UTI neonatal (TSATSARIS et al., 2001;

KING et al., 2003).

O uso da nitroglicerina para tocólise justifica-se com base em aspectos

farmacológicos da droga, um potente doador de óxido nítrico. O óxido nítrico ou fator

relaxante derivado do endotélio é gerado fisiologicamente pela conversão da l-arginina pela

l-citrulina através de uma família de enzimas chamadas oxido nítrico sintetase (nitric oxide

synthase – NOS), formando um sistema endógeno de óxido nítrico. O óxido nítrico tem

atuação semelhante ao dos bloqueadores de canais de cálcio, produzindo a desfosforilação

da cadeia leve de miosina responsável pela contração muscular, promovendo seu

relaxamento (OMOIGUI, 1999).

Estudos in vitro com miométrio de mulheres (grávidas e não grávidas)

demonstraram efeito relaxante do óxido nítrico sobre este tecido. DAVID et al., em 2000,

compararam nitroglicerina com fenoterol, obtendo relaxamento nas fibras musculares

uterinas com as duas drogas; resultados semelhantes foram encontrados por outros autores

(WETZA et al., 2001; LAU et al., 2001).

66

Norman et al., em 1997, estudaram o efeito in vitro do GMP-c e dos doadores de

óxido nítrico (gliceril trinitrato e nitroprussiato de sódio) em fragmentos de miométrio de

mulheres grávidas, comparando também com a nifedipina e com a lemakalim (substância

estimuladora da abertura dos canais de potássio - k+). Encontraram efeito relaxante no

miométrio com todas estas substâncias, porém este efeito foi ligeiramente menor com os

doadores de óxido nítrico.

Além dos estudos in vitro, realizaram-se estudos clínicos com a nitroglicerina. Um

ensaio clínico multicêntrico representa a maior casuística descrita até o presente. Neste

estudo, utilizou-se nitroglicerina por via transdérmica (patch de 10mg) em 120 mulheres e

ritodrina intravenosa em 125 outras. Os resultados da tocólise foram semelhantes, obtendo-

se prolongamento da gravidez até 37 semanas em 74% das pacientes nos dois grupos.

Entretanto, os efeitos colaterais foram menos freqüentes entre as pacientes que receberam

nitroglicerina (LEES et al., 1999).

Outros ensaios clínicos foram realizados para determinar a efetividade da

nitroglicerina para inibição do parto prematuro, em geral envolvendo um número pequeno

de pacientes. EL-SAYED et al. (1999) compararam nitroglicerina intravenosa com sulfato

de magnésio em 30 pacientes; BISITS et al. (1998) compararam o uso do patch

transdérmico (10mg) com albuterol intravenoso em 26 pacientes; SMITH et al. (1999)

utilizaram também a via transdérmica (9,6mg), comparando com placebo, em 33 pacientes;

WANI et al. usaram nitroglicerina transdérmica e ritodrina intravenosa em 132 gestantes.

Na maioria destes estudos, o efeito tocolítico da nitroglicerina foi comparável a

outros tocolíticos, com menor freqüência de efeitos colaterais, porém o pequeno tamanho

das amostras dificulta a interpretação dos resultados. O estudo controlado por placebo

67

evidenciou uma redução de parto prematuro em 48 horas de 44%, porém esta redução não

foi estatisticamente significante (SMITH et al., 1999).

Assim, a conclusão da metanálise disponível na Biblioteca Cochrane foi de que as

evidências ainda são insuficientes para recomendar o uso clínico da nitroglicerina. Os

revisores recomendam a realização de ensaios clínicos controlados para investigar se os

doadores de óxido nítrico apresentam realmente qualquer efeito para prevenção do parto

prematuro e se melhoram os resultados perinatais (DUCKITT e THORNTON, 2003).

Neste sentido, nosso estudo vem contribuir para a discussão sobre o uso da

nitroglicerina, com a vantagem de compará-la com a nifedipina. Apesar de os desfechos

primários aqui estudados restringirem-se às primeiras 48 horas depois do início da tocólise,

acreditamos que nossos resultados elucidam algumas dúvidas pertinentes à eficácia da

nitroglicerina para tocólise.

