Utilização de Agentes Biológicos na Doença Inflamatória ...· 3 Resumo A Doença Inflamatória

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  • 1

    Clnica Universitria de Pediatria

    Utilizao de Agentes Biolgicos na Doena Inflamatria Intestinal em Idade Peditrica

    Maria Margarida Afonso Magalhes Lopes

    Maio2017

  • Clnica Universitria de Pediatria

    Utilizao de Agentes Biolgicos na Doena Inflamatria Intestinal em Idade Peditrica

    Maria Margarida Afonso Magalhes Lopes

    Orientado por:

    Dra. Helena Loreto

    Maio2017

  • 3

    Resumo

    A Doena Inflamatria Intestinal (DII) manifesta-se em idade peditrica em cerca

    de 25 a 30% dos casos. Tem um percurso crnico com mltiplas remisses e recadas.

    Quando se manifesta em idade peditrica frequentemente mais extensa, agressiva e

    complicada.

    Com o avano no entendimento da imunobiologia da DII, descobriu-se uma nova

    classe teraputica eficaz os biolgicos. Neste trabalho pretende fazer-se uma avaliao

    da sua utilizao em idade peditrica, com indicao da sua forma de atuao (quer os

    disponveis no mercado, quer os que se encontram em estudo), protocolos de utilizao

    dos frmacos (incluindo que exames pedir antes da introduo, vacinaes a realizar,

    monitorizao de eficcia, como proceder em caso de complicaes, critrios para

    mudana de teraputica). Os dados referidos sero suportados pela apresentao sumria

    de casusticas recentes e significativas de trabalhos publicados.

    Palavras-chave: Doena Inflamatria Intestinal Peditrica, doena de Crohn, Colite

    Ulcerosa, Infliximab, Adalimumab, Certolizumab, Natalizumab,

    Vedolizumab, Golimumab, Fator de necrose tumoral-alfa,mecanismo de ao de

    biolgicos.

    O Trabalho Final exprime a opinio do autor e no da FML.

  • 4

    Abstract

    Approximately 25 to 30% of all cases of Inflammatory Bowel Disease arise at

    pediatric age. This disease has a chronic course with multiple remission and relapse

    cycles. When it occurs in pediatric patients, it is frequently more extensive, aggressive

    and severe.

    With the advance in understanding Inflammatory Bowel Disease immunobiology,

    a new and effective therapeutic class biologics - has been found out. This paper intends

    to evaluate its use at pediatric age, indicating its mode of operation (both the drugs

    available on the market and the ones currently under study), protocols for drug use

    (including which tests to ask for before introduction, recommended vaccinations,

    effectiveness monitoring, how to proceed in case of complications, criteria for change of

    therapy). The data referred to will be supported by brief presentation of significant cases

    in recent studies.

    Key-Words: Pediatric Inflammatory Bowel Disease, Crohn disease, Ulcerative

    colitis, Infliximab, Adalimumab, Certolizumab, Natalizumab, Vedolizumab,

    Golimumab, Anti-tumor necrosis factor- therapy, patophysiology, biologics

    mechanism of action.

    This Final Paper expresses the author opinion and not of FML.

  • 5

    ndice

    ndice de Abreviaturas ...................................................................................................... 6

    Mtodos ............................................................................................................................ 7

    Introduo ......................................................................................................................... 8

    Desequilbrio Imunitrio da Doena Inflamatria Intestinal .......................................... 10

    Mecanismos dos frmacos biolgicos ............................................................................ 13

    Quando utilizar - Esquema teraputico em Step up ou Top Down .......................... 14

    Procedimentos prvios utilizao de frmacos biolgicos .......................................... 16

    Esquema teraputico e monitorizao da eficcia .......................................................... 20

    Perda de resposta aos frmacos biolgicos..................................................................... 23

    Resultados do Infliximab na Doena de Crohn Peditrica ............................................. 25

    Resultados do Infliximab na Colite Ulcerosa Peditrica ................................................ 27

    Efeitos adversos do Infliximab ....................................................................................... 28

    Adalimumab na Doena Inflamatria Intestinal em idade peditrica ............................ 32

    Outros frmacos biolgicos para a Doena Inflamatria Intestinal ............................... 34

    Concluso ....................................................................................................................... 38

    Bibliografia ..................................................................................................................... 40

  • 6

    ndice de Abreviaturas

    5-ASA - cido 5-aminossaliclico

    ADA - Adalimumab

    APC - Clulas Apresentadoras de Antignios

    ATI - Anticorpos anti-Infliximab

    CMV - Citomegalovrus

    CU - Colite Ulcerosa

    DC - Doena de Crohn

    DII - Doena Inflamatria Intestinal

    EBV - Vrus Epstein-Barr

    ECCO - European Crohns and Colitis Organisation

    EMA - European Medicines Agency

    ESPGHAN - European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and

    Nutrition

    EV - Endovenosa

    FDA - Food and Drug Administration

    GWASs - Genome-Wide Association Studies

    HIV - Vrus da Imunodeficincia Humana

    HSTCL - Linfoma Hepatoesplnico de clulas T

    IFX - Infliximab

    Ig Imunoglobulina

    IL - Interleucina

    INF- - Interfero gama

    NOD - nucleotide-binding oligomerization domains

    PCDAI - Pediatric Chrons Activity Index

    TNF- - Factor de necrose tumoral-

  • 7

    Mtodos

    Para a elaborao do presente trabalho foi realizada uma pesquisa de artigos em

    motores de busca e bases de dados online: PubMed, ScienceDirect e Elsevier. Utilizou-se

    como palavras-chaves: Pediatric Inflammatory Bowel Disease, Crohn disease,

    Ulcerative colitis, Infliximab, Adalimumab, Certolizumab, Natalizumab,

    Vedolizumab, Golimumab, Anti-tumor necrosis factor- therapy,

    patophysiology, biologics mechanism of action, cruzando as mesmas.

    Selecionaram-se artigos, apenas em lngua Inglesa, pela leitura e anlise dos seus

    resumos, de acordo com os objetivos da presente reviso.

    No total, foram utilizados 69 artigos.

  • 8

    Introduo

    A Doena Inflamatria Intestinal (DII) uma entidade nosolgica que integra:

    Doena de Crohn (DC), Colite Ulcerosa (CU) e Colite No Classificada.(1) Manifesta-se

    em idade peditrica em cerca de 25 a 30% dos casos, tendo havido um aumento

    exponencial da sua incidncia nos pases industrializados nos ltimos 50 anos.(1)

    A DII tem um percurso crnico com mltiplas remisses e recadas. Quando se

    manifesta em idade peditrica frequentemente mais extensa, agressiva e

    complicada.(2,3) A agudizao da doena pode afetar negativamente o crescimento ou o

    desenvolvimento pubertrio da criana, apresentando igualmente um impacto negativo

    psicossocial.(4)

    O espectro clnico heterogneo, incluindo manifestaes extraintestinais em 6 a

    23% das crianas.(5)

    A DC pode envolver qualquer parte do tubo digestivo, com uma disposio no

    contnua, envolvimento transmural e tem como complicaes frequentes: estenoses,

    abcessos e fstulas.(6)

    A CU uma inflamao crnica, recidivante do clon, com incio no reto em

    direo proximal, de forma contnua, por uma extenso varivel, sem envolvimento do

    intestino delgado.(5)

    A apresentao em idade peditrica tem particularidades. A DC restrita ao leo

    menos comum nesta faixa etria em relao aos adultos e, de facto, mais de 50% dos

    pacientes tem ileocolite como manifestao inicial.(7) H envolvimento do trato

    gastrointestinal alto (esfago, estmago e duodeno) em cerca de 30% das crianas com

    DC.(7) A CU tem uma apresentao extensa em cerca de 60 a 80% em idade peditrica,

    o dobro do que ocorre em adultos, sendo consequentemente mais severa.(8) Em idade

    peditrica h necessidade de colectomia em 30 a 40% em 10 anos, enquanto em adultos

    apenas de 20%.(8) Ainda, as crianas com CU tm duas vezes mais probabilidade de

    necessitarem de internamento por exacerbao do que os adultos.(8)

    A etiologia da DII desconhecida, porm sabido que uma interao complexa

    de fatores genticos, luminais e ambientais responsvel por desencadear uma resposta

    imunitria inapropriada na mucosa intestinal.(9)

    No existe um sintoma, sinal ou teste diagnstico que permita, isoladamente,

    estabelecer o diagnstico de DII. Para o diagnstico necessria a combinao da

  • 9

    avaliao clnica com critrios endoscpicos, histolgicos, imagiolgicos, laboratoriais e

    a avaliao da resposta teraputica.(5)

    Basicamente, a terapia mdica convencional para a DC consiste: na induo de

    remisso com nutrio entrica exclusiva, como primeira linha, corticosterides como

    segunda linha e antibiticos na doena perianal fistulizante; seguida de terapia de

    manuteno com tiopurinas ou metotrexato. Mas, se houver completa remisso no

    contexto de variveis de baixo risco, poder no ser feita qualquer tipo de terapia de

    manuteno, ou ento nutrio entrica parcial, com ou sem cido 5-aminossaliclico (5-

    ASA).(10) Na CU utiliza-se como primeira linha de terapia de induo 5-ASA oral, com

    ou sem a preparao tpica do mesmo, e corticosteroid