Uso Dos Anti-Inflamatorios Não Hormonais Na Dor Crônica Em Pacientes Com Osteoartrite (Osteoartrose)

As Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar, iniciativa conjunta

Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar, tem por

objetivo conciliar informaes da rea mdica a fim de padronizar condutas que

auxiliem o raciocnio e a tomada de deciso do mdico. As informaes contidas

neste projeto devem ser submetidas avaliao e crtica do mdico, responsvel

pela conduta a ser seguida, frente realidade e ao estado clnico de cada paciente.

1

Autoria: Sociedade Brasileira de Reumatologia

Sociedade Brasileira de Medicina de

Famlia e Comunidade

Elaborao Final: 31 de janeiro de 2011

Participantes: Coimbra IB, Ferreira BSA, Coimbra AMV, AndersonMIP, Andrada NC

Uso dos Anti-Inflamatrios No-Hormonais na Dor Crnica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose)2

DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA:Para este fim formularam-se algumas questes sobre estes frmacos e estas foramrespondidas baseadas em evidncias levantadas a partir de diversos bancos de dadosdisponveis, tais como MEDLINE, OVID, COCHRANE LIBRARY, SciELO e RIMA,sendo todas abertas pesquisa pblica por meio do portal da CAPES e UNIBIBLIWEB,exceto o portal da RIMA, da Biblioteca Mdica Nacional da Argentina, disponvelatravs de assinatura. Foram colocados limites para a pesquisa, quais sejam, foramanalisados somente estudos aleatorizados e controlados (ERC), revises sistemticas,meta-anlises e diretrizes realizadas em outros pases. Quando no disponvel pelomenos uma referncia com estes limites, foram ento includos nos limites estudosde caso-controle ou relatos de caso (sries ou isolados). A partir da leitura destes,notadamente das revises e meta-anlise, os artigos originais foram levantados nantegra a partir do portal da CAPES e UNIBIBLIWEB e, quando necessrio, utilizadaa biblioteca RIMA, disponvel aos scios da Sociedade Brasileira deReumatologia.PALAVRAS MeSH: NSAIDs, chronic pain, osteoarthritis, adverse effects,cardio-vascular risks, gastro-intestinal risks, events, PUBs, renal toxicity, high bloodpression, hypertension, hepatotoxicity, diabetes mellitus, elderly, route of administration.

GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA:A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia.B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia.C: Relatos de casos (estudos no controlados).D: Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos

fisiolgicos ou modelos animais.

OBJETIVOS: fornecer classe mdica informaes baseadas em evidncia sobre os aspectosde eficcia e uso dos AINHs, alm de esclarecer algumas outras dvidas frequentesque surgem quando da necessidade de utilizao deste grupo de medicamentos.

CONFLITO DE INTERESSE:Os conflitos de interesse declarados pelos participantes da elaborao desta diretrizesto detalhados na pgina 17.

Uso dos Anti-Inflamatrios No-Hormonais na Dor Crnica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose) 3

INTRODUO

Osteoartrite (OA) a condio msculo-esqueltico maisprevalente e a forma mais comum de doena articular emadultos1(D). Dor e distrbios de funo das articulaes so asqueixas mais frequentes naqueles indivduos acometidos poresta enfermidade o que, no raro, contribui para um impactoextremamente negativo nos parmetros de qualidade de vidadestes pacientes. Alm disto, a natureza crnica da OA necessitade terapia analgsica por longos perodos de tempo.

Opes no-farmacolgicas fazem parte de um plano geralde tratamento, que mandatoriamente devero ser desenvolvidaspara que o tratamento seja seguro e efetivo e incluem: educaodos pacientes e dos prprios mdicos sobre a natureza daenfermidade, perda de peso, exerccios fisioterpicos, tais comoo reforo muscular e exerccios aerbicos. Entretanto, estasmedidas isoladamente no so suficientes para o controle dossintomas e a maioria dos pacientes necessitar de frmacospara diminuir a sua dor2(D).

Analgsicos simples, como derivados do acetaminofen/paracetamol, em nosso meio tambm a dipirona, alm dos anti-inflamatrios no-hormonais (AINHs) so recomendados comoopes de primeira linha para o tratamento da dor crnica destespacientes2(D)3(B).

A prescrio dos AINHs, no entanto, tornou-se cada vezmais complexa nos ltimos anos. H muito que este grupo defrmacos reconhecido por sua eficcia no tratamento da dorcrnica, mas tambm por seus efeitos adversos gastrointestinais.So reconhecidos como a maior causa de complicaesgastrointestinais (GI), tais como sangramentos, perfuraes eobstrues do trato GI, principalmente quando utilizados demaneira indiscriminada, sem prescrio mdica, por tempomuito prolongado e em doses muito elevadas. Mesmo quandoassociados a medicamentos gastroprotetores, a mortalidade porlceras associadas ao uso de AINHs permaneceu elevadadurante a ltima dcada4(B).

Uso dos Anti-inflamatrios no-hormonais na Dor Crnica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose)4

A introduo dos inibidores seletivos daciclo-oxigenase-2 (isCOX_2), os coxibes, trouxea expectativa de que a ao anti-inflamatriados AINHs poderia ser dissociada de suatoxicidade GI. Entretanto, o entusiasmo poresta classe de frmacos sofreu um duro golpeem razo do aumento de eventoscardiovasculares srios que comearam a serdescritos com o uso contnuo e prolongado comos coxibes5,6(B).

Posteriormente, observou-se que os AINHsno seletivos para a inibio da COX-2, com apossvel exceo do naproxeno em doses plenas,tambm aumentam os riscos cardiovascularesnos indivduos que usam estes medicamen-tos7,8(A)9,10(B), o que levou em abril de 2005 oUS Food and Drug Administration (FDA)determinar que todos os AINHs, seletivos ouno, inclussem um aviso destacado nas caixase bulas destes frmacos sobre o potencialaumento dos eventos cardiovasculartrombticos, alm dos eventos GI jconhecidos11(D).

Mais recentemente, o lumiracoxibe foiretirado do mercado por seu potencial efeitohepatotxico, levando a classe mdica a ter queconsiderar diversos aspectos antes da prescriodestes frmacos, seletivos ou no: idade ecomorbidades do paciente, alm da presena defatores de risco; definir qual dos anti-inflamatrios ser utilizado, conhecendo-se seuspotenciais efeitos adversos; determinar a dose(sempre a menor dose efetiva) e por quantotempo (sempre o menor possvel).

1. H EVIDNCIA DE QUE O USO DE AINH LEVAAO ALVIO DA DOR DECORRENTE DA OSTEO-ARTROSE (OSTEOARTRITE)?

Sim, existe evidncia de que os AINHspromovem alvio sintomtico da dor crnica.Em pacientes com OA de quadril ou joelhosintomtica, AINH podem ser usados na menordose efetiva, pelo menor prazo que for possvelpara o alvio da dor12(D). Entretanto, acombinao de tratamentos farmacolgicos eno-farmacolgicos frequentemente usada naprtica clnica e universalmente recomendadapara o tratamento de OA de quadril e/oujoelho12(D). Apesar de existir um consenso paracombinar terapias farmacolgicas e no-farmacolgicas, esta associao, no entanto,carece de evidncias de Estudos Randomizadose Controlados (ERCs) com desenho apropriadoe largamente baseada na opinio deespecialistas e em observaes no-controladasde benefcio adicional em estudos de terapiasno-farmacolgicas, como: exerccios13(A),reduo de peso14(A) e educao15(B), ondetodos os pacientes j estavam recebendotratamento farmacolgico com analgsicos ouAINHs.

O uso de AINHs, associado com inibidorde bomba de prtons (IBP) para proteogstrica, recomendado em 8/8 das diretrizespara tratamento da OA de quadril ou joelhoexistentes e o uso de inibidores seletivos daCOX-2 recomendado em todas as 11 diretrizesnas quais esta modalidade de tratamento foiconsiderada16(D).

Uma pesquisa telefnica com pacientesportadores de OA revelou que 32% estavamtomando AINHs no-seletivos e 18% inibidoresda COX-2 para analgesia17(B). H evidncia deque os AINHs podem ser efetivos na reduoda dor em pacientes com OA de joelho e quadril.Utilizando-se a escala analgica visual de dor,com dor inicial com mdia ponderada de 64,2

Uso dos Anti-inflamatrios no-hormonais na Dor Crnica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose) 5

mm em escala at 100 mm, houve diminuioda dor em 10,1 mm (IC 95% de 7,4 12,8)ou 15,6% acima do efeito placebo em at 13semanas de uso de AINH, fornecendo reduoda dor com RR=0,32 (IC 95% 0,24 0,39)18(A). Tambm h evidncia que o uso deAINHs superior ao uso de acetaminofen(paracetamol) para alvio da dor em pacientescom OA do membro inferior, com RR=1,24(IC 95% 1,08 1,41), sendo preferido pelospacientes com RR=2,46 (IC 95% 1,51 - 4,12),apesar de associado a desconfortogastrointestinal mais frequente do que oacetaminofen, com RR=1,24 (IC 95% 1,08-1,41)19(A).