Em relação à inibição da contratilidade uterina, definida pela ausência de contrações

uterinas ou retorno ao padrão contrátil (Braxton-Hicks) compatível com a idade

gestacional, verificou-se eficácia tocolítica de ambas as drogas em mais de 80% dos casos.

Evidentemente, como o estudo não incluiu um grupo placebo, não podemos afirmar com

certeza que a inibição do parto prematuro tenha sido devido à ação específica de qualquer

das drogas. Na verdade, este é um problema inerente a todos os estudos comparando

terapias diferentes, porém não achamos eticamente justificável a utilização de placebo,

quando existem evidências convincentes da eficácia da nifedipina (KING et al., 2003). No

entanto, o que podemos afirmar é que os efeitos tocolíticos das duas drogas foram

comparáveis, inclusive quando se considerou o tempo necessário para tocólise (em torno de

seis horas).

68

Estes resultados foram semelhantes aos obtidos em um estudo preliminar realizado

anteriormente no IMIP, no qual constatamos uma freqüência de tocólise efetiva em 85%

das pacientes que receberam nitroglicerina. O tempo transcorrido até a tocólise foi menor

neste estudo inicial (em torno de 5 horas), porém como foram incluídas apenas pacientes

com ameaça de parto prematuro, sem modificações cervicais, é possível que a ação

tocolítica tenha sido mais rápida nestes casos (AMORIM et al., 1999).

Outro aspecto importante no presente estudo é que a freqüência de parto prematuro

dentro das primeiras 48 horas depois do início da tocólise foi semelhante nos dois grupos

(em torno de 15% para a nitroglicerina e 12% para a nifedipina). Este desfecho foi também

avaliado na metanálise da Cochrane sobre o uso de bloqueadores de canais de cálcio para

inibição do parto prematuro, observando-se um percentual de partos prematuros dentro de

48 horas de 20% para qualquer dos bloqueadores dos canais de cálcio e 55% para outros

tocolíticos (KING et al., 2003). Os resultados de nosso estudo foram, portanto similares aos

descritos para a nifedipina na revisão sistemática, permitindo-se postergar o parto por pelo

menos 48 horas em torno de 85% das pacientes.

Este intervalo de 48 horas é particularmente importante quando se considera que o

prolongamento da gravidez permite a administração de corticóide para aceleração da

maturidade pulmonar. Mesmo considerando que, idealmente, a finalidade da tocólise seria

prolongar a gravidez até o termo ou, pelo menos o tempo suficiente para se obter aumento

da idade gestacional e do peso ao nascer, pode-se considerar um resultado satisfatório

quando se obtém, pelo menos, a manutenção da gravidez pelo tempo necessário para

permitir o uso de corticóide (BERKMAN et al., 2003). Na medida em que aumenta a idade

gestacional, reduz-se o risco de SDRN e de outras complicações da prematuridade (AS-

SANIE et al., 2003), porém a corticoterapia melhora significativamente o prognóstico

69

neonatal, quando administrada entre 24 e 34 semanas, o que tem sido demonstrado tanto

em ensaios clínicos controlados (KING et al., 2003) como em revisões sobre efetividade na

prática clínica (ALBUQUERQUE et al., 2002; MENEGUEL et al., 2003).

Além da efetividade tocolítica, houve também a preocupação, em nosso estudo, de

avaliar os parâmetros hemodinâmicos maternos e fetais, uma vez que um dos grandes

temores do uso da nitroglicerina em Obstetrícia seria a ocorrência de hipotensão arterial e

redução da perfusão útero-placentária (ROBERTSON, 1996; SCHMIDT, 1996;

OMOIGUI, 1999). Estes efeitos são teoricamente previsíveis, uma vez que o óxido nítrico

atua diretamente nas paredes dos vasos, provocando relaxamento principalmente do

compartimento venoso, mas também tendo efeito no sistema arterial e nas coronárias, daí o

seu uso clínico como vasodilatador (ROBERTSON, 1996; SCHMIDT, 1996; OMOIGUI,

1999).

