Vacunas para la prevención de la influenza en adultos sanos · 2005-06-29 · (2) vacunas de subunidades de virión que se elaboran sólo de antígenos superficiales (H y N); (3)

Vacunas para la prevención de la influenza en adultos sanos

Demicheli V, Rivetti D, Deeks JJ, Jefferson TO

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2005, Número 2

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ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1

ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2

OBJETIVOS.................................................................................................................................................................4

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................4

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................4

MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................5

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................7

CALIDAD METODOLÓGICA.....................................................................................................................................18

RESULTADOS...........................................................................................................................................................18

DISCUSIÓN...............................................................................................................................................................19

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................20

AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................20

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................20

FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................21

SINOPSIS..................................................................................................................................................................21

REFERENCIAS.........................................................................................................................................................21

TABLAS......................................................................................................................................................................26

Characteristics of included studies.....................................................................................................................26

Characteristics of excluded studies....................................................................................................................47

CARÁTULA................................................................................................................................................................51

RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................52

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................54

01 Vacuna versus placebo..................................................................................................................................54

01 Casos de influenza (clínicamente definidos)..........................................................................................54

02 Casos de influenza (confirmados mediante serología)..........................................................................55

03 Días de trabajo perdidos........................................................................................................................56

04 Complicaciones......................................................................................................................................56

05 Ingresos en el hospital............................................................................................................................57

06 Efectos adversos de las vacunas para virus vivos en aerosol................................................................58

07 Efectos adversos de las vacunas inactivadas parenterales ..................................................................59

02 Al menos una vacuna recomendada para ese año versus placebo u otra vacuna........................................60




03 Vacuna compatible con la cepa circulante versus placebo u otra vacuna.....................................................63




Vacunas para la prevención de la influenza en adultos sanos i

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.


Demicheli V, Rivetti D, Deeks JJ, Jefferson TO

Esta revisión debería citarse como:Demicheli V, Rivetti D, Deeks JJ, Jefferson TO. Vacunas para la prevención de la influenza en adultos sanos (Revisión Cochranetraducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2005 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible a:http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2005 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).Fecha de la modificación más reciente: 01 de abril de 2004Fecha de la modificación significativa más reciente: 21 de mayo de 2004

RESUMEN

AntecedentesEn la actualidad se realizan tres tipos diferentes de vacunas contra la influenza en todo el mundo. Ninguna está orientadotradicionalmente a los adultos sanos. A pesar de la publicación de un gran número de ensayos clínicos, todavía existe unaincertidumbre apreciable acerca de la efectividad clínica de las vacunas contra la influenza y esto tiene un impacto negativo enla aceptación y el uso de vacunas.

Objetivos• Evaluar la efectividad de vacunas para prevenir la influenza en adultos sanos.• Evaluar la efectividad de vacunas para prevenir los casos de influenza en adultos sanos.• Estimar la frecuencia de los efectos adversos asociados con la vacunación contra la influenza en adultos sanos.

Estrategia de búsquedaSe realizaron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials,CENTRAL) en la Cochrane Library (Número 1 de 2004) que contiene el registro de ensayos del Grupo Cochrane de InfeccionesRespiratorias Agudas (Cochrane Acute Respiratory Infections Group); MEDLINE (enero de 1966 a diciembre de 2003); yEMBASE (1990 a diciembre de 2003). Se estableció contacto por escrito con fabricantes de vacunas y con los primeros autores,o los autores correspondientes de los estudios incluidos en la revisión.

Criterios de selecciónCualquier estudio aleatorio o cuasialeatorio que compare vacunas contra la influenza en humanos con placebo, vacunas de controlo ninguna intervención, o que comparen tipos, dosis o esquemas de vacunas contra la influenza. Se tuvieron en cuenta las vacunaspara virus vivos, atenuados o inactivados o sus fracciones de éstos administradas por cualquiera vía, independientemente de laconfiguración antigénica. Sólo se consideraron los estudios que evaluaron la protección de la exposición a la influenza de apariciónnatural en individuos sanos de 14 a 60 años de edad (independientemente del estado de inmunidad a la influenza).

Recopilación y análisis de datosDos revisores de forma independiente evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos.

Resultados principalesSe incluyeron 25 informes de estudios que incluían 59 566 personas. Las vacunas para virus vivos en aerosol recomendadasredujeron el número de casos de influenza confirmados mediante serología en un 48% (intervalo de confianza (IC) del 95%: 24%a 64%), mientras que las vacunas inactivadas parenterales recomendadas tuvieron una eficacia de la vacuna del 70% (IC del 95%:56% al 80%). Las vacunas recomendadas anuales tuvieron una efectividad baja contra los casos clínicos de influenza: 15%(ICdel 95%: 8% a 21%) y 25% (IC del 95%: 13% a 35%) respectivamente. En general, el porcentaje de participantes que presentabainfluenza clínica disminuyó en un 6%. El uso de la vacuna redujo significativamente el tiempo de trabajo perdido, pero tan sóloen 0,16 días por cada episodio de influenza (IC del 95%: 0,04 a 0,29 días). El análisis de las vacunas que eran compatibles conla cepa circulante proporcionó mayores estimaciones de la eficacia, aunque la inclusión de todas las otras vacunas redujo laeficacia.

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Conclusiones de los autoresLas vacunas contra la influenza son eficaces para reducir los casos de influenza confirmados mediante serología. Sin embargo,no son tan eficaces para reducir los casos de influenza clínica ni la cantidad de días de trabajo perdidos. Los resultados de estarevisión no apoyan la inmunización universal de adultos sanos.

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ANTECEDENTES

La influenza es una infección respiratoria aguda causada porun virus de la familia Orthomyxoviridae. Se conocen tresserotipos (A, B y C). La influenza provoca un cuadro agudofebril con mialgia, cefalea y tos. A pesar de que la duraciónmedia del cuadro agudo es de tres días, la tos y el malestarpueden persistir durante semanas. Las complicaciones de lainfluenza incluyen otitis media, neumonía, neumonía bacterianasecundaria, exacerbaciones de la enfermedad respiratoria crónicay bronquiolitis en niños. Estos cuadros pueden requerirtratamiento en un hospital y pueden ser potencialmente mortalesespecialmente en las personas "de alto riesgo" p.ej. los ancianosy las personas que padecen cardiopatía crónica. Además, lainfluenza puede provocar una variedad de complicaciones norespiratorias que incluyen convulsiones febriles, síndrome deReye y miocarditis (Wiselka 1994).

El virus influenza está compuesto de una cubierta proteica querodea al núcleo del ARN. En la cubierta se encuentran dosantígenos: neuraminidasa (antígeno N) y la hemaglutinina(antígeno H). La hemaglutinina es una enzima que facilita elingreso del virus en las células del epitelio respiratorio, mientrasque la neuraminidasa favorece la liberación de partículas viralesrecién elaboradas en las células infectadas. El virus influenzatiene una propensión marcada a mutar su composiciónantigénica externa para escapar de las defensas inmunitariasdel huésped. Debido a esta mutabilidad extrema, se haintroducido una clasificación del subtipo viral A en base a latipificación H y N. Además, las cepas se clasifican en base altipo antigénico del núcleo de la nucleoproteína (A, B), laubicación geográfica del primer aislamiento, el número de seriede la cepa y el año de aislamiento. Cada elemento se separa conuna barra inclinada (p.ej. A/Wuhan/359/95 (H3N2)). A menosque se especifique lo contrario los cepas son de origen humano.

En el siglo pasado han habido tres pandemias causadas pordistintos subtipos de virus influenza A:

Subtipo anual de influenza A1918-9 H1N11957 H2N21968 H3N2

Las pandemias se producen cuando no hay inmunidad naturalen toda la población o en un segmento significativo de lapoblación. Las pandemias son causadas por un denominadocambio antigénico (un cambio importante en la configuraciónH con o sin un cambio concomitante en N y quizás alteración

viral del tropismo tisular) que produce la aparición de un nuevosubtipo contra el que hay poca inmunidad natural circulante.Se cree que las pandemias se originan en el sur de China dondelos patos (el reservorio animal y el sitio de incubación de cepasnuevas), los cerdos (que se cree son el huésped biológicointermediario o "recipiente de mezcla") y los seres humanosviven en muy cercana proximidad (Bonn 1997). Los cerdos sonconsiderados posibles huéspedes intermedios, debido a que lascélulas del epitelio respiratorio poseen receptores para lahemaglutinina viral aviar (es decir, los patos) y humana (Bonn1997). Los cambios menores en las configuraciones antigénicasvirales, denominadas "deriva" causan epidemias locales o máscircunscritas.

La infección por influenza también puede aparecer como unazoonosis con propagación directa del virus aviar a los sereshumanos. En abril de 2003, hubo 87 personas resultaroninfectadas por el virus aviar H7N7 en los Países Bajos. Lamayoría de ellas sólo presentaba conjuntivitis, pero unveterinario de 57 años de edad, a cargo de intervenciones desalud pública veterinaria, murió por dificultad respiratoria.Además, se transmitió un virus aviar (H5N1) a una familia deHong Kong durante febrero de 2003: el hijo de nueve años deedad fue hospitalizado y se recuperó, sin embargo su hermanade ocho años de edad y su padre murieron. La adaptación delos virus aviares de influenza a los seres humanos podría ser laexplicación de la alta virulencia de la pandemia de 1918 a 1919,e implica que en la actual era de viajes globales, nuevos virusinfluenza podrían causar epidemias y pandemias con pocaadvertencia. Las pandemias de influenza son causadas por virusque poseen la habilidad de reproducirse y propagarserápidamente entre los humanos, y contra los cuales no hayantivirus en la población humana. (Claas 1998).

Las pandemias, por definición, producen una gran carga demorbilidad y mortalidad (Jefferson 1998a). Se considera quela pandemia de 1918 a 1919 ha causado una estimación de 20millones de muertes en todo el mundo. Los esfuerzos paraprevenir y tratar la influenza han tenido sus pilares en dosabordajes separados: las vacunas y los antivirales(principalmente la amantadina y la rimantadina: inhibidores dela neuraminidasa). Los efectos de los antivirales son el tema deotras revisiones. Las vacunas actuales contra la influenza sonde tres tipos:(1) vacunas de virión entero que constan de virus completosque han sido inactivados, de manera que no son infecciosospero conservan sus propiedades antigénicas específicas de lacepa;


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(2) vacunas de subunidades de virión que se elaboran sólo deantígenos superficiales (H y N);(3) vacunas de virión fraccionado, en las que se fracciona unaestructura viral mediante un agente separador. Estas vacunascontienen antígenos tanto superficiales como internos.Además, varios fabricantes no europeos producen vacunas avirus vivos atenuados. Tradicionalmente, se cree que las vacunasde virión entero no son tan bien toleradas debido a la presenciade un estrato lipídico en la superficie de las partículas virales(un residuo de la membrana celular huésped que recubre elvirión, cuando se reproducen de la célula huésped). Las vacunascontra la influenza se fabrican en todo el mundo.

Las variaciones antigénicas menores y los cambios antigénicosperiódicos plantean problemas para la producción y laadquisición de vacunas, ya que se debe producir y adquirir unavacuna nueva que sea estrechamente compatible con laconfiguración antigénica circulante para el comienzo de cadanueva "estación" de influenza. Para lograr esto, la OMS haestablecido un sistema de vigilancia mundial que permite laidentificación y el aislamiento de las cepas virales que circulanen las diferentes regiones del mundo. Las prácticas centinelasrecuperan las partículas virales de la nasofaringe de los pacientescon síntomas asociados a la influenza y las muestras se envíanrápidamente a los laboratorios de los centros nacionales deinfluenza (110 laboratorios en 79 países). Cuando se detectancepas nuevas, se envían las muestras a uno de los cuatro centrosde referencia de la OMS (Londres, Atlanta, Tokio y Melbourne)para realizarles un análisis antigénico. Posteriormente, lainformación sobre la cepa circulante se envía a la OMS, que enfebrero de cada año recomienda, a través de un comité, las cepasque se deben incluir en la vacuna para la próxima "estación".Los gobiernos individuales pueden o no seguir lasrecomendaciones de la OMS. Australia, Nueva Zelanda y másrecientemente Sudáfrica, siguen sus propias recomendacionespara el contenido de vacuna. Por lo tanto, la vigilancia y laidentificación temprana desempeñan un papel central en lacomposición de la vacuna.

Tradicionalmente, las vacunas contra la influenza se hanorientado a los ancianos y a aquellos individuos con un riesgograve de padecer complicaciones. A pesar de las ventajasteóricas claras en el uso de vacunas, su aceptación ha sidoirregular. El bajo nivel actual de aceptación de la vacuna contrala influenza en las poblaciones a la que está dirigida puedereflejar la incertidumbre de los médicos de salud pública yatención primaria y de los encargados de tomar decisiones depolíticas sanitarias con respecto a la efectividad de la vacuna.Un posible problema puede ser el de la diversidad de las normaspara el financiamiento y el reembolso de las vacunas. Otras delas razones pueden incluir la baja eficacia percibida, debido ala configuración viral mutable, la percepción de la enfermedadcomo un cuadro común, que puede subestimar y, extrañamente,generar una percepción errónea de la carga que impone laenfermedad en la sociedad. Ésto es más notable en el caso delos adultos sanos que trabajan, una población que se beneficiaría

de la protección contra la influenza. Las epidemias en contextostales como escuelas, cuarteles, prisiones, oficinas, hospitales ycomplejos industriales causan grandes pérdidas, pero rara vezse previenen mediante la vacunación del personal.

A pesar de la publicación de un gran número de informes deensayos clínicos controlados durante más de cinco décadas, aúnpersiste una notable incertidumbre acerca de la efectividadclínica de la vacuna contra la influenza. Esta incertidumbre semanifiesta en estimaciones muy variadas de la efectividad dela vacuna en la literatura actual de asistencia sanitaria. Porejemplo, la revista Morbidity and Mortality Weekly Report(MMWR) declara: "la efectividad de la vacuna contra lainfluenza para prevenir o atenuar la enfermedad varíaprincipalmente según la edad y la inmunocompetencia delvacunado, y del grado de semejanza entre las cepas de virusincluidas en la vacuna y aquellas que circulan durante laestación de influenza. Cuando existe una buena compatibilidadentre la vacuna y los virus circulantes, se ha demostrado que lavacuna contra la influenza previene la enfermedad enaproximadamente el 70% al 90% de las personas sanas menoresde 65 años de edad" (MMWR 1998). No se tiene conocimientode que existan revisiones sistemáticas sobre los efectos de lavacunación en adultos sanos, aunque hay varios ejemplos enancianos, como los citados por Vu, Gross y Strassburg (Gross1995; Strassburg 1986; Vu 2002).

Las deficiencias de las revisiones actuales y anteriores de laefectividad de vacuna contra la influenza pueden resumirse delsiguiente modo:(1) falta de exhaustividad en la identificación de estudiosprimarios;(2) falta de evaluación metodológica de los estudios primarios;(3) falta de una explicación satisfactoria (o en algunos casos,el reconocimiento) de la variabilidad marcada en la efectividadde la vacuna entre los estudios controlados;(4) ausencia de estimaciones de la efectividad de la vacuna encondiciones de compatibilidad antigénica imperfecta entre lasvacunas y los virus prevalentes (es decir, cuando las vacunascontienen una cepa o un subtipo de virus influenza que difieredel virus prevalente);(5) falta de estimaciones creíbles de la efectividad de la vacunaen poblaciones específicas a las que actualmente se dirige lavacunación contra la influenza (p.ej. ancianos hospitalizados,ancianos que viven en la comunidad y personas con trastornosmédicos subyacentes asociados con un alto riesgo decomplicaciones) (MMWR 1998; NACI 1988).

Estas deficiencias ayudan a explicar las discrepancias en laefectividad descrita de la vacuna en la bibliografía existente.Además, puede esperarse que generen incertidumbre entre losmédicos y los responsables de la política sanitaria con respectoa la efectividad esperada de la vacuna contra la influenza. Eneste escenario, se necesita una revisión sistemática de los efectosde las vacunas contra la influenza de aparición natural, parapermitir a los encargados de tomar decisiones diseñar estrategiaspara tratar la influenza en base a pruebas.


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OBJETIVOS

Identificar, recuperar y evaluar todos los estudios que evalúenlos efectos de las vacunas sobre la influenza en adultos sanos.Evaluar la efectividad de vacunas para prevenir los casos deinfluenza en adultos sanos.Estimar la frecuencia de los efectos adversos asociados con lavacunación contra la influenza en adultos sanos.

Se comprobaron las siguientes hipótesis:En las comparaciones entre grupos destinados a la vacunación,comparados con grupos control / placebo:No existen diferencias en el número de casos de influenza y sugravedad (expresada, p.ej. como cantidad de días de reposo encama, inactividad, ausentismo laboral o escolar, muertes eingresos en el hospital).No existen diferencias en el número ni en la gravedad de losefectos adversos (tanto sistémicos como localizados).

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOSESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudios

Estudios aleatorios o cuasialeatorios* que comparen vacunascontra la influenza en humanos con placebo, vacunas controlo ninguna intervención, o que comparen diferentes tipos, dosiso esquemas de administración de la vacuna contra la influenza.Solamente se considerarán los estudios que evalúen laprotección de la exposición a la influenza de aparición natural.

(* Un estudio se considera aleatorio cuando al parecer losindividuos [u otras unidades experimentales] han sido definitivao posiblemente asignados al azar de forma prospectiva a unade dos [o más] alternativas de asistencia sanitaria medianteasignación al azar. Un estudio es cuasialeatorio cuando alparecer los individuos [u otras unidades experimentales] delestudio han sido definitiva o posiblemente asignados de formaprospectiva a una de dos [o más] alternativas de asistenciasanitaria mediante un método cuasialeatorio de asignación(como la alternancia, la fecha de nacimiento o el número dehistoria clínica).

Tipos de participantes

Individuos sanos de 14 a 60 años de edad independientementede la inmunidad a la influenza. Se excluirán de la revisiónaquellos estudios que incluyan a más del 25 por ciento deindividuos fuera de este rango de edad.

Tipos de intervención

Vacunas para virus vivos, atenuados o inactivados o fraccionesde los mismos administradas por cualquier vía,independientemente de la configuración antigénica.

Tipos de medidas de resultado

Clínica:

Cantidad y gravedad de los casos de influenza (sin importar sudefinición) que aparezcan en el grupo de vacuna y el grupo deplacebo.

Efectos adversos:Número y gravedad de los efectos adversos (clasificados comolocales y sistémicos). Los efectos adversos sistémicos incluyencasos de malestar, náuseas, fiebre, artralgias, erupción cutánea,cefalea y signos más generalizados y graves. Los efectosadversos locales incluyen induración, sensibilidad yenrojecimiento en el lugar de la inoculación.

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LAIDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane Central deEnsayos Controlados (CENTRAL) la Cochrane Library(Número 1 de 2004), que contiene el registro de ensayos delGrupo Cochrane de Infecciones Respiratorias Agudas;MEDLINE (enero de 1966 a diciembre de 2003); y EMBASE(1990 a diciembre de 2003). No hubo restricciones de idioma.

Se buscaron los siguientes términos para identificar informesde ensayos:

MEDLINE#1 ("Influenza Vaccine/administration and dosage"[MeSH] OR"Influenza Vaccine/adverse effects"[MeSH] OR "InfluenzaVaccine/contraindications"[MeSH] OR "InfluenzaVaccine/immunology"[MeSH] OR "InfluenzaVaccine/metabolism"[MeSH] OR "Influenza Vaccine/radiationeffects"[MeSH] OR "Influenza Vaccine/therapeutic use"[MeSH]OR "Influenza Vaccine/toxicity"[MeSH]) OR("Influenza/epidemiology"[MeSH] OR" I nflu e n z a / i m m u n o l o g y " [ M e S H ] O R"Influenza/mortality"[MeSH] OR "Influenza/prevention andcontrol"[MeSH] OR "Influenza/transmission"[MeSH])#2 (influenza vaccin*[Title/Abstract]) OR ((influenza[Title/Abstract] OR flu[Title/Abstract]) AND(vaccin*[Title/Abstract] OR immuni*[Title/Abstract] ORinoculati*[Title/Abstract] OR efficacy[Title/Abstract] OReffectiveness[Title/Abstract])#3 #1 OR #2# 4 "Randomized Controlled Trial"[Publication Type] OR"Randomized Controlled Trials"[MeSH] OR "ControlledClinical Trial"[Publication Type] OR "Controlled ClinicalTrials"[MeSH] OR "Random Allocation"[MeSH] OR"Double-Blind Method"[MeSH] OR "Single-BlindMethod"[MeSH]#5 controlled clinical trial*[Title/Abstract] OR randomisedcontrolled trial*[Title/Abstract] OR clinicaltrial*[Title/Abstract] OR random allocation[Title/Abstract] ORrandom*[Title/Abstract] OR placebo[Title/Abstract] OR double- blind[Title/Abstract] OR single - blind[Title/Abstract] ORRCT[Title/Abstract] OR CCT[Title/Abstract] ORallocation[Title/Abstract] OR follow - up[Title/Abstract]


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#6 #4 OR #5#7 #3 AND #6

La estrategia de búsqueda mencionada se modificó y repitió enlas bases de datos CENTRAL y EMBASE. No huborestricciones de idioma. Para identificar ensayos adicionales,se leyó la bibliografía de los artículos recuperados, y serealizaron búsquedas manuales en la revista Vaccine desde elprimer número hasta fines de 2003. Los resultados de lasbúsquedas manuales se incluyen en CENTRAL. Para localizarensayos no publicados, para la primera edición de esta revisión,se estableció contacto por escrito con: fabricantes; los autoresprincipales o los autores correspondientes de los estudios en larevisión.

MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Procedimiento de inclusiónDos autores (VD y TOJ) leyeron todos los ensayos recuperadospor la búsqueda y aplicaron los criterios de inclusión.

Evaluación de la calidad de los ensayosVD y TOJ evaluaron la calidad y analizaron los resultados delos ensayos que cumplieron con los criterios de inclusión de larevisión. La evaluación de la calidad de los ensayos sedeterminó de acuerdo con los siguientes criterios:(1) generación del esquema de asignación (definido como losmétodos de generación de la secuencia que asegura unaasignación al azar);(2) medida/s implementada/s para ocultar la asignación altratamiento (definidas como métodos para la prevención delsesgo de selección, es decir, para asegurar que todos losparticipantes tengan la misma posibilidad de ser asignados auno de los brazos del ensayo. Estos métodos protegen lasecuencia de la asignación antes y durante la misma);(3) el número de abandonos de los participantes, trabajadoresde asistencia sanitaria, asignados a partir del análisis del ensayo(definido como la exclusión de cualquier participante porcualquier motivo: desviación del protocolo, pérdidas duranteel seguimiento, retiro, descubrimiento de la inelegibilidad delos participantes, mientras que el enfoque no sesgado analizaa todos los participantes asignados al azar en los gruposoriginalmente asignados independientemente del cumplimientocon el protocolo, denominado análisis por intención de tratar(intention-to-treat analysis));(4) medidas tomadas para implementar el método de doblecegamiento (un estudio simple ciego es aquel en donde el/losobservador/es o los sujetos ignoran a qué grupo se han asignadoa los sujetos, como en el caso de un estudio experimental, o aqué población pertenecen los sujetos, como en el caso de unestudio no experimental. Cuando el observador y losparticipantes ignoran la asignación, el ensayo se denomina dobleciego. A diferencia del encubrimiento de la asignación, el doblecegamiento intenta prevenir el sesgo de evaluación y protegela secuencia luego de la asignación).

Para los criterios dos, tres y cuatro existen pruebas empíricasde que la baja calidad en su implementación se asocia conresultados de ensayo exagerados (Schulz 1995) y es razonableinferir una conexión de la calidad entre los cuatro elementos.

Procedimiento de arbitrajeJJD arbitró en los casos en los que había desacuerdos entre TOJy VD sobre la calidad de un ensayo.

Recogida de datosSe extrajeron, verificaron y registraron los siguientes datos:Características de los ensayos:- Fecha del ensayo- Ubicación geográfica del ensayo;- Ámbito- Definiciones utilizadas de los casos (clínicas, serológicas,virológicas).- Sistema de vigilancia utilizado- Tipo y duración de la epidemia (definición utilizada,características del virus circulante que describan la nomenclaturadel virus utilizada en el momento del ensayo)Características de los participantes:- Número de participantes- Edad, sexo, grupo étnico, categoría de riesgo- OcupaciónCaracterísticas de las intervenciones:- Tipo de vacuna, tipo de placebo, dosis, esquema de tratamientoo profilaxis, duración del seguimiento (en días)- Vía de administraciónCaracterísticas de las medidas de resultado:- Número y gravedad de casos de influenza (independientementede su definición) que aparezcan en los grupos de vacuna y deplacebo. Otras medidas de resultado utilizadas en los ensayospara evaluar los efectos a incluir:- Efectos adversos: presencia y tipoPatrocinador del ensayo (específico, conocido o desconocido).Estado de la publicación

Los estudios individuales se describen del siguiente modo:Tipo de ensayoÁmbitoAño del ensayoTipo de vacunaComparadorTipo de poblaciónTamaño de la poblaciónTamaño del brazoDuración del seguimientoDuración de la epidemiaDefinición de la epidemiaResultados utilizadosDefinición de casos utilizadaVacuna recomendada para ese añoVirus circulante

Se encontraron cuatro definiciones diferentes de "períodoepidémico".


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- intervalo entre el primer y el último aislamiento del virus enla comunidad- intervalo durante el que se recuperó el virus influenza de unporcentaje mayor de sujetos enfermos que el determinado- período durante el que se registró un aumento de enfermedadesrespiratorias de un % mayor que el determinado- período invernal tomado como sustituto del período epidémicoLos datos se incluyeron independientemente de la definiciónde período epidémico utilizada en el estudio primario.Cuando se presentaron datos para el período epidémico y elperíodo de seguimiento completo, se tuvieron en cuenta losprimeros.

En las comparaciones se incluyeron los siguientes resultados:- casos de influenza clínicamente definidos- casos de influenza clínicamente definidos en base a una listaespecífica de signos y síntomas- casos de influenza confirmados mediante pruebas delaboratorio- ingresos hospitalarios- complicaciones- días de trabajo perdidos- eventos adversos locales- eventos adversos sistémicos

Se presupuso que un caso clínicamente definido sería:- cualquier definición de casos basada en los síntomas sinmayores especificaciones

Se presupuso que un caso clínicamente definido (definiciónespecífica) sería:- un "síndrome pseudogripal" según unas listas predefinidas desíntomas (que incluían la definición de casos de los Centres forDisease Control (CDC) para la vigilancia)- "enfermedad de las vías respiratorias superiores" según unaslistas predefinidas de los síntomasCuando se proporcionó más de una definición para el mismoensayo, se incluyeron los datos relacionados con la definiciónmás específica.

La confirmación de laboratorio de los casos encontrados fueron:- aislamiento del virus en el cultivo- aumento cuatro veces mayor de anticuerpos (hemaglutinina)en los niveles séricos de la fase aguda o de convalecencia- un aumento cuatro veces mayor de anticuerpos (hemaglutinina)en los niveles séricos postvacunación o postepidemiaCuando se proporcionó más de una definición para el mismoensayo, se incluyeron los datos relacionados con la definiciónmás sensible (seroconversión).

Las tasas de ingresos en el hospital se calcularon como laproporción de casos hospitalizados por causas respiratorias.Las complicaciones se consideraron la proporción de casoscomplicados por bronquitis, neumonía u otitis. También setuvieron en cuenta los días de trabajo perdidos en los episodiosde ausencia de enfermedad independientemente de la causaSólo cinco estudios utilizaron los días de trabajo perdidos comouna medida de resultado. Cuatro de ellos midieron el ausentismo

laboral como la diferencia del número promedio de díasperdidos en los dos brazos del ensayo. Estos estudiospresentaron un valor del error estándar medido. En Nichol(Nichol 1999) se expresa el ausentismo laboral como laproporción de la tasa, hecho que no permite volver a calcularla estimación correcta del error estándar. Por lo tanto, se excluyóeste estudio del análisis combinado.

Los síntomas locales se presentan por separado de los síntomassistémicos. En el análisis se han considerado los efectosadversos individuales, así como una variable principal deevaluación combinada (cualquier síntoma o el de mayorpuntuación).

Todos los datos incluidos en el análisis se utilizaron tal comolos presentaron los autores en el estudio primarioindependientemente del número de abandonos. Se decidióadoptar este enfoque debido a que la mayoría de los estudiosno trató de utilizar un análisis por intención de tratar, nomencionó los motivos de las pérdidas durante el seguimiento,y no contenía información detallada para permitir estimar elnúmero real de participantes.

Las tablas de comparaciones se construyeron según lossiguientes criterios:(1) Vacuna contra la influenza versus placebo.En este grupo se incluyeron todos los estudios que compararoncualquier vacuna contra la influenza con un placebo (sustanciasinertes o vacunas no influenza).Se realizó un análisis de subgrupos para el siguiente tipo devacuna:- vacuna para virus vivos en aerosol- vacuna inactivada parenteral- vacuna inactivada en aerosol

La vía parenteral comprendía tanto la vía intramuscular comola subcutánea. No se compararon diferentes dosificaciones yesquemas de la vacuna ni la presencia de diferentescoadyuvantes, y se combinaron en el análisis los datos de losbrazos de los ensayos que comparaban sólo la composición ola dosificación de las vacunas.

(2) Al menos una vacuna recomendada para ese año versusplacebo u otras vacunas. En este grupo de comparación seincluyeron todos los ensayos en los que la vacuna del estudiocontenía al menos una de las cepas A recomendadas para eseaño por la OMS o gobiernos individuales, independientementede las sustancias utilizadas en el brazo de control (lasrecomendaciones de la OMS sobre el contenido de las vacunasse han publicado desde 1973).El análisis de subgrupos se realizó según el grupo control (tresestratos: vacuna recomendada versus placebo, vacunarecomendada versus vacuna contra la influenza B, vacunarecomendada versus otras cepas A no recomendadas). Lasvacunas que contenían sólo una cepa recomendada contra lainfluenza B se excluyeron de esta comparación específica yaque algunos autores utilizaron la vacuna B monovalente comoplacebo en el brazo control y esto podía generar cierta


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confusión. El cumplimiento de la vacuna de estudio con lasrecomendaciones oficiales se comprobó mediante la consultade los registros de la OMS, cuando fue posible. En el caso deincertidumbre debido a la ambigüedad de los términos utilizados(en los ensayos más antiguos), se tuvo en cuenta la opinión delos autores. El cumplimiento de una vacuna a virus vivosatenuados con la recomendación se ha decidido según lacomparabilidad antigénica de las cepas salvajes.

(3) Vacuna compatible con la cepa circulante versus placebo uotras vacunas. En este grupo de comparación se incluyerontodos los ensayos en los que la vacuna utilizada en el estudiocontenía la cepa compatible con el virus circulante (o al menosuno de varios virus circulantes), independientemente de lassustancias utilizadas en el brazo control. El análisis desubgrupos se realizó según el grupo control (tres estratos:vacuna compatible versus placebo, vacuna compatible versusvacuna contra la influenza B, vacuna compatible versus otrascepas A no recomendadas). En el caso de incertidumbre debidoa una compatibilidad incompleta o a la ambigüedad de lostérminos utilizados, también se tuvo en cuenta la opinión delos autores. Se presupuso que cuando se mencionabanclaramente variaciones antigénicas menores del virus, la vacunano era compatible.

Síntesis de los datosSe realizaron análisis separados para las vacunas para virusvivos en aerosol, las vacunas inactivadas parenterales y lasvacunas inactivadas en aerosol. Los resultados clínicos deinfluenza se especificaron según si se habían utilizado o nocriterios específicos, para los que se produjeron estimacionespor separado, que se combinaron.

Puesto que en los ensayos de vacunas contra la influenza seespera encontrar heterogeneidad entre los estudios debido a lasimpredecibles diferencias sistemáticas de los ensayos conrespecto a las cepas circulantes y a los niveles de inmunidadque presentan diferentes poblaciones en diferentes contextos,se aplicó el método de DerSimonian y Laird (modelo de efectosaleatorios) para todas las comparaciones y los resultadospresentados. Una vez que se había obtenido el riesgo relativo(RR), la eficacia de la vacuna (EV) se calculó como EV = 1-RRy se expresó como porcentaje. También se realizaron análisissimilares para otros eventos, tales como las complicaciones,los ingresos en el hospital y los efectos adversos.

Además de la estimación tradicional de la eficacia de la vacuna,se estimó el efecto de la vacunación sobre el número de casosclínicos al calcular la media de las diferencias de riesgos (latasa de influenza en el grupo vacunado menos la tasa deinfluenza en el grupo control). En los caos en los que el númerototal de casos clínicos de influenza depende más del númerode otras enfermedades similares a la influenza que de lasenfermedades de influenza A verdaderas, es más probable queuna intervención parezca reducir el número total de casos enuna cantidad absoluta (es decir, una diferencia de riesgo

constante) que en una cantidad relativa (es decir, un efectorelativo constante).

Dado que los datos sobre el tiempo promedio de trabajo perdidose describieron como una medición continua, estos resultadosse expresaron como diferencias de medias, y se combinaronmediante el método de diferencia de medias ponderada (DMP).Estos resultados deben interpretarse con cautela, ya que losdatos son muy asimétricos.

Varios ensayos incluyeron más de un brazo de vacuna activa.En los casos en que se incluyeron en el mismo análisis variosbrazos activos del mismo ensayo, el grupo de placebo se dividióequitativamente entre los diferentes brazos, de manera que elnúmero total de participantes de cualquier análisis no excedierael número real en los ensayos.

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

La primera versión de la revisión de la Cochrane Library,Número 4 de 1999, contiene 20 estudios. Esta actualizaciónrealizó búsquedas desde 1997 hasta diciembre de 2003 queofrecieron 1046 títulos. A partir de la revisión de los títulos ylos resúmenes, se recuperaron 29 informes de estudios, de éstos,cinco cumplieron con los criterios de inclusión. Los motivosde la exclusión se enumeran en la "Tabla de los estudiosexcluidos". En total, se identificaron 25 informes de estudios.Algunos de ellos tenían más de dos brazos, que comparabandiferentes vacunas, vías de administración, esquemas odosificaciones y describieron datos de diferentes ámbitos yestaciones epidémicas. Se dividió a estos estudios en subestudioshasta un total de 47 ensayos. Para los estudios restantes de estarevisión, las palabras "informe de estudio" identificarán elinforme original del estudio. La palabra "ensayo" identificaráel subestudio. Los detalles de la división de los informes de losestudios en ensayos se presentan en la "Tabla de los estudiosincluidos". Algunos informes de estudios tuvieron en cuentalos antecedentes de inmunizaciones anteriores naturales o convacunas.

Los ensayos incluidos evaluaron tres tipos de vacuna: para virusvivos atenuados en aerosol, inactivada en aerosol e inactivadaparenteral. Se incluyeron ocho ensayos de vacunas para virusvivos atenuados. Cuatro de éstos fueron controlados conplacebo. Incluyeron 30 676 participantes, 17 072 en brazos detratamiento y 13 604 en grupos control. Se incluyeron dosestudios que evaluaron la vacuna inactivada en aerosol. Ambosfueron controlados con placebo e incluyeron 1507 sujetos, 1339en el brazo de tratamiento y 168 en el grupo control. La mayoríade los estudios evaluaron la eficacia de las vacunas inactivadasparenterales con placebo u otras vacunas contra la influenza(algunos de ellos utilizaron una vacuna monovalente contra lainfluenza B como placebo). Incluyeron 27 383 sujetos, 16 190en el brazo de tratamiento y 11 193 en el grupo control.

Los métodos de vigilancia fueron prospectivos o retrospectivos,activos (mediante entrevista telefónica o compilación de


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cuestionarios) o pasivos (presentación espontánea departicipantes enfermos). La duración media del seguimientofue de 87 días (mediana: 79 días; percentilo 25: 61 días;percentilo 75: 119 días).Diecisiete ensayos especificaron la duración de la epidemia.La duración media del período epidémico fue de 62 días(mediana: 63 días; percentilo 25: 42 días; percentilo 75: 77días).

Los ensayos identificados se enumeran a continuación deacuerdo con el nombre del primer autor y el año de publicación.

Keitel 1988Keitel es un ECA realizado en los EE.UU. en voluntarios sanos,de 30 a 60 años de edad, que trabajaban en el Texas MedicalCenter en Houston, Texas, o en empresas industriales vecinas.Los voluntarios fueron asignados al azar a recibir una vacunao placebo mediante una tabla de números aleatorios según laexperiencia de vacunación previa. Los grupos se evaluaron adoble ciego. Keitel 1988 compara una vacuna trivalente, paravirus vivos enteros, administrada por vía intramuscular, conplacebo. Cada dosis de la vacuna comercial para el otoño de1983 contenía 15 mg de hemaglutinina de cada una de lassiguientes cepas de influenza: A/Filipinas/2/82 (H3N2),A/Brasil/11/78 (H1N1) y B/Singapur/222/79. Cada dosis de lavacuna comercial para el otoño de 1984 contenía 15 mg dehemaglutinina de cada una de las siguientes cepas de influenza:A/Filipinas/2/82 (H3N2), A/Chile/1/83 (H1N1) yB/URSS/100/83. El placebo era una solución salina estérilinyectable. La eficacia protectora de la vacuna contra lainfluenza se evaluó durante el brote de 1983 a 1984 (Keitel1988a) y el brote de 1984 a 1985 (Keitel 1988b). Se detectaroncasos confirmados clínicamente y mediante pruebas delaboratorio en tres grupos: primera vacunación,multivacunaciones y placebo. Cada brazo incluyó,respectivamente, 162, 138 y 298 participantes en el ensayoKeitel 1988a y 171, 285 y 241 en el ensayo Keitel 1988b. Nose tuvieron en cuenta los efectos adversos. Los resultados sedetectaron durante el período epidémico completo, definidocomo el intervalo durante el que la vigilancia comunitariarecuperó virus influenza en el 10% o más de personas conenfermedad respiratoria febril por semana del calendario. Elperíodo epidémico fue desde el 8 de enero hasta el 17 de marzode 1984 y desde el 6 de enero hasta el 9 de marzo de 1985. Lasenfermedades fueron clasificadas com "cualquiera", "síndromepseudogripal" (enfermedad de las vías respiratorias inferioreso enfermedad sistémica) y "febril" (temperatura oral de 37,8 omayor) según los hallazgos del examen inicial en 1983 a 1984,y según una combinación de hallazgos en el momento delexamen, y en el momento en que se obtuvo la muestra de sangreen la fase de convalecencia en 1984 a 1985. Los síntomas ysignos de enfermedades de la tráquea, los bronquios o lospulmones se denominaron enfermedad de las vías respiratoriasinferiores. La definición de enfermedad sistémica se basó en laaparición de mialgia, malestar general, fatiga, letargia,escalofríos, sudoración y anorexia.

En esta revisión se utilizó la denominación "cualquier"enfermedad como "caso clínicamente definido", y "asociada ala influenza" se utilizó como la "definición clínica específicadel caso".La confirmación de laboratorio se basó en el cultivo o en unaumento cuatro veces mayor del título de anticuerpos producidoentre los niveles séricos de la fase aguda, convaleciente,postvacunación (preepidemia), o de primavera (postepidemia).El resultado confirmado mediante laboratorio se describió porseparado para la influenza A o la influenza B y para lapositividad serológica o de cultivo. Los autores no especificancuándo se obtuvo confirmación mediante serología y cultivoen el mismo participante. En esta revisión se utilizó el aumentode anticuerpos como medida de resultado para los casosconfirmados mediante laboratorio y se agregaron los casos Ay B. Las cepas virales aisladas de los casos fueronA/Victoria/7/83 (H1N1) y B/URSS/100/83 en el invierno de1983 a 1984 y tipo A/Filipinas/2/82 (H3N2) en el invierno de1984 a 1985. Los autores destacaron la compatibilidadantigénica imperfecta entre la vacuna y los virus epidémicospara la influenza A/H1N1-B combinada del brote en 1983 a1984.

La fórmula recomendada por la OMS fue:1983 hasta 1984: A/Filipinas/2/82 (H3N2), A/Brasil/11/78(H1N1), B/Singapur/222/79.1984 hasta 1985: A/Filipinas/2/82 (H3N2), A/Chile/1/83(H1N1) y B/URSS/100/83.Keitel 1988a se incluyó entre los estudios que compararon lasvacunas recomendadas versus placebo u otras vacunasKeitel 1988b se incluyó entre los estudios que compararon lasvacunas recomendadas versus placebo u otras vacunas, y entrelos estudios que compararon las vacunas compatibles con elvirus circulante versus placebo u otras vacunas.

Mair 1974Mair es un ensayo clínico controlado (ECC) realizado en elReino Unido en 507 pacientes voluntarios de la práctica general.La asignación de las vacunas se realizó según la fecha denacimiento. El encubrimiento de la identidad de cada vacunase realizó mediante un número de código que sólo conocía ellaboratorio. Se obtuvo el seguimiento completo de 465voluntarios, 186 hombres y 279 mujeres. Se compararon dosvacunas monovalentes, inactivadas, contra la influenza A,administradas por vía intramuscular versus una vacunamonovalente, inactivada, contra la influenza B utilizada comoplacebo. Las cepas de la vacuna fueron, respectivamente:A/Hong Kong/1/68 (H3N2) (X31 recombinante, 600 UI),A/Inglaterra/42/72 (H3N2) (XPR8 recombinante, 600 UI),B/Victoria/98926/70 (400 UI). Cada brazo incluyó,respectivamente, 141, 169 y 155 participantes. Los datos seextrajeron y se registraron del siguiente modo:Mair 1974a: monovalente contra la influenza A compatible conla cepa circulante (n = 85) versus monovalente B (n = 155).Mair 1974b: monovalente contra la influenza A compatible conla cepa circulante (n = 84) versus monovalente A (n = 141).


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Mair 1974c: cepa de influenza A monovalente recomendada (n= 71) versus monovalente B (n = 155).Mair 1974e: cepa de influenza A monovalente recomendada (n= 70) versus monovalente A (n = 169).Las variables de resultado fueron los efectos adversos y loscasos confirmados clínicamente y mediante pruebas delaboratorio. La enfermedad se definió como "cualquier síntomade influenza". Los casos se confirmaban mediante laboratoriocuando se aislaba un virus influenza de los hisopados faríngeos,o se producía un aumento de cuatro veces o más del título deanticuerpos entre los niveles séricos de la fase aguda y deconvalecencia. Los efectos adversos locales se clasificaroncomo leves (tumefacción leve, dolor) y severos (brazotumefacto, enrojecido y dolorido). Los efectos adversossistémicos se clasificaron como leves (febrícula, dolor leve deespalda y extremidades) y graves (síntomas asociados a lainfluenza). Los datos sobre los efectos adversos no sedescribieron por separado para cada brazo de estudio. Mair serealizó durante la estación de influenza de 1972 a 1973. Elperiodo de seguimiento duró 13 semanas. Los autores noespecifican la duración del período epidémico. La cepa viralaislada de los casos fue A/Inglaterra. La fórmula recomendadapara ese año en los EE.UU. fue A2/Aichi/2/68,B/Massachusetts/1/72.

Hammond 1978Hammond 1978 es un ECC, doble ciego, realizado en Australiaen 225 voluntarios: estudiantes de medicina o miembros delpersonal de la Monash University. Se administraronsecuencialmente viales codificados idénticos a los participantesreclutados; Se comparó una vacuna trivalente, de subunidadesque contenía 200 UI de A/Victoria/3/75, 250 UI deA/Escocia/840/74 y 300 UI de B/Hong Kong/8/73 (según larecomendación local), con "placebo" (toxoide tetánico y toxoidede difteria). Las vacunas se administraron por vía subcutánea.El tamaño del brazo fue: 116 en el grupo de vacuna y 109participantes en el grupo de placebo. Los resultados fueroncasos confirmados clínicamente y mediante pruebas delaboratorio. Se consideró que los participantes presentabaninfluenza cuando padecían una enfermedad respiratoria que seasociaba con el aislamiento del virus influenza, un aumentocuatro veces mayor del título de anticuerpos producido entrelos niveles séricos postvacunación y postepidemia, o ambos.No se consideraron los efectos adversos.La influenza epidémica se definió mediante el aislamiento delvirus y pruebas serológicas y duró desde mediados de abril amediados de agosto de 1976. Las variables de resultado sedetectaron durante todo el período epidémico. Se aisló el virustipo A/Vic/3/75 de los pacientes. La fórmula recomendada paraese año fue: A/Victoria/3/75, A/Escocia/840/74 y de B/HongKong/8/73.

Edmonson 1970Edmonson 1970 es un ensayo aleatorio, doble ciego, nocontrolado con placebo, realizado en Australia en 1983voluntarios sanos (1284 hombres y 699 mujeres) entre

funcionarios públicos de Canberra. Un empleado administrativonumeró los frascos de las vacunas de manera no aleatoriaconsecutiva y fue la única persona que conocía el código. Losviales codificados se administraron secuencialmente a losparticipantes reclutados. Se comparó una vacuna bivalente(influenza A y B), idéntica a la vacuna comercial utilizada eseaño, con una vacuna monovalente contra la influenza B. Lavacuna bivalente de subunidades contenía un virus del tipo deHong Kong (A2/N.T./60/68, de 8000 unidades HA) y la cepaB/Victoria/2/65 (3000 unidades HA), mientras la vacuna Bmonovalente tenía una cepa B/Victoria/2/65 (3000 unidadesHA). Las vacunas se administraron en dos dosis por víainyectable (la segunda 20 días después de la primera).Los resultados son los casos clínicamente definidos, los díasde trabajo perdidos y los efectos adversos. Cada brazo incluyó975 y 878 participantes para los efectos adversos y 933 y 841participantes para los casos definidos mediante síntomas. Seutilizaron los registros de licencia por enfermedad para dividirlos diagnósticos en grupos: influenza, otras enfermedadesrespiratorias, lesiones y cualquier otra enfermedad. Los efectosadversos locales se clasificaron como mínimos (cuando noafectaban a las actividades), leves (malestar al utilizar el brazo;enrojecimiento, tumefacción pero sin ausentismo laboral) yseveros (que causaban ausentismo laboral). Los efectos adversossistémicos se clasificaron como mínimos (sin limitaciones enlas actividades normales), leves (limitaciones en las actividadesnormales pero sin ausentismo laboral) y severos (ausentismolaboral). El ensayo se realizó durante el invierno de 1969. Sedesconoce cuál fue la duración del período epidémico peropodría ser el período de seguimiento completo. El viruscirculante, que se aisló de los participantes, fue A2/H.K./68.La vacuna monovalente recomendada para ese año en losEE.UU. fue A2/Aichi/2/68. Se consideró que la cepa de lavacuna era la recomendada y era compatible con la cepacirculante.

Weingarten 1985Weingarten 1985 es un ECA realizado en EE.UU. en 179voluntarios sanos que eran empleados del hospital, de 21 a 65años de edad. Los participantes fueron asignados al azarmediante un generador de números aleatorios a recibir la vacunacontra la influenza (una vacuna trivalente fraccionada quecontenía 15 mg de cada una de las siguientes cepas:A/Chile/1/83 (H1N1), A/Filipinas/2/82 (H3N2) y los antígenosde hemaglutinina B/URSS/100/83) o bien, placebo (soluciónsalina). Cada brazo incluyó 91 y 88 participantesrespectivamente. Todas las inyecciones se administraron porvía intramuscular. La administración de las inyecciones y larecopilación de los datos se realizaron a doble ciego. Losresultados fueron los casos clínicos definidos mediantesíntomas, los días de trabajo perdidos y los efectos adversos.La enfermedad de influenza se definió mediante la definiciónde casos de los CDC: una temperatura documentada mayor que37,8° C (100°F) y al menos la presencia de los síntomas de toso dolor de garganta. Los datos relacionados con los días detrabajo perdidos y los efectos adversos no estaban completos


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y por lo tanto, no se tuvieron en cuenta. El ensayo se realizódurante la estación de influenza de 1985 a 1986. La influenzaepidémica se definió según los datos de vigilancia poblacional(sin mayor explicación), comenzada en diciembre de 1985 yconcluida en febrero de 1986. El seguimiento comprendió elperíodo epidémico y duró 67 días. La mayoría de las infeccionespor influenza fueron causadas por el tipo B. Según la opiniónde los autores hubo poca compatibilidad entre el virus de lavacuna y el virus circulante. La fórmula recomendada para eseaño fue A/Chile/1/83 (H1N1), A/Filipinas/2/82 (H3N2) yB/URSS/100/83.

Waldman 1972Waldman es un ECA realizado en un recinto universitario delos EE.UU., en 864 voluntarios que eran estudiantes y miembrosdel personal. Los voluntarios fueron asignados al azar a gruposde estudio y fueron inmunizados a doble ciego. Se compararondos vacunas inactivadas (monovalente A y bivalente AB) y dosvías diferentes de administración (subcutánea y aerosol) con elplacebo (solución salina). Los datos se extrajeron y seregistraron del siguiente modo:Waldman 1972a: monovalente A (A2/Aichi/1/68) 200 CCA(aglutinación de células aviares) en aerosol versus placebo. 195tratamiento, 25 placebo.Waldman 1972b: monovalente A (A2/Aichi/1/68) 200 CCAsubcutánea versus placebo. 190 tratamiento, 25 placebo.Waldman 1972c: bivalente AB (A2/Japón/170/62 150 CCA,A2/Taiwán/1/64 150 CCA y B/Massachusetts/3/66 200 CCA)en aerosol versus placebo. 194 tratamiento, 25 placebo.Waldman 1972d: bivalente AB (A2/Japón/170/62 150 CCA,A2/Taiwán/1/64 150 CCA y B/Massachusetts/3/66 200 CCA)subcutánea versus placebo. 187 tratamiento y 23 placebo.Las variables de resultado descritas fueron los efectos adversosy casos clínicos. Los casos clínicos se definieron como unaenfermedad respiratoria febril con temperatura oral mayor a37,5° C (99,5° F). Los efectos adversos locales se definieroncomo dolor o sensibilidad, y enrojecimiento o tumefacción. Losefectos adversos sistémicos se definieron como generales(fiebre, dolores musculares, náuseas o vómitos, diarrea ymalestar general) o respiratorios (rinorrea u obstrucción nasal,dolor de garganta, tos, disnea). La eficacia protectora de lasvacunas contra la influenza se evaluó durante el brote de 1968a 1969. El seguimiento del estudio duró 88 días y probablementehaya abarcado el período epidémico completo. La cepa viralcirculante fue el virus A2/Hong Kong y fue compatible con lavacuna monovalente pero no con la vacuna polivalente. Lavacuna monovalente recomendada para ese año en los EE.UU.fue A2/Aichi/2/68. La fórmula polivalente recomendada paraese año en los EE.UU. fue: A/PR/8/34, A1/AA/1/57,A2/Japón/170/62, A2/Taiwán/1/64, B/Mass/3/66Los virus utilizados en las vacunas eran compatibles con lascepas recomendadas.

Edwards 1994Edwards es un ECA realizado en los EE.UU. en niños y adultossanos de la zona metropolitana de Nashville y tenían entre uno

y 65 años de edad. Los participantes fueron reclutados en sieteorganizaciones y asignados a uno de los grupos de estudiomediante una técnica de asignación al azar en bloquespermutados que se estratificó por centro de tratamiento y grupode edad. El estudio fue doble ciego. Los participantes y elpersonal médico ignoraban el grupo de vacuna asignado. Esteencubrimiento se realizó mediante el uso de sobres sellados deasignación al azar que contenían los códigos de las vacunas.Un total de 5210 sujetos participaron en el ensayo. Secompararon dos tipos de vacuna (una vacuna bivalente, paravirus vivos, adaptada al frío, contra la influenza A administradaen aerosol, y la vacuna comercial inactivada contra la influenzaadministrada por vía intramuscular) con el placebo. Seincluyeron proporciones iguales de participantes en los tresbrazos de vacunas. El estudio duró cinco años (desde 1985 a1989). Los participantes fueron inmunizados cada otoño ypermanecieron en el mismo grupo de vacuna asignado. Cadaaño las cepas virales utilizadas en las vacunas fueron diferentes.En los cuatro años del estudio, la vacuna comercial inactivadaincluyó virus influenza A y B. Puesto que las vacunas contrala influenza B adaptadas al frío no se describieron lo suficientecomo para incluirlas en el estudio, en esos años los autoresutilizaron la vacuna inactivada monovalente contra la influenzaB como placebo intramuscular. De lo contrario, el placeboconsistía en solución salina que se utilizaba para las inyecciones.El líquido alantoico era el placebo para la administración enaerosol. Las cepas virales de influenza A utilizadas en lasvacunas fueron:- invierno 1985 a 1986: adaptadas al frío: Dunedin/6/83 H1N1y Corea/1/82 H3N2 (107 a 107,6 unidades formadoras de placapor ml (ufp/ml)); inactivadas: Chile/1/83 H1N1 y Filipinas/2/82H3N2 (15 mg cada cepa)- invierno 1986 a 1987: adaptadas al frío: Texas/1/85 H1N1 yBethesda/1/85 H3N2 (107 a 107,6 ufp/ml); inactivadas:Chile/1/83 H1N1 y Mississippi/1/85 H3N2 (15 mg cada cepa).- invierno 1987 a 1988: adaptadas al frío: Kawasaki/9/86 H1N1y Bethesda/1/85 H3N2 (107 a 107,6 ufp/ml); inactivadas:Taiwán/1/86 H1N1 y Leningrado/360/86 H3N2 (15 mg cadacepa).- invierno 1988 a 1989: adaptadas al frío: Kawasaki/9/86 H1N1y Los Angeles/2/87 H3N2 (107 a 107,6 ufp/ml); inactivadas:Taiwán/1/86 H1N1 y Sichuan/2/87 H3N2 (15 mg cada cepa).- invierno 1989 a 1990: adaptadas al frío: Kawasaki/9/86 H1N1y Los Angeles/2/87 H3N2 (107 a 107,6 ufp/ml); inactivadas:Taiwán/1/86 H1N1 y Shangai/11/87 H3N2 (15 mg cada cepa).No se describió la cepa de influenza B que contenían las vacunasmonovalentes y comerciales. Las cepas utilizadas anualmentepara desarrollar vacunas inactivadas y adaptadas al frío fueronantigénicamente comparables. Los casos se detectaron cadaaño en base a la cantidad de participantes reclutados hasta lafecha, independientemente del número de inyecciones recibidasy la duración de la participación en el estudio de cinco años.Durante la estación de 1985 a 1986 no se detectaron casos deinfluenza A. Se produjo un brote de influenza B/AnnArbor/1/86, pero no se incluyen datos en relación con este brote


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en el informe. El período epidémico en cualquier año de estudiocomenzaba el día que se obtenía el aislamiento del primer virusde influenza A en Nashville y concluía el día que se obtenía elúltimo aislamiento. Los datos se extrajeron y se registraron delsiguiente modo:Edwards 1994a: brote 1986 a 1987; para virus vivos, adaptadasal frío versus placebo (líquido alantoico); 872 tratamiento, 439placebo; virus circulante Taiwán/1/86 (variaciones antigénicasmenores de la cepa de la vacuna); período epidémico: 56 días.Edwards 1994b: brote 1986 a 1987; la vacuna comercialinactivada trivalente en comparación con la vacuna inactivadacontra la influenza B; 878 tratamiento, 439 placebo; viruscirculante Taiwán/1/86 (variaciones antigénicas menores de lacepa de la vacuna), período epidémico de 56 días.La fórmula recomendada por la OMS para ese año fue:A/Chile/1/83, A Singapur/6/86, A/Mississippi/1/85, B/AnnArbor/1/86. Estos ensayos se incluyeron entre los estudios quecompararon las vacunas recomendadas con placebo u otrasvacunas.Edwards 1994c: brote 1987 a 1988; para virus vivos, adaptadasal frío versus placebo (líquido alantoico); 1029 tratamiento,532 placebo; virus circulantes Sichuan/2/87 (H3N2) (variacionesantigénicas menores de la cepa de la vacuna) y B/Victoria/2/87;período epidémico: 101 días.Edwards 1994d: brote 1987 a 1988; la vacuna comercialinactivada trivalente en comparación con la vacuna inactivadacontra la influenza B; 1060 tratamiento, 532 placebo; viruscirculantes Sichuan/2/87 (H3N2) (variaciones antigénicasmenores de la cepa de la vacuna) y B/Victoria/2/87; períodoepidémico: 101 días.La fórmula recomendada por la OMS para ese año fue: ASingapur/6/86, A/Leningrado/360/86, B/Ann Arbor/1/86. Estosensayos se incluyeron entre los estudios que compararon lasvacunas recomendadas con placebo u otras vacunas.Edwards 1994e: brote 1988 a 1989; para virus vivos, adaptadasal frío versus placebo (líquido alantoico); 1114 tratamiento,562 placebo; virus circulantes Taiwán/1/86 (H1N1) yB/Yamata/16/88; período epidémico: 78 días.Edwards 1994f: brote 1988 a 1989; la vacuna comercialinactivada trivalente en comparación con la vacuna inactivadacontra la influenza B; 1126 tratamiento, 562 placebo; viruscirculantes Taiwán/1/86 (H1N1) y B/Yamata/16/88; períodoepidémico: 78 días.La fórmula recomendada por la OMS para ese año fue: ASingapur/6/86, A/Sichuan/2/87, B/Pekín/1/87. Estos ensayosse incluyeron entre los estudios que compararon las vacunasrecomendadas con placebo u otras vacunas y los quecompararon las vacunas compatibles con el virus circulanteversus placebo u otras vacunas.Edwards 1994g: brote 1989 a 1990; para virus vivos, adaptadasal frío versus placebo (líquido alantoico); 999 tratamiento, 508placebo; virus circulante Shangai/11/87 (H3N2); períodoepidémico: 80 días.Edwards 1994h: brote 1989 a 1990; la vacuna comercialinactivada trivalente en comparación con la vacuna inactivada

contra la influenza B; 1016 tratamiento, 508 placebo; viruscirculante Shangai/11/87 (H3N2); período epidémico: 80 días.La fórmula recomendada por la OMS para ese año fue: ASingapur/6/86, A/Shangai/11/87, B/Yamagata/16/88. Estosensayos se incluyeron entre los estudios que compararon lasvacunas recomendadas con placebo u otras vacunas y los quecompararon las vacunas compatibles con el virus circulanteversus placebo u otras vacunas.

Los resultados fueron clínicamente específicos, con efectosadversos y casos confirmados mediante pruebas de laboratorio.Los participantes presentaban síndrome asociados a la influenzaen los caso en que presentaban fiebre de aparición repentinacon al menos uno de los siguientes síntomas: escalofríos,cefalea, malestar general, mialgia, tos, faringitis u otrasmolestias respiratorias y que se presentaban para el cultivo deexudado faríngeo. Presentaban una enfermedad con cultivopositivo si el cultivo revelaba un virus influenza. Habíaninformado retrospectivamente la enfermedad si declaraban almomento del muestreo de sangre de primavera que presentaronun síndrome símil influenza durante el invierno anterior. Eranparticipantes seroconvertidos si presentaban un aumento cuatroveces mayor en el título desde los niveles séricospostvacunación hasta los de primavera para el virus influenzaA que circuló durante esa estación. Los efectos adversos fueronlos que presentaron todos los participantes vacunados en elestudio de cinco años. Los efectos adversos locales fueronenrojecimiento, induración y sensibilidad. Los efectos adversossistémicos fueron fiebre, dolor de garganta, coriza, letargia,escalofríos, náuseas, cefalea, dolores musculares y tos.

Nichol 1995Nichol 1995 es un ECA realizado en los EE.UU. en voluntariossanos que eran empleados de tiempo completo, de 18 a 64 añosde edad. La asignación al azar se realizó según un esquema deasignación al azar creado por ordenador. El doble cegamientose realizó mediante jeringas precargadas, codificadas deapariencia idéntica.Se comparó una vacuna trivalente, de subviriones, parenteral,contra la influenza A y B versus placebo (diluyente de vacuna).Las cepas de la vacuna fueron A/Texas/36/91,A/Shangdong/9/93, B/Panamá/45/90, de 15 mg cada una. Sereclutaron 849 pacientes. Se realizaron entrevistas deseguimiento para evaluar los efectos secundarios en 841participantes. Se obtuvieron datos completos de seguimientopara 416 de 422 participantes que recibieron placebo y 409 de419 participantes vacunados. Las variables de resultado fueronlos casos clínicos definidos mediante síntomas, los días detrabajo perdidos y los efectos adversos. Los pacientes sedefinieron como casos si presentaban al menos una enfermedadde las vías respiratorias superiores (dolor de garganta asociadocon fiebre o tos que duraba menos de 24 horas).Los efectos adversos locales se definieron como dolor en elbrazo. Los efectos adversos sistémicos se definieron comofiebre, cansancio, "sensación de estar enfermo", doloresmusculares, cefalea. El ensayo se realizó durante la estación de


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influenza de 1994 a 1995. El período de seguimiento se definiócomo el 1 de diciembre de 1994 hasta el 31 de marzo de 1995(estación de influenza). La fórmula recomendada por la OMSpara ese año fue: A/Texas/36/91, A/Shangdong/9/93,B/Panamá/45/90.

Rytel 1977Rytel 1977 es un ECA simple ciego, realizado en los EE.UU.en 143 voluntarias que eran enfermeras estudiantes adultasjóvenes con un nivel bajo de anticuerpos contra el virusinfluenza A o B. Se probó la eficacia de dosis únicas o doblesde vacunas bivalentes, intranasales para virus vivos atenuadoscontra la influenza A (que contenían 107,2 EID50) y B (quecontenían 107,8 EID50) versus placebo (sacarosa al 5%). Lascepas de los virus de la vacuna fueron A/Inglaterra/42/72(H3N2) y B/Hong Kong/5/72. Los participantes del estudiofueron asignados al azar en tres subgrupos para recibir dos dosisde la vacuna (n = 47), una dosis de la vacuna y una dosis deplacebo (n = 48) o bien, dos dosis de placebo (n = 48) con 14días de diferencia. Los resultados fueron los efectos adversosy los casos confirmados mediante pruebas de laboratorio. Uncaso confirmado mediante laboratorio se definió como lapresencia de un síndrome pseudogripal (tres o más síntomas deenfermedad respiratoria aguda y temperatura mayor a 37,2°) yel aislamiento del virus o un aumento cuatro veces mayor deltítulo de anticuerpos en sueros obtenidos a los 30 días y seismeses después de la inmunización. Los efectos adversos localesfueron los síntomas de infecciones de las vías respiratoriassuperiores y tos, y se subdividieron en moderados y graves. Nose proporcionó una definición de efectos adversos generales(nuevamente se hizo la distinción entre moderados y graves).El ensayo se realizó durante la estación de influenza de 1974 a1975 en el que los autores describen un período epidémico dedos meses, sin referencia a una definición. El período deseguimiento del estudio se definió de manera genérica como"invierno y primavera", duró seis meses y abarcó el períodoepidémico.La cepa circulante fue A/PortChalmers/1/73 (H3N2) y presentóleves variaciones antigénicas menores comparada con la cepade vacuna.

Powers 1995Power es un ECA que se realizó en la universidad de St. Louis,EE.UU., en 127 voluntarios sanos de 18 a 45 años de edad. Losparticipantes fueron asignados al azar para recibir una de lassiguientes preparaciones de cinco vacunas a doble ciego: 15mg de rHA0, 15 mg de rHA0 más alumbre, 90 mg desubviriones rHA0, vacuna trivalente autorizada de subvirionesAB y placebo (solución salina). La vacuna recombinante contraHA contenía glucoproteína de hemaglutinina (HA0) completano fraccionada del virus influenza A/Pekín/32/92 (H3N2). Lavacuna autorizada contenía 15 mg/dosis de cada HA de losvirus influenza A/Texas/36/91 (H1N1), A/Pekín/32/92 (H3N2)y B/Panamá/45/90. Todas las vacunas fueron administradas porvía intramuscular. Los datos se extrajeron y se regsitraron delsiguiente modo:

Powers 1995a: HA0 recombinante (n = 77) versus placebo (n= 12)Powers 1995b: trivalente autorizada (n = 26) versus placebo (n= 12)Las variables de resultado fueron los efectos adversos y loscasos confirmados clínicamente y mediante pruebas delaboratorio. Un "síndrome asociado a la influenza" se definiócomo la presencia de cualquier síntoma respiratorio que persistadurante dos días o más, acompañado de fiebre o síntomassistémicos de mialgias o escalofríos. La prueba de laboratoriode infección por el virus influenza A (H3N2) se definió comocualquiera o ambos de los siguientes: aislamiento del virus dela secreción nasofaríngea y un aumento igual o mayor a cuatroveces del título sérico de anticuerpos HAI entre la muestrapostvacunación a las tres semanas (preestación) y la muestracorrespondiente al período posterior a la estación recogida enla primavera siguiente. Los efectos adversos se definieron delsiguiente modo: efectos adversos locales: eritema, dolor,sensibilidad, induración, dureza en el brazo. Efectos adversossistémicos: cefalea, mialgia generalizada, diarrea, náuseas,febrícula, temperatura > 37,8°C. La eficacia protectora de lasvacunas contra la influenza se evaluó durante la estación deinfluenza de 1993 a 1994. Las vacunaciones se realizarondurante el último noviembre y el primer diciembre e los queduró el estudio. El estudio concluyó en la primavera siguiente,al menos entre dos a tres semanas después de que los virusinfluenza dejaron de circular en las comunidades locales. Lacepa circulante fue una A (H3N2). La fórmula recomendadapor los EE.UU. para ese año fue: A/Texas/36/91, A/Pekín/32/92,B/Panamá/45/90. Las vacunas eran compatibles con las cepasrecomendadas.

Eddy 1970Eddy 1970 es un ECC realizado en Sudáfrica entre 1758empleados africanos masculinos sanos de 18 a 65 años de edadque trabajaban en una fábrica grande ubicada en el Cabooccidental. De éstos, 91 no asistieron a la vacunación y por lotanto, fueron excluidos del experimento. El 75% de losparticipantes (1254) recibió la vacuna inactivada monovalentecontra la influenza A2/Aichi/2/68 (variante de Hong Kong)(administrada por vía subcutánea) y el 25% (413) recibió unplacebo (agua estéril). La selección de los participantes decontrol se realizó mediante la extracción de una muestrasistemática de uno en cuatro de una lista clasificada de losnúmeros del personal. No se utilizó la palabra "doble ciego",pero el grupo control recibió una inyección de "vacunasimulada" que consistía en agua estéril. Los resultados fueronlos casos clínicos de "influenza" (sin mayor definición) y losdías de hospitalización. El primer caso clínico de influenzaapareció el 21 de mayo de 1969 y el último seis semanasdespués. Todas las personas enfermas fueron ingresadas en elhospital; no se proporcionó definición alguna de síndromeasociado a la influenza. El brote se debió a un virus A2/HongKong/68. La vacuna monovalente recomendada para ese añoen los EE.UU. fue A2/Aichi/2/68. Se consideró que la cepa de


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la vacuna era la recomendada y era compatible con la cepacirculante.

Hoskins 1973Hoskins 1973 es un ensayo cuasialeatorio, doble ciego, nocontrolado con placebo realizado en un internado del ReinoUnido en 800 niños de 11 a nueve años de edad. Compara unavacuna inactivada monovalente contra la influenza A quecontenía la cepa A/Hong Kong/68 con una vacuna inactivadamonovalente contra la influenza B. Los niños fueron asignadosa los dos brazos del estudio según su fecha de nacimiento. Lasvacunas se rotularon según un código. El estudio duró tres años,desde 1970 a 1972: se volvió a vacunar a los niños, quepermanecieron en el mismo grupo de vacuna, y los nuevosparticipantes fueron asignados como se mencionó anteriormente.La cepa viral utilizada en las vacunas varió durante el períododel siguiente modo:- invierno 1970 a 1971: A2/Hong Kong/X31/68 (H3N2) 200UI y B/Inglaterra/5/66 de 200 UI- invierno 1971 a 1972: A2/Hong Kong/X31/68 (H3N2) 200UI y B/Inglaterra/5/66 de 200 UI- invierno 1972 a 1973: A2/Hong Kong/1/68X (H3N2) 200 UIy B/Victoria/98926/70 200 UICada vacuna se administró por vía subcutánea. Las variablesde resultado fueron los efectos adversos y los casos confirmadosclínicamente y mediante pruebas de laboratorio. Los casosclínicos se definieron como "infección respiratoria febril". Loscasos se confirmaban mediante laboratorio cuando se aislabaun virus influenza de los hisopados faríngeos, o se producía unaumento de cuatro veces o más del título de anticuerpos entrelos niveles séricos de la fase aguda y de convalecencia. Ladefinición de las reacciones a la vacunación fue insuficientecomo para ser extraido. La eficacia protectora de las vacunascontra la influenza se evaluó durante un brote de influenzadebido a A/Inglaterra/42/72, una cepa que había experimentadoun cambio antigénico reciente.El grupo que recibió la vacuna contra la influenza A incluyó384 participantes.El grupo que recibió la vacuna contra la influenza B incluyó340 participantes.El período epidémico duró 11 días, desde el 5 de diciembrehasta el 15 de diciembre de 1972. Los autores discuten laprotección conferida mediante las inoculaciones repetidas y lasde anticuerpos naturales. La fórmula recomendada para esosaños en los EE.UU. fue A2/Aichi/2/68, B/Massachusetts/1/72.Se consideró que la vacuna era compatible con una de las cepasrecomendadas.

Mogabgab 1970Mogabgab es un ensayo aleatorio, que no hace mención algunade cegamiento, realizado en una Base de las Fuerzas Aéreas delos EE.UU., en 3000 pilotos, de 18 a 21 años de edad, que nohabían recibido vacunación anteriormente. Se comparó unavacuna inactivada monovalente contra la influenza A y unavacuna polivalente contra la influenza A y B (la fórmula militarde 1967) con placebo (solución salina tratada con solución de

formaldehído). Todas las vacunas se administraron por víasubcutánea. Los datos se extrajeron y se registraron del siguientemodo:- Mogabgab 1970a: monovalente A2/Aichi 2/68 300 CCA (n= 881) versus placebo (n = 521).- Mogabgab 1970b: polivalente A/Swine/33 100 CCA,A/PR8/34 100 CCA, A1/AA/1/57 100 CCA, A2/Taiwán 1/64400 CCA, B/Lee/40 100 CCA, B/Mass 3/66 200 CCA (n =1030) versus placebo (n = 521).Las variables de resultado fueron las complicaciones, losingresos y los casos confirmados clínicamente y mediantepruebas de laboratorio. No se consideraron los efectos adversos.Todas las enfermedades respiratorias se clasificaron comofebriles (38,3°C o más), afebriles, faringitis, bronquitis oneumonía (complicación). La confirmación de laboratorio seobtuvo (mediante cultivo o un aumento cuatro veces mayor deltítulo de anticuerpos en los niveles séricos de la fase aguda oconvaleciente) en 20 hombres seleccionados al azar cada semanaentre los enfermos. La eficacia protectora de las vacunas contrala influenza se evaluó durante el brote de influenza de 1968 a1969, que duró desde el 9 de diciembre hasta el 3 de febrero.El virus que se aisló de los pacientes fue un A2/Hong Kong yera compatible con la cepa de la vacuna monovalente pero nocon la cepa de la vacuna polivalente. La vacuna monovalenterecomendada para ese año en los EE.UU. fue A2/Aichi/2/68.La fórmula polivalente recomendada para ese año en los EE.UU.fue: A/PR/8/34, A1/AA/1/57, A2/Japón/170/62,A2/Taiwán/1/64, B/Mass/3/66. Los virus utilizados en lasvacunas eran compatibles con las cepas recomendadas.

Monto 1982Monto 1982 es un ensayo aleatorio, simple ciego, controladocon placebo que se realizó en los EE.UU. en 306 estudiantesuniversitarios voluntarios para comparar una vacunamonovalente, para virus vivos atenuados, intranasal contra lainfluenza B versus placebo (diluyente de vacuna). A cada sujetose le proporcionó un número de serie que había sido asignadoal azar previamente mediante un código al grupo de vacuna oal grupo de placebo. El virus de la vacuna, frío recombinantese produjo mediante la recombinación de la cepa atenuadaB/Ann Arbor/1/66 con una cepa salvaje B/Hong Kong/8/73.Hubo 154 participantes en el brazo de vacuna y 152 en el brazode placebo. El número de participantes que completaron elestudio fueron 144 y 140 respectivamente. Las variables deresultado fueron los efectos adversos y los casos confirmadosclínicamente y mediante pruebas de laboratorio. Los pacientespadecían de una enfermedad respiratoria si presentaban al menosdos síntomas respiratorios. Los casos se confirmaron mediantepruebas de laboratorio si presentaban un aumento del título deanticuerpos contra tres antígenos virales de influenza B, esdecir, si había un aumento cuatro veces mayor de una muestrainicial. Los efectos adversos se definieron como dolor degarganta, coriza, ronquera, tos, dolores musculares, temperatura>37,8°C (100 F) durante los tres primeros días después de lavacunación. La eficacia protectora de la vacuna contra lainfluenza se evaluó durante el brote de 1979 a 1980. El período


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epidémico se definió mediante el primero y el últimoaislamiento (11 de febrero hasta la 18 de marzo). Las cepas delvirus circulante fueron tipo B/Singapur/79 y tipo B/BuenosAires/79, antigénicamente diferentes de las que contenía lavacuna. La fórmula recomendada por la OMS para ese año fue:A/URSS/90/77 o A/Brasil/11/78, A/Texas/1/77, B/HongKong/5/72 y no era compatible con las cepas utilizadas paraproducir el virus recombinante.

Maynard 1968Mainard es un ensayo aleatorio, no controlado con placebo, sinmención alguna sobre el cegamiento, que se realizó en Alaskaentre 502 estudiantes voluntarios de 14 a 18 años de edad, noinmunizados anteriormente. Cuatrocientos ochenta ochoindividuos completaron el estudio. El ensayo compara unavacuna inactivada monovalente contra la influenza A y unavacuna inactivada monovalente contra la influenza B con lafórmula comercial estándar polivalente AB. Todas las vacunasse administraron por vía subcutánea. Los brazos del estudiofueron los siguientes:- monovalente A2/Taiwán/1/64 400 CCA - 171 participantes- monovalente B/Maryland/1/59 400 CCA - 158 participantes- polivalente A/PR8 100 CCA, A1/Ann Arbor/1/57 100 CCA,A2/Jap/170/62 100 CCA, A2/Taiwán/1/64 100 CCA,B/Maryland/1/59 200 CCA, 159 participantes.Las variables de resultado fueron los casos confirmadosclínicamente y mediante pruebas de laboratorio. No seconsideraron los efectos adversos. Un caso se definía como"asociado a la influenza" si presentaba tres o más de lossiguientes síntomas: fiebre, tos, cefalea, mialgia, y dolor degarganta. La sangre para los estudios serológicos se obtuvo enun tercio de una muestra aleatoria de cada uno de los tres gruposde vacuna. Un caso se confirmaba mediante pruebas delaboratorio si se observaba un aumento cuatro veces mayor deltítulo de anticuerpos entre los niveles séricos postvacunacióny postepidemia. Se recogieron hisopados faríngeos y sueros dela fase aguda convaleciente de un número pequeño de individuosenfermos para confirmar el virus influenza circulante. Las tasasde ataque por grupos de vacuna se describieron sólo para laenfermedad clínica durante el período epidémico entero ydurante el período seleccionado (tres días) que representaba losdos puntos máximos de enfermedad por influenza A y B. Laeficacia protectora de las vacunas contra la influenza se evaluódurante un brote producido simultáneamente por cepas de virusinfluenza A e influenza B que alcanzaron el punto máximo enfebrero y marzo de 1966 respectivamente. El período epidémicocomenzó el 17 de febrero y concluyó el 18 de marzo: se definiósegún el aumento del ausentismo. Las cepas circulantes fueronB/Alaska/1/66 y un virus A2; ambas sólo tenían una variaciónantigénica menor de B/Maryland y A2/Taiwán que conteníanlas vacunas. La fórmula recomendada para ese año en losEE.UU. fue: A/PR8, A1/Ann Arbor/1/57, A2/Jap/170/62,A2/Taiwán/1/64, B/Maryland/1/59 y era completamentecompatible con la vacuna polivalente.

Hobson 1970

Hobson 1970 es un ECA realizado en el Reino Unido en 1601voluntarios, trabajadores industriales de 16 a 64 años de edad.El ensayo comparó una vacuna inactivada monovalente de lacepa de Hong Kong del virus influenza A con una vacunapolivalente que sólo contenía virus asiáticos anteriores a 1968.Los voluntarios fueron asignados a uno de los tres gruposmediante números aleatorios. Durante todo el ensayo semantuvo un procedimiento doble ciego, que se garantizómediante la preparación codificada. En dos grupos, las vacunasse administraron por vía intramuscular y el placebo (soluciónsalina) se administró por vía intranasal. El tercer grupo recibióambas vacunas: la monovalente intranasal y la polivalenteintramuscular. Los brazos del estudio fueron los siguientes:- polivalente (A2/Ing/12/64 de 3000 unidades HA, A2/Ing/76/66de 6000 unidades HA, B/Ing/5/66 de 3000 unidades HA,B/Suiza/265/67 de 3000 unidades HA) por vía intramuscular ysolución salina intranasal - 545 participantes;- polivalente por vía intramuscular y monovalente intranasal -491 participantes;- monovalente (A2/Ing/344/68 de 7000 unidades HA) por víaintramuscular y solución salina intranasal - 508 participantes.Las variables de resultado fueron los casos clínicos y los díasde trabajo perdidos. Los casos clínicos se definieron como"enfermedad respiratoria" o "influenza clínica" según lossíndromes clínicos descritos por Stuart-Harris (1965).La eficacia de la vacuna se evaluó durante toda la estación deinfluenza de 1968 a 1969 (23 semanas) y en una fracción máspequeña del período epidémico que representaba el puntomáximo de la incidencia de enfermedad respiratoria. El períodoepidémico duró diez semanas. La cepa viral aislada de losparticipantes fue antigénicamente idéntica a A2/Ing/344/68. Lavacuna monovalente recomendada para ese año en los EE.UU.fue A2/Aichi/2/68 (un virus de Hong Kong). Se consideró quela vacuna monovalente A era la que se debía recomendar y eracompatible con la cepa circulante.

Waldman 1969Waldman es un ECA realizado en los EE.UU. en 2100 maestrosde escuela. Se dividió a los voluntarios al azar en nueve grupos.La vacuna y el placebo se administraron a doble ciego en dosocasiones con tres semanas de diferencia. El 99% de losvoluntarios completó el estudio. El ensayo comparó dos vacunasinactivadas (monovalente A y la comercial polivalente AB),administradas de acuerdo con diferentes esquemas (una o dosdosis) y vías de administración (intramuscular y en aerosol),con el placebo (solución salina). Los datos se extrajeron y seregistraron del siguiente modo:Waldman 1969a: monovalente (A/Hong Kong/68) administradapor vía intramuscular (n = 465) versus placebo (n = 59);Waldman 1969b: polivalente (A2/Japón/170/62 150 CCA,A2/Taiwán/1/64 150 CCA, B/Massachusetts/3/66 300 CCA)administrada por vía intramuscular (n = 471) versus placebo (n= 59);Waldman 1969c: monovalente A/Hong Kong/68 administradoen aerosol (n = 479) versus placebo (n = 59);


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Waldman 1969d: polivalente (A2/Japón/170/62 150 CCA,A2/Taiwán/1/64 150 CCA, B/Massachusetts/3/66 300 CCA)administrada en aerosol (n = 471) versus placebo (n = 59);Las variables de resultado fueron los casos clínicos y los efectossecundarios. La definición de los casos clínicos se basó en lapresencia de una "temperatura > 37,8°C (100°F) o febrícula,más dos de los siguientes síntomas: dolor de garganta, doloresmusculares o articulares, tos, rinorrea u obstrucción nasal". Losdatos sobre los efectos adversos sólo se describieronparcialmente mediante un gráfico. La eficacia protectora de lasvacunas contra la influenza se evaluó durante la estación deinfluenza de 1968 a 1969. El período de seguimiento duró diezsemanas y comprendió el período epidémico. El brote fuecausado por un virus influenza A2/Hong Kong/68, que eracompatible con la vacuna monovalente pero no con la vacunapolivalente. La vacuna monovalente recomendada para ese añoen los EE.UU. fue A2/Aichi/2/68. La fórmula polivalenterecomendada para ese año en los EE.UU. fue: A/PR/8/34,A1/AA/1/57, A2/Japón/170/62, A2/Taiwán/1/64, B/Mass/3/66.Los virus utilizados en las vacunas eran compatibles con lascepas recomendadas.

Williams 1973Williams presenta los resultados de tres ensayos de campoaleatorios doble ciego realizados en diferentes bases militarescanadienses, en reclutas militares voluntarios sanos. Los detallesde los voluntarios se registraron, en orden de asistencia, enregistros de vacunación que indicaban mediante una letra decódigo la vacuna a administrar. La asignación del código devacuna fue al azar. Los viales se codificaron de tal manera queel vacunador no sabía qué tipo de vacuna se utilizaba. Todaslas vacunas se administraron por vía subcutánea. Todos losestudios se realizaron durante la estación de influenza de 1968a 1969. Los datos se extrajeron del siguiente modo:Williams 1973b: una vacuna monovalente acuosa a virusinactivados contra la influenza A (A/Hong Kong/68 400 CCA)comparada con una vacuna monovalente acuosa a virusinactivados contra la influenza B (B/Mass766 400 CCA); losparticipantes de los dos brazos fueron 2214 y 2231respectivamente. En las bases que participaron en el ensayo nose produjeron brotes de influenza, pero se habían observadosíndromes asociados a la influenza durante un período de cincosemanas (enero de 1969). El periodo de seguimiento duró 18semanas. La aparición de enfermedades respiratorias se informótanto para el período de seguimiento como para el períodoepidémico. Se excluyó el estudio de la revisión porque no eracontrolado con placebo, las dos vacunas contenían una ceparecomendada y no se identificó el virus circulante.Williams 1973: el ensayo comparó tres vacunas "estándar" avirus inactivados acuosas del Institute of Microbiology andHygiene (IMH): una vacuna monovalente contra la influenzaA (A2/HK/68), una vacuna monovalente contra la influenza B(B/Mass/66) y una bivalente (A2/Mtl/68, B/Mass/66). En lostres brazos había 1947, 1955 y 1961 participantesrespectivamente. En una de las bases que participaron en elensayo se produjo un brote de influenza durante la última

semana de diciembre de 1968 y enero de 1969. Se aislaron trescepas virales, identificadas como A2/Hong Kong, de hombresenfermos y se consideró que eran compatibles con la vacunamonovalente A.El periodo de seguimiento duró 16 semanas. La aparición deenfermedades respiratorias se informó tanto para el período deseguimiento como para el período epidémico. Sólo seconsideraron los casos que aparecieron durante el períodoepidémico. Sólo se tuvo en cuenta la comparación entre lasvacunas monovalentes A y B, debido a la compatibilidadincierta entre la vacuna bivalente y los virus circulantes.Williams 1973c: el ensayo comparó tres vacunas "estándar" avirus inactivados acuosas del IMH: una vacuna monovalentecontra la influenza A (A2/HK/68), una vacuna monovalentecontra la influenza B (B/Mass/66) y una bivalente (A2/Mtl/68,B/Mass/66). En los tres brazos había 987, 988 y 996participantes respectivamente. En las bases que participaron enel ensayo no se produjeron brotes de influenza. La apariciónde enfermedades respiratorias se informó sólo durante el períodode seguimiento (13 semanas). El estudio se excluyó de larevisión porqué no era controlado con placebo, todas las vacunascontenían una cepa recomendada y no se identificaron los viruscirculantes.Las variables de resultado fueron los casos clínicos y los efectossecundarios. Los casos clínicos se clasificaron como"enfermedad respiratoria" o "enfermedad no respiratoria", sinespecificación adicional. No se incluyeron los datosrelacionados con los efectos adversos porque tenían definicionesinciertas.

Tannock 1984Tannock 1984 es un ECC doble ciego, controlado con placebo,realizado en Australia en 88 empleados voluntarios, de 16 a 64años de edad, del Newcastle Hospital y la Commonwealth SteelCorporation. Los voluntarios fueron asignados mediantealternancia a recibir una o dos dosis de una vacuna trivalentede subunidades (A/Brasil/11/78, A/Bangkok/1/79,B/Singapur/222/79 de 7 mg cada una) o placebo (solución salinaestéril). La vacuna o el placebo se administraron por víasubcutánea. Inicialmente, 46 voluntarios fueron asignados acada tratamiento, pero sólo se consideró como parte del estudio(29, 27 y 32 para cada grupo descrito anteriormente) a losindividuos que recibieron las dosis esperadas de la vacuna. Seobtuvieron datos completos del seguimiento para 18, 19 y 20participantes respectivamente. Las resultados fueron los efectosadversos y los casos confirmados mediante pruebas delaboratorio. Un caso se confirmaba mediante laboratorio si unaenfermedad respiratoria, informada retrospectivamente, seasociaba con un aumento cuatro veces mayor del título deanticuerpos entre los niveles séricos postvacunación ypostepidemia. Las reacciones a la vacunación se clasificarondel siguiente modo: reacción local: enrojecimiento, tumefacción,calor o irritación; dolor local: dolor con el contacto, dolor conpresión, dolor continuo o restricción del movimiento del brazo;reacción sistémica: fiebre, escalofríos, sudoración, somnolenciao insomnio. El período de seguimiento duró 20 semanas, durante


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el invierno de 1981 y comprendió el período epidémico. Lacepa viral aislada de los pacientes fue A/Bangkok/1/79. Lafórmula recomendada para ese año fue: A/Brasil/11/78,A/Bangkok/1/79, B/Singapur/222/79.

Sumarokow 1971Sumarokow 1971 es un ensayo de campo realizado en Rusiaentre 76 150 personas.Un primer grupo de estudio incluyó 36 665 niños de tres a 12años de edad. Un segundo grupo de estudio incluyó 3945participantes de 13 a 25 años de edad. Sólo se extrajeron yregistraron los datos sobre el último grupo. El ensayo comparódos vacunas para virus vivos con placebo. Las vacunaciones serealizaron mediante la preparación codificada. No sedescribieron las cepas utilizadas en las vacunas. Los brazos delestudio fueron los siguientes:- vacuna intranasal alantoica; n = 9,945- placebo; n = 9,942- vacuna tisular para administración oral; n = 9,817- placebo; n = 9,781Las variables de resultado fueron muerte, la gravedad de laenfermedad y los casos confirmados clínicamente y mediantepruebas de laboratorio. Los resultados clínicos fueron todas lasinfecciones respiratorias agudas. Se obtuvo la confirmación delaboratorio sobre una muestra de participantes enfermosmediante el aislamiento del virus o la demostración de laseroconversión.La bronquitis, la otitis y la neumonía se consideraroncomplicaciones. Los resultados se detectaron durante todo elperíodo del brote de influenza.El período epidémico se definió como el período de mayormorbilidad por influenza y duró 11 semanas desde los últimosdiez días de enero a los diez primeros días de abril. El viruscirculante fue A2/Hong Kong/68, que no era compatible conlas cepas de la vacuna.

Nichol 1999Nichol 1999 es un ECA realizado en los EE.UU. en adultostrabajadores sanos de 18 a 64 años de edad. Los participantesfueron asignados al azar 2:1 según un esquema de asignaciónal azar predeterminado creado por ordenador. Para asegurar eldoble cegamiento, se utilizaron viales prerrotulados, codificadosde apariencia idéntica. El placebo no podía diferenciarse enapariencia ni olor. Se comparó una vacuna trivalente, a virusvivos atenuados, contra la influenza A y B con un placebo (p.ej.líquido alantoico). Las cepas de la vacuna fueronA/Shenzhen/227/95, A/Wuhan/395/95, tipo B/Harbin/7/94. Entotal, se reclutaron 4561 participantes: 3041 recibieron vacunasy 1520 placebo. Las entrevistas de seguimiento para evaluarlos efectos secundarios estuvieron disponibles para el 98,2%de los participantes vacunados y el 98,0% de los participantesque recibieron placebo. Se obtuvieron datos completos deseguimiento para 2874 participantes en el brazo de tratamientoy para 1433 participantes en el brazo de placebo. Las variablesde resultado fueron los casos clínicos definidos mediantesíntomas, los días de trabajo perdidos y los efectos adversos.

La definición de casos tenía tres especificaciones: cuadro febril(fiebre durante al menos un día y dos o más síntomas duranteal menos dos días: fiebre, escalofríos, cefalea, tos, rinorrea,dolor de garganta, dolores musculares, cansancio); cuadro febrilgrave (tres días de síntomas y un día de fiebre); cuadro febrilde las vías respiratorias superiores (tres días de síntomas de lasvías respiratorias superiores y un día de fiebre). Para el análisis,se eligió la definición de enfermedad de las vías respiratoriassuperiores. El resultado de días de trabajo perdidos se presentacomo proporción de la tasa, incluso si los datos se presentan demanera que permitiera hacer cálculos sobre la diferencia en lamedia de días perdidos pero no cálculos sobre el error estándar.Los efectos adversos locales se definieron como rinorrea, dolorde garganta y tos. Los efectos adversos sistémicos se definieroncomo cefalea, dolores musculares, escalofríos, cansancio yfiebre. El ensayo se realizó durante la estación de influenza de1997 a 1998. El período de seguimiento se definió como elperíodo epidémico entero (14 de diciembre de 1997 hasta el 21de marzo de 1998).Las cepas virales fueron antigénicamente equivalentes a aquellasrecomendadas para la estación de 1997 a 1998, pero no erancompatibles con la cepa circulante.

Bridges 2000Bridges es un ECA realizado en EE.UU. en empleados defábrica sanos de 18 a 64 años de edad. Los voluntarios fueronasignados al azar para recibir una vacuna o placebo medianteuna tabla de números aleatorios. La evaluación de los gruposse realizó a doble ciego. El estudio compara una vacunatrivalente, inactivada, administrada por vía intramuscular versusplacebo. La eficacia protectora de la vacuna contra la influenzase evaluó durante el brote de 1997 a 1998 (Bridges 2000a) y elbrote de 1998 a 1999 (Bridges 2000b). Durante el otoño de1997, las cepas de la vacuna contra la influenza fueron:A/Johanesburgo/82/96, A/Nanchang/933/95 y B/Harbin/7/94.Para el otoño de 1998, las cepas de la vacuna contra la influenzafueron: A/Pekín/262/95, A/Sydney/5/97 y B/Harbin/7/94. Elplacebo era solución salina estéril inyectable. Las variables deresultado fueron: casos confirmados clínicamente y mediantepruebas de laboratorio, días de trabajo perdidos, ingresos yefectos adversos. El brazo de tratamiento y el brazo de placeboincluyeron, respectivamente, 595 y 589 participantes en Bridges2000a y 587 y 604 en Bridges 2000b. Los resultados sedetectaron durante el período de seguimiento completo, desdenoviembre a marzo, en cada año de estudio. Las enfermedadesse definieron como síndrome asociado a la influenza (fiebre =37,7°C con tos o dolor de garganta) o enfermedad de las víasrespiratorias superiores (tos con dolor de garganta o fiebre =37,7°C). Para el análisis se eligió la definición de síndromeasociado a la influenza. La confirmación de laboratorio se basóen un aumento cuatro veces mayor del título de anticuerposproducido entre la muestra sérica tomada tres semanas despuésde la inyección y la muestra del fin de estación. Los efectosadversos locales fueron dolor en el brazo y enrojecimiento. Losefectos adversos sistémicos fueron fiebre, dolor de garganta,coriza, mialgia, cefalea y fatiga, pero los autores no informaron


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datos. Las cepas virales aisladas de los casos fueron tipoA/Sidney/5/97 en 1997 al invierno de 1998 (antigénicamentediferente de los componentes de la vacuna) y tipo A/Sidney/5/97y tipo B/Pekín/184/93 en 1998 al invierno de 1999 (ambasfueron similares a los componentes de la vacuna).Bridges 2000a se incluyó entre los estudios que compararonlas vacunas recomendadas versus placebo u otras vacunasBridges 2000b se incluyó entre los estudios que compararonlas vacunas recomendadas versus placebo u otras vacunas yentre los estudios que compararon las vacunas compatibles conel virus circulante versus placebo u otras vacunas.

Mesa Duque 2001Mesa Duque 2001 es un ECA realizado en Columbia envoluntarios sanos, empleados bancarios de 18 a 60 años deedad. El estudio comparó una vacuna de subunidades inactivada,administrada por vía intramuscular con placebo (vitamina C).Los voluntarios fueron asignados al azar a recibir una vacunao placebo mediante una tabla de números aleatorios. Laevaluación de los grupos se realizó a doble ciego, medianteviales prerrotulados, codificados de apariencia idéntica. Laeficacia protectora de la vacuna contra la influenza se evaluódurante la estación de 1997. Las cepas de la vacuna contra lainfluenza fueron: A/Wahan/359/95, A/Texas/36/91 yB/Pekín/184/93, las mismas cepas recomendadas por la OMSpara la estación de 1997 a 1998. Las variables de resultadofueron: los casos clínicos, los días de trabajo perdidos y losefectos adversos. El brazo de tratamiento incluyó 247participantes y el brazo de placebo 246. Se realizó un análisisdel tipo intención de tratar. La enfermedad se definió comoenfermedad de las vías respiratorias superiores (fiebre, dolorde garganta y tos de más de 24 horas de duración) según loscódigos ICD IX 381, 382, 460, 466, 480 y de 487 a 490. Loscasos clínicos se detectaron desde el 15 de marzo hasta el 31de agosto; los días de trabajo perdidos se detectaron durantetodo el año. Los efectos adversos locales fueron edema, eritema,dolor y tumefacción. Los efectos adversos sistémicos fueronfiebre, cefalea y malestar. Las cepas circulantes no se aislaronde los casos locales sino mediante el sistema de vigilancia deColumbia y la OMS, y eran compatibles con los componentesde la vacuna. Mesa Duque (Mesa Duque 2001) se incluyó entrelos estudios que compararon las vacunas recomendadas versusplacebo u otras vacunas y entre los estudios que compararonlas vacunas compatibles con el virus circulante versus placebou otras vacunas.

Mixéu 2002Mixéu 2002 es un ensayo aleatorio, doble ciego, controladocon placebo realizado en Brasil entre el personal de vuelo deuna compañía aérea. Los voluntarios tenían entre 18 y 64 añosde edad. El estudio comparó una vacuna trivalente fraccionadaadministrada por vía intramuscular con placebo (que sólocontenía el diluyente de la vacuna). Los autores no describieronlos métodos utilizados para asegurar la asignación al azar y elcegamiento. La eficacia protectora de la vacuna contra lainfluenza se evaluó durante la estación de influenza de 1997 a

1998. Las cepas de la vacuna contra la influenza fueron:A/Nanchang/933/95, A/Texas/36/91 y B/Harbin/7/94, segúnlas recomendaciones de la OMS para la estación de 1997 a1998. Las variables de resultado fueron: los casos clínicos, losdías de trabajo perdidos y los efectos adversos.El brazo de tratamiento incluyó 405 participantes y el brazo deplacebo 408. Se consideró que 294 y 299 participantesrespectivamente cumplieron con el protocolo y se incluyeronen el análisis de las variables de resultado. La enfermedad sedefinió como síndrome asociado a la influenza (fiebre > 37,6°Cy tos, cefalea, mialgia, rinorrea y dolor de garganta de al menos24 horas de duración). Los autores contaron los episodios dela enfermedad independientemente del número de episodios encada participante. Los efectos adversos locales consideradosfueron dolor, induración, enrojecimiento y tumefacción. Losefectos adversos sistémicos fueron fiebre, cefalea, insomnio ymialgia. Los efectos locales y sistémicos se informaron juntosy por consiguiente, no se incluyeron en la revisión. Elseguimiento fue mensual y se incluyeron en el análisis a losparticipantes que devolvieron tres o más registros diarios deseguimiento. Las cepas circulantes eran compatibles con loscomponentes de la vacuna.Mixéu 2002 se incluyó entre los estudios que compararon lasvacunas recomendadas con placebo u otras vacunas y entre losestudios que compararon las vacunas que eran compatibles conel virus circulante, con placebo u otras vacunas.

Wilde 1999Wilde es un ECA realizado en los EE.UU. en profesionales deasistencia sanitaria que no presentaban trastornos médicoscrónicos y tenían menos de 50 años. Los voluntarios fueronasignados al azar para recibir una vacuna trivalente, inactivada,administrada por vía intramuscular o un control (vacunaantimeningocócica, vacuna antineumocócica o placebo)mediante una asignación al azar en bloques de cuatro unidades.La evaluación de los grupos se realizó a doble ciego. La eficaciaprotectora de la vacuna contra la influenza se evaluó duranteel brote de 1992 a 1993 (Wilde 1999a), el brote de 1993 a 1994(Wilde 1999b) y el brote de 1994 a 1995 (Wilde 1999c). Parael otoño de 1992, las cepas de la vacuna contra la influenzafueron: A/Texas/36/91, A/Pekín/353/89 y B/Panamá/45/90 yel control fue una vacuna antimeningocócica; para el otoño de1993, las cepas de la vacuna contra la influenza fueron:A/Texas/36/91, A/Pekín/32/92 y B/Panamá/45/90 y el controlfue una vacuna antineumocócica; para el otoño de 1994, lascepas de la vacuna contra la influenza fueron: A/Texas/36/91,A/Shangdong/9/32 y B/Panamá/45/90 y el control fue unasolución salina estéril inyectable. Las variables de resultadofueron: los casos confirmados mediante pruebas de laboratorioy los días de trabajo perdidos. El brazo de tratamiento y el brazode placebo incluyeron, respectivamente, 52 y 50 participantesen Wilde 1999a, 51 y 52 participantes en Wilde 1999b, 77 y77 participantes en Wilde 1999c. Los resultados se detectarondurante el período de seguimiento completo, desde octubre anoviembre a marzo a abril, en cada año de estudio. Laconfirmación de laboratorio se basó en un aumento cuatro veces


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mayor del título de anticuerpos producido entre la muestra séricatomada cuatro semanas después de la inyección y la muestrasérica del fin de estación. Las cepas virales aisladas de los casosfueron las cepas A(H3N2) y B: se logró una buenacompatibilidad entre los subtipos de influenza epidémica y loscomponentes de vacuna durante la estación de influenza de1993 a 1994; hubo una compatibilidad parcial durante lasestaciones de influenza de 1992 a 1993 y 1994 a 1995. Wilde1999c se incluyó entre los estudios que compararon la vacunacontra la influenza con placebo. Los tres ensayos se incluyeronentre los estudios que compararon las vacunas recomendadascon placebo u otras vacunas y entre los estudios que compararonlas vacunas compatibles con el virus circulante versus placebou otras vacunas.

CALIDAD METODOLÓGICA

Dos revisores (VD y TOJ) evaluaron de forma independienteel método de la asignación, el encubrimiento de la asignación,el cegamiento y la compleción del seguimiento.Hubo 25 informes de estudios, que se dividían en 47 ensayos,34 de éstos fueron controlados con placebo. Nueve de ellosutilizaron una vacuna contra la influenza B en el brazo decontrol, a la que se consideró un placebo. Cuatro estudioscompararon dos o más vacunas contra la influenza y noconsideraron un brazo de control. Dieciséis estudiosdescribieron datos sobre los efectos adversos, pero sólo diez seincluyeron en el análisis: uno no tenía suficiente informacióny cinco estudios no tenían un brazo de placebo.La calidad global de los ensayos era buena. Entre los 25documentos evaluados, el encubrimiento de la asignación fueadecuado en 16, inadecuado en siete e incierto en dos. Veinteestudios tuvieron una asignación al azar adecuada, cuatrodescribieron que el método de la asignación fue cuasialeatorio,y uno no reveló información acerca de la asignación al azar. Laevaluación fue doble ciego en 19 estudios. Dos estudios fueronsimple ciego y cuatro no mencionaron el cegamiento. Dosestudios eran ensayos de campo.

RESULTADOS

Efecto de la vacunación en casos clínicos de influenzaLos datos de los ensayos para las dos definiciones de influenza(sin definición de casos y con definición de casos específica)se presentan por separado para cada uno de los tres tipos devacuna: para virus vivos en aerosol (incluso adaptadas al frío),inactivada parenteral e inactivada en aerosol. Se detectóheterogeneidad significativa entre los resultados de los ensayospara la mayoría de las comparaciones, y los resultadoscomentados se refieren a medidas del efecto promedio deltratamiento estimados a partir de un modelo de efectosaleatorios.

Las vacunas para virus vivos en aerosol no fueron eficaces enlos estudios que no describieron una definición de casos, y

demostraron tener un escaso nivel de eficacia (reducción del15%; IC del 95%: 5% a 24%) en los estudios que utilizaron unadefinición de casos específica. Un análisis combinado de datosde los tres estudios estimó que la eficacia total de la vacuna fuedel 5% (IC del 95%: -1% a 10%).

Las vacunas inactivadas ofrecieron una protección significativa.A partir de los datos de los ocho ensayos que no presentaronuna definición de casos, la vacuna parenteral redujo el númerode casos en un 31% (IC del 95%: 5% a 51%). Al considerar losdiez ensayos que presentaron una definición de casos específica,la vacuna parenteral redujo el número de casos en un 22% (ICdel 95%: 9% a 33%). La eficacia de la vacuna inactivada enaerosol fue mayor para la definición de casos no especificada(eficacia de la vacuna (EV) = 65%; IC del 95%: 32% a 82%),pero no para la definición específica de casos de influenza (EV= 27%; IC del 95%: 0% a 47%).

Efecto de la vacunación en casos de influenza confirmadosmediante serologíaLos datos de dos ensayos demostraron que las vacunas paravirus vivos en aerosol redujeron el número de casos de influenzaconfirmados mediante serología en un 79% (IC del 95%: 44%a 92%). Nueve ensayos proporcionaron datos para las vacunasinactivadas parenterales, que demostraron una eficacia similardel 67% (IC del 95%: 51% a 78%). Ningún ensayo de vacunasinactivadas en aerosol informó sobre el número de casosconfirmados mediante serología.

Efecto de la vacunación sobre otras variables de resultadoSeis ensayos evaluaron el tiempo de trabajo perdido, y estimaronque la vacunación ahorró un promedio de 0,12 días de trabajo.Este resultado no fue estadísticamente significativo. Todos estosensayos eran de la vacuna inactivada parenteral. Los ingresosen el hospital (evaluados en cuatro ensayos) también fueroninferiores en los brazos vacunados, pero la diferencia no fueestadísticamente significativa. Hubo poca diferencia en las tasasde complicaciones entre los grupos vacunados y no vacunados.Sólo un ensayo, que evaluó una vacuna para virus vivos enaerosol, consideró la muerte como variable de resultado, perono registró ningún evento.

Efectos adversos - vacunas para virus vivos en aerosolUn número significativamente mayor de participantes presentódolores de garganta y coriza después de la administración dela vacuna que la administración de placebo (tasa relativa dedolor de garganta = 1,84; IC del 95%: 1,27 a 2,67; tasa relativade coriza = 1,56; IC del 95%: 1,26 a 1,94). No se produjeronaumentos significativos de los efectos secundarios sistémicos,aunque las tasas de fiebre y mialgia fueron más altas en el grupode vacuna que en el grupo de placebo. En general, el 43% delos participantes vacunados informó sobre la misma variableprincipal de evaluación combinada que la de esta revisión paralas reacciones locales, aunque sólo el 8% informó la variableprincipal de evaluación combinada para los efectos sistémicos.

Efectos adversos - vacunas inactivadas


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La sensibilidad y el dolor local fueron más de dos veces másfrecuentes que lo común entre los participantes que recibieronvacunas parenterales que los del grupo de placebo (tasa relativa= 2,04; IC del 95%: 1,4 a 2,99). También hubo aumentos deeritema (RR = 2,34; IC del 95%: 1,83 a 3,00), pero no deinduración ni de dureza en el brazo. La variable principal deevaluación combinada de efectos locales fue significativamentemayor para los que recibieron la vacuna (RR = 3,56; IC del95%: 3,14 a 4,03); el 59% describió alguno de los efectos.

Ninguno de los efectos sistémicos fue individualmente másfrecuente en los participantes que recibieron vacunasparenterales que en los que recibieron placebo. Sin embargo,la variable principal de evaluación combinada aumentó, ya queel 28% de los participantes vacunados registró algunos efectossecundarios (RR = 1,18; IC del 95%: 0,97 a 1,43).

Ninguno de los ensayos de vacunas inactivadas en aerosolinformó efectos secundarios que pudieran incluirse en elanálisis. Los dos ensayos que evaluaron estas vacunasincluyeron componentes parenterales mediante un grupo controlcon la vacuna contra la influenza B, por lo que los efectossecundarios de la vacuna oral no se pudieron estimar porseparado.

Vacunas recomendadasTreinta y ocho ensayos evaluaron el efecto de las vacunasrecomendadas (por la OMS o gobiernos individuales) en casosclínicos de influenza. Veintisiete de estos ensayos fueroncontrolados con placebo, nueve realizaron comparaciones conun grupo que recibió la vacuna contra la influenza B y doscompararon las vacunas contra la influenza A recomendadascon vacunas contra la influenza A y B no recomendadas.

Todas las vacunas para virus vivos en aerosol, inactivadasparenterales e inactivadas en aerosol tuvieron eficacias clínicassimilares, aunque la estimación para las vacunas inactivadasen aerosol sólo se basó en los resultados de un estudio. Encomparación con el placebo, los aerosoles para virus vivostuvieron una eficacia de la vacuna del 15% (IC del 95%: 8% a21%), la inactivada parenteral tuvo una eficacia de la vacunadel 25% (IC del 95%: 13% a 35%), y los aerosoles inactivadostuvieron una eficacia de la vacuna del 40% (IC del 95%: 13%a 59%). A partir de la combinación de los datos de los tres tiposde vacuna de los ensayos controlados con placebo, la estimaciónglobal de la eficacia de la vacuna fue del 22% (IC del 95%:14% a 30%). Cuando se incluyeron los ensayos no controladoscon placebo, la estimación disminuyó a un 21% (IC del 95%:15% a 27%).

Los resultados de ensayos individuales fueron más consistentescuando se expresaron como diferencias de riesgo que comoefectos relativos. En general, el porcentaje de participantes quepresentó influenza clínica disminuyó un 6% (IC del 95%: 4%a 8%) mediante los datos de los ensayos controlados conplacebo. Las reducciones fueron: 3%, 7% y 9% para las vacunaspara virus vivos en aerosol, inactivadas parenterales e

inactivadas en aerosol respectivamente, la primera cifra no esestadísticamente significativa.

Hubo reducciones significativas de los casos de influenzaconfirmados mediante serología para las preparaciones paravirus vivos en aerosol y para las inactivadas parenterales. Nohubo datos para las vacunas inactivadas en aerosol. La eficaciade la vacuna, en las comparaciones controladas con placebo,se estimó como un 48% (IC del 95%: 24% a 64%) para lasvacunas para virus vivos en aerosol, y un 70% (IC del 95%:56% a 80%) para las vacunas inactivadas parenterales.

El número de días de trabajo perdidos fue inferior para losparticipantes tratados con las vacunas inactivadas parenteralesrecomendadas en comparación con el placebo o las vacunas noinfluenza. La reducción global fue significativa, aunque de sólo0,16 días (IC del 95%: 0,04 a 0,29). En los ensayos controladoscon placebo, la reducción es de 0,12 días (IC del 95%: 0,00 a0,24).

Vacuna compatible con la cepa circulanteLas estimaciones más altas de la eficacia de la vacuna procedende los análisis de las vacunas que eran compatibles con la cepade la vacuna circulante. Se incluyeron 28 ensayos en estosanálisis, y 16 fueron controlados con placebo. Dado que variosestudios tenían más de dos brazos, la eficacia de las vacunasque contenían la cepa compatible se comparó con las vacunascontra la influenza A o B no compatibles.

La estimación de la eficacia de las vacunas inactivadasparenterales para reducir los casos de influenza clínica fue del39% (IC del 95%: 21% a 53%). En base a los resultados de losensayos controlados con placebo, la eficacia global de la vacunafue del 33% (IC del 95%: 20% a 44%). Cuando se incluyeronlos ensayos no controlados con placebo, la estimación descendióal 30% (IC del 95%: 21% a 38%). Al expresar la eficacia comouna diferencia de riesgo, en promedio, un 9% (IC del 95%: 5%a 12%) menos de participantes que recibieron una vacunacompatible presentó síndromes asociados a la influenza encomparación con los que recibieron placebo.

El efecto de la vacuna compatible en los casos confirmadosmediante serología también fue mayor que en cualquier otroanálisis. En general, los resultados de 13 ensayos queinformaron casos confirmados mediante serología estimaronque la eficacia de la vacuna fue del 75% (IC del 95%: 62% a84%).

DISCUSIÓN

Aunque esta revisión presenta un gran número decomparaciones y resultados basados en diferentes agrupamientosde estudios y ensayos, la corriente central de la discusión sebasó en los resultados del análisis de una vacuna recomendadapor la OMS versus placebo. Las vacunas contra la influenzaadministradas por vía parenteral parecen ser significativamentemejores que sus comparadores, y pueden reducir la incidencia


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de la influenza confirmada mediante serología enaproximadamente un 70%, si se cumplen las recomendacionesde la OMS. Sin embargo, aunque las vacunas sí previenen loscasos confirmados mediante serología, esto es sólo una partedel espectro de "efectividad clínica" ya que reducen las tasastotales de influenza clínica en sólo un 25%.

No es posible proporcionar una indicación definitiva sobre eluso práctico de las vacunas para virus vivos en aerosol, porquela evaluación de su efectividad se basa en un número limitadode estudios que presentan resultados contradictorios. Laefectividad, según los criterios de la OMS, parece serrelativamente baja. Los resultados con respecto a la vacunainactivada en aerosol se basan en el análisis de pocos ensayosque sólo informaron sobre resultados clínicos que no erandirectamente comparables, debido a definiciones nohomogéneas. No parece acertado establecer conclusiones apartir de estos datos.

Las tasas de complicaciones causadas por la influenza en estosensayos fueron muy bajas y el análisis de los pocos ensayosque contenían este resultado, no reveló una reducciónsignificativa con la vacuna contra la influenza. Este resultadoparece contrastar con las conclusiones recogidas en labibliografía médica con respecto a los ancianos, probablementedebido a la rareza general de las complicaciones causadas poruna infección respiratoria en adultos sanos. La hospitalizaciónse evaluó en cuatro ensayos y no demostró un beneficiosignificativo de la vacunación.

Los días de trabajo perdidos en aquellos que recibieron vacunasy en los que recibieron placebo se redujeron significativamenteen el grupo vacunado, aunque en menos de la mitad de un día.

La seguridad no parece ser un problema particular concualquiera de las vacunas, ya sea desde el punto de vista de laincidencia o de la gravedad, aunque, dada la baja efectividadde las vacunas en aerosol, los efectos clasificados comoadversos pueden ser causados por la influenza. De cualquiermanera, el perfil de seguridad de salud pública de las vacunases aceptable. El uso en salud pública de las vacunas evaluadasen esta revisión debe analizarse detenidamente.

Mientras que la eficacia de la vacuna parenteral (su capacidadpara evitar casos confirmados mediante serología) esaproximadamente del 70% para la cepa recomendada por laOMS, su impacto en la incidencia global de casos clínicos deinfluenza es limitado (alrededor del 25% y no más del 40% enel mejor escenario). La inmunización universal de adultos sanosdebe alcanzar varias metas específicas: reducir la propagaciónde la enfermedad, reducir la pérdida económica ocasionada porlos días de trabajo perdidos, y reducir la morbilidad y lahospitalización. Ninguno de los estudios incluidos en la revisiónpresentó resultados que evalúen la capacidad de esta vacunaciónpara interrumpir la propagación de la enfermedad. Algunosestudios presentaron datos sobre la reducción de los días detrabajo perdidos y demostraron un efecto muy limitado. Deforma similar, se encontró un efecto muy limitado en la

morbilidad y ningún efecto en la hospitalización. Debido a ladisponibilidad limitada de recursos para la vacunación masiva,el uso de vacunas contra la influenza debe dirigirseprincipalmente a la prevención de las complicaciones en gruposde alto riesgo donde es probable que se produzca un impactomás eficaz en la salud pública. En general, los resultados deesta revisión parecen desalentar la utilización de la vacunaciónuniversal contra la influenza en adultos sanos.

Se deben tener en cuenta varios problemas al interpretar losresultados de esta revisión:- ninguna de las vacunas para virus vivos en aerosol incluidasen la revisión estaban registradas- los métodos de estandarización de vacunas han cambiadosignificativamente- las vacunas recientes presentan diferencias significativas encuanto a su pureza en comparación con las más antiguas- se combinaron diferentes dosis y esquemas en el análisis

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

Los resultados de esta revisión parecen desalentar la utilizaciónde la vacunación contra la influenza en adultos sanos comomedida de salud pública.Puesto que los adultos sanos tienen un bajo riesgo de presentarcomplicaciones debido a enfermedades respiratorias, el uso dela vacuna sólo puede aconsejarse como medida de protecciónindividual en casos muy específicos.

Implicaciones para la investigación

Las principales diferencias en el tamaño del efecto entre losresultados destacan la necesidad de considerar detenidamentecuál es el mejor diseño del estudio para evaluar los efectos delas medidas de salud pública como las vacunas. Además, esnecesario realizar más investigación sobre el uso combinadode vacunas y antivirales.

AGRADECIMIENTOS

Los autores agraden la ayuda recibida de los Drs. BrianHutchison, Alan Hampson, James Irlam, Andy Oxman yBarbara Treacy. Los autores también agradecen a Carlo DiPietrantonj, Alessandro Rivetti y Gabriella Morandi la ayudarecibida para actualizar la revisión. Aunque la revisión originalfue patrocinada por el Ministry of Defence del Reino Unido,la actualización de 2004 fue apoyada por las dos AutoridadesSanitarias Locales italianas en las que trabajan los revisores.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno


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FUENTES DE FINANCIACIÓN

Recursos externos

• Ministry of Defence UK

Recursos internos

• Azienda Sanitaria Locale 20, Alessandria ITALY

• Azienda Sanitaria Locale 19, Asti ITALY

SINOPSIS

No hay pruebas suficientes para recomendar la vacunaciónuniversal contra la influenza en adultos sanos

La influenza es una infección respiratoria viral aguda consíntomas de cefalea, fiebre, dolores musculares, tos y rinorrea.Se transmite fácilmente y puede causar una enfermedad grave.Se desarrollan nuevas cepas regularmente. Cada año, laOrganización Mundial de la Salud recomienda qué cepas sedeben incluir en las vacunaciones para la próxima "estación".Se puede ofrecer vacunación a las personas consideradas "enriesgo" de padecer complicaciones. Esta revisión encontró quela vacunación de adultos sanos que no están en riesgo decomplicaciones redujo sus posibilidades de desarrollarsíndromes pseudogripales en sólo un cuarto, y el número dedías de trabajo perdidos en menos de la mitad de un día. Lavacunación no tuvo efectos adversos relevantes.

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REFERENCIAS

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Bridges 2000a {published data only}Buxton Bridges C, Thompson VV, Meltzer MI, Reeve GR, Talamonti VJ,Cox NJ. Effectiveness and Cost Benefit of Influenza Vaccination of HealthyWorking Adults, a randomized controlled trial. JAMA2000;284(13):1655-63.

Bridges 2000b {published data only}Buxton Bridges C, Thompson VV, Meltzer MI, Reeve GR, Talamonti VJ,Cox NJ. Effectiveness and Cost Benefit of Influenza Vaccination of HealthyWorking Adults, a randomized controlled trial. JAMA2000;284(13):1655-63.

Eddy 1970 {published data only}Eddy TS, Davies NA. The effect of vaccine on a closed epidemic of HongKong influenza. South African Medical Journal 1970;44(8):214-6.

Edmonson 1970 {published data only}Edmonson KW, Graham SM, Warburton MF. A clinical trial of influenzavaccine in Canberra. Medical Journal of Australia 1970;4:6-13.

Edwards 1994a {published data only}Edwards KM, Dupont WD, Westrich MK et al. A randomized controlledtrial of cold adapted and inactivated vaccines for the prevention of influenzaA disease. Journal of Infectious Diseases 1994;169:68-76.

Edwards 1994b {published data only}Edwards KM, Dupont WD, Westrich MK et al. A randomized controlledtrial of cold adapted and inactivated vaccines for the prevention of influenzaA disease. Journal of Infectious Diseases 1994;169:68-76.

Edwards 1994c {published data only}Edwards KM, Dupont WD, Westrich MK et al. A randomized controlledtrial of cold adapted and inactivated vaccines for the prevention of influenzaA disease. Journal of Infectious Diseases 1994;169:68-76.

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TABLAS

Characteristics of included studies

Bridges 2000aStudy

RCT conducted in USA. Volunteers were randomly allocated to receive vaccine orplacebo using a table of random numbers. Groups were evaluated in a double-blindfashion. A trivalent, inactivated, intramuscularly administered vaccine was comparedagainst placebo. Placebo was sterile saline for injection.

Methods

Healthy factory employees 18-64 years old. Treatment and placebo arm counted,respectively, 595 and 589 participants. Laboratory confirmed cases were evaluated in138 and 137 participants respectively.

Participants

The protective efficacy of the influenza vaccine was evaluated during the 1997-98outbreak. Vaccine influenza strains were: A/Johannesburg/82/96, A/Nanchang/933/95and B/Harbin/7/94.

Interventions

Outcome were: clinical and laboratory confirmed cases, working days lost (wdl),admissions and adverse effects. Outcomes were detected during the whole follow upperiod, from November to March, in each study year. Illness was defined asinfluenza-like illness (fever = 37,7 °C with cough or sore throat) or upper respiratoryillness (cough with sore throat or fever = 37,7 °C). For analysis we chose ILI definition.Laboratory confirmation was based on four-fold or greater rise in antibody titre occurredbetween the 3-week-post injection and end-of-season serum sample.Local adverse effects were arm soreness and redness. Systemic adverse effects werefever, sore throat, coryza, myalgia, headache and fatigue, but authors didn't reportdata.

Outcomes

Viral strains isolated from cases were A/Sidney/5/97-like (antigenically distinct fromvaccine component).The study was included among studies comparing recommended vaccines againstplacebo or other vaccines.

Notes

DAllocation concealment

Bridges 2000bStudy

See Buxton Bridges 1Methods

Healthy factory employees 18-64 years old. Treatment and placebo arm counted,respectively, 587 and 604 participants. Laboratory confirmed cases were evaluated in141 and 137 participants respectively.

Participants

The protective efficacy of the influenza vaccine was evaluated during the 1998-99outbreak. Vaccine influenza strains were: A/Beijing/262/95, A/Sidney/5/97 andB/Harbin/7/94.

Interventions

See Buxton Bridges 1Outcomes

Viral strains isolated from cases were A/Sidney/5/97-like and B/Beijing/184/93-like(both similar to vaccine component).The study was included among studies comparing recommended vaccines againstplacebo or other vaccines and among studies comparing vaccines matching thecirculating virus against placebo or other vaccines.

Notes


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Eddy 1970Study

CCT carried out in South Africa75% of the participants (1254) were given the monovalent inactivated and 25% (413)received a placebo. The control participants were selected by drawing a 1-in-4systematic sample from a ranked list of the personnel numbers. The word "doubleblinding" was not used, but the control group received an injection of "dummy vaccine".

Methods

1758 healthy male Bantu employees aged 18-65 and housed in a large factory in theWestern Cape. Of these 91 failed to appear for vaccination and were thus excludedfrom the experiment.

Participants

Monovalent inactivated: A2/Aichi/2/68 (Hong Kong variant) administered subcutaneously.Placebo: sterile water.

Interventions

Outcomes were clinical cases of "influenza" (no better defined) and inpatient days.The first clinical case of influenza appeared on May, 21 1969, and the last 6 weekslater. All ill persons were admitted to hospital, no definition of influenza-like illness wasgiven.

Outcomes

Outbreak was due to an A2/Hong Kong/68 virus.The monovalent vaccine recommended for that year in the USA was A2/Aichi/2/68.The vaccine strain was considered to be recommended and matching the circulatingstrain.

Notes

CAllocation concealment

Edmonson 1970Study

Randomised, double blind, not placebo controlled trial, conducted in AustraliaThe bottles of vaccine were numbered in a non consecutive random manner by a clerk,who remained the only person knowing the code. The coded vials were sequentiallyadministered to enrolled participants.

Methods

1983 healthy volunteers (1284 males and 699 females) from amongst Canberra publicservants.Each arm counted 975 and 878 participants for adverse effects and 933 and 841participants for symptoms defined cases.

Participants

Bivalent vaccine (influenza A and B) against a monovalent B influenza vaccine.The bivalent subunit vaccine contained A2/N.T./60/68 (8000 HA units) andB/Victoria/2/65 (3000 HA units) strains, while the monovalent B vaccine had aB/Victoria/2/65 (3000 HA units) strain.Vaccines were administered by injection in two doses (the second 20 days after thefirst one).

Interventions

Outcomes are clinically defined cases, working days lost and adverse effects.Sick leave records were considered in order to classify diagnoses into groups: influenza,other respiratory diseases, injuries and all other illnesses.Local adverse effects were classified as minimal (when not affecting activities), mild(discomfort when the arm was used; redness, swelling but no absence from work) andsevere (causing absence from work).Systemic adverse effects were classified as minimal (no interference with normalactivities),mild (interference with normal activities but no absence from work) and severe(absence from work).

Outcomes

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Trial was conducted during the winter of 1969.Epidemic period length is unknown but probably the whole follow-up period comprisesit.The circulating virus, isolated from patients, was A2/H.K./68.The monovalent vaccinerecommended for that year in the USA was A2/Aichi/2/68.The vaccine strain was considered to be recommended and matching the circulatingstrain.

Notes

AAllocation concealment

Edwards 1994aStudy

RCT conducted in USA. Participants were recruited from seven organisation andassigned to one of the study groups using a permuted block randomisation schemethat was stratified by treatment center and age group. The study was double blinded.Participants and clinical staff were kept unaware of the assigned vaccine group troughthe use of sealed randomisation envelopes that contained vaccine codes.Two kinds of vaccine (a bivalent, live cold adapted, aerosol administered influenza Avaccine and the commercial inactivated intramuscularly administered influenza vaccine)were compared against placebo. Equal proportion of participants were included in thethree vaccine arms.The study lasted 5 years (from 1985 to 1989). Participants were immunised each fallstaying in the same assigned vaccine group. Each year the viral strains used in thevaccines were different, but the strains used to develop cold adapted and inactivatedvaccines were antigenically comparable. Cases were detected each year on the numberof participants rolled up-to-date, independently of the number of injections receivedand the duration of participation in the 5-years study.The epidemic period in any study year started on the day that the first influenza A virusisolate was obtained in Nashville and ended on the day that the last isolate was obtained.

Methods

A total of 5210 healthy children and adults of metropolitan Nashville aged 1-65participated in the trial.

Participants

Data were extracted and loaded as follows:Edwards 1: 1986-87 outbreak; live cold adapted against placebo; 872 treated, 439placebo.Cold adapted:Texas/1/85 H1N1 and Bethesda/1/85 H3N2 (107-107,6 pfu/ml); placebo:allantoic fluid.

Interventions

Outcomes were clinical and laboratory confirmed cases and adverse effects.Patients had influenza like illness if they had fever or abrupt onset with at least one ofthe following: chills, headache, malaise, myalgia, cough, pharyngitis or other respiratorycomplaints, and presented for throat culture. They had a culture-positive illness if theculture revealed an influenza A virus. They had retrospectively reported illness if theystated at the time of the spring blood sampling that they had an influenza-like illnessduring the previous winter. Patients seroconverted if they had a fourfold rise in titrefrom post-vaccination to spring sera for the influenza A virus that circulated that season.Side effects were those experienced by all the participants in the five-years study. Localadverse effects were redness, induration, tenderness. Systemic adverse effects werefever, sore throat, coryza, lethargy, chills, nausea, headache, muscle ache, cough.

Outcomes

Circulating virus: Taiwan/1/86 (antigenic drift from vaccine strain). Epidemic period 56days.The WHO recommended vaccine for that year contained A/Chile/1/83, A/Singapore/6/86,A/Mississippi/1/85 and B/Ann Arbor/1/86.The A strains administered in the study matched the recommended ones.

Notes


Página 28




Edwards 1994bStudy

See Edwards 1Methods

See Edwards 1Participants

Data were extracted and loaded as follows:Edwards 2: 1986-87 outbreak; trivalent inactivated commercial vaccine againstinactivated influenza B vaccine; 878 treated, 439 placebo.Inactivated vaccine formula: Chile/1/83 H1N1 and Mississippi/1/85 H3N2 (15 mg eachstrain). B strain contained in the vaccines was not described.

Interventions

See Edwards 1Outcomes

See Edwards 1Notes


Edwards 1994cStudy



Data were extracted and loaded as follows:Edwards 3: 1987-88 outbreak; live cold adapted against placebo; 1029 treated, 532placebo.Cold adapted: Kawasaki/9/86 H1N1 and Bethesda/1/85 H3N2 (107-107,6 pfu/ml);placebo: allantoic fluid.

Interventions


Circulating viruses Sichuan/2/87 (H3N2) (antigen drift from vaccine strain) andB/Victoria/2/87; epidemic period 101 days.The WHO recommended vaccine for that year contained A/Singapore/6/86,A/Leningrad/360/86 and B/Ann Arbor/1/86.Only one of the A strains contained in the study vaccine was recommended.

Notes


Edwards 1994dStudy



Data were extracted and loaded as follows:Edwards 4: 1987-88 outbreak; trivalent inactivated commercial vaccine againstinactivated influenza B vaccine; 1060 treated, 532 placebo.Inactivated vaccine formula: Taiwan/1/86 H1N1 and Leningrad/360/86 H3N2 (15 mgeach strain). B strain contained in the vaccines was not described.

Interventions


See Edwards 3Notes


Edwards 1994eStudy



Página 29




Data were extracted and loaded as follows:Edwards 5: 1988-89 outbreak; live cold adapted against placebo; 1114 treated, 562placebo.Cold adapted: Kawasaki/9/86 H1N1 and Los Angeles/2/87 H3N2 (107-107,6 pfu/ml);placebo: allantoic fluid.

Interventions


Circulating viruses Taiwan/1/86 (H1N1) and B/Yamagata/16/88; epidemic period 78days.The WHO recommended vaccine for that year contained A/Singapore/6/86,A/Sichuan/2/87 and B/Beijing/1/87.Only one of the A strains contained in the study vaccine was recommended.The vaccine was considered to be recommended and matching the circulating strain.

Notes


Edwards 1994fStudy



Data were extracted and loaded as follows:Edwards 6: 1988-89 outbreak; trivalent inactivated commercial vaccine againstinactivated influenza B vaccine; 1126 treated, 562 placebo;Inactivated vaccine formula: Taiwan/1/86 H1N1 and Sichuan/2/87 H3N2 (15 mg eachstrain). B strain contained in the vaccines was not described.

Interventions


See Edwards 5Notes


Edwards 1994gStudy



Data were extracted and loaded as follows:Edwards 7: 1989-90 outbreak; live cold adapted against placebo; 999 treated, 508placebo.Cold adapted: Kawasaki/9/86 H1N1 and Los Angeles/2/87 H3N2 (107-107,6 pfu/ml);placebo: allantoic fluid.

Interventions


Circulating virus Shanghai/11/87 (H3N2); epidemic period 80 days.The WHO recommended vaccine for that year contained A/Singapore/6/86,A/Shanghai/11/87 and B/Yamagata/16/88.Only one of the A strains contained in the study vaccine was recommended.The vaccine was considered to be recommended and matching the circulating strain.

Notes


Edwards 1994hStudy



Página 30




Data were extracted and loaded as follows:Edwards 8: 1989-90 outbreak; trivalent inactivated commercial vaccine againstinactivated influenza B vaccine; 1016 treated, 508 placeboInactivated vaccine formula: Taiwan/1/86 H1N1 and Shanghai/11/87 H3N2 (15 mgeach strain). B strain contained in the vaccines was not described.

Interventions


See Edwards 7Notes


Hammond 1978Study

CCT, double blinding, conducted in Australia.Coded identical looking vials were sequentially administered to enrolled participants.

Methods

225 volunteers, medical students or staff members of the Monash UniversityArm size was: 116 subjects in the vaccine group and 109 subjects in the placebo group.

Participants

A trivalent, subunit vaccine containing 200 IU of A/Victoria/3/75, 250 IU ofA/Scotland/840/74 and 300 IU of B/Hong Kong/8/73 (as issued for general use), wascompared against placebo (diphtheria and tetanus toxoids).Vaccines were administeredsubcutaneously.

Interventions

Outcomes were clinical and laboratory confirmed cases.Participants were regarded as suffering from influenza when they suffered a respiratoryillness which was associated with the isolation of influenza virus, a four-fold or greaterrise in antibody titre occurring between post-vaccination and post-epidemic sera, orboth.Adverse effects are not considered.

Outcomes

Epidemic influenza was defined by virus isolation and serology tests and lasted frommid April to mid August 1976. Outcomes were detected during the whole epidemicperiod. A/Vic/3/75 was isolated from patients.The recommended formula for that year was: A/Victoria/3/75, A/Scotland/840/74 andof B/Hong Kong/8/73.

Notes


Hobson 1970Study

RCT carried out in the UK.The trial compared a monovalent inactivated vaccine of the Hong Kong strain ofinfluenza A virus against a polyvalent vaccine containing only pre-1968 Asian viruses.Volunteers were allocated to one of the three groups by random numbers. A double-blindprocedure, ensured by coded preparation, was maintained throughout the trial.In two groups the vaccines were administered intramuscularly and a placebo (saline)was administered in nose. The third group received both the vaccines: the monovalentin nose and the polyvalent intramuscularly.

Methods

1601 volunteers, industrial workers aged 16-64.Participants

Data were extracted and loaded as follows:Polyvalent intramuscular (n= 545) against monovalent intramuscular influenza A (n=508)polyvalent formula was: A2/Eng/12/64 3000 HA units, A2/Eng/76/66 6000 HA units,B/Eng/5/66 3000 HA units, B/Swiss/265/67 3000 HA unitsmonovalent was a Hong Kong virus: A2/Eng/344/68 7000 HA units

Interventions

Página 31




Outcomes were clinical cases and working days lost.Clinical cases were defined as "respiratory illness" or "clinical influenza" according tothe clinical syndromes characterised by Stuart-Harris (1965).

Outcomes

The epidemic period lasted 10 weeks.Vaccine efficacy was evaluated during the whole 1968-69 influenza season (23 weeks).The viral strain isolated from participants was antigenically identical to A2/Eng/344/68.The monovalent vaccine recommended for that year in the USA was A2/Aichi/2/68 (aHong Kong virus).The monovalent A vaccine was considered to be recommended and matching thecirculating strain.

Notes


Hoskins 1973Study

Quasi-randomised, double blind, not placebo controlled trial, conducted in a UK boardingschool.The boys were allocated to the two arms of the study according to date of birth. Thevaccines were labelled according to a code.

Methods

800 boys 11-19 year-old.Group receiving influenza A vaccine counted 384 participants.Group receiving influenza B vaccine counted 340 participants.

Participants

It compares a monovalent inactivated influenza A vaccine containing the A/HongKong/68 strain against a monovalent inactivated influenza B vaccine.The study lasted three years, from 1970 to 1972: boys were re-vaccinated staying inthe same vaccine group, and new entrants were allocated as before. The viral strainused in the vaccines varied during the period as follow:- winter 1970-71: A2/Hong Kong/X31/68 (H3N2) 200 IU and B/England/5/66 200 IU- winter 1971-72: A2/Hong Kong/X31/68 (H3N2) 200 IU and B/England/5/66 200 IU- winter 1972-73: A2/Hong Kong/1/68X (H3N2) 200 IU and B/Victoria/98926/70 200 IUEach vaccine was given subcutaneously.

Interventions

Outcomes were clinical and laboratory confirmed cases and adverse effects.Clinical cases were defined as "febrile respiratory infection".Cases were laboratory confirmed when an influenza virus was isolated from throatswabs or a four-fold or greater rise in antibody titre occurred between acute andconvalescent sera.Reactions to vaccination had insufficient definition to be extracted.

Outcomes

The protective efficacy of the influenza vaccines was evaluated during an outbreak ofinfluenza due to A/England/42/72, a strain which had undergone a recent antigenicshift.The epidemic period lasted 11 days, from December 5 to December 15, 1972.The recommended formula for those years in the USA was A2/Aichi/2/68,B/Massachusetts/1/72.The vaccine was considered to match one of the recommended strains. It was nottotally clear wether less then 25% of the population was outside the age range forinclusion

Notes


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Keitel 1988aStudy

RCTVolunteers were randomly allocated to receive vaccine or placebo using a table ofrandom numbers according to prior vaccination experience.Three groups were formed:first vaccinated, multi vaccinated and placebo. Each arm counted, respectively, 162,138 and 298 participants.Groups were evaluated in a double-blind fashion.

Methods

598 healthy volunteers, 30-60 years old, working in the Texas Medical Center inHouston, Texas, or in surrounding industrial companies.

Participants

Data were extracted and loaded as follows:Keitel 1: 1983-84 outbreak; trivalent inactivated, killed whole, intramuscularlyadministered, commercial vaccine against placebo; 300 treated, 298 placeboEach dose of the commercial vaccine contained 15 mg of hemagglutinin of each of thefollowing influenza strains: A/Philippines/2/82 (H3N2), A/Brazil/11/78 (H1N1) andB/Singapore/222/79. Placebo was sterile saline for injection.

Interventions

Clinical and laboratory confirmed cases.Illnesses were classified as "any", "flu-like" (lower respiratory and/or systemic illness)and "febrile" (oral temperature of 37.8 or higher) according to findings at initialexamination. Symptoms and signs of disease of the trachea, bronchi, and/or lung weredesignated lower respiratory illness. A designation of systemic illness was based onoccurrence of myalgia, malaise, fatigue, lethargy, chills, sweats and anorexia.Laboratory confirmation was based on culture and/or four-fold or greater rise in antibodytitre occurring between post-vaccination (pre-epidemic), acute, convalescent and/orspring (post-epidemic) sera. The laboratory confirmed outcome is reported separatelyfor influenza A or influenza B and for culture or serological positivity. Authors do notspecify when culture and serological confirmation are obtained on the same subject.Adverse effects are not considered.Outcomes were detected during the whole epidemic period, defined as the intervalduring which community surveillance recovered influenza viruses from 10% or moreof person with febrile respiratory illness per calendar week.

Outcomes

The epidemic period was from January 8 to March 17, 1984.Viral strains isolated from cases were A/Victoria/7/83 (H1N1) and B/USSR/100/83.The WHO recommended formula for that year was: A/Brazil/11/78, A/Philippines/2/82and of B/Singapore/222/79.

Notes

BAllocation concealment

Keitel 1988bStudy

See Keitel 1Methods

See Keitel 1Participants

Data were extracted and loaded as follows:Keitel 2: 1984-85 outbreak; trivalent inactivated, killed whole, intramuscularlyadministered, commercial vaccine against placebo; 456 treated, 241 placeboEach dose of the commercial vaccine for the fall of 1984 contained 15 mg ofhemagglutinin of each of the following influenza strains: A/Philippines/2/82 (H3N2),A/Chile/1/83 (H1N1) and B/USSR/100/83. Placebo was sterile saline for injection.

Interventions

See Keitel 1Outcomes

Página 33




The epidemic period was from January 6 to March 9, 1985.The viral strain isolated from cases was an A/Philippines/2/82 (H3N2)-likeThe WHO recommended formula for that year was: A/Philippines/2/82 (H3N2),A/Chile/1/83 (H1N1) and B/USSR/100/83.The vaccine was considered to be recommended and matching the circulating strain.

Notes


Mair 1974aStudy

CCT conducted in UKAllocation was made by day of birth. Double blind.It compares two monovalent, inactivated, intramuscularly administered influenza Avaccines against a monovalent inactivated influenza B vaccine used as placebo.

Methods

507 volunteers patients from general practices. Complete follow up was obtained for465 of them.Three arms which counted, respectively, 141,169 and 155 participants.

Participants

Data were extracted and loaded as follows:Mair 1: monovalent influenza A matching circulating strain (n = 85) against monovalentB (n = 155).Vaccine strains were respectively: A/England/42/72 (H3N2) (recombinant XPR8, 600IU), B/Victoria/98926/70 (400 IU).

Interventions

Outcomes are clinical and laboratory confirmed cases and adverse effects. Illness wasdefined as "any symptoms of influenza". Cases were laboratory confirmed when aninfluenza virus was isolated from throat swabs or a four-fold or greater rise in antibodytitre occurred between acute and convalescent sera.Local adverse effects were classified as mild (slight swelling, aching) and severe(painful, red and swollen arm).Systemic adverse effects were classified as mild (slight pyrexia, mild aching of the backand limbs) and severe (influenza-like symptoms).

Outcomes

Trial was conducted during the 1972-73 influenza season. The follow up period lasted13 weeks. Authors do not specify the length of the epidemic period.Viral strain isolatedfrom cases was A/England.The recommended formula for that year in the USA was A2/Aichi/2/68,B/Massachusetts/1/72.

Notes


Mair 1974bStudy

See Mair 1Methods

See Mair 1Participants

Data were extracted and loaded as follows:Mair 2: monovalent influenza A matching circulating strain (n=84) against monovalentA (n=141).Vaccine strains were respectively: A/England/42/72 (H3N2) (recombinant XPR8, 600IU), A/Hong Kong/1/68 (H3N2) (recombinant X31, 600 IU)

Interventions

See Mair 1Outcomes

See Mair 1Notes


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Mair 1974cStudy

See Mair 1Methods


Data were extracted and loaded as follows:Mair 3: monovalent recommended influenza A strain (n=71) against monovalent B(n=155).Vaccine strains were respectively: A/Hong Kong/1/68 (H3N2) (recombinant X31, 600IU), B/Victoria/98926/70 (400 IU).

Interventions

See Mair 1Outcomes

See Mair 1Notes


Mair 1974eStudy

See Mair 1Methods


Data were extracted and loaded as follows:Mair 4: monovalent recommended influenza A strain (n=70) against monovalent A(n=169).Vaccine strains were respectively: A/Hong Kong/1/68 (H3N2) (recombinant X31, 600IU), A/England/42/72 (H3N2) (recombinant XPR8, 600 IU).

Interventions

See Mair 1Outcomes

See Mair 1Notes


Maynard 1968Study

Mainard is a randomised, not placebo controlled trial without mention of blinding,conducted in Alaska.It compares a monovalent inactivated influenza A and a monovalent inactivated influenzaB vaccine against the standard commercial polyvalent AB formulation. All the vaccineswere administered subcutaneously.

Methods

502 volunteer students 14-18 year-old, not previously immunised. 488 completed thestudy.

Participants

Data were extracted and loaded as follows:Standard commercial polyvalent AB formulation (n=159) against monovalent B (n=158)polyvalent formula: A/PR8 100 CCA, A1/Ann Arbor/1/57 100 CCA, A2/Jap/170/62 100CCA, A2/Taiwan/1/64 100 CCA, B/Maryland/1/59 200 CCA.monovalent B: B/Maryland/1/59 400 CCA

Interventions

Página 35




Outcomes were clinical and laboratory confirmed cases. Adverse effects are notconsidered.A case was defined "influenza-like" if there were three or more symptoms of thefollowing: fever, cough, headache, myalgia, sore throat.Blood for serological studies was obtained in a one-third random sample from each ofthe three vaccine groups. A case was laboratory confirmed if a four-fold rise in antibodytitre between post-vaccination and post-epidemic sera was seen.Throat swabs and acute convalescent sera were collected from a small number of illindividuals to confirm influenza virus circulating.Attack rates by vaccine groups were reported for clinical illness during the wholeepidemic period.

Outcomes

The protective efficacy of the influenza vaccines was evaluated during an outbreakdue simultaneously to influenza A and influenza B virus strains that peaked in Februaryand March 1966 respectively. The epidemic period started on February 17 and endedon March 18: it was defined according to increase in absenteeism. Circulating strainswere B/Alaska/1/66 and an A2 virus; both had only minor antigenic variation fromB/Maryland and A2/Taiwan contained in the vaccines.The recommended formula for that year in the USA was: A/PR8, A1/Ann Arbor/1/57,A2/Jap/170/62, A2/Taiwan/1/64, B/Maryland/1/59 and completely matched the polyvalentvaccine.

Notes


Mesa Duque 2001Study

RCT conducted in Columbia.The study compared a sub-unit inactivated, intramuscularlyadministered vaccine against placebo (C vitamin).Volunteers were randomly allocatedto receive vaccine or placebo using a table of random numbers. Groups were evaluatedin a double-blind fashion, ensured by pre labeled, coded identical looking vials.

Methods

593 healthy volunteers, bank employees 18-60 years old, 247 in vaccine arm and 246in placebo arm. Drops out were respectively 15 in vaccine arm and 19 in placebo arm.

Participants

The protective efficacy of the influenza vaccine was evaluated during the 1997 season.Vaccine influenza strains were: A/Wahan/359/95, A/Texas/36/91 and B/Beijing/184/93,the same strains recommended by WHO for the 1997-98 season.

Interventions

Outcome were: clinical cases, working days lost (wdl), and adverse effects. Treatmentarm counted 247 subjects and placebo arm 246 subjects. An intention to treat analysiswas performed.Illnesses was defined as upper respiratory illness (fever, sore throat and cough lastingmore than 24 hours) according to 381, 382, 460, 466, 480 and from 487 to 490 ICD IXcodes. Clinical cases were detected from March, 15 to August, 31; Wdl were detectedall over the year.Local adverse effects were edema, erythema, pain, swelling. Systemic adverse effectswere fever, headache and indisposition.

Outcomes

Circulating strains were not isolated from local cases but by WHO and Columbiasurveillance system, and matched vaccine components.The study was included among studies comparing recommended vaccines againstplacebo or other vaccines and among studies comparing vaccines matching thecirculating virus against placebo or other vaccines.

Notes


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Mixéu 2002Study

Mixéu is a double blind, randomised, placebo controlled trial conducted in Brazil onflight crews of an airline company.Volunteers were 18-64 years old.The study compareda split trivalent, intramuscularly administered vaccine against placebo (vaccine diluent).Authors did not describe the methods used to ensure randomisation and blindness.

Methods

Treatment arm counted 405 participants and placebo arm 408 participants. 294 and299 participants respectively were considered protocol compliant and were includedin the outcome analysis.

Participants

The protective efficacy of the influenza vaccine was evaluated during the 1997-98influenza season. Vaccine influenza strains were: A/Nanchang/933/95, A/Texas/36/91and B/Harbin/7/94, according to WHO recommendations for the 1997-98 season.

Interventions

Outcome were: clinical cases, working days lost (wdl), and adverse effects. Illness wasdefined as flu like illness (fever 37.°C and cough, headache, myalgia, rhinorrhoea, sorethroat lasting at least 24 hours). Authors counted the episodes of illness, without respectfor the number of episodes in each participantLocal adverse effects were pain, induration, redness and swelling. Systemic adverseeffects were fever, headache, insomnia and myalgia. Adverse effects reports werecumulative for local and systemic effects and were not considered for the review.

Outcomes

Follow up was monthly and participants who returned 3 or more follow up diary wereincluded in the analysis.Circulating strains matched vaccine components.Mixéu 2002 was included among studies comparing recommended vaccines againstplacebo or other vaccines and among studies comparing vaccines matching thecirculating virus against placebo or other vaccines.

Notes


Mogabgab 1970aStudy

Randomised trial, without mention of blinding, carried out in a USA Air Force BaseMethods

Airmen, 18-21 year-old, previously unvaccinated.Participants

Data were extracted and loaded as follows:Mogabgab 1: monovalent inactivated influenza A vaccine (A2/Aichi 2/68 300 CCA)against placebo (saline treated with formaldehyde solution). Arm sizes: monovalent A(n = 881); placebo (n = 521)The vaccines were administered subcutaneously.

Interventions

Outcomes were clinical and laboratory confirmed illnesses, complications andadmissions. Numbers of illnesses were counted, and not numbers of participants.Adverse effects are not considered.All respiratory illnesses were classified as febrile (38.3°C or greater), afebrile,pharyngitis, bronchitis or pneumonia (complication).Laboratory confirmation was obtained (by culture or 4-fold antibody titre increase inacute - convalescent sera) on 20 men randomly selected each week among the ill.

Outcomes

The protective efficacy of the influenza vaccines was evaluated during the 1968-69influenza outbreak, lasting from December 9 to February 3.Virus isolated from patients was an A2/Hong Kong and matched the vaccine strain.The monovalent vaccine recommended for that year in the USA was A2/Aichi/2/68.The vaccine strain was considered to be recommended and matching the circulatingstrain.

Notes


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Mogabgab 1970bStudy

See Mogabgab 1Methods

See Mogabgab 1Participants

Data were extracted and loaded as follows:Mogabgab 2: Polyvalent influenza A and B vaccine (the 1967 military formula A/Swine/33100 CCA, A/PR8/34 100 CCA, A1/AA 1/57 100 CCA, A2/Taiwan 1/64 400 CCA,B/Lee/40 100 CCA, B/Mass 3/66 200 CCA) against placebo (saline treated withformaldehyde solution). Arm sizes: polyvalent (n=1030); placebo (n=521)All the vaccines were administered subcutaneously.

Interventions

See Mogabgab 1Outcomes

The protective efficacy of the influenza vaccines was evaluated during the 1968-69influenza outbreak, lasting from December 9 to February 3.Virus isolated from patients was an A2/Hong Kong and did not match the vaccinestrains.The recommended polyvalent formula for that year in the USA was: A/PR/8/34,A1/AA/1/57, A2/Japan/170/62, A2/Taiwan/1/64, B/Mass/3/66The vaccine strain was considered to be recommended.

Notes


Monto 1982Study

Randomised, single blind, placebo controlled trial conducted in USA.Each participantwas given a serial number that had previously been assigned randomly by a code toeither the vaccine or the placebo group.

Methods

306 volunteer university students.Vaccine arm counted 154 participants, placebo arm 152. Subjects completing the studywere 144 and 140 respectively.

Participants

Monovalent, live attenuated, intranasal influenza B vaccine against placebo (vaccinediluent).The vaccine virus, cold recombinant, was produced by recombining the attenuatedB/Ann Arbor/1/66 with a wild strain B/Hong Kong/8/73.

Interventions

Outcomes were clinical and laboratory confirmed cases and adverse effects.Patients suffered a respiratory illness if they had at least 2 respiratory symptoms.Cases were laboratory confirmed if they had an increase in antibody titre against 3influenza B virus antigens, i.e. if there was a four-fold increase from an initial sample.Adverse effects were defined as sore throat, coryza, hoarseness, cough, muscle aches,temperature >100 F occurred during the first three days after vaccination.

Outcomes

The protective efficacy of the influenza vaccine was evaluated during the 1979-80outbreak.The epidemic period was defined by first and last isolation (February 11 to March 18).Circulating virus strains were B/Singapore/79-like and B/Buenos Aires/79-like,antigenically different from that in the vaccine.The WHO recommended formula for that year was: A/USSR/90/77 or A/Brazil/11/78,A/Texas/1/77, B/Hong Kong/5/72, and didn't match the strains used to produce therecombinant virus.

Notes


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Nichol 1995Study

RCT conducted in USARandomisation was performed according to a computer-generated randomisationschedule.Double blinding was ensured by preloaded, coded identical looking syringes.

Methods

A total of 849 healthy full-time employed volunteers, 18-64 year-old were enrolled.Follow up interviews to ascertain side effects were completed for 841 subjects. Completefollow up data were obtained for 416 of 422 placebo recipients and 409 of 419 vaccinerecipients.

Participants

A subvirion, trivalent, parenteral influenza A and B vaccine was compared againstplacebo (vaccine diluent). Vaccine strains were A/Texas/36/91, A/Shangdong/9/93,B/Panama/45/90.

Interventions

Outcomes were clinical cases symptoms defined, WDL, and adverse effects. Patientswere defined as cases if they had at least one upper respiratory illness (a sore throatassociated with either fever or cough that lasted at least 24 hours).Local adverse effects were defined as arm soreness. Systemic adverse effects weredefined as fever, tiredness, feeling under the weather, muscle ache, headache.

Outcomes

Trial was conducted during the 1994-95 influenza season. The follow up period wasdefined as December 1, 1994 through March 31, 1995 (the influenza season).The USA recommended formula for that year was: A/Texas/36/91, A/Shangdong/9/93,B/Panama/45/90.

Notes


Nichol 1999Study

RCT conducted in USA. Participants were randomized 2:1 according to a predeterminedcomputer-generated randomisation schedule. Double blinding was ensured by prelabeled, coded identical looking vials.The placebo was indistinguishable in appearanceand smelling.

Methods

4561 healthy working adults, 18-64 year-old.Vaccine arm counted 3041 participants, placebo arm counted 1520 participants.

Participants

A trivalent, live attenuated influenza A and B vaccine was compared against placebo(egg allantoic fluid). Vaccine strains were A/Shenzhen/227/95, A/Wuhan/395/95,B/Harbin/7/94-like.Complete follow up data were obtained for 2874 participant in the treatment arm andfor 1433 subject in the placebo arm.

Interventions

Outcomes were clinical cases symptoms defined, working days lost (wdl), and adverseeffects. Case definition had three specification: febrile illness (fever for at least 1 dayand two or more symptoms for at least 2 days: fever, chills, headache, cough, runnynose, sore throat, muscle aches, tiredness); severe febrile illness (3 days of symptomsand 1 day of fever); febrile upper respiratory tract illness (3 days of upper respiratorytract symptoms and 1 day of fever). For analysis we chose upper respiratory tractinfection URI definition.Local adverse effects were defined as runny nose, sore throat and cough. Systemicadverse effects were defined as headache, muscle aches, chills, tiredness and fever.The trial was conducted during the 1997-98 influenza season. The follow up periodwas defined as the whole epidemic period (December 14, 1997 through to March 21,1998).

Outcomes

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The viral strain were antigenetically equivalent to those recommended for 1997-98season, but did not match the circulating strain.

Notes


Powers 1995aStudy

RCT conducted in USA.127 participants were randomly assigned to receive one of five vaccine preparationsin a double-blinded manner.

Methods

Healthy volunteers in university of St. Louis. 18-45 year-old.Participants

Data were extracted and loaded as follows:Powers 1: recombinant HA0 (n = 77) against placebo (n = 12)The recombinant HA vaccine contained full-length uncleaved haemagglutinin (HA0)glycoprotein from the influenza A/Beijing/32/92 (H3N2) virus.Three vaccine preparations(15 mg of rHA0, 15 mg of rHA0 plus alume, 90 mg of rHA0).Placebo was saline for injection.All the vaccines were administered intramuscularly.

Interventions

Outcomes were clinical and laboratory confirmed cases and adverse effects.An "influenza like illness" was defined as the presence of any respiratory symptom(s)for >=2 days, accompanied by fever or systemic symptoms of myalgias or chills.Laboratory evidence of influenza A (H3N2) virus infection was defined as either or bothof the isolation of virus from nasopharyngeal secretion and a >=four-fold increase inserum HAI antibody titre between the 3-week post-vaccination (preseason) specimenand the corresponding post-season specimen collected in the following spring.Adverse effects were defined as follows:local adverse effects: erythema, pain, tenderness, induration, arm stiffness;systemic adverse effects: headache, generalized myalgia, diarrhoea, nausea,feverishness, temperature > 37.8°C.

Outcomes

The protective efficacy of the influenza vaccines was evaluated during the 1993-94influenza season. Vaccinations were done during the last day of November and thefirst of December. The study ended in the following spring, at least 2-3 weeks afterinfluenza viruses were no longer circulating in the local communities.The circulating strain was an A (H3N2).The USA recommended formula for that year was: A/Texas/36/91, A/Beijing/32/92,B/Panama/45/90.Vaccine matched one of the recommended strains.

Notes


Powers 1995bStudy

See Powers 1Methods

See Powers 1Participants

Data were extracted and loaded as follows:Licensed trivalent (n=26) against placebo (n=12)Licensed subvirion trivalent AB vaccine contained 15 mg/dose of each the HAs frominfluenza A/Texas/36/91 (H1N1), A/Beijing/32/92 (H3N2) and B/Panama/45/90 virusesPlacebo was saline for injection.All the vaccines were administered intramuscularly.

Interventions

See Powers 1Outcomes

Página 40




See Powers 1Vaccine matched the recommended formula.

Notes


Rytel 1977Study

RCT, single blind, conducted in USAStudy participants were randomly assigned to three subgroups.

Methods

143 young adult female student nurse volunteers with low antibody titre against influenzaA or influenza B virus.Three subgroups received either two doses of the vaccine (n = 47), one dose of vaccineand one dose of placebo (n = 48) or two doses of placebo (n = 48) at 14 days apart.

Participants

Efficacy of a single or double dose of a live attenuated, bivalent, intranasal influenzaA (containing 10 exp7,2 EID50) and B (containing 10 exp7,8 EID50 ) vaccine wastested against placebo (5% sucrose). Vaccine virus strains were A/England/42/72(H3N2) and B/Hong Kong/5/72.

Interventions

Outcomes were laboratory confirmed cases and adverse effects.Laboratory confirmed case was defined as the presence of a flu-like illness (three ormore symptoms of acute respiratory disease and temperature greater then 37.2 degrees)and virus isolation and/or four fold rise in antibody titre in sera obtained at 30 days and6 months following immunisation.Local adverse effects were URI symptoms and cough and were subdivided intomoderate and severe. A definition of general adverse effects (again distinguishedamong moderate and severe) was not given.

Outcomes

Trial was conducted during the 1974-75 influenza season in which a two monthsepidemic period is described by the authors with no reference to a definition.The follow-up period of the study was generically defined as "winter and spring", lastedsix months and comprised the epidemic period.The circulating strain was A/PortChalmers/1/73 (H3N2) and presented a slight antigenicdrift when compared with vaccine strain.

Notes


Sumarokow 1971Study

Field trial conducted in Russia.Vaccinations were carried out using coded preparation.Methods

76150 persons.A first study group counted 36665 children 3-12 years old. A second study groupcounted 39485 participants aged 13-25. Only data regarding the latter were extractedand loaded.

Participants

The trial compared two live vaccines against placebo. Strains used in the vaccineswere not reported.Study arms were the following:- allantoic intranasal vaccine; n = 9945- placebo; n = 9942- tissue vaccine for oral administration; n = 9817- placebo; n = 9781Only data from the first two groups were included in the meta-analysis.

Interventions

Página 41




Outcomes were clinical and laboratory confirmed cases, deaths, severity.Clinical outcomes were all the acute respiratory infections.Laboratory confirmation was obtained on a sample of ill subjects by virus isolation ordemonstration of seroconversion.Bronchitis, otitis and pneumonia were considered as complications.

Outcomes

Outcomes were detected during the entire period of influenza outbreak.The epidemic period was defined as the period of highest influenza morbidity and lasted11 weeks from the last ten days of January to the first ten days of April.Virus circulating was A2/Hong Kong/68, and did not match the vaccine strains.

Notes


Tannock 1984Study

CCT double blind, placebo controlled, carried out in Australia.Volunteers were allocated by alternation to receive one or two doses of a trivalentsubunit vaccine or placebo.

Methods

88 volunteers, aged 16-64, staff from a Newcastle Hospital and the CommonwealthSteel Corporation.Initially 46 volunteers were assigned to each treatment, but only individuals who receivedthe expected doses of vaccine were considered as part of the study (29, 27 and 32 foreach group described above). Complete follow up data were obtained for 18, 19, and20 subjects respectively.

Participants

Trivalent vaccine (A/Brazil/11/78, A/Bangkok/1/79, B/Singapore/222/79 7 mg each)against placebo (sterile saline).Vaccine or placebo was administered by the subcutaneous route.

Interventions

Outcomes were laboratory confirmed cases and adverse effects.A case was laboratory confirmed if a respiratory illness, retrospectively reported, wasassociated with a 4-fold antibody titre increase between post-vaccination andpost-epidemic sera.Reactions to vaccination were classified as follows:local reaction: redness, swelling, warmth or irritation;local pain: pain on contact, pain with pressure, continuous pain, or restriction of armmovement;systemic reaction: fever, chills, sweating, drowsiness or insomnia.

Outcomes

The follow up period lasted 20 weeks and comprised the epidemic period (year 1981)Viral strain isolated from patients was A/Bangkok/1/79.The recommended formula for that year was: A/Brazil/11/78, A/Bangkok/1/79,B/Singapore/222/79

Notes

CAllocation concealment

Waldman 1969aStudy

RCT conducted in USA.The trial compared two inactivated vaccines (monovalent A and the commercialpolyvalent AB), administered according to different schedules (1 or 2 doses) and routeof administration (intramuscular and aerosol), against placebo (saline).The volunteers were randomly divided into 9 groups. Vaccine and placebo wereadministered in a double blind manner on two occasion 3 weeks apart. The study wascompleted by 99% of the volunteers.

Methods

2100 school teachers.Participants

Página 42




Data were extracted and loaded as follows:Waldman 5: monovalent (A/Hong Kong/68) intramuscularly administered (n = 465)against placebo (n = 59)

Interventions

Outcomes were clinical cases and side effects.Clinical case definition was "temperature > 100°F or feverish feeling plus any 2 of thefollowing symptoms: sore throat, muscle or joint pain, cough, stuffy or runny nose".Data concerning adverse effects were only partially reported by graph.

Outcomes

The protective efficacy of the influenza vaccines was evaluated during the 1968-69influenza season. The follow up period lasted 10 weeks and comprised the epidemicperiod. Outbreak was caused by an A2/Hong Kong/68 influenza virus.The monovalent vaccine recommended for that year in the USA was A2/Aichi/2/68.Vaccine was considered to be recommended and matching the circulating strain.

Notes


Waldman 1969bStudy

See Waldman 5Methods

See Waldman 5Participants

Data were extracted and loaded as follows:Waldman 6: polyvalent (A2/Japan/170/62 150 CCA, A2/Taiwan/1/64 150 CCA,B/Massachusetts/3/66 300 CCA) intramuscularly administered (n = 471) against placebo(n = 59);

Interventions

See Waldman 5Outcomes

The protective efficacy of the influenza vaccines was evaluated during the 1967-68influenza season. The follow up period lasted 10 weeks and comprised the epidemicperiod. Outbreak was caused by an A2/Hong Kong/68 influenza virus.The recommended polyvalent formula for that year in the USA was: A/PR/8/34,A1/AA/1/57, A2/Japan/170/62, A2/Taiwan/1/64, B/Mass/3/66Viruses used in the vaccines matched the recommended strains.

Notes


Waldman 1969cStudy



Data were extracted and loaded as follows:Waldman 7: monovalent A/Hong Kong/68 aerosol administered (n = 479) againstplacebo (n = 59);

Interventions


See Waldman 5Notes


Waldman 1969dStudy



Página 43




Data were extracted and loaded as follows:Waldman 8: polyvalent (A2/Japan/170/62 150 CCA, A2/Taiwan/1/64 150 CCA,B/Massachusetts/3/66 300 CCA) aerosol administered (n = 471) against placebo (n =59);

Interventions


See Waldman 6Notes


Waldman 1972aStudy

RCT conducted in a USA university campus.Volunteers were randomly allocated to study groups and were immunised in a doubleblind manner.Two inactivated vaccines (monovalent A and bivalent AB) and two different routes ofadministration (subcutaneous and aerosol) were compared against placebo (saline).

Methods

864 volunteer students and staff members.Participants

Data were extracted and loaded as follows:Monovalent A (A2/Aichi/1/68) 200 CCA aerosol against placebo. 195 treated, 98 placebo.

Interventions

Outcomes were clinical cases and adverse effects.Clinical cases were defined as febrile respiratory illness with oral temperature higherthen 99.5 degrees F.Systemic adverse effects were defined as respiratory (runny and/or stuffy nose, sorethroat, cough, shortness of breath).

Outcomes

The protective efficacy of the influenza vaccines was evaluated during the 1968-69outbreak.Study follow-up lasted 88 days and it is likely to have covered the whole epidemicperiod. Circulating viral strain was A2/Hong Kong virus and it matched the vaccinestrain.The monovalent vaccine recommended for that year in the USA was A2/Aichi/2/68.The vaccine strain was considered to be recommended and matching the circulatingstrain.

Notes


Waldman 1972bStudy



Data were extracted and loaded as follows:Monovalent A (A2/Aichi/1/68) 200 CCA subcutaneous against placebo. 190 treated,25 placebo.

Interventions


See Waldman 1Notes


Waldman 1972cStudy



Página 44




Data were extracted and loaded as follows:Bivalent AB (A2/Japan/170/62 150 CCA, A2/Taiwan/1/64 150 CCA andB/Massachusetts/3/66 200 CCA) aerosol against placebo. 194 treated, 25 placebo.

Interventions


The protective efficacy of the influenza vaccines was evaluated during the 1968-69outbreak.Study follow-up lasted 88 days and it is likely to have covered the whole epidemicperiod. Circulating viral strain was A2/Hong Kong virus.The recommended polyvalent formula for that year in the USA was: A/PR/8/34,A1/AA/1/57, A2/Japan/170/62, A2/Taiwan/1/64, B/Mass/3/66The vaccine strain was considered to be recommended.

Notes


Waldman 1972dStudy



Data were extracted and loaded as follows:Bivalent AB (A2/Japan/170/62 150 CCA, A2/Taiwan/1/64 150 CCA andB/Massachusetts/3/66 200 CCA) subcutaneous against placebo. 187 treated and 23placebo.

Interventions


See Waldman 3Notes


Weingarten 1985Study

RCT conducted in USAParticipants were assigned using a random-number generator.The injections were given and the data were collected in a double blind manner.

Methods

179 healthy volunteer hospital employees, 21-65 year-old.Each arm counted 91 and 88 participants respectively.

Participants

Split trivalent containing 15 mg each of A/Chile/1/83 (H1N1), A/Philippines/2/82 (H3N2),and B/USSR/100/83 hemagglutinin antigens)Saline placebo.All injections were given intramuscularly.

Interventions

Outcomes were clinical cases symptoms defined, WDL, and adverse effects.An influenza illness was defined by the CDC case definition: a documented temperaturegreater than 100°F and at least the symptoms of cough or sore throat. Data regardingadverse effects were not complete and therefore not considered.

Outcomes

Trial was conducted during the 1985-86 influenza season.Epidemic influenza was defined according to population surveillance data (withoutbetter explanation), began in December 1985 and concluded in February 1986. Thefollow up comprised the epidemic period and lasted 67 days.Most of the influenza infections were caused by type B. In authors' opinion there waspoor closeness of fit between the virus in the vaccine and the circulating virus.The recommended formula for that year was A/Chile/1/83 (H1N1), A/Philippines/2/82(H3N2), and B/USSR/100/83 .

Notes


Página 45




Wilde 1999aStudy

Wilde is a RCT conducted in USA. Volunteers were randomly allocated to receive atrivalent, inactivated, intramuscularly administered vaccine or a control (meningococcalvaccine, pneumococcal vaccine or placebo) using a four-units block randomisation.Groups were evaluated in a double-blind fashion.

Methods

Health care professionals without chronic medical problems and younger than 50 years.Treatment and placebo arm counted respectively 52 and 50 participants in 1992/93

Participants

The protective efficacy of the influenza vaccine was evaluated during the 1992-93outbreak. Vaccine influenza strains were: A/Texas/36/91, A/Beijing/353/89 andB/Panama/45/90 and control was meningococcal vaccine.

Interventions

Outcomes were: laboratory confirmed cases and working days lost (wdl). Treatmentand placebo arm counted, respectively, 52 and 50 subjects in 1992/93, 51 and 52subjects in 1993/94, 77 and 77 subjects in 1994/95.Outcomes were detected during the whole follow up period, from October-Novemberto March-April, in each study year. Laboratory confirmation was based on four-fold orgreater rise in antibody titre occurred between the 4-week-post injection andend-of-season serum sample.

Outcomes

Viral strains isolated from cases were A(H3N2) and B strains: a good match wasachieved between the epidemic influenza subtypes and the vaccine components during1993/94 influenza season; there was a partial match during 1992/93 and 1994/95influenza season.As every year the vaccine strains matched at least one of several circulating virusesthe study was included among those comparing recommended vaccines against placeboor other vaccines and among those comparing vaccines matching the circulating virusagainst placebo or other vaccines.

Notes


Wilde 1999bStudy

See Wilde 1Methods

Health care professionals without chronic medical problems and younger than 50 years.Treatment and placebo arm counted respectively 51 and 52 subjects in 1993/94,

Participants

The protective efficacy of the influenza vaccine was evaluated during the 1993-94outbreak. Vaccine influenza strains were: A/Texas/36/91, A/Beijing/32/92 andB/Panama/45/90 and control was pneumococcal vaccine.

Interventions

See Wilde 1Outcomes

See Wilde 1Notes


Wilde 1999cStudy

See Wilde 1Methods

Health care professionals without chronic medical problems and younger than 50 years.Treatment and placebo arm counted respectively 77 and 77 participants in 1994/95.

Participants

The protective efficacy of the influenza vaccine was evaluated during the 1994-95outbreak. Vaccine influenza strains were: A/Texas/36/91, A/Shangdong/9/32 andB/Panama/45/90 and control was sterile saline for injection.

Interventions

See Wilde 1Outcomes

Página 46




See Wilde 1Notes


Williams 1973Study

Williams reports the results of a double-blind randomised field trial carried out inCanadian military basesVolunteers particulars were entered, in order of attendance, on vaccination registersthat indicate by code letter the vaccine to be given. The allocation of vaccine code wasat random. The vials were coded in such a manner that the vaccinator didn't knowwhich type of vaccine was being used.

Methods

Healthy volunteer military recruits.Participants

Data were extracted and loaded as follow: a monovalent "standard" IMH (Institute ofMicrobiology and Hygiene) aqueous killed influenza A vaccine (A2/HK/68) against amonovalent influenza B vaccine (B/Mass/66).Participants in the arms were: 1947 (monovalent A), 1955 (monovalent B)All the vaccines were inoculated subcutaneously.

Interventions

Outcomes were clinical cases and side effects.Clinical cases were classified as "respiratory illness" without further specification.Adverse effects had unsatisfactory definition to be extracted and loaded.Only cases occurred during the epidemic period were evaluated.

Outcomes

Study was conducted during the 1968-69 influenza season.In one of the bases an influenza outbreak occurred during the last week of December1968 and January 1969.3 strains, identified as A2/Hong Kong, were isolated from ill men and were consideredmatching the monovalent A vaccine. The follow up period lasted 16 weeks.The monovalent vaccine recommended for that year in the USA was A2/Aichi/2/68.The vaccine strain was considered to be recommended and matching the circulatingstrain.

Notes


Characteristics of excluded studies

Reason for exclusionStudy

Data tables and figure missing.Ambrosch 1976

RCT, single blind. Outcomes were clinical cases and adverse effects.Follow up data were not reported by arms.

Aoki 1986

Non original dataBelshe 2001

Outcome measures outside inclusion criteriaBoyce 2001

The study is not RCTChlibek 2002

RCT. More than 75% of the study population is out of the range of age stated in the protocol.Clover 1991

The study does not contain effectiveness estimatesDas 2002

Data tables and figure missing.Davies 1973

Página 47




RCT, double blind. Two bivalent inactivated influenza vaccines, with the same viralcomposition, differing in purification procedures, were compared.Outcomes were clinical cases and adverse effects.Raw data about clinical cases were not reported by arm.Circulating virus showed significant antigenic differences from the A2 vaccine strain.

Finklea 1969

The study is not RCTGerstoft 2001

Outcome measures outside inclusion criteriaGross 1999

The study is not RCTGrotto 1998

Gruber is a RCT conducted in USA on 41 cystic fibrosis (CF) patients and 89 family members,recruited through a clinic. Participants were randomly assigned in a double-blinded fashionby family to receive either intranasal live cold-adapted influenza A vaccine or therecommended intramuscular trivalent inactivated influenza vaccine.The study lasted 3 years (from 1989 to 1991). Participants were immunised each fall stayingin the same assigned vaccine group. The live vaccine arm counted 20 CF and 33 familymembers; the trivalent vaccine arm 21 and 56 respectively.69 of them (17 CF patients and 52 family members) dropped out. The reasons were statedin the article.The live vaccine was the same all over the period: A/Kawasaki/9/86 (H1N1) 107,3 pfu, A/LosAngeles/2/87 107,3 pfu.The viral strains used in the inactivated vaccines were:- 1989-1990: A/Taiwan/1/86 (H1N1), A/Shanghai/11/87 (H3N2), B/Yagamata/16/88,15mg/dose of each- 1990-1991: A/Taiwan/1/86 (H1N1), A/Shanghai/16/89 (H3N2), B/Yagamata/16/88,15mg/dose of each- 1991-1992: A/Taiwan/1/86 (H1N1), A/Beijing/353/89 (H3N2), B/Panama/45/90, 15 mg/doseof eachLive vaccine recipient also received monovalent inactivated influenza B vaccine (identical tothat contained in the trivalent vaccine) as intramuscular placebo. Allantoic fluid was theplacebo for aerosol administration.Data were extracted and loaded for family members only.Outcomes were clinical and laboratory confirmed cases, working days lost (WDL), admissions,deaths and adverse effects.Clinical cases were classified as "respiratory illness" or "febrile respiratory illness". Laboratoryconfirmed cases were defined by an influenza virus isolation from a throat swab.Adverse effects were defined as temperature > 38°C, rhinorrhoea, sore throat, cough,increasing sputum, redness, swelling, chills. Results are expressed as % of subject-dayswith symptoms.Participants were followed throughout the period. Owing to the drop outs, vaccinated werecounted as subject-years: 54 in the live vaccine arm; 56 in the trivalent vaccine arm.The influenza illness surveillance period for study participants was defined as the intervalfrom the date of the first influenza isolate from population under routine surveillance to 2weeks after the last isolate for each year.Viral strains circulating during the outbreaks were:- 1989-1990: A/Shanghai/11/87 (H3N2)- 1990-1991: A/Beijing/353/89 (H3N2), B/Panama/45/90-like- 1991-1992: A/Beijing/353/89 (H3N2).This trial was excluded since it was not placebo controlled and authors did not specify if thestrains used to develop cold adapted and inactivated vaccines were antigenetically comparableor not.

Gruber 1994

The study is not randomised: all the volunteers were immunised on a single day and theintention to allocate patients randomly was not strictly adhered to.

Haigh 1973

Página 48




Outcome measures outside inclusion criteriaHalperin 2002

RCT. Clinical outcomes were side effects only.Hobson 1971

This trial is described in the "included studies" section. Since A/Hong Kong vaccine wasshown to protect during the influenza A/England outbreak in 1972, all the 1972 and 1973entrants were given influenza A/England/42/72 vaccine (200 IU) in October 1973. The 1973entrants were randomly allocated to receive vaccine A/England alone or combined withB/Victoria (50 IU) and B/Hong Kong (50 IU). Blinding was ensured by coded labels.Boys in the boarding school had been observed during an outbreak due simultaneously toinfluenza A/Port Chalmers, B/Hong Kong and B intermediate strains in March 1974.Efficacy of the vaccines in preventing influenza A or influenza B outbreak was separatelyassessed in sub-groups of vaccinated boys, as follows.Hoskins 2: laboratory confirmed influenza A cases were detected in the 1970-71 entry (244influenza A vaccinates; 226 influenza B vaccinates).The trial was excluded since it was not placebo controlled, and most of the participants werevaccinated with a formula that was not recommended for that year and did not match thecirculating strain.Laboratory confirmation was based on culture and/or four-fold or greater rise in antibody titreoccurring between acute and convalescent sera. Cases without virus isolation but withserological evidence of infection with both influenza A and B viruses were excluded.The first boy reported sick on Feb. 28, 1974 and the last on March 30.

Hoskins 1976a

The trial was excluded: it was not placebo controlled, most of the participants were vaccinatedwith a formula that was not recommended for that year and the contemporary presence ofinfluenza A and B viruses in the outbreak make it unwise to consider other comparisons.

Hoskins 1976b

Hoskins reported the prosecution of a study started in 1970, and described in Flu 65 and Flu160, during the 1976 outbreak. At the date all the participants were vaccinated against thecirculating viral strains, so that a control group was missing.

Hoskins 1979

The study is not prospective. It appears as an historical cohort.Howell 1967

The study is not RCTJianping 1999

Outcome measures outside inclusion criteriaKeitel 2001

Tables and text show inconsistencies that do not allow data extractionKiderman 2001

Liem reported the results of 9 placebo controlled clinical trials and two field studies, involvinga total of about 10000 participants, carried out in several countries to assess the efficacy ofkilled influenza spray vaccines. Studies were conducted during the years 1969-71.Allocation of the participants to the arms of the trials was done according to a predeterminedrandomisation scheme. 8 of them were double-blind. The field studies were not randomised.The attack rate for influenza among the population study was very low, and in two of thetrials vaccination procedure started too late, when outbreak was ongoing.The attack rates, exclusively based on the serologically confirmed cases, are only reportedby a graph and it is impossible to guess the crude data.

Liem 1973

The study does not report original resultsMendelman 2001

The study is not RCTMonto 2000

CCT. Clinical outcomes were side effects only.Mostow 1977

The study is not RCTMuennig 2001

RCT. Adverse effects only.Nichol 1996

The study is a reviewNichol 1999a

Página 49




The study is not RCTNichol 2001

The study contain data from previous studiesNichol 2003

The study is not RCTPyhala 2001

RCT. Clinical outcomes were adverse effects and infections (with or without illness)serologically confirmed. It was impossible to work out the number of clinical cases.

Pyrhonen 1981

Outcome measures outside inclusion criteriaRimmelzwaan 2000

Ruben is a randomised, not blind, not placebo controlled trial, conducted in a USA universitycampus on 3103 healthy volunteer students, 17-22 year-old. Authors don't specify the methodfor randomisation.Authors compared a split bivalent vaccine intramuscularly administered against a wholeinactivated subcutaneous bivalent vaccine. All vaccines contained 400 CCA units of InfluenzaA/Aichi/68/H3N2 and 300 CCA units of B/Mass/66. The "split vaccine" arm counted 1791participants, the "whole vaccine" arm 1312.Outcomes were clinical cases, defined as "febrile upper respiratory illness".Cases were detected during the whole epidemic period, lasting 3 weeks, from January 15to early February 1972.Circulating viral strain was an A/Hong Kong virus and it probably matched the vaccine strain.The incidence of clinical influenza in the study groups was also compared against the outbreakoccurring in the campus among non vaccinated students: this observational comparison wasnot considered.The study was excluded since it was not placebo controlled and both the arms contained thesame vaccine strains.

Ruben 1973

Outcome measures outside inclusion criteriaSaxen 1999

The article reports a small part of the Hoskins' trial.It compared illness occurring among a group of vaccinated boys against non vaccinatedcontrols that had no part in the trial.

Smith 1977

Authors did not report crude data concerning the clinical outcomes.Spencer 1975

Reporting does not allow one to understand the methods used to allocate participants andto conceal allocation.As for the clinical outcomes, authors didn't report the crude data.

Spencer 1979

CCT. Side effects only.Taylor 1966

Outcome measures outside inclusion criteriaTreanor 2001

Outcome measures outside inclusion criteriaTreanor 2002

The study was not randomised.Data reporting was not complete.

Warshauer 1976

A monovalent aqueous killed influenza A vaccine (A/Hong Kong/68 400 CCA) was comparedagainst a monovalent aqueous killed influenza B vaccine (B/Mass766 400 CCA); participantsin the two arms were 2214 and 2231 respectively. In the bases that took part in the trial noinfluenza outbreak occurred, but influenza-like illnesses had been noted during a 5 weeksperiod (January 1969). The follow up period lasted 18 weeks. Occurrence of respiratorydisease was reported for both the follow up and the epidemic period.

Williams 1973b

Página 50




The trial compared three "standard" IMH aqueous killed vaccines: a monovalent influenzaA vaccine (A2/HK/68), a monovalent influenza B vaccine (B/Mass/66) and a bivalent one(A2/Mtl/68, B/Mass/66). Participants in the three arms were 987, 988 and 996 respectively.In bases that took part in the trial no influenza outbreak occurred. Occurrence of respiratorydisease was reported for the follow up period only (13 weeks).Outcomes were clinical cases and side effects.Clinical cases were classified as "respiratory illness" or "non-respiratory illness", withoutfurther specification. Adverse effects had unsatisfactory definition to be extracted and loaded.

Williams 1973c

The study is not RCTWood 1999

The study is not RCTWood 2000

CARÁTULA

Vacunas para la prevención de la influenza en adultos sanosTitulo

Demicheli V, Rivetti D, Deeks JJ, Jefferson TOAutor(es)

Demicheli y Rivetti cotejaron los criterios de inclusión.Rivetti extrajo los datosDemicheli registró los datos y redactó la versión actualizadaDeeks y Jefferson verificaron e hicieron comentarios sobre el borrador

Contribución de los autores

1998/4Número de protocolo publicadoinicialmente

1999/4Número de revisión publicadainicialmente

01 abril 2004Fecha de la modificación másreciente"

21 mayo 2004"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente

En la actualización de 2004 se incluyeron cinco estudios adicionales queno se habían identificado en las búsquedas originales y se actualizaronlas referencias y el texto.También se evaluaron y excluyeron otros 25estudios. Se utilizó el modelo de efectos aleatorios para analizar todaslas comparaciones y los resultados. Las conclusiones y los resultadosactualizados de esta revisión no cambian demasiado.

Cambios más recientes

El autor no facilitó la informaciónFecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos

01 diciembre 2003Fecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos

Página 51



El autor no facilitó la informaciónFecha de modificación de lasección conclusiones de losautores

Dr Vittorio DemicheliServizo Sovrazonale di EpidemiologiaASL 20, Via Venezia 6Alessandria15100PiemonteITALYTélefono: +39 0131 307821E-mail: [email protected]: +39 0131 307847

Dirección de contacto

CD001269-ESNúmero de la Cochrane Library

Cochrane Acute Respiratory Infections GroupGrupo editorial

HM-ARICódigo del grupo editorial

RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Vacuna versus placebo

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes

Nº deestudios

Resultado

0.77 [0.69, 0.86]Riesgo Relativo (efectosaleatorios) IC del 95%

381302501 Casos de influenza(clínicamente definidos)


28381102 Casos de influenza(confirmados mediante serología)

-0.12 [-0.24, 0.00]Diferencia de mediasponderada (efectosaleatorios) IC del 95%

5572603 Días de trabajo perdidos


22840304 Complicaciones

0.65 [0.34, 1.22]Riesgo Relativo (efectosfijos) IC del 95%

5261405 Ingresos en el hospital

Subtotalesúnicamente

Riesgo Relativo (efectosaleatorios) IC del 95%

06 Efectos adversos de lasvacunas para virus vivos enaerosol

Subtotalesúnicamente

Riesgo Relativo (efectosaleatorios) IC del 95%

07 Efectos adversos de lasvacunas inactivadas parenterales

02 Al menos una vacuna recomendada para ese año versus placebo u otra vacuna


Nº deestudios

Resultado



Página 52



02 Al menos una vacuna recomendada para ese año versus placebo u otra vacuna



-0.16 [-0.29, -0.04]Diferencia de mediasponderada (efectosaleatorios) IC del 95%


03 Vacuna compatible con la cepa circulante versus placebo u otra vacuna


Nº deestudios

Resultado





-0.04 [-0.07, -0.02]Diferencia de mediasponderada (efectosaleatorios) IC del 95%


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GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Vacuna versus placebo

01.01 Casos de influenza (clínicamente definidos)

Página 54



01.02 Casos de influenza (confirmados mediante serología)

Página 55



01.03 Días de trabajo perdidos

01.04 Complicaciones

Página 56



01.05 Ingresos en el hospital

Página 57



01.06 Efectos adversos de las vacunas para virus vivos en aerosol

Página 58



01.07 Efectos adversos de las vacunas inactivadas parenterales

Página 59



Fig. 02 Al menos una vacuna recomendada para ese año versus placebo u otra vacuna


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Página 61




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Fig. 03 Vacuna compatible con la cepa circulante versus placebo u otra vacuna


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Documents

Vacunas para la prevención de la influenza en adultos sanos · 2005-06-29 · (2) vacunas de subunidades de virión que se elaboran sólo de antígenos superficiales (H y N); (3)