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VALIDAÇÃO DE PROCESSOS

Curso de Capacitação de Inspetores – Curso de Capacitação de Inspetores – Boas Práticas de Fabricação de Boas Práticas de Fabricação de

MedicamentosMedicamentos

13/05/0813/05/08


VALIDAÇÃOVALIDAÇÃO

Parte essencial de Boas Práticas de Fabricação



ELEMENTO DA GARANTIA DA QUALIDADE ASSOCIADA A UM PRODUTO OU PROCESSO EM

PARTICULAR

VALIDAÇÃO


NÍVEIS DE ESTUDO DE VALIDAÇÃONÍVEIS DE ESTUDO DE VALIDAÇÃO


VALIDAÇÃO X QUALIFICAÇÃOVALIDAÇÃO X QUALIFICAÇÃO

QUALIFICAÇÃO

Ação de prover e documentar que qualquer instalação, sistema e equipamento são apropriadamente instalados, e/ou funcionam corretamente e levam aos resultados esperados.

QUALIFICAÇÃO DE EQUIPAMENTOS

Conjunto de operações que estabelece sob condições especificadas, que os resultados dos testes de determinado equipamento demonstram que o mesmo apresenta o desempenho previsto. Os instrumentos e sistemas de medição devem ser calibrados.

QUALIFICAÇÃO

É uma parte (estágio inicial) da validação, mas as etapas individuais da qualificação sozinhas não constituem validação de processos.


QUALIFICAÇÃO DE EQUIPAMENTOSQUALIFICAÇÃO DE EQUIPAMENTOS E INSTALAÇÕES E INSTALAÇÕES

QUALIFICAÇÃO DE DESENHO (QD)

Evidência documentada de que as instalações, utilidades, equipamentos e processos foram desenhados de acordo com os requisitos de GMP.

QUALIFICAÇÃO DE INSTALAÇÃO (QI)

Execução de testes para assegurar que as instalações (tais como máquinas, equipamentos de medida, utilidades, áreas de fabricação) usadas em um processo de fabricação são apropriadamente selecionadas e corretamente instaladas de acordo com especificações estabelecidas.


As especificações de compra, desenhos, manuais, detalhes do fornecedor devem ser verificados durante esta etapa.

Requisitos para calibração, manutenção e limpeza devem ser desenvolvidos durante esta etapa.


Deve incluir identificação e verificação de todos os elementos do sistema, partes, serviços, controles, indicadores e outros componentes.

Equipamentos de medida e controle devem ser calibrados contra padrões nacionais ou internacionais que sejam rastreáveis.


O relatório de qualificação de instalação deve indicar se a instalação foi satisfatória e deve incluir detalhes do fornecedor e fabricante, nome do sistema ou equipamento, modelo e número de série, data de instalação, procedimentos relevantes e certificados.

QUALIFICAÇÃO OPERACIONAL (QO)

Verificação documentada que o sistema ou subsistema apresenta desempenho conforme previsto, em todas as faixas operacionais consideradas.

Todos os equipamentos utilizados na execução dos testes, devem ser identificados e calibrados antes de serem usados.


Controles de operação, alarmes, interruptores, mostradores e outros componentes operacionais devem ser testados.


O relatório de qualificação operacional deve indicar que a operação foi satisfatória.

Procedimentos operacionais para operação devem ser finalizados e aprovados.

Treinamentos dos operadores dos sistemas e equipamentos devem ser providenciados e mantidos os registros.


Os sistemas e equipamentos devem ser liberados para uso em rotina após finalizada a qualificação operacional, desde que comprovado que a calibração, limpeza, manutenção, treinamento, testes relacionados e resultados encontrados foram aceitáveis.

QUALIFICAÇÃO DE DESEMPENHO/PERFORMANCE (QP)

Evidência documentada a qual verifica que o equipamento ou sistema opera consistentemente e com reprodutibilidade conforme parâmetros e especificações definidas. (o termo “validação de processo” pode também ser usado.)