De fato, El-Sayed et al., em 1999, usando nitroglicerina por via intravenosa em

comparação ao sulfato de magnésio venoso em 30 pacientes com trabalho de parto

prematuro, encontraram 25% de hipotensão arterial persistente no grupo da nitroglicerina,

indicando a suspensão de seu uso, contra nenhum caso no grupo controle com sulfato de

magnésio. O’Grady et al. (2000) descreveram uma freqüência ainda maior de hipotensão

(41%) com o uso intravenoso. Avaliando os efeitos da droga por via sublingual, Buhimschi

et al. (2002) descreveram um decréscimo de 20% na média de pressão arterial depois da

primeira dose de nitroglicerina (800mcg).

Em contraposição a estes estudos, outros realizados em animais mostraram a

segurança hemodinâmica do uso da nitroglicerina intravenosa (BOOTSTAYLOR et al.,

1997), e diversos estudos clínicos demonstraram a segurança da via transdérmica (BLACK

et al., 1999; BISITS et al., 1998; LEES et al.,1999; LESZCYNSKA et al., 2001;

70

ROWLANDS et al., 1996; SMITH et al., 2000). Hipotensão não foi referida na metanálise

incluindo cinco estudos e um total de 466 mulheres (DUCKITT e THORNTON, 2003).

Ensaios clínicos comparando as diversas vias (transdérmica, intravenosa e sublingual) não

estão disponíveis, porém optamos pela utilização da via transdérmica por acreditarmos em

sua maior segurança para o uso em gestantes (LEES et al., 1999).

Em nosso estudo, não evidenciamos nenhuma alteração significativa na pressão

arterial sistólica e diastólica materna e na freqüência cardíaca materna e fetal. A freqüência

de hipotensão foi maior entre pacientes que receberam nifedipina (12,5%) em relação

àquelas que receberam nitroglicerina (3,8%), porém esta diferença não foi estatisticamente

significativa. Na verdade, todos estes casos de hipotensão foram diagnosticados somente

pela mensuração dos níveis tensionais (pressão sistólica menor que 80 mmHg e/ou pressão

diastólica menor que 50mmHg), porém não se constataram sintomas clínicos ou

repercussões maternas e fetais.

Em relação aos efeitos fetais, sabe-se que a nitroglicerina atravessa a barreira

placentária, podendo ser detectada na circulação fetal em uma proporção estimada de

18,5% (BUSTARD et al., 2002; BUSTARD et al., 2003). Entretanto, a circulação fetal foi

avaliada através de dopplerfluxometria por BISITS et al. (1998), não se encontrando

alterações associadas ao uso da nitroglicerina. No presente estudo, não realizamos

avaliação com Dopplervelocimetria para estudo da circulação uterina e fetal, porém os

efeitos fetais foram avaliados clinicamente através da ausculta dos batimentos cardíacos

fetais em diferentes momentos, não se constatando nenhum caso de bradicardia ou

taquicardia fetal. Resultados semelhantes forma descritos nos ensaios clínicos incluídos na

revisão sistemática (DUCKITT e THORNTON, 2003).

71

A segurança de administração do uso da nitroglicerina também foi avaliada

pesquisando-se outras reações adversas. Não houve diferença estatisticamente significante

na freqüência dos efeitos colaterais apresentados pelas pacientes em nosso estudo, exceto

para a cefaléia, presente em 30% das pacientes que receberam nitroglicerina e em 8,3% das

pacientes que receberam nifedipina.

Diversos outros estudos apontam uma incidência semelhante de cefaléia, que surge

em decorrência do efeito vasodilatador da nitroglicerina (ROBERTSON, 1996; SCHMIDT,

1996; OMOIGUI, 1999). Lees et al. (1999) também encontraram uma incidência de 30%,

equivalente ao percentual observado no primeiro estudo clínico realizado no IMIP

(AMORIM et al., 1999). O risco relativo de cefaléia foi três vezes maior na revisão

sistemática de Duckitt e Thornton (2003).

Entretanto, não constatamos em nosso estudo diferença significativa na freqüência

de outros efeitos colaterais, como rubor facial, náuseas, vômitos e taquicardia. Estes dados

diferem dos resultados da metanálise, que apontam uma freqüência significativamente

menor de reações adversas quando se comparou a nitroglicerina com outros agentes

tocolíticos: encontrou-se menor freqüência de rubor facial, dificuldade para respirar,

palpitações, taquicardia e dor ou opressão precordial (DUCKITT e THORNTON, 2003).

Cumpre, porém, destacar que esta comparação foi realizada com os betamiméticos e o

sulfato de magnésio, drogas que apresentam uma freqüência bem maior destes eventos em

relação à nifedipina, como foi comprovado nas duas metanálises publicadas (TSATSARIS

et al., 2001; KING et al., 2003).

Devemos ainda salientar que não foi necessário abandono do tratamento por efeitos

colaterais em nenhum grupo no presente estudo, verificando-se melhora da cefaléia após

72

uso do paracetamol por via oral e cessação das náuseas e vômitos com administração de

metoclopramida intramuscular.

Em suma, acreditamos que estes resultados são encorajadores, no sentido de ampliar

as indicações da nitroglicerina para terapia tocolítica, uma vez que, para a maioria dos

desfechos estudados, a droga demonstrou ser equivalente à nifedipina. Ambas as drogas

apresentam vantagens na forma de administração, custo e segurança materno-fetal em

relação a outros tocolíticos, o que pode facilitar a adesão ao tratamento e diminuir a

suspensão da inibição por intolerância aos efeitos colaterais tão comuns às outras drogas

tocolíticas (KING, 2003; DUCKITT e THORNTON, 2004).

Entretanto, algumas limitações metodológicas do presente estudo devem ser

consideradas. Primeiro, em se tratando de um ensaio clínico pequeno, com apenas 50

pacientes, o poder estatístico pode ter sido insuficiente para evidenciar eventuais diferenças

realmente existentes entre os grupos. O cálculo do tamanho amostral previa uma diferença

na média de tempo necessário para tocólise de duas horas entre as drogas, enquanto a

diferença observada foi de 0,8 horas. Possivelmente esta diferença não tem significado

clínico, embora estudos posteriores devam contemplá-la quando for calculada a amostra.

O fato de o estudo não ser mascarado também pode ser motivo de críticas. Mesmo

em se tratando de vias de administração diferentes, poderíamos ter utilizado um desenho

cruzado, usando nitroglicerina transdérmica com placebo em comprimidos ou cápsulas e

nifedipina oral com placebo transdérmico. Na verdade, nosso objetivo inicial era realizar

este tipo de estudo, porém não conseguimos obter um patch de placebo transdérmico,

porque a indústria farmacêutica não atendeu nosso pedido neste sentido.

Por outro lado, desde a elaboração do projeto de pesquisa que resultou neste estudo,

nunca admitimos a possibilidade de realizar um braço com placebo, uma vez que esta

73

opção seria eticamente discutível. Na atualidade, os benefícios da terapia tocolítica estão

bem estabelecidos, em termos de prolongamento da gravidez, pelo menos durante o tempo

necessário para garantir a administração de corticóide para maturação pulmonar fetal

(GYETVAI et al., 1999; KING et al., 2003; CROWLEY, 2004). Embora exista a

possibilidade do uso de doses-resgate de tocolíticos nos estudos controlados por placebo

(ROMERO et al., 2000), julgamos esta prática arriscada em pacientes com trabalho de

parto já deflagrado, na presença de modificações cervicais, podendo evoluir com dilatação

progressiva, resultando em parto prematuro.

O esquema de utilização da nifedipina no presente estudo pode ser discutido, uma

vez que utilizamos inicialmente a droga por via sublingual, seguindo-se administração por

via oral, em intervalos de seis horas. Uma dose inicial sublingual como forma de ataque

pode ser justificada porque disponibiliza mais rapidamente a droga. A nifedipina por via

sublingual é rapidamente absorvida, iniciando sua ação em menos de cinco minutos da sua

absorção, com pico de ação em 30 a 45 minutos. Por via oral, seus efeitos se iniciam dentro

de 20 minutos, com pico de concentração dentro de uma a duas horas (SILVA, 1994;

OMOIGUI, 1999). Embora a via sublingual seja condenada por alguns autores, a revisão

sistemática concluiu que não existem evidências suficientes para indicar qual o melhor

esquema e via de administração da nifedipina (KING, 2003).

Em outra direção, também não foi nosso objetivo avaliar desfechos em longo prazo,

como freqüência global de parto prematuro, freqüência de parto prematuro antes de 34

semanas, tempo de prolongamento da gravidez e resultados perinatais. Todas estas

variáveis são importantes no sentido de se avaliar uma droga tocolítica (BERKMAN et al.,

2003), porém sua avaliação envolveria problemas operacionais para o seguimento das

pacientes, além de prolongar a coleta de dados, que se estenderia além do cronograma

74

previsto para o Mestrado. Como a conduta adotada nos dois serviços envolvidos prevê a

alta das pacientes depois de 48 horas, desde que ausentes contrações uterinas e dilatação

cervical avançada, geram-se dificuldades em acompanhá-las até o parto, que muitas vezes

pode vir a ser assistido em outros serviços.

Estes desfechos precisam ser adequadamente avaliados em novos estudos, com

maior casuística, programados para um período mais longo e desenhados de forma a

garantir o acompanhamento das pacientes, incluindo o parto e a evolução neonatal. A

freqüência global de parto prematuro deve ser estabelecida, assim como as complicações da

prematuridade, como desconforto respiratório, necessidade de assistência ventilatória,

tempo de hospitalização e mortalidade neonatal.

Em função destas limitações, as conclusões do presente estudo não autorizam o uso

rotineiro da nitroglicerina como agente tocolítico na prática clínica diária. Novos ensaios

clínicos randomizados devem ser realizados para assegurar a real eficácia e segurança da

tocólise com a nitroglicerina, com poder e amostra suficientes para avaliar os riscos e

benefícios fetais em longo prazo (avaliação dos resultados perinatais).

Deve-se destacar, todavia, que a adequada avaliação dos resultados perinatais

constitui uma das principais preocupações metodológicas nos estudos avaliando

intervenções para prevenção da prematuridade (BERKMAN et al., 2003). O problema é

que, em decorrência da melhora dos cuidados neonatais, tem-se observado redução

importante da freqüência da morbidade e da mortalidade dos recém-nascidos prematuros

(ALEXANDER et al., 2003), necessitando-se de um imenso tamanho amostral para

determinar eventuais diferenças entre uma e outra intervenção nos ensaios clínicos

randomizados.

75

O custo destes ensaios clínicos pode, portanto, tornar-se proibitivo, de forma que

muitos pesquisadores continuam utilizando como desfechos primários o prolongamento da

gravidez ou o número de partos prematuros antes de um ponto de corte arbitrariamente

definido (BERKMAN et al., 2003). Mesmo assim, acreditamos que os desfechos

secundários (complicações neonatais) devem ser adequadamente avaliados em qualquer

estudo futuro que formos conduzir em ambas as instituições envolvidas.

Na verdade, pretendemos prosseguir com esta linha de pesquisa, visando a elucidar

o papel da nitroglicerina como agente tocolítico. Estamos já preparando o projeto de um

grande ensaio clínico, multicêntrico, randomizado e mascarado, comparando nitroglicerina

e nifedipina. O cálculo do tamanho da amostra deve incluir tanto a freqüência de parto

prematuro em 48 horas como dentro de sete dias, antes de 34 semanas e de 37 semanas.

Além disto, deve-se prever um n suficiente para evidenciar diferenças na freqüência dos

diversos efeitos colaterais e das principais complicações neonatais. Por outro lado,

pretendemos realizar análise de sobrevivência para a avaliação da idade gestacional no

parto, conforme recomendado por Berkman et al. (2003) como uma forma de evitar o viés

decorrente da inclusão de pacientes com grande variação da idade gestacional.

76

VII. CONCLUSÕES

Em gestantes com trabalho de parto prematuro submetidas a tocólise com

nitroglicerina transdérmica ou nifedipina oral:

1. A eficácia da tocólise nas primeiras 12 horas foi semelhante: 84,6% para a

nitroglicerina e 87,5% para a nifedipina.

2. O tempo necessário para tocólise efetiva variou entre duas e 12 horas para a

nitroglicerina (média de 6,6 horas) e entre duas e 11 horas para a nifedipina (média

de 5,8 horas). Esta diferença não foi estatisticamente significante.

3. Não houve diferença entre os grupos em relação aos parâmetros hemodinâmicos

maternos (pressão arterial e pulso) e fetais (freqüência cardíaca fetal) nas primeiras

seis horas de tocólise e a cada seis horas até 24 horas.

4. A freqüência de recorrência do trabalho de parto prematuro nas primeiras 48 horas

após início da tocólise foi de 26,9% nas pacientes recebendo nitroglicerina versus

16,7% nas pacientes recebendo nifedipina. Esta diferença não foi estatisticamente

significante.

5. A freqüência de parto prematuro nas primeiras 48 horas depois do início da tocólise

foi semelhante nos dois grupos: 15,4% no grupo da nitroglicerina e 12,5% no grupo

da nifedipina.

6. A freqüência de cefaléia foi significativamente maior entre as pacientes recebendo

nitroglicerina (30,8% versus 8,3%). Não houve diferença significativa na freqüência

de hipotensão (3,8% versus 12,5%), taquicardia (somente um caso no grupo da

nifedipina), rubor facial (7,7% versus 4,2%), náuseas (7,7% versus 12,5%) e

vômitos (3,8% versus 4,2%). Não houve casos de bradicardia ou taquicardia fetal.

77

VIII. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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1

ANEXO I

2

APÊNDICE I

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Eu, ____________________________________________________, paciente matriculada

no IMIP com o registro geral , declaro que fui devidamente informada

pelo Dr. _______________________________________________ sobre as finalidades da

pesquisa “USO DA NITROGLICERINA POR VIA TRANSDÉRMICA

COMPARADO COM NIFEDIPINA ORAL NA INIBIÇÃO DO TRABALHO DE

PARTO PREMATURO – ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO” e que estou

perfeitamente consciente de que:

1. Estou com um problema (trabalho de parto prematuro) em que há indicação de uso de

medicamentos para impedir o nascimento do bebê e permitir que eu receba uma

medicação para acelerar a maturidade do seu pulmão.

2. Este tratamento será realizado com uma medicação de uso sublingual e oral (nifedipina)

ou transdérmico (nitroglicerina). Eu poderei receber uma ou outra droga, de acordo com

o número que me couber na pesquisa. Neste momento em que aceito participar, não sei

se vou receber uma ou outra droga.

3. Participando do estudo não deixarei de realizar os procedimentos de rotina utilizados no

IMIP para diagnóstico e tratamento do trabalho de parto prematuro. Entretanto, terei de

me submeter a monitorização mais freqüente de parâmetros como a pressão arterial e a

freqüência cardíaca (minha e do bebê), que entretanto são procedimentos não-invasivos

e que não irão me prejudicar, nem prejudicar o bebê.

3

4. Concordei em participar da pesquisa sem que recebesse nenhuma pressão dos

profissionais de saúde que participam do projeto.

5. Continuarei sendo atendida no IMIP e dispondo de toda a atenção devida no CAM,

mesmo que me recuse a participar da pesquisa.

6. Poderei abandonar a pesquisa a qualquer momento caso não me sinta satisfeita, sem que

isto venha a prejudicar meu atendimento no IMIP.

7. A nifedipina e a nitroglicerina são drogas seguras para utilização na inibição do

trabalho de parto prematuro, sendo a nifedipina a droga usada de rotina no serviço.

8. Embora seja seguro o uso da nitroglicerina por via transdérmica e da nifedipina por via

oral na inibição do trabalho de parto prematuro para a gestante e o concepto, efeitos

colaterais semelhantes devido ao uso das drogas podem ocasionalmente ocorrer, sendo

os mais freqüentes a cefaléia, náuseas e vômitos, rubor facial, hipotensão arterial e

taquicardia.

9. Quaisquer efeitos prejudiciais do tratamento decorrentes de minha participação neste

estudo serão imediatamente identificados e tratados de acordo com a rotina da

instituição.

10. Qualquer dúvida, poderei me comunicar com o Dr. Lippo (081-9127-4849) ou Dra.

Melania (083-8815-5216) ou ainda com o Comitê de Ética em Pesquisa do IMIP (081-

2122-4113) ou do ISEA (083-341-2007).

Recife-Campina Grande, ____/____/______.

__________________________________ _______________________________

Assinatura da Paciente Assinatura do Médico Responsável

4

APÊNDICE II





INSTRUMENTO DE COLETA FORMULÁRIO Nº MÉDICO PLANTONISTA ________________________________________ NOME DA PACIENTE __________________________________________ REGISTRO GERAL REGISTRO SAME DATA ADMISSÃO / / HORA ADMISSÃO : IDADE MATERNA GESTA PARA ABORTO IDADE GESTACIONAL (SEMANAS COMPLETAS) USG DUM

5

Nº CONSULTAS PRÉ-NATAL AVALIAÇÃO CLÍNICA INICIAL PA X PULSO BCF DINAMICA UTERINA

(Nº) EM (seg) INTENSIDADE FORTE MÉDIA FRACA DILATAÇÃO APAGAMENTO DROGA: NITROGLICERINA NIFEDIPINA HORA INICIO TRATAMENTO :

NECESSIDADE DE NOVO ADESIVO? SIM NÃO

FALHA TERAPÊUTICA? SIM NÃO EVOLUIU PARA PARTO? SIM NÃO DATA / / HORA : NOVA INIBIÇÃO (RECORRÊNCIA DE TPP)? SIM NÃO DATA / / HORA : DATA DA ALTA HOSPITALAR / /

6

INTERVALO 15’ 30' 45' 01h 01h 30' 02h 02h 30' 03h 03h 30' 04h 04h 30' 05h 05h 30' 06h

PA

PULSO BCF

DINAMICA UTERINA

NÚMERO DURAÇÃO (seg) INTENSIDADE

(fraca, media, forte)

EFEITOS ADVERSOS

TAQUICARDIA HIPOTENSÃO

NÁUSEAS VÔMITOS

RUBOR FACIAL OUTROS (citar):

a) b) c) d)

7

INTERVALO 06h 30' 7h 07h 30' 8h 08h 30' 9h 09h 30' 10h 10h 30' 11h 11h 30' 12h

PA

PULSO

BCF

DINAMICA UTERINA

NÚMERO

DURAÇÃO (seg)

INTENSIDADE (fraca-media-forte)

EFEITOS ADVERSOS

TAQUICARDIA

HIPOTENSÃO

NÁUSEAS

VÔMITOS

RUBOR FACIAL

OUTROS (citar):

a)

b)

c)

d)

8


PA

PULSO

BCF

DINAMICA UTERINA

NÚMERO

DURAÇÃO (seg)


EFEITOS ADVERSOS

TAQUICARDIA

HIPOTENSÃO

NÁUSEAS

VÔMITOS

RUBOR FACIAL

OUTROS (citar):

a)

b)

c)

d)

9


PA

PULSO

BCF

DINAMICA UTERINA

NÚMERO

DURAÇÃO (seg)


EFEITOS ADVERSOS

TAQUICARDIA

HIPOTENSÃO

NÁUSEAS

VÔMITOS

RUBOR FACIAL

OUTROS (citar):

a)

b)

c)

d)

10

APÊNDICE III





LISTA DE CHECAGEM

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

1. Idade materna: maior que 18 e menor que 40 anos.

2. Gravidez única tópica com feto vivo e boa vitalidade.

3. Idade gestacional maior que 24 e menor que 35 semanas.

4. Diagnóstico firmado de início de trabalho de parto prematuro (contrações

uterinas + alterações cervicais), com dilatação cervical de até 4cm.

5. Aceitação para participar da pesquisa (ficha de consentimento informado).

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

• Síndromes hipertensivas da gravidez.

• Hipotensão materna.

• Diabetes gestacional.

11

• Doenças maternas graves (cardiopatias, pneumopatias, infecções graves

etc.).

• Infecções (sífilis, toxoplasmose, HIV etc.), exceto infecção urinária.

• Hemorragias maternas graves.

• Corioamnionite ou febre de origem inexplicada.

• Malformação do trato genital materno (utero bicorno, septado, miomas

volumosos etc.).

• Malformacao fetal incompativel com a vida.

Dúvidas:

Lippo - 99714849 / 34624479

Melania – (081) 9143-3078 – (083) 8815-5216

Isabela – 9972-7051

12

APÊNDICE IV

USO DA NITROGLICERINA POR VIA TRANSDÉRMICA COMPARADO COM

NIFEDIPINA ORAL NA INIBIÇÃO DO TRABALHO DE PARTO PREMATURO:


ORIENTAÇÃO PARA ADMINISTRAÇÃO DAS DROGAS E

MONITORIZAÇÃO

1. Diagnóstico de início de parto prematuro.

2. Checar critérios de inclusão e exclusão (vide ficha em anexo).

3. Obter consentimento informado.

4. Realizar exame ultra-sonográfico na triagem.

5. Encaminhar ao pré-parto (IMIP) ou unidade de alto-risco (ISEA).

6. Realizar cardiotocografia.

7. Administrar a droga randomizada: nitroglicerina um patch no

antebraço; nifedipina 20mg (uma cápsula) sublingual (SL).

13

8. Checar sinais vitais maternos (pressão arterial e freqüência cardíaca) de

15 em 15 min na primeira hora, depois a cada hora até obter-se tocólise

efetiva.

9. Avaliar ausculta fetal com a mesma periodicidade.

10. Anotar o horário em que se constatou inibição do trabalho de parto

prematuro (desaparecimento das contrações ou retorno ao padrão

contrátil normal para a idade gestacional, sem progressão da dilatação).

11. Reavaliar inibição com seis horas: repetir nifedipina 20mg via oral

(VO) ou acrescentar um novo adesivo de nitroglicerina caso não se

constate inibição do trabalho de parto prematuro.

12. Reavaliar inibição com 12 horas: suspender a inibição com a droga e

substituir por terbutalina caso não tenha ocorrido inibição do parto

prematuro.

13. Prosseguir a monitorização durante 48 horas, checando a cada seis

horas dinâmica uterina, dilatação cervical e parâmetros hemodinâmicos

maternos (freqüência cardíaca e pressão arterial) e fetais (batimentos

cardíacos fetais).

14. Anotar se houve recorrência do trabalho de parto prematuro (novo

episódio), evolução para parto prematuro (nascimento) e resultados

neonatais.

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15. Em caso de novo episódio de trabalho de parto prematuro, usar

nifedipina (droga padrão) ou terbutalina subcutânea, caso haja contra-

indicação à nifedipina.

CRITÉRIOS PARA DESCONTINUACÃO DA PESQUISA

A QUALQUER MOMENTO:

• Quaisquer alterações clinicas (efeitos adversos) incompatíveis com a

segurança materno-fetal (COMUNICAR IMEDIATAMENTE AOS

PESQUISADORES)

• Desejo da paciente de desistir do projeto (ANOTAR NO INSTRUMENTO

DE COLETA!!!)

Dúvidas:

Lippo - 99714849 / 34624479

Melania – 91433078 – (083) 8815-5216

Isabela – 9972-7051

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USO DA NITROGLICERINA POR VIA TRANSDÉRMICA …... · com a administração de nifedipina por via oral na inibição do trabalho de parto prematuro. MÉTODOS: realizou-se um ensaio