Uso do GH em baixos normais PrPPrrPróóóós e contras.s e ... em... · Baixa estatura idiopáBaixa estatura idiopáááticattiiccaatica Estimated Cost-effectiveness of Growth Hormone

Uso do GH em baixos normaisUso do GH em baixos normaisUso do GH em baixos normaisUso do GH em baixos normais

PrPrPrPróóóós e contras.s e contras.s e contras.s e contras.

Osmar Monte

ENDOCRINOLOGIA

& METABOLOGIA

FCMSCSP

Santa Casa - SP

crescimento

Crescimento normalCrescimento normalCrescimento normalCrescimento normal

estatura final (?)

genes ambiente

hormôniosreceptores

eventos pós-Routros (?)

nutriçãosaúde

outros (?)

previsão da estatura final (?)

Por que prever a estatura final ?

Previsão da estaturafinal é válida ?

Necessidadedo médico

Será que o tratamentoestá sendo eficaz ?

Necessidadedos pais

Qual será a estatura final do meu filho ?

Falhasmetodológicas


Estatura normal = dado estatístico

- 2DP + 2DP95% população normal

> + 2DP

Alta estatura

2,5% = normais

Baixa estatura

< - 2DP


p2,5 p16,7 média p83,5 p97,5

-1,96 -1 0 +1 +1,96

desvio padrão

Percentis

D P

Percentis

D P


percentis

p 10 ?sou mais alta

que 10sou mais baixa

que 90


estatura

idade cronológica

X

+ 2,5 DP

- 2,5 DP

est. atual - est. média

desvio padrão da IC Z =

Z = no DP abaixo da média

Z entre -2 e - 3 DP80% são normais

Z abaixo de - 3 DP30 a 40% são normais


5 cm

5 cm

estatura

estatura alvo

(est. pai ) + ( est. mãe + 13 cm) ( est. mãe ) + ( est. pai - 13 cm )

2 2 THh = THm =

IC

p pai

p mãe


Ansiedade dos pais?Estatura dos pais.

Ansiedade da criança?Idade – comparação.

Estatura → problemas?

EmocionaisProfissionais

Estatura → problemas?

EmocionaisProfissionais

Baixa estaturaBaixa estaturaBaixa estaturaBaixa estatura

Queixa de baixa estatura

Doença sistêmica?Cromossomopatia?Hipotireoidismo?

Eixo GH/IGF1

Teste secreção de GH Medida IGF1


DGH / não DGH


DGH

10% origemorgânica

90% origemidiopática

Não DGH Crianças sem outrosdiagnósticos

Baixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopááááticaticaticatica


DGH idiopática Baixa estatura idiopáticaX

Teste de secreção de GH

Valor > 5ng/mL < 10 ng/mL ?


Valor de corte = 10ng/mL Valor de corte = 5ng/mL


Valor > 5ng/mL < 10 ng/mL ?


Responde ao estímulo ↓ secreção endógena

Limites aos testes de estímulo


DGH idiopática BE idiopáticaX

Medida da IGF1

Sexo/idade dependente Intervalo normal largo

↓ secreção GH

↓ ação GH

↓ IGF1 50% ↓ IGF1

GH

-se

creç

ão

GH - sensibilidade

RGH

DGH

N

BEI

100

100


GH

IGF1

N

GH

IGF1 ↓

↑

GH

IGF1 ↓

↓

(?)

GH IGF1

N

DGH

RGH

GH

-se

creç

ão

GH - sensibilidade

RGH

DGH

N

BEI

100

100


Grupo heterogêneo

Resposta terapêuticavariada.

(?)

GH IGF1

GH

-se

creç

ão

GH - sensibilidade

RGH

DGH

N

BEI

100

100

BEI BEI BEI BEI –––– aspectos molecularesaspectos molecularesaspectos molecularesaspectos moleculares

Teste secreção ↓

Pantel J et al – J Clin Invest 2006;116:760-8

Mutaçãosecretagogo

Teste secreção (?)

GH

-se

creç

ão

GH - sensibilidade

RGH

DGH

N

BEI

100

100

GH bioinativo

Besson A et al – JCEM 2005;90(5):2493-9

Teste secreção (?)


GH

-se

creç

ão

GH - sensibilidade

RGH

DGH

N

BEI

100

100

Mutações cascatasinalização GH

Tiulpakov A et al – JCEM 2005;90:542-7

R-GH


GH

-se

creç

ão

GH - sensibilidade

RGH

DGH

N

BEI

100

100


Kofoed EM et al – N Engl J Med 2003;349:1139-47

Via efetora do R-GH(Stat-5b)


GH

-se

creç

ão

GH - sensibilidade

RGH

DGH

N

BEI

100

100


Mutação gene IGF1

Woods HA et al – N Engl J Med 1996;335:1363-7


GH

-se

creç

ão

GH - sensibilidade

RGH

DGH

N

BEI

100

100


Mutação R-IGF1

Abuzzab MJ et al – N Engl J Med 2003;349:2211-22


GH

-se

creç

ão

GH - sensibilidade

RGH

DGH

N

BEI

100

100


Mutação R-IGF1

Cohen P – Horm Res 2006;65(suppl 1):3-8

Mutaçãosecretagogo

GH bioinativo

R-GH

Via efetora do R-GH(Stat-5b)

Mutação gene IGF1

IGF1 ↓


GH

-se

creç

ão

GH - sensibilidade

RGH

DGH

N

BEI

100

100

IGF1 = normal

Mutação eHaploinsuficência

Gene SHOX

Rappold GA et al – JCEM 2002;87:1402-6


GH

-se

creç

ão

GH - sensibilidade

RGH

DGH

N

BEI

100

100

< 2% BEI pelodiagnóstico clínico

Defeito moleculardemonstrável

(SHOX mais comum)

Rappold GA et al – JCEM 2002;87:1402-6

Combinação depolimorfismosvários genesque regulamo crescimento



Única modalidade terapêutica = GH

Outros agentes

Retardarmaturação óssea

IGF1

Análogos do GnRH

Inibidor da aromatase

Insensibilidade ao GH

Deficiência de GH


Única modalidade terapêutica = GHG

H -

secr

eção

GH - sensibilidade

RGH

DGH

N

BEI

100

100

Resposta terapêutica?

AC

B

A CB> >

Terapêuticaindividualizada?

Otimizaçãoda dose?



Teste geração IGF1

Park P et al – Growth Horm IGF1 Res 2005;15(suppl A):S13-20

Única modalidade terapêutica = GHG

H -

secr

eção

GH - sensibilidade

RGH

DGH

N

BEI

100

100

Resposta terapêutica?

Painel diagnósticogenético eixo

GH/IGF1

Paradigma avaliaçãoresposta terapêutica



Dose de GH? Valor da IGF1?X

Correlação positiva significante

Cohen P et al – JCEM 2002;87(1):90-8

Alteração do DP do crescimento Valor da IGF1

Independente da dose do GH Alvo?


n=170 → DGH e BEI (pré-púberes)24 meses de tratamento

Cohen P et al – JCEM Epub March 13, 2007

Idade média=7,53 anos

DP médio altura= -2,64

↓ IGF1 (-3,56DP da média)

20% ajuste por DP até alvo

Dose de GH = 40 mg/kg/dia (início)

IGF1 = média (0DP) IGF1 = LSN (+2DP) Grupo convencional

40 mg/kg/dia


Cohen P et al – JCEM Epub March 13, 2007

IGF1 = média (0DP) IGF1 = LSN (+2DP) Grupo convencional

Pré-TT DP= -2,67 Pós-TT DP= -1,09

↑ ± ½ DP

IGF1 = média (0DP)

↑ 1,08 DP

IGF1 = LSN (+2DP)

↑ 1,58 DP

Grupo convencional

↑ 1,00 DP

Dose calculada(valor IGF1)


IGF1 = LSN (+2DP)

Dose média110 µµµµg/kg/dia

IGF1 = média (0DP)


Grupo convencional


Dose calculada(kg/dia)

Dose calculada(VC)

B E IB E IB E IB E I

Dose calculada(algoritmo)


Dose inicial

Variabilidade da sensibilidade à IGF1

Dose ajustadapor kg

Dose ajustadavalor IGF1

Dose ajustadaVC

Variabilidade do GH

AbsorçãoDistribuiçãoMetabolismo

ExcreçãoAção

∆∆∆∆ VC Estaturaadulto

Cohen P – Highlights 2007;15(1):14-19


Sua definição não é aceita por unanimidade.

Não existem testes laboratoriais de confirmação diagnóstica.

Terapêutica nem sempre garante ganho de estatura pretendido.

Deve-se suspeitar desse problema em todas as crianças comcrescimento subnormal ou inapropriado para o padrão familiar.

Prós? Contras?X


Como grupo Resposta ao GH

Alguns pacientes Sem resposta satisfatória

FarmacogenéticaEstudo dos polimorfismos(eixo GH/IGF1)

Ferramenta preditivade resposta

Risco/benefício

Custo/efetividade

Cohen P – Highlights 2007;15(1):14-19

Prós

Contras


Estimated Cost-effectiveness of Growth Hormone Therapyfor Idiopathic Short Stature

Joyce M. Lee, MD; Matthew M. Davis, MD, MAPP; Sarah J. Clark, MPH;Timothy P. Hofer, MD; Alex R. Kemper, MD, MPH, MS

Arch Pediatr Adolesc Med. 2006;160:263-269.

Table 1. Base Case Scenario of the Hypothetical Cohort With Idiopathic Short Stature*

Table 2. Growth Assumptions for Sensitivity Analyses*

Table 3. Estimated Incremental Cost per Child and Incremental Growth

per Child for the Base Case

Figure. Estimated incremental cost per inch of growth (dashed line) based

on the drug price of growth hormone (GH). The solid line represents the

current range of GH prices. To convert inches to centimeters, multiply by 2.54.

Table 4. Estimated Incremental Cost per Child, Incremental Growth per Child,

and Cost per Inch for Deterministic Sensitivity Analyses

Table 5. Estimated Incremental Cost per Inch for Probabilistic Sensitivity Analyses


Estimated Cost-effectiveness of Growth Hormone Therapyfor Idiopathic Short Stature

±±±± 400.000 crianças com BEI elegíveis para tratamento.

Custo ±±±± U$100.000/crianças = 40 bilhões de dólares

Dúvidas:

GH na BEI = tratamento médico ou encarecimento da terapia?

Alguns autores: GH = medicação para estilo de vida (lifestyle drug)que melhora a qualidade de vida ao invés de aliviar doenças.

D

N A N

N D D N N

sintomasespecíficos - - + - +/- +/-

N

exames geraisde triagem

causas maiscomuns BEI RCC doenças

sist. crôn.doençasendócr.

displ.óssea

doençasgenéticas

+ -


Baixa estatura Parada do crescimento

VC N

SS/SI

IO

ENDOCRINOLOGIA& METABOLOGIA

Santa Casa - SP

Osmar MonteCarlos A Longui

Luis Eduardo CalliariCristiane Kochi

Claudia DC FariaRenata NoronhaMauro Borghi

Obrigado

Santa Casa de São

Paulo

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