REQUALIFICAÇÃO

Deve ser realizada de acordo com um programa definido. A freqüência de requalificação pode ser determinada baseado nos fatores tais como as análises de resultados relacionados à calibração, verificação e manutenção.

REQUALIFICAÇÃO

Deve ocorrer requalificação periódica, assim como requalificação após mudanças.

A requalificação deve ser considerada como parte de um procedimento de controle de mudanças.


VALIDAÇÃO - ABORDAGENSVALIDAÇÃO - ABORDAGENS

TIPOS DE VALIDAÇÃO TIPOS DE VALIDAÇÃO


Ato documentado, baseado na execução de um plano de Ato documentado, baseado na execução de um plano de

testes previamente definidos, que demonstre que um novo testes previamente definidos, que demonstre que um novo

sistema ou processo ainda não operacionalizado, satisfaz as sistema ou processo ainda não operacionalizado, satisfaz as

especificações funcionais e expectativas de desempenho.especificações funcionais e expectativas de desempenho.

Validação executada durante a fase de desenvolvimento, por Validação executada durante a fase de desenvolvimento, por

meio de uma análise de risco do processo de produção, o qual meio de uma análise de risco do processo de produção, o qual

é detalhado em etapas individuais; estas são então avaliadas é detalhado em etapas individuais; estas são então avaliadas

com base na experiência passada para determinar se elas com base na experiência passada para determinar se elas

podem levar a situações críticas. podem levar a situações críticas.


Se ao final do processo de validação os resultados Se ao final do processo de validação os resultados

são aceitáveis, o processo é satisfatório.são aceitáveis, o processo é satisfatório.

Se os resultados forem insatisfatórios deve-se Se os resultados forem insatisfatórios deve-se

buscar modificação no processo até que o mesmo buscar modificação no processo até que o mesmo

apresente resultados aceitáveis.apresente resultados aceitáveis.

Esta forma de validação é essencial para limitar o Esta forma de validação é essencial para limitar o

risco de erros que ocorrem em escala de produção risco de erros que ocorrem em escala de produção

industrial.industrial.


Validação realizada durante a produção de rotina.

Este método somente é eficaz caso o estágio de

desenvolvimento do produto tenha resultado no

conhecimento adequado das bases do processo.

Os primeiros lotes de produção industrial devem ser

monitorados da forma mais abrangente possível.


VALIDAÇÃO RETROSPECTIVAVALIDAÇÃO RETROSPECTIVAAto documentado baseado na revisão e análise de

de registros históricos, atestando que um sistema

ou processo já em uso satisfaz as expectativas de

desempenho.

Envolve a verificação da experiência passada de

produção, assumindo-se que a composição,

procedimentos e equipamentos permanecem

inalterados.


VALIDAÇÃO RETROSPECTIVAVALIDAÇÃO RETROSPECTIVANunca deve ser aplicada a novos processos ou

produtos.

Somente deve ser considerada em circunstâncias

especiais (ex: quando os requisitos de validação

são estabelecidos pela primeira vez dentro da

empresa).

Validação retrospectiva pode ser útil para

estabelecer prioridades do programa de validação.

ABORDAGEM EXPERIMENTAL

APLICÁVEL ÀS VALIDAÇÕES PROSPECTIVA E CONCORRENTE



TIPOS DE VALIDAÇÃO DE PROCESSOTIPOS DE VALIDAÇÃO DE PROCESSO

ProspectivaConcorrente

Retrospectiva

RevalidaçãoProcesso Industrial

Presente

PassadoFuturo


DOCUMENTAÇÃO ASSOCIADA À DOCUMENTAÇÃO ASSOCIADA À VALIDAÇÃOVALIDAÇÃO

PLANO MESTRE DE VALIDAÇÃO

O PMV deve conter os ELEMENTOS CHAVE do programa de validação. Deve ser conciso e claro, bem como conter, no mínimo:

Uma Política de Validação;

Estrutura Organizacional das atividades de validação;

Sumário/Relação das instalações, sistemas, equipamentos e processos que se encontram validados e dos que ainda deverão ser validados (status atual e programação);

Modelos de documentos (ex: modelo de protocolo e de relatório). Estes modelos poderão constar no PMV ou estarem referenciados em outro documento.