RecomendaoRecomenda-se que o tratamento da dor da

OA no seja feito exclusivamente por meio deuso de frmacos, mas sim se associando medidasno farmacolgicas, como a educao dospacientes sobre a sua enfermidade15(B), reduode peso quando isto for aplicvel14(A) e arealizao de exerccios13(A) em combinaocom a teraputica farmacolgica, sendo que aanalgesia com derivados do acetaminofen, nasdoses de 3 a 4g/dia, em pacientes sem histriade comprometimento heptico, deve ser aprimeira escolha19(A) e, posteriormente, o usode AINHs quando os analgsicos simples noforem eficazes16(D).

2. A VIA DE ADMINISTRAO DO AINHMODIFICA A SUA AO TERAPUTICA?

Os AINHs so difusamente utilizados parao alvio da dor crnica, como a que ocorre naOA em diferentes sedes, a despeito dascomplicaes e efeitos colaterais, notadamenteaqueles relacionados aos efeitos colaterais

gastrointestinais, renais e cardiovasculares, quepodem ocorrer nos pacientes submetidos a estetratamento.

Com respeito via de administrao destescompostos, a via tpica pode ser uma alternativavivel para amenizar estes efeitos adversos.Muitas destas preparaes tpicas contmAINHs, entre eles o ibuprofeno, cetoprofeno,diclofenaco sdico, entre outros20(D). Aevidncia no robusta na literatura em relaoaos diferentes frmacos disponveis e osresultados controversos.

Num destes estudos obser vou-seequivalncia clnica, e mesmo estatstica, dodiclofenaco em apresentao tpica comparadocom a eficcia da apresentao oral. A aplicaoda soluo tpica do diclofenaco em joelhos depacientes com OA produziu alvio dos sintomas,de forma equivalente administrao oral, commnima irritao local na aplicao, comdiminuio significativa das queixasgastrointestinais e alteraes laboratoriaisencontradas entre aqueles que fizeram uso daapresentao oral, com diferenas mdia nosignificativas entre os grupos de 13,3 mm (IC95% -8,6 at 35,2)21(A). Em relao concentrao plasmtica do frmaco ativo apsa aplicao, no foram observadas diferenassignificativas nas doses teraputicas22(A). Htambm estudo que mostra a mesma eficcia emenos efeitos adversos com o uso do cetoprofenoem patches, porm usados em atletas e no empacientes com OA23(B).

Estudos que envolvem o uso tpico deAINHs tm casusticas pequenas e curtadurao. Numa reviso quantitativa,demonstrou-se que o uso tpico de AINHs


significativamente melhor do que placebo emcondies crnicas como OA, com reduo dorisco relativo RR=2,0 (IC 95% 1,5-2,7),sendo necessrio tratar 3,1 pacientes por duassemanas para que um deles apresente melhoraclnica (IC 95% 2,7- 3,8)24(A). Por outro lado,posteriormente foi demonstrado que esta aobenfica do uso tpico do AINHs no semantm por mais de duas semanas, comtamanho de efeito na primeira e segundasemana de 0,41 (IC 95% 0,16-0,66) e 0,40(IC 95% 0,15-0,65), respectivamente, enenhum benefcio em relao ao placebo naterceira e quarta semanas25(A).

No h evidncia na literatura de que outrasformas de administrao (sublingual,intramuscular ou supositrio) apresentemdiferenas clnicas significativas em relao sapresentaes orais dos AINHs.

RecomendaoRecomenda-se que, nos casos em que os

pacientes no possam usar o AINH por viaoral, algumas apresentaes tpicas deAINHs21(A) podero ser usadas com menosefeitos adversos, porm com analgesiasignificativa somente por 2 semanas25(A).

3. QUAIS SO AS PRINCIPAIS COMPLICAESCARDIOVASCULARES COM O USO CRNICODE AINH EM OSTEOARTROSE?

Levando em considerao os efeitoscardiovasculares dos AINHs, principalmente osassociados a eventos tromboemblicos, ospossveis mecanismos que podem levar a taisalteraes so aqueles relacionados ao bloqueioda COX-1 plaquetria e da produo detromboxana A2, que ocorre de modo

irreversvel, mesmo com baixas doses de cidoacetilsaliclico26(B), diferentemente do queacontece com os demais AINHsconvencionais, nos quais esta ao rever-svel26(B). Somente o naproxeno inibe afuno plaquetria, embora esta ao noparece ser clinicamente relevante27-29(D).

A COX-2 est relacionada a processosinflamatrios, assim como em processos deproteo contra aterotrombose (produo deprostaciclina PGI2). Portanto, a inibioda COX-2, tanto por AINHs seletivos(isCOX2) quanto pelos tradicionais, poderiaaumentar o risco CV29(D).

Os AINHs tradicionais no apresentamas mesmas evidncias em relao aos riscoscardiovasculares disponveis comparados aosis COX-2, visto que ao serem lanados nomercado, estudos com o mesmo rigorcientfico exigido atualmente no eramrequeridos. O primeiro grande estudocontrolado que mostrou que um AINHpoderia causar aumento do r iscocardiovascular foi o estudo VIGOR, quecomparou rofecoxibe com naproxeno empacientes com artrite reumatoide (AR) eencontrou um risco quatro vezes maior paraa ocorrncia de eventos trombticos com ouso do isCOX-2, quando comparado ao usodo naproxeno, tendo sido este fato atribudoinicialmente a uma possvel capacidade dereduo do risco pelo naproxeno30(A), at omomento controverso.

Estudos comparando isCOX-2 com placeboAPPROV e com rofecoxibe em uso por 18meses31(A) e APC com celecoxibe32(B)mostraram aumento significativo do risco


cardiovascular com essas drogas, com HR=1,79 (IC 95% 1,17 -2,73, com p=0,00631(A)e HR=2,3 (IC 95% 0,9-5,5) para celecoxibe200 mg 2 vezes por dia e HR=3,4 (IC 95%1,4-7,8) para celecoxibe 400 mg 2 vezes pordia32(B), o que levou retirada do mercadomundial do rofecoxibe, por aumento decomplicaes cardiovasculares e a no utilizaode doses dirias superiores a 400 mg decelecoxibe, e necessidade de pesar sempre o custobenefcio do uso de doses dirias maiores que200 mg/d33(D). O PreSAP (desenhado paraacompanhamento do uso de celecoxibe paraprofilaxia de polipos e adenomatoses colorretais)apresenta risco de eventos cardiovasculares comrisco relativo de 1,3 (IC95% 0,65 2,62)34(A).

Entretanto, outros estudos, como o CLASS(desenhado para avaliao de efeitos adversosgastrointestinais, onde no h diferenas deeventos cardiovasculares entre os AINHs, sejamseletivos ou no)35(A), e o ADAPT (desenhadopara avaliao da funo cognitiva em idosos comAlzheimer)36(A), no confirmaram que o uso dedoses teraputicas do celecoxibe aumentaria orisco cardiovascular alm do j conhecido riscodos AINH no seletivos, portanto ainda hcontrovrsias. Outro estudo avaliou o valdecoxibeoral/parecoxibe endovenoso em pacientessubmetidos a procedimento coronariano, queevidenciou aumento de eventos cardiovascularesem apenas 30 dias de seguimento, com RR=3,7(IC 95% 1-13,5, com p=0,03)10(B). O uso devaldecoxibe e parecoxibe est contra-indicado parapacientes que realizam procedimentos cirrgicosde revascularizao do miocrdio33(D).

Foram apresentados ainda mais dois estudos,um com o etoricoxibe, estudo MEDAL37(A) eoutro com o lumiracoxibe, denominado estudoTARGET38(A). O primeiro compara

etoricoxibe com diclofenaco e no mostrouaumento significativo de risco cardiovascular,com HR=0,96 (IC 95% 0,81-1,15)37(A).Porm, no estudo TARGET, comparou-se olumiracoxibe com ibuprofeno num subestudo,e com naproxeno no outro subgrupo. Observou-se aumento do risco cardiovascular em pacientesusando AAS concomitantemente com oibuprofeno; e no subestudo com naproxeno,mostrou-se aumento do risco cardiovasculartanto em pacientes que no usavam AAS comoentre aqueles que usaram lumiracoxibe38(A).Este ltimo foi retirado do mercado mundial,por aumento de complicaes hepticas.

Atualmente, o celecoxibe o nico isCOX-2 disponvel no mercado norte-americano.Existe uma anlise (CTSA) realizada peloNational Institute of Health (NIH) dos EstadosUnidos, que mostrou que o risco dessa drogaestaria relacionado dose, ao intervalo entreas doses e ao risco cardiovascular prvio dopaciente. A dose, que no mostrou riscoaumentado de maneira geral, foi a de 400 mg/dia em dose nica. Todos os pacientesconsiderados de alto risco apresentaramaumento do risco cardiovascular, mesmo comesta dosagem; aumentando gradativamentecom as doses: 400 mg dose nica, 400 mg/diadivididos em duas doses dirias e 800 mg/diadivididos em duas doses dirias39(A). Vale, noentanto, destacar que a dose recomendada paraOA 200 mg/dia dose nica40(A). Oetoricoxibe, por sua vez, foi avaliado no estudoMEDAL, sendo comparado com diclofenacoe ibuprofeno, no mostrando aumento do riscocardiovascular37(A).

Em relao ao uso dos AINHsconvencionais, o que mostrou o menor risco foio naproxeno9(B). Entretanto, outros no


demonstraram esta ao, quando comparadoscom o placebo e menor risco comparando comos AINHs seletivos ou tradicionais41-43(B).

O ibuprofeno e o diclofenaco foram bastanteavaliados. O primeiro apresenta um aumentodiscreto de risco cardiovascular em relao aonaproxeno com RR=1,07 (IC 95% de 0,97-1,18) e RR=0,97 (IC 95% 0,87-1,07), respec-tivamente9(B) e, o segundo, apresenta o maioraumento no risco cardiovascular entre osAINHs tradicionais avaliados8(A), comRR=1,4 (IC 95% 1,16-1,70)9(B). No hERC avaliando os outros AINHs, sendoconsiderados como um grupo nico nas meta-anlises8(A). Estes outros AINHs encontram-se em risco intermedirio entre o naproxeno e odiclofenaco.

O nico AINH que mostrou interagir deforma antagnica com o cido acetilsaliclicoutilizado para preveno de eventostromboemblicos foi o ibuprofeno. Os achadossugerem que o ibuprofeno previne a inibioirreversvel da agregao plaquetria feita pelocido acetilsaliclico, necessrio para profilaxiavascular trombtica44(B)45(D). O naproxenono interfere negativamente com o efeito docido acetilsaliclico44(B).

Comparando pacientes todos semantecedentes de doena cardiovasculares, o grupoque no usou AINH teve 7,9 eventos/1.000pessoas-ano (eventos como infarto agudo domiocrdio no-fatal, acidente vascular celebral,e morte por insuficincia coronria aguda). Ogrupo que usou AINH apresentou 13,25 eventos/1.000 pessoas-ano em uso de indometacina(HR=1,36 IC 95% 1,11-1,66); 12,46 eventos/1.000 pessoas-ano em uso de valdecoxibe

(HR=1,30 IC95% 1,04-1,61); 10,91 eventos/1.000 pessoas-ano em uso de rofecoxibe(HR=1,21 IC 95% 1,07-1,37) e 10,41 eventos/1.000 pessoas-ano em uso de celecoxibe(HR=1,00 IC 95% 0,89-1,13)46(B).

Comparando pacientes j com antecedentesde doena cardiovascular, o grupo que no usouAINH teve 28,3 eventos/1.000 pessoas-ano.O grupo que usou AINH apresentou 30,28eventos/1.000 pessoas-ano (HR=1,21 IC 95%1,08-1,37) e h diminuio na taxa de eventosem uso de naproxeno, com 22 eventos/1.000pessoas-ano (HR=0,88 IC 95% 0,79-0,99)46(B). Est contra-indicado o uso deinibidores seletivos de COX-2 em pacientes sobtratamento com cido acetilsaliclico comoantiagregante plaquetrio33(D).

RecomendaoPacientes com doenas cardacas pregressas,

assim como pacientes hipertensos, esto maispredispostos a apresentarem descompensaesde suas doenas com o uso crnico de qualquerAINH. Apesar dos efeitos serem relacionados aum efeito de classe, pode haver diferenas relativas farmacodinmica, efeitos moleculares de cadadroga, bem como a dosagem utilizada. Pacientestratados com qualquer inibidor seletivo de COX-2, e que tenham doena cardaca isqumica oudoena cardiovascular, devem ter seustratamentos substitudos, to logo seja possvel,por inibidores no-seletivos de COX-233(D).

O uso de celecoxibe na dose mxima de 200mg/dia, como indicado para o tratamento dador crnica da OA, parece ser seguro para estespacientes40(A). O etoricoxibe foi avaliado ecomparado com diclofenaco e ibuprofeno, nomostrando aumento do risco cardiovascular,


tornando-se, desta forma, na sua dosepreconizada para a OA, isto , 60 mg /dia numaoutra opo37(A).

Entre os AINHs no seletivos para o usonestes pacientes, a opo o naproxeno em dosesde 1g/dia de maneira contnua, que pareceapresentar atividade antitrombtica e nointerfere de maneira negativa com o cidoacetilsaliclico44(B). Para todo paciente cujotratamento feito com AINH no-seletivo,deve-se considerar a necessidade do uso deproteo gstrica33(D).

4. QUAIS SO AS PRINCIPAIS COMPLICAESRENAIS COM O USO CRNICO DE AINH EMOSTEOARTROSE?

Os AINHs so frequentemente relacionadoscom efeitos renais, como disfuno renal,hipertenso arterial, reteno hdrica e edema,alm de nefrite intersticial47,48(D). H evidnciade heterogeneidade no risco entre os agentes dasclasses49(D).

As prostaglandinas, mais especificamente aPGE2, funcionam como substnciasregulatrias sobre a excreo de sdio e gua esobre o tnus vascular27(D).

DISFUNO RENAL

A associao entre AINH e disfuno renal,aguda ou crnica, apesar de rara, j est bemestabelecida48(D). O tipo de insuficincia renalrelacionada pode ser tanto pr-renal quantointrnseca.

Apesar de, teoricamente, todos os AINHscausarem disfuno renal, existem tambm

estudos que mostram que alguns podem termaior risco que outros, mostrando assimprovavelmente no ser um efeito de classe,ou pelo menos um efeito de agente especficomais pronunciado, como verificado com orofecoxibe (medicao j retirada do mercado),com RR=1,53 (IC 95% 1,33-1,76)50(A); emcontraste, o celecoxibe apresentou o menorrisco relativo entre os isCOX-2, comRR=0,61 (IC 95% 0,40-0,94). Celecoxibetem incidncia semelhante de HAS e edemaperifrico comparada com o diclofenaco,porm menor que ibuprofeno51(B).

Existem estudos avaliando funo renal,comparando AINHs entre si51,52(B). Almdisso, existem estudos populacionais decoorte, avaliando em geral populaes maisvelhas3,53(B). Dois estudos mostraram menorincidncia de insuficincia renal comcelecoxibe51,54(B) e dois, maior incidnciacom ibuprofeno e indometacina54,55(B).

HIPERTENSO ARTERIAL SISTMICA

Como amplamente conhecido, ahipertenso arterial sistmica tambm umefeito adverso relacionado aos AINHs.Acredita-se que isso esteja relacionado tantocom a reteno hdrica quanto inibio deprostaglandinas re lac ionadas vasodilatao47(D). Alm disto, sabe-setambm que pequenas alteraes na pressoarter ia l s istmica acarretam aumentosignificativo de risco cardiovascular56(A).

Existem duas meta-anlises que avaliaramhipertenso arterial sistmica e anti-infla-matrios tradicionais57(A)58(B). Em ambas,mostrou-se que as alteraes na presso arterial


so mais comuns nos indivduos previamentehipertensos do que em pessoas normotensas.Somente em uma delas os AINHs tradicionaisnaproxeno e indometacina relacionaram-se comaumentos significativos de nveis pressricos57(A).J na outra meta-anlise, mais antiga e que avaliasomente AINHs no-seletivos, houve evidnciade que os AINHs tradicionais como um grupoelevam a presso de forma significativa, sendo opiroxicam o AINH que mais eleva os nveispressricos58(B).

No que diz respeito aos AINHs inibidoresseletivos de COX-2 (isCOX-2), verificou-seelevao de PA somente nos pacientes queusaram rofecoxibe e valdecoxibe/parecoxibe, nopodendo ser considerado, portanto, um efeitode classe50(A).

Com relao aos anti-hipertensivos, htrabalhos onde os AINHs apresentam influnciasobre a eficcia destas medicaes, exceto sobreos bloqueadores do canal de clcio (por exemplo,nifedipina/verapamil)59(A)60(B).

Caso seja necessria a introduo demedicamento anti-hipertensivo em portadoresde OA em uso de AINH cronicamente, sugere-se iniciar o uso de bloqueadores do canal declcio59(A)60(B).

EDEMA E INSUFICINCIA CARDACA

Edema e reteno hdrica so os efeitoscolaterais dos AINHs mais comuns e, em geral,so leves e subclnicos. A prevalncia do edemasintomtico de aproximadamente 3-5%,podendo ocorrer casos com sintomatologiaimportante, grande ganho de peso edescompensao cardaca47,48(D). Alguns

pacientes com predisposio insuficinciacardaca podem ter seu quadro agravado, sendorevertido totalmente com a suspenso doAINH61(B).

Todos os AINHs (seletivos ou no)aumentam o risco de insuficincia cardaca.Dentre os AINHs tradicionais, no houvenenhuma droga que causou mais edema ouinsuficincia cardaca de forma significativa.Comparando uso de AINHs tradicionais comos isCOX-2, no houve diferena no risco deaparecimento de insuficincia cardaca, comOR=1,14 (IC 95% 0,85-1,53)61(B). J entreos coxibes, nenhum mostrou risco maior dereteno hdrica comparado aos demais50(A).

NEFRITE INTERSTICIAL

A forma clssica de nefrite intersticial caracterizada por febre, rash cutneo, eosinofiliae eosinofilria47(D). Os trabalhos que avaliameficcia e segurana dos AINHs no relatam estaentidade como evento adverso, provavelmente porse tratar de doena bastante rara. Contudo, doscasos de nefrite intersticial clssica relacionadaao uso de frmacos, os AINHs correspondem a37% dos casos, ficando atrs somente dosantibiticos (56%), sem discriminao de qualdos AINHs seja o mais implicado62(B).

Proteinria associada nefrite intersticial evarivel grau de insuficincia renal caracterstico de sndrome renal relacionada AINHs63(D), mas uma doena incomum, notendo sido avaliada em estudos aleatorizados.Os anti-inflamatrios esto relacionados avrias formas de acometimento renal, quepodem ser graves e causar sriasconsequncias63(D).


RecomendaoPacientes com disfunes renais pregressas,

hipertenso arterial, edema, nefrite intersticial einsuficincia cardaca tendem a piorar de suascondies quando medicados com AINHs. Porm,pode haver diferenas relativas a farmacodinmica,efeitos moleculares de cada droga, como tambmdiferenas ligadas dose utilizada.

H menor incidncia de insuficincia renalcom celecoxibe51,54(B), e maior com ibuprofenoe indometacina51,53(B).

Em pacientes sabidamente hipertensos,quando necessrio o uso de AINHs em dosesbaixas, notadamente o celecoxibe51,54(B),recomenda-se o uso de um anti-hipertensivobloqueador de canal de clcio59(A).

5. QUAIS SO AS PRINCIPAIS COMPLICAESHEPTICAS COM O USO CRNICO DE AINHEM OSTEOARTROSE?

O fgado o principal rgo biotransformadore, como tal, a hepatotoxicidade um evento quepode ocorrer com o uso de qualquer frmaco quedele necessite para ser metabolizado, como ocaso do grupo dos AINHs.

Estudos anteriores ao lanamento nomercado de diversos medicamentos deste grupono foram desenhados com poder estatsticosuficiente para detectar efeitos colaterais maisraros, que podem vir a se tornar srios. Assim,aproximadamente 30.000 indivduos teriam queser observados para se identificar ao menos umcaso de hepatotoxicidade induzida por droga64(D).

Com a utilizao clnica do lumiracoxibe,observaram-se efeitos adversos hepticos,

sendo necessria a sua retirada do mercadomundial65-67(D).

Assim, torna-se necessria a anlise isoladados AINHs mais comumente prescritos nonosso meio:

Nimesulida: embora considerado como umAINH no-seletivo para COX-2, este frmacovem sendo considerado como um inibidorpreferencial da COX-2, vendido em mais de 50pases, incluindo o Brasil. Alguns mercadoseuropeus o retiraram de venda porhepatotoxicidade. Nestes locais, observou-se queos sintomas ocorreram entre o primeiro e o quartoms aps o incio do tratamento, e a lesogeralmente foi reversvel entre 2 a 16 meses apsa interrupo do medicamento68,69(C), embora hajarelatos de casos na literatura de leses fatais70,71(C).

Os mecanismos desta leso permanecemdesconhecidos, embora em trabalho recentedemonstrou-se haver evidncia laboratorial deque mecanismos idiossincrsicos podem estarenvolvidos72(D).

No nosso meio, no h relatos de ocorrnciasdesta natureza nas doses preconizadas, isto , de200 mg, divididos em duas tomadas ao dia, emqualquer de suas apresentaes. O produto, noentanto, deve ser administrado com cautela apacientes com histrico de doenas hemorrgicas,portadores de afeces do trato gastrointestinalsuperior e em pacientes sob tratamento comanticoagulantes e outros frmacos inibidores daagregao plaquetria, bem como a pacientesetilistas crnicos e com passado heptico.

Ibuprofeno: embora haja poucos relatosde reaes hepticas deste frmaco73(C),


considera-se a sua ocorrncia como reaoidiossincrsica65(D). Leses hepticas sriasno foram at ento descritas, na dose de 1,2g/dia, divididos em trs tomadas.

Diclofenaco: Trata-se do AINH maisprescrito em todo o mundo e que pode causar,embora rara, hepatotoxicidade grave. Em razode seu amplo uso, a hepatotoxicidade induzidapelo diclofenaco representa uma das maisfrequentes causas de reaes hepticas gravesligadas a medicamentos74(B). o AINH maisassociado s leses hepticas idiossincrsicas,porm, pelo seu vasto uso, ele ainda consideradocomo de baixo risco para hepatotoxicidade75-79(B).

Cetoprofeno: Um estudo prospectivorandomizado apontou que o uso concomitantedo cetoprofeno na dose de 200 mg trs vezesao dia, com interferon alfa 2b (IFN-2b) empacientes com hepatite C crnica, reduz ossintomas flu-like associados terapia comIFN-2b. Entretanto, os autores destacam aimportncia de se atentar para a possvelhepatotoxicidade ligada ao uso destemedicamento, porm no foram encontradosrelatos de que este frmaco, nas doses usuais,possa causar hepatotoxicidade80(B).

Piroxicam, meloxicam e naproxeno: Aanlise dos bancos de dados pesquisados nomostrou nenhum relato ou estudos clnicos queapontem hepatotoxicidade com as dosesmnimas efetivas destes frmacos.

RecomendaoRecomenda-se que em pacientes com

histria prvia de hepatopatia, antecedenteconhecido de hepatite ou etilismo, o uso denimesulida e de diclofenaco deve ser evitado,

pois a hepatotoxicidade a estes frmacos podeocorrer77(B).

Celecoxibe: Este medicamento,diferentemente dos anteriores, consideradoum isCOX-2. No estudo CLASS (CelecoxibLong-term Arthritis Safety Study), entre ospacientes que usaram o celecoxibe, apenas setede 3702 pacientes apresentaram elevao deALT e trs de 3702 de AST, em nveis trsvezes maiores que os nveis basais, semconsequncias clnicas destas elevaes34(A).Em outros grandes estudos posteriores, emborano focados na OA, mas que usaram ocelecoxibe cronicamente em indivduos de faixaetria semelhante, tambm no se observouque, na dose de 200 mg/dia , a hepatotoxicidadetenha sido relevante34,36(A).

Etoricoxibe: A dose de etoricoxibe indicadapara o uso crnico em OA de 60 mg em umanica tomada ao dia e, nesta dose no hreferncia de hepatotoxicidade. Tambm com ouso dirio de 90 mg, no se verificou lesoheptica37(A). Nesta casustica, no foi referidahepatotoxicidade ao frmaco, quando avaliadosos efeitos GI globalmente.

Em razo da sua grande importncia, osdemais efeitos adversos verificados com o usode AINHs no trato gastrointestinal alto serodiscutidos numa questo apenas sobre eles.

RecomendaoNos grandes estudos que avaliaram estes dois

isCOX-2 no se encontrou evidncia dehepatotoxicidade at o momento, tornando-osnuma opo para pacientes com antecedentesde hepatopatias, desde que nas suas dosesmnimas estudadas34,37(A).


6. A POPULAO DIABTICA EST MAISPREDISPOSTA A TER COMPLICAES RENAISCOM O USO DE AINH?

Diabetes Mellitus (DM) reconhecidamenteum potente fator de risco para o surgimento daOA e tambm para eventos cardiovasculares,tais como doena coronria e acidente vascularcerebral. Por sua vez, o cido acetilsaliclico temsido amplamente utilizado como estratgia depreveno da ocorrncia dos eventoscardiovasculares. A Associao Americana deDiabetes recomenda o uso do cidoacetilsaliclico como preveno primria daocorrncia de eventos cardiovasculares empacientes com DM e com outros fatores de riscocardiovascular, incluindo aqueles com mais de40 anos, histria familiar destes eventos,hipertenso, tabagismo, dislipidemias oualbuminria81(D). Em recente trabalho queacompanhou indivduos com fatores de riscopara DM em uso de cido acetilsaliclico 325mg em dias alternados durante cinco anosobservou-se queda deste risco, embora nosignificativa estatisticamente. Aps 22 anos deacompanhamento, no entanto, esta quedamostrou-se significativa (cerca de 14% dequeda). Neste estudo, no entanto, no foramrelatadas alteraes renais entre os pacientesacompanhados82(A).

Em relao ao efeito dos AINHs sobre anefropatia que pode ocorrer no DM, num estudoda dcada de oitenta do sculo passado,demonstrou-se que a indometacina diminui a taxade filtrao glomerular e o clearance de albuminaem 42% em mulheres com DM tipo 183(B), jnos primeiros trs dias de uso desta medicaoutilizada na dose de 150 mg/dia. Tambm a aoem curto prazo do naproxeno, 1 g/dia, foi avaliada

em pacientes com DM tipo 1, com nefropatiaincipiente e houve reduo de 60% daprostaglandina E2 urinria, de 45% da atividadeda renina plasmtica. No houve alteraes nataxa de filtrao glomerular ou no clearance,indicando que a ao renal da indometacina sejadiferente da do naproxeno84(B).

Em relao aos isCOX-2, um estudo duplo-cego, controlado por placebo, analisou a aodo celecoxibe sobre 24 pacientes com DM tipo1 e tipo 2 com proteinria elevadas. No houvediferenas em relao proteinria, nveissricos de potssio, nem alteraes na taxa defiltrao glomerular entre os pacientes queusaram celecoxibe comparados queles queusaram placebo. Este estudo demonstrou quecelecoxibe na dose de 200 mg/d, por seissemanas, no alterou a proteinria nos pacientescom DM85(B). J quando o parmetro analisadofoi hipertenso, o naproxeno (1g/dia),representando os AINHs convencionais, e ocelecoxibe (200 mg/dia) ou rofecoxibe (25 mg/dia), usados por 12 semanas, em pacientes comOA de joelhos, aumentaram de maneirasignificativa a presso arterial destespacientes49(D).

RecomendaoPara pacientes portadores de DM tipo 1

recomenda-se a no utilizao de indometacinaou naproxeno, pois a primeira diminui a taxade filtrao glomerular e altera o clearence dealbumina83(B) e o segundo altera a filtraoglomerular e o fluxo plasmtico renalefetivo84(B).

Demonstrou-se que celecoxibe no alteraa proteinria em pacientes com DM tipo 1ou 285(B).


Os AINHs convencionais ou isCOX-2aumentam de maneira significativa a pressoarterial dos pacientes DM e hipertensos49(D).

7. PACIENTE COM OSTEOARTRITE QUE NECESSITAUSAR AINH, PORM TEM RISCO DE SAN-GRAMENTO GASTROINTESTINAL, BENEFICIA-SECOM O USO DE AINH SELETIVO DA COX2ASSOCIADO A PROTETORES GSTRICOS?

As complicaes por riscos gastrointestinaisso frequentemente relacionadas ao uso crnicode anti-inflamatrios. Estudos das dcadas de 80e 90 do sculo passado, sempre baseados emregistro de internaes hospitalares decorrentesde sangramentos gastrointestinais, estudos desries de casos, estudos de necropsia e algumascasusticas demonstraram que o uso crnico deAINHs associa-se ocorrncia de lcerasgstricas, sangramentos e perfuraes, o quepassou a ser reconhecido por toda a classe mdica.

Os mecanismos da leso gastrointestinalpor estes frmacos tradicionais incluemcomponentes tpicos e sistmicos. cidosfracos como, por exemplo, o cidoacetilsaliclico e outros AINHs acdicos noso ionizados em ambiente cido e, destaforma, penetram a barreira da mucosagstrica livremente, permitindo leso daparede gstrica pelo suco gstrico86(D).Entretanto, o uso de apresentaes del iberao entr ica, como do cidoacetilsaliclico, por exemplo, altera muitopouco esta ao ulcerognica tpica, o quesugere que esta seja mnima. Assim, opotencial ulcerognico dos AINHs melhorexplicado pela sua ao sistmica, ou seja, ainibio do ciclo-oxigenase-1 (COX-1), emrazo de sua ao inibidora sobre asprostaglandinas envolvidas na produo da

barreira da mucosa gstrica87(D). Assim, aintroduo da classe dos agentes isCOX-2demonstrou uma queda acentuada naocorrncia de leses gstricas, sejam elasrelacionadas ao aparecimento de lceras,sangramentos ou perfuraes, conformedemonstrado pelos grandes estudos realizadospara demonstrar isto30,34,37,38(A). Portanto, aresposta a esta questo sim, pacientes queapresentam histria prvia de lceras,sangramentos e perfuraes podem serbenef ic iados com o uso de isCOX-2isoladamente ou associados com inibidoresde bomba de prton (IBP)37(A), e estebenefcio mantido se no existir riscosimultneo de doena cardiovascular33(D).

Outro dado a se destacar a presena ouno de infeco pelo H.pylori nos indivduosusurios de AINHs. Numerosos trabalhosmostraram resultados conflitantes quanto a isto,entretanto, posteriormente demonstrou-se haveruma ao aditiva no risco de recidivas de efeitosadversos gstricos em pacientes que, alm dehistria pregressa destes episdios, apresenteminfeco pelo H.pylori e que so submetidos aotratamento com AINHs88(A)89(B).

RecomendaoRecomenda-se para pacientes que

apresentam histria prvia de lceras,sangramentos e perfuraes o uso de isCOX-2isoladamente ou associados com inibidores debomba de prton (IBP)37(A).

8. H SEGURANA NO USO DE ASSOCIAODE DOIS AINHS DE CLASSES DIFERENTES?

O uso de dois ou mais AINHs aumenta muitoo risco renovascular, alm do risco de sangramentos


no trato gastrointestinal alto sendo, portanto,desaconselhado o uso de associaes3,54(B).

RecomendaoNo recomendvel a associao de anti-

inflamatrios de classes diferentes, mesmo queem frmulas magistrais54(B).

9. NA POPULAO IDOSA EXISTE AINH COMMAIOR RISCO DE REAES ADVERSAS?

Apesar do grande nmero de estudos comAINH, as caractersticas dos pacientes sofrequentemente pouco relatadas e poucos sereferem ao uso desta medicao especificamentena populao de idosos. Considerando estaslimitaes, podemos relatar alguns estudos nosquais houve a preocupao de estabelecer umsubgrupo baseado na idade dos participantes.

Estudo com etodolac 600 mg/d90(A) observaum leve aumento de efeitos adversos empacientes acima de 65 anos quando comparadoao placebo. Tambm os efeitos adversos demeloxicam com o diclofenaco foram comparadosem dois grupos de idade, o primeiro contendoindivduos com menos de 65 anos e outro, compessoas com mais de 65 anos; no entanto, noforam verificadas diferenas entre estes doisfrmacos com relao faixa etria91(A).

Quanto ao uso do celecoxibe, diversos estudosutilizados numa recente meta-anlise92(A),incluindo pacientes com OA e com AR,ocuparam-se em analisar os resultados quanto faixa etria, dividindo os sujeitos em grupos comindivduos com idade menor ou igual a 65 anos,comparando-os com pacientes com mais de 65anos de idade. De uma maneira geral, ainterpretao destes dados apontou para poucasdiferenas entre os dois grupos92(A).

Recentemente um estudo incluiu somenteindivduos acima de 60 anos com OA ecomparou os efeitos adversos do celecoxibe(200 mg uma vez ao dia), com o diclofenaco(50 mg duas vezes ao dia). A taxa deinterrupo do tratamento por efeitos adversosno teve diferena significativa, sendo de 31%para diclofenaco e 27% para celecoxibe, comp=0,22. A eficcia entre os dois medicamentoscom relao melhora dos sinais e sintomas semelhante. No entanto, com celecoxibe houvemenor proporo, estatisticamente signifi-cativa, de efeitos adversos cardiovasculares erenais (RRA=5,4% com IC 95% 0,4%- 10,4%com p=0,039) e hepticos (RRA=6,3% comIC95% 3,4% - 9,2% com p=0,0001), bemcomo tambm menor reduo da hemoglobinano grupo dos pacientes que fizeram uso docelecoxibe, quando comparados queles queusaram diclofenaco40(A).

A despeito de sua retirada do mercado, osestudos realizados com o rofecoxibemostraram um maior risco para lceragastroduodenal nos diferentes grupos etrios,com maior risco entre aqueles com mais de65 anos93,94(A).

Ao analisar os efeitos adversos do etoricoxibe(60 mg/d), comparando-o com diclofenaco (150mg/d), no foram verificadas diferenassignificativas no alvio da dor, tanto com relao idade quanto ao estado funcional95(A).

Comparando naproxeno com rofecoxibeencontrou-se como fatores de risco parasangramento gastrointestinal a idade do paciente(> 65 anos), gravidade da doena e a presenade evento de sangramento prvio96(A)97(D).


No contexto geral, pode-se afirmar queapesar do uso dos AINHs no controle dossintomas msculo-esqueltico crnicos serextremamente difundido, no se pode deixarde considerar que a grande maioria dosindivduos que necessitam deste tratamento idosa. Tendo em vista que os AINHs estoassociados a aumento de efeitos adversos emtodas as populaes estudadas e os idosos,por si s, podem apresentar comorbidadesrelacionadas a tais eventos adversos, taiscomo aterotromboses, angina pectoris,hipertenso arterial sistmica, anemias,alteraes do trato gastrointestinal, o usodestes frmacos deve ser cuidadosamentemonitorado e, de preferncia, evitado empacientes com dor crnica e que tenham maisde 65 anos98,99(B).

RecomendaoDesta forma, pacientes com mais de 65

anos de idade so considerados de alto riscopara vir a apresentar eventos adversos. Reco-menda-se optar por analgsicos e noAINHs. Caso seja necessrio o seu uso, deve-se planejar us-lo pelo menor tempo possvele na dose j comentada, dando-se prefernciaaos isCOX-2 associados a altas doses deIBP98,99(B).

10. H INTERAES MEDICAMENTOSAS QUEIMPOSSIBILITAM O USO DE AINH NAOSTEOARTRITE?

J conhecido de longa data, embora nohaja estudos mais antigos a este respeito, queo uso concomitante de AINHs e agentesinibidores da agregao plaquetria poderesultar em diminuio da ao destes

ltimos. Sem dvida, a maior importncia na associao com o uso de cidoacetilsaliclico em baixas doses, amplamenteuti l izada como prof i laxia de eventostromboembl icos, como j discut idoanteriormente.

Na comparao de pacientes em uso deprof i laxia secundria com cidoacetilsaliclico e uso concomitante comibuprofeno, naproxeno ou lumiracoxibe, onico que mostrou interagir de formaantagnica com o cido acetilsaliclico foi oibuprofeno. Os achados sugerem que oibuprofeno previne a inibio irreversvel daagregao plaquetria feita pelo cidoacetilsaliclico, necessria para profilaxiavascular trombtica, o que foi posteriormenteconfirmado por outros trabalhos47(D)100(B).

Avaliando-se o efeito antiplaquetrio deseis AINHs diferentes ( ibuprofeno,indometacina, naproxeno, celecoxibe, cidotiaprofnico, sulindac) verificou-se quetodos, exceto o sulindac (no disponvel nomercado bras i le i ro) e do ce lecoxibe,bloquearam o efeito antiplaquetrio do cidoacetilsaliclico; enquanto que o naproxeno eo cido tiaprofnico levam ao alargamentodo tempo de agregao plaquetria (aosinrgica)101(B). No h evidncia clnicarelevante de que o uso de AINHs, conven-cionais ou isCOX-2, possa atuar sobre a aoantiplaquetria da Warfarina.

RecomendaoO uso concomitante de ibuprofeno com

cido acet i l sa l ic l ico inibe sua aoantiplaquetria de forma antagnica e deve


ser evitada100(B). O celecoxibe no bloqueiao efe i to antip laquetr io do cidoacetilsaliclico. O naproxeno e o cidotiaprofnico apresentam alargamento dotempo de agregao plaquetria quandousado com o cido acetilsaliclico101(B).

CONFLITO DE INTERESSE

Coimbra IB: Recebeu honorrios porapresentao em conferncia e para organizaratividade de ensino patrocinada pela empresaAch Laboratrios Farmacuticos.


REFERNCIAS

1. Todd C. Meeting the therapeutic challengeof the patient with osteoarthritis. J AmPharm Assoc (Wash) 2002;42:74-82.

2. Schnitzer TJ. Update of ACR guidelinesfor osteoarthritis: role of the coxibs. JPain Symptom Manage 2002;23(4Suppl):S24-30.

3. Griffin MR, Yared A, Ray WA.Nonsteroidal antiinflammatory drugs andacute renal failure in elderly persons. AmJ Epidemiol 2000;151:488-96.

4. Vonkeman HE, Klok RM, Postma MJ,Brouwers JR, van de Laar MA. Directmedical costs of serious gastrointestinalulcers among users of NSAIDs. DrugsAging 2007;24:681-90.

5. Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA,Wittes J, Fowler R, Finn P, et al.Cardiovascular risk associated withcelecoxib in a clinical trial for colorectaladenoma prevention. N Engl J Med2005;352:1071-80.

6. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H,Bolognese JA, Oxenius B, Horgan K, etal. Cardiovascular events associated withrofecoxib in a colorectal adenomachemoprevention trial. N Engl J Med2005;352:1092-102.

7. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, HallsH, Emberson JR, Patrono C. Do selectivecyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditionalnon-steroidal anti-inflammatory drugs

increase the risk of atherothrombosis?Meta-analysis of randomised trials. BMJ2006;332:1302-8.

8. Nussmeier NA, Whelton AA, Brown MT,Langford RM, Hoeft A, Parlow JL, et al.Complications of the COX-2 inhibitorsparecoxib and valdecoxib after cardiacsurgery. N Eng J Med 2005;352:1081-91.

9. McGettigan P, Henry D. Cardiovascularrisk and inhibition of cyclooxygenase: asystematic review of the observationalstudies of selective and nonselectiveinhibitors of cyclooxygenase 2. JAMA2006;296:1633-44.

10. Abraham NS, El-Serag HB, Hartman C,Richardson P, Deswal A. Cyclooxygenase-2 selectivity of non-steroidal anti-inflammatory drugs and the risk ofmyocardial infarction and cerebrovascularaccident. Aliment Pharmacol Ther2007;25:913-24.

11. FDA. US Food and Drug Administration:Drug Information.COX-2 selective(includes Bextra, Celebrex, and Vioxx) andnon-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). [cited2006 August 8, 2006]; Available from:http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/cox2/default.htm.

12. Peat G, McCarney R, Croft P. Knee painand osteoarthritis in older adults: a reviewof community burden and current use ofprimary health care. Ann Rheum Dis2001;60:91-7.


13. Roddy E, Zhang W, Doherty M. Aerobicwalking or strengthening exercise forosteoarthritis of the knee? A systematicreview. Ann Rheum Dis 2005;64:544-8.

14. Christensen R, Astrup A, Bliddal H.Weight loss: the treatment of choice forknee osteoarthritis? A randomized trial.Osteoarthritis Cartilage 2005;13:20-7.

15. Warsi A, LaValley MP, Wang PS, AvornJ, Solomon DH. Arthritis self-management education programs: a meta-analysis of the effect on pain and disability.Arthritis Rheum 2003;48:2207-13.

16. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G,Abramson S, Altman RD, Arden N, et al.OARSI recommendations for themanagement of hip and knee osteoarthritis,part I: critical appraisal of existingtreatment guidelines and systematic reviewof current research evidence. OsteoarthritisCartilage 2007;15:981-1000.

17. Jni P, Nartey L, Reichenbach S, SterchiR, Dieppe PA, Egger M. Risk ofcardiovascular events and rofecoxib:cumulative meta-analysis. Lancet2004;364:2021-9.

18. Bjordal JM, Ljunggren AE, Klovning A,Slordal L. Non-steroidal anti-inflammatorydrugs, including cyclo-oxygenase-2inhibitors, in osteoarthritic knee pain:meta-analysis of randomised placebocontrolled trials. BMJ 2004;329:1317.

19. Zhang W, Jones A, Doherty M. Doesparacetamol (acetaminophen) reduce the

pain of osteoarthritis? A meta-analysis ofrandomised controlled trials. Ann RheumDis 2004;63:901-7.

20. Heyneman CA, Lawless-Liday C, WallGC. Oral versus topical NSAIDs inrheumatic diseases: a comparison. Drugs2000;60:555-74.

21. Tugwell PS, Wells GA, Shainhouse JZ.Equivalence study of a topical diclofenacsolution (pennsaid) compared with oraldiclofenac in symptomatic treatment ofosteoarthritis of the knee: a randomizedcontrolled trial. J Rheumatol 2004;31:2002-12.

22. Miyatake S, Ichiyama H, Kondo E, YasudaK. Randomized clinical comparisons ofdiclofenac concentration in the soft tissuesand blood plasma between topical and oralapplications. Br J Clin Pharmacol2009;67:125-9.

23. Esparza F, Cobian C, Jimnez JF, Garcia-Cota JJ, Sanchez C, Maestro A, et alTopical ketoprofen TDS patch versusdiclofenac gel: efficacy and tolerability inbenign sport related soft-tissue injuries. BrJ Sports Med 2007;41:134-9.

24. Moore RA, Tramr MR, Carroll D, WiffenPJ, McQuay HJ. Quantitative systematicrevi ew o f t op i c a l l y a pp l i e d non -steroidal anti-inflammatory drugs.BMJ 1998;316:333-8.

25. Lin J, Zhang W, Jones A, Doherty M.Efficacy of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of


osteoarthritis: meta-analysis of randomisedcontrolled trials. BMJ 2004;329:324.

26. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC,Cucchiara AJ, DeMarco S, Tournier B, etal. Cyclooxygenase inhibitors and theantiplatelet effects of aspirin. N Engl JMed 2001;345:1809-17.

27. FitzGerald GA, Patrono C. The coxibs,selective inhibitors of cyclooxygenase-2. NEngl J Med 2001;345:433-42.

28. Patrono C, Rocca B. Nonsteroidalantiinflamatory drugs: Past, present andfuture. Pharmacol Res 2009;59:285-9.

29. Zarraga IG, Schwarz ER. Coxibs andheart disease: what we have learned andwhat else we need to know. J Am CollCardiol 2007;49:1-14.

30. Bombardier C, Laine L, Reicin A, ShapiroD, Burgos-Vargas R, Davis B, et al.Comparison of upper gastrointestinaltoxicity of rofecoxib and naproxen inpatients with rheumatoid arthritis.VIGOR study group.N Engl J Med2000;343:1520-8.

31.Baron JA, Sandler RS, Bresalier RS,Lanas A, Morton DG, Riddell R, et al.Cardiovascular events associated withrofecoxib: final analysis of the APPROVetrial. Lancet 2008;372:1756-64.

32. Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA,Wittes J, Fowler R, Finn P, et al.Cardiovascular risk associated with celecoxibin a clinical trial for colorectal adenoma

prevention for the adenoma prevention withcelecoxib (APC) Study Investigators. NEngl J Med 2005;352:1071-80.

33. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria.Disponvel em: http://www.anvisa.gov.br

34. Arber N, Eagle CJ, Spicak J, Rcz I, DiteP, Hajer J, et al. Celecoxib for thePrevention of Colorectal AdenomatousPolyps for the PreSAP Trial Investigators.N Engl J Med 2006;355:885-95.

35.Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL,Simon LS, Pincus T, Whelton A, et al.Gastrointestinal toxicity with celecoxib vsnonsteroidal anti-inflammatory drugs forosteoarthritis and rheumatoid arthritis: theCLASS study: Randomized ControlledTrial, JAMA 2000;284:1247-55.

36. ADAPT Research Group. Martin BK,Szekely C, Brandt J, Piantadosi S,Breitner JC, et al. Cognitive function overtime in the Alzheimers Disease anti-inflammatory prevention trial (ADAPT):results of a randomized, controlled trisl snaproxen and celecoxib. Arch Neurol2008;65:896-905.

37. Combe B, Swergold G, McLay J,McCarthy T, Zerbini C, Emery P, et al.Cardiovascular safety and gastrointestinaltolerability of etoricoxib vs diclofenac in arandomized controlled clinical trial (TheMEDAL study). Rheumatology (Oxford)2009;48:425-32.

38. Schnitzer TJ, Burmester GR, Mysler E,Hochberg MC, Doherty M, Ehrsam E, et


al. Comparison of lumiracoxib withnaproxen and ibuprofen in the therapeuticarthritis research and gastrointestinal eventtrial (TARGET), reduction in ulcercomplications: randomised controlled trial.Lancet 2004;364:665-74.

39. Solomon SD, Wittes J, Finn PV, FowlerR, Viner J, Bertagnolli MM, et al.Cardiovascular risk of celecoxib in 6randomized placebo-controlled trials. TheCross Trial Safety Analysis. Circulation2008;117:2104-13.

40. Dahlberg LE, Holme I, Hoye K, RingertzB. A randomized, multicentre, double-blind, parallel-group study to assess theadverse event-related discontinuation ratewith celecoxib and diclofenac in elderlypatients with osteoarthritis. Scand JRheumatol 2009;38:133-43.

41. Garcia-Rodrguez L, Gonzlez-Perez A.Non-steroidal anti-inflamatory drugs andthe risk of serious coronary heart disease:an observational cohort study. Lancet2002;359:118-23.

42.Garcia-Rodrguez L. Gonzlez-Perez A.Long-term use of non-steroidal anti-inflamatory drugs and the risk ofmyocardial infarction in the generalpopulation. BMC Medicine 2005;3:1-6.

43. Hippisley-Cox J, Coupland C. Risk ofmyocardial infarction in patients takingcyclooxygenase inhibitors or conventionalnon-steroidal anti-inflamatory drugs:population based nested case-controlanalysis. BMJ 2005;330:1366-72.

44. Capone ML, Sciulli MG, Tacconelli S,Grana M, Ricciotti E, Renda G, et al.Cardiovascular outcomes in high riskpatients with osteoarthritis treated withibuprofen, naproxen or lumiracoxib. AnnRheum Dis 2007;66:764-70.

45. Farkouh ME, Greenberg JD, Jeger RV,Ramanathan K, Verheugt FW, ChesebroJH, et al. Pharmacodynamic interactionof naproxen with low-dose aspirin inhealty subjects. J Am Coll Cardiol2005;45:1295-301.

46. Roumie CL, Choma NN, Kaltenbach L,Mitchel EF Jr, Arbogast PG, Griffin MR.Non-aspirin NSAIDs, cyclooxygenase-2inhibitors and risk for cardiovascularevents-stroke, acute myocardialinfarction, and death from coronary heartdisease. Pharmacoepidemiol Drug Saf2009;18:1053-63.

47. Whelton A. Nephrotoxicity ofnonsteroidal anti-inflammatory drugs:physiologic foundations and clinicalimplications. Am J Med 1999;106:13S-24S.

48. Whelton A, Hamilton CW. Nonsteroidalanti-inflammatory drugs: effects on kidneyfunction. J Clin Pharmacol 1991;31:588-98.

49. Sowers JR, White WB, Pitt B, WheltonA, Simon LS, Winer N, et al. The effectsof cyclooxygenase-2 inhibitors andnonsteroidal anti-inflammatory therapy on24-hour blood pressure in patients withhypertension, osteoarthritis, and type 2


diabetes mellitus. Arch Intern Med2005;165:161-8.

50. Zhang J, Ding EL, Song Y. Adverse effects ofcyclooxygenase 2 inhibitors on renal andarrhythmia events: meta-analysis ofrandomized trials. JAMA 2006;296:1619-32.

51. Whelton A, Lefkowith JL, West CR,Verburg KM. Cardiorenal effects ofcelecoxib as compared with thenonsteroidal anti-inflammatory drugsdiclofenac and ibuprofen. Kidney Int2006;70:1495-502.

52. Gertz BJ, Krupa D, Bolognese JA,Sperling RS, Reicin A. A comparison ofadverse renovascular experiences amongosteoarthritis patients treated withrofecoxib and comparator non-selectivenon-steroidal anti-inflammatory agents.Curr Med Res Opin 2002;18:82-91.

53. Murray MD, Black PK, Kuzmik DD, HaagKM, Manatunga AK, Mullin MA, et al.Acute and chronic effects of nonsteroidalantiinflammatory drugs on glomerularfiltration rate in elderly patients. Am J MedSci 1995;310:188-97.

54. Schneider V, Lvesque LE, Zhang B,Hutchinson T, Brophy JM. Association ofselective and conventional nonsteroidalantiinflammatory drugs with acute renalfailure: a population-based, nested case-control analysis. Am J Epidemiol2006;164:881-9.

55. Winkelmayer WC, Waikar SS, Mogun H,Solomon DH. Nonselective and

cyclooxygenase-2-selective NSAIDs andacute kidney injury. Am J Med2008;121:1092-8.

56. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, BrunnerHR, Ekman S, Hansson L, et al.Outcomes in hypertensive patients at highcardiovascular risk treated with regimensbased on valsartan or amlodipine: theVALUE randomised trial. Lancet2004;363:2022-31.

57. Pope JE, Anderson JJ, Felson DT. A meta-analysis of the effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure.Arch Intern Med 1993;153:477-84.

58. Johnson AG, Nguyen TV, Day RO. Dononsteroidal anti-inflammatory drugsaffect blood pressure? A meta-analysis.Ann Intern Med 1994;121:289-300.

59. Klassen DK, Jane LH, Young DY, PetersonCA. Assessment of blood pressure duringnaproxen therapy in hypertensive patientstreated with nicardipine. Am J Hypertens1995;8:146-53.

60. Morgan TO, Anderson A, Bertram D.Effect of indomethacin on blood pressurein elderly people with essential hypertensionwell controlled on amlodipine or enalapril.Am J Hypertens 2000;13:1161-7.

61. Scott PA, Kingsley GH, Scott DL. Non-steroidal anti-inflamatory drugs andcardiac failure: meta-analyses ofobservational studies and randomisedcontrolled trials. Eur J Heart Fail2008;10:1102-7.


62. Gonzlez E, Gutirrez E, Galeano C,Chevia C, de Sequera P, Bernis C, et al.Early steroid treatment improves therecovery of renal function in patients withdrug-induced acute interstitial nephritis.Kidney Int 2008;73:940-6.

63. Levin ML. Patterns of tubulo-intersticialdamage associated with non-steroidalantiinflammatory drugs. Semin Nephrol1988;8:55-61.

64. Stricher BHCH. Drug-induced hepaticinjury. 2nd edition. Amsterdam: ElsevierScience;1992. apud in Aithal GP & Day CP.

65. Aithal GP, Day CP. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced hepatotoxicity.Clin Liver Dis 2007;11:563-75, vi-vii.

66. National Agency for Medicine (Finland).Available at:www.nam.fi/english/news/press releases/nimed.html. Accessed June16, 2003. apud in Aithal GP & Day CP.

67. Maci MA, Carvajal A, del Pozo JG, VeraE, del Pino A. Hepatotoxicity associatedwith nimesulide: data from the SpanishPharmacovigilance System. ClinPharmacol Ther 2002;72:596-7.

68. Andrade RJ, Lucena MI, Fernandez MC,Gonzalez M. Fatal hepatitis associatedwith nimesulide. J Hepatol 2000;32:174.

69. Van Steenbergen W, Peeters P, De BondtJ, Staessen D, Bscher H, Laporta T, etal. Nimesulide-induced acute hepatitis:evidence from six cases. J Hepatol1998;29:135-41.

70. Schattner A, Sokolovskaya N, Cohen J.Fatal hepatitis and renal failure duringtreatment with nimesulide. J Intern Med2000;247:153-5.

71. Tan HH, Ong WM, Lai SH, Chow WC.Nimesulide-induced hepatotoxicity andfatal hepatic failure. Singapore Med J2007;48:582-5.

72. Li F, Chordia MD, Huang T, MacDonaldTL. In vitro nimesulide studies towardunderstanding idiosyncratichepatotoxicity: diiminoquinone formationand conjugation. Chem Res Toxicol2009;22:72-80.

73. Laurent S, Rahier J, Geubel AP, Lerut J,Horsmans Y. Subfulminant hepatitisrequiring liver transplantation followingibuprofen overdose. Liver 2000;20:93-4.

74. Banks AT, Zimmerman HJ, Ishak KG,Harter JG. Diclofenac-associatedhepatotoxicity: analysis of 180 casesreported to the Food and DrugAdministration as adverse reactions.Hepatology 1995;22:820-7.

75. Andrade RJ, Lucena MI, Fernndez MC,Pelaez G, Pachkoria K, Garcia-Ruiz E, et al.Drug-induced liver injury: an analysis of 461incidences submitted to the Spanish registryover a 10-year period. Gastroenterology2005;129:512-21.

76. Bjrnsson E, Olsson R. Outcome andprognostic markers in severe drug-induced l iver disease. Hepatology2005;42:481-9.


77. Bjrnsson E, Olsson R. Suspected drug-induced liver fatalities reported to the WHOdatabase. Dig Liver Dis 2006;38:33-8.

78. Lucena MI, Camargo R, Andrade RJ,Perez-Sanchez CJ, Sanchez De La CuestaF. Comparison of two clinical scales forcausality assessment in hepatotoxicity.Hepatology 2001;33:123-30.

79. Sgro C, Clinard F, Ouazir K, Chanay H,Allard C, Guilleminet C, et al. Incidenceof drug-induced hepatic injuries: a Frenchpopulation-based study. Hepatology2002;36:451-5.

80. Muoz AE, Levi D, Podest A, GornJM, Gonzlez J, Bartellini MA, et al.Interferon-alpha 2b combined with dailyketoprofen administration improvesvirological response in chronic hepatitisC: a prospective and randomised trial.Gut 2000;46:427-31.

81. Colwell JA. Aspirin therapy in diabetes.Diabetes Care 2004;27 (Suppl 1):S72-3.

82. Hayashino Y, Hennekens CH, Kurth T.Aspirin use and risk of type 2 diabetes inapparently healthy men. Am J Med2009;122:374-9.

83. Hommel E, Mathiesen E, Arnold-LarsenS, Edsberg B, Olsen UB, Parving HH.Effects of indomethacin on kidneyfunction in type 1 (insulin-dependent)diabetic patients with nephropathy.Diabetologia 1987;30:78-81.

84. Nilsen L, Djoseland O, Rootwelt K, BergKJ. Effects of short-term treatment with

naproxen on kidney function in insulin-dependent diabetic patients withmicroalbuminuria. Scand J Clin LabInvest 1991;51:591-7.

85. Sinsakul M, Sika M, Rodby R, MiddletonJ, Shyr Y, Chen H, et al. A randomizedtrial of a 6-week course of celecoxib onproteinuria in diabetic kidney disease. AmJ Kidney Dis 2007;50:946-51.

86. Agrawal NM, Dajani EZ. Prevention andtreatment of ulcers induced bynonsteroidal anti-inflammatory drugs. JAssoc Acad Minor Phys 1992;3:142-8.

87. Dajani EZ, Agrawal NM. Selective COX-2 inhibitors and gastrointestinal mucosalinjury: pharmacological and therapeuticconsiderations. J Assoc Acad Minor Phys2000;11:28-31.

88. Huang JQ, Sridhar S, Hunt RH. Role ofHelicobacter pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs inpeptic-ulcer disease: a meta-analysis.Lancet 2002;359:14-22.

89. Vergara M, Catalan M, Gisbert JP, CalvetX. Meta-analysis: role of Helicobacterpylori eradication in the prevention ofpeptic ulcer in NSAID users. AlimentPharmacol Ther 2005;21:1411-8.

90. Williams PI, Hosie J, Scott DL. Etodolactherapy for osteoarthritis: a double-blind,placebo-controlled trial. Curr Med ResOpin 1989;11:463-70.

91. Furst DE, Kolba KS, Fleischmann R,Silverfield J, Greenwald M, Roth S, et al.


Dose response and safety study ofmeloxicam up to 22.5 mg daily inrheumatoid arthritis: a 12 weekmulticenter, double blind, dose responsestudy versus placebo and diclofenac. JRheumatol 2002;29:436-46.

92. Chen YF, Jobanputra P, Barton P, BryanS, Fry-Smith A, Harris G, et al.Cyclooxygenase-2 selective non-steroidalanti-inflammatory drugs (etodolac,meloxicam, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib,valdecoxib and lumiracoxib) forosteoarthritis and rheumatoid arthritis: asystematic review and economic evaluation.Health Technol Assess 2008;12:1-278, iii.

93. Hawkey CJ, Laine L, Simon T, Quan H,Shingo S, Evans J. Incidence ofgastroduodenal ulcers in patients withrheumatoid arthritis after 12 weeks ofrofecoxib, naproxen, or placebo: amulticentre, randomised, double blindstudy. Gut 2003;52:820-6.

94. Laine L, Harper S, Simon T, Bath R,Johanson J, Schwartz H, et al. A randomizedtrial comparing the effect of rofecoxib, acyclooxygenase 2-specific inhibitor, with thatof ibuprofen on the gastroduodenal mucosaof patients with osteoarthritis. RofecoxibOsteoarthritis Endoscopy Study Group.Gastroenterology 1999;117:776-83.

95. Zacher J, Feldman D, Gerli R, Scott D,Hou SM, Uebelhart D, et al. Acomparison of the therapeutic efficacy andtolerability of etoricoxib and diclofenac inpatients with osteoarthritis. Curr Med ResOpin 2003;19:725-36.

96. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G.Stratifying the risk of NSAID-relatedupper gastrointestinal clinical events:results of a double-blind outcomes studyin patients with rheumatoid arthritis.Gastroenterology 2002;123:1006-12.

97. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G.Gastrointestinal toxicity of nonsteroidalantiinflammatory drugs. N Engl J Med1999;340:1888-99.

98. Laine L, Wogen J, Yu H. Gastrointestinalhealth care resource utilization with chronicuse of COX-2-specific inhibitors versustraditional NSAIDs. Gastroenterology2003;125:389-95.

99. Peura DA, Lanza FL, Gostout CJ, FoutchPG. The American College ofGastroenterology Bleeding Registry:preliminary findings. Am J Gastroenterol1997;92:924-8.

100. Gengo FM, Rubin L, Robson M, RainkaM, Gengo MF, Mager DE, et al. Effectsof ibuprofen on the magnitude andduration of aspirins inhibition of plateletaggregation: clinical consequences instroke prophylaxis. J Clin Pharmacol2008;48:117-22.

101. Gladding PA, Webster MW, Farrell HB,Zeng IS, Park R, Ruijne N. Theantiplatelet effect of six non-steroidal anti-inflammatory drugs and theirpharmacodynamic interaction with aspirinin healthy volunteers. Am J Cardiol2008;101:1060-3.

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Uso Dos Anti-Inflamatorios Não Hormonais Na Dor Crônica Em Pacientes Com Osteoartrite (Osteoartrose)