PLANO MESTRE DE VALIDAÇÃO

Planejamento e Cronograma. O planejamento deve levar em conta a matriz acima mencionada. O PMV requer atualização contínua e deve prever treinamentos e outros requisitos específicos para a condução da validação;

Controle de Mudanças;

Referências cruzadas.

No caso de projetos de maior dimensão, como a construção de uma nova fábrica, muitas vezes é melhor elaborar um PMV separado daquele dedicado às antigas instalações. Em tais casos, o PMV deve ser parte do gerenciamento do projeto como um todo.

PROTOCOLOS DE QUALIFICAÇÃO E VALIDAÇÃO

Os protocolos devem incluir no mínimo as seguintes informações:-Os objetivos do estudo;- O local de realização do estudo;- Pessoal responsável;- Descrição dos procedimentos que serão seguidos;- Equipamentos que serão utilizados;-Padrões e critérios para processos e produtos relevantes;-Tipo de validação;-Parâmetros de processo;-Requisitos de amostragem, testes e monitoramento;-Critérios de aceitação.

PROTOCOLOS DE QUALIFICAÇÃO E VALIDAÇÃO

Deve ser descrito como os resultados serão analisados.

O protocolo deve ser aprovado antes do uso. Quaisquer mudanças no protocolo deve ser aprovada antes da implementação da mudança.

RELATÓRIOS DE QUALIFICAÇÃO E VALIDAÇÃO

Os relatórios devem refletir os protocolos seguidos e incluir no mínimo:-O título e objetivos do estudo;-Referência ao protocolo;-Detalhes dos materiais, equipamentos, programas e ciclos utilizados;-Procedimentos e métodos testados.


Os resultados devem ser avaliados, analisados e comparados com os critérios de aceitação. Desvios e resultados fora dos limites especificados devem ser investigados. Se forem aceitos devem ser justificados. Quando necessário, estudos adicionais devem ser realizados.


Concluída a qualificação e validação, devem ser feitas recomendações quanto aos limites e critérios a serem aplicados na rotina.


-Os departamentos responsáveis pela qualificação e validação devem aprovar o relatório.-A conclusão do relatório deve indicar se a qualificação e/ou validação foi considerada satisfatória.-A Garantia da Qualidade deve aprovar o relatório após revisão final.

VALIDAÇÃO DE PROCESSOS NÃO-ESTÉREIS

A validação de processos provê evidência documentada que um processo é capaz de confiável e repetidamente gerar um produto conforme a qualidade requerida.

A validação de processos deve abranger no mínimo as etapas e parâmetros críticos que tenham impacto na qualidade do produto.


VALIDAÇÃO PROSPECTIVAVALIDAÇÃO PROSPECTIVA

Os fatores e parâmetros críticos que podem afetar a qualidade do produto devem ser determinados durante o desenvolvimento.

A criticidade destes fatores deve ser determinada, sempre que possível, por meio de desafio de “pior caso”.

A validação deve ser realizada de acordo com um protocolo de validação.


VALIDAÇÃO PROSPECTIVAVALIDAÇÃO PROSPECTIVA O protocolo deve incluir: Descrição do processo; Descrição do experimento; Detalhes dos equipamentos a serem utilizados, bem como o status de calibração;

As variáveis a serem monitoradas; As amostras a serem retiradas – onde, quando, como e quanto; As características/atributos do produto que serão monitorados,

bem como os métodos de teste; Limites de aceitação; Cronograma; Responsabilidades; Detalhes dos métodos para registro e avaliação dos resultados,

incluindo análise estatística.



Todos os equipamentos, ambiente de produção e métodos analíticos a serem utilizados devem estar completamente qualificados e/ou validados.

Pessoal participante do trabalho de validação deve estar apropriadamente treinado.

A documentação de fabricação do lote a ser utilizada deve ser preparada após os parâmetros críticos serem identificados, parâmetros operacionais, especificações dos componentes e condições ambientais serem determinados e especificados.

Um número de lotes de produto deve então ser produzido. O número de lotes produzidos em um exercício de validação deve ser suficiente para permitir estabelecer a extensão normal de variação e tendências, além de gerar dados suficientes para avaliação.



Mínimo três lotes consecutivos que atendam aos requisitos .

Os lotes devem ser do mesmo tamanho, assim como do mesmo tamanho de lote da escala de produção.

Testes extensivos devem ser realizados no produto nos vários estágios durantes o processo de fabricação dos lotes, incluindo no produto final e sua embalagem.

Os resultados devem estar documentados no relatório de validação.


VALIDAÇÃO PROSPECTIVAVALIDAÇÃO PROSPECTIVA O relatório deve incluir, no mínimo:b. A descrição do processo, incluindo detalhes das etapas

críticas;c. Sumário detalhado dos resultados obtidos do controle em

processo e teste do produto acabado, incluindo dados de testes que falharam;

d. Qualquer trabalho realizado além do especificado no protocolo ou qualquer desvio deve ser formalmente descrito com uma explanação;

e. Revisão e comparação dos resultados com aqueles esperados;

f. Aceitação/rejeição formal do trabalho pelo time responsável pela validação, após adoção de qualquer medida corretiva ou repetição do trabalho.



Conclusão e recomendações devem ser feitas para monitoramento e controles em processo durante a rotina de produção, baseado nos resultados obtidos.

Estes devem ser incorporados nos documentos de fabricação e embalagem dos lotes e/ou nos procedimentos operacionais para uso em rotina. Limites e freqüências devem ser especificados, assim como as ações a serem tomadas no caso dos limites serem excedidos.


VALIDAÇÃO CONCORRENTEVALIDAÇÃO CONCORRENTE

Em certos casos, pode ser apropriado validar um processo durante a rotina de produção.

Exemplos: onde o produto é de uma concentração diferente de um produto previamente validado, um comprimido de formato diferente ou nos casos de processo bem conhecidos.

Certificado de Aprovação

Aprovação de Relatório

Status: ValidadoEspecificações

Processo on-going

Controle de desvios

Execução de Protocolos

Qualificação de desenho

Avaliação de Risco

Elaboração de Protocolos IQ/OQ/PQ

Plano Mestre de Validação

CICLO DE VALIDAÇÃO


Operações UnitáriasOperações Unitárias

Granulador VerticalSecador de Leito

FluidizadoMisturador tipo Bins Máquina de Compressão

Estação de Lavagem Linha de Embalagem Máquina de Revestimento

OPERAÇÕES UNITÁRIAS


ANÁLISE DE PROCESSOANÁLISE DE PROCESSO

ESPECIFICAÇÕES

VELOCIDADE DA LÂMINA DE BASEDURAÇÃO

VAZÃOVELOCIDADE LÂMINA DE BASE

VELOCIDADE DAS FACAS LATERAISDURAÇÃO DOS DOIS ELEMENTOS

POTÊNCIA CONSUMIDA

UMIDADE DO ARTEMPERATURA DO AR

DURAÇÃO

PENEIRAVELOCIDADE DE OSCILAÇÃO

QUANTIDADE DE ALIMENTAÇÃO

VELOCIDADECARGA

FORÇAVELOCIDADE

ADIÇÃOIDENTIFICAÇÃO

QUANTIDADE

MEIO AMBIENTESAÚDE OCUPACIONAL

HIGIENE X SANITIZAÇÃOSEGURANÇA OPERACIONAL

AUSÊNCIA DE PARTICULADOS

VAZÃO GRANULANTE GRANULOS

VISCOSIDADE

PERFIL GRANULOMÉTRICOUMIDADE AR

UMIDADE DO PRODUTOTEMPERATURA AR E/S E PRODUTO

RENOVAÇÀO % ARVAZÃO

PERFIL GRANULOMÉTRICOTEOR DE ÁGUA

UNIFORMIDADE DE MASSAUNIFOR. DISTRIB. LUBRIFICANTE

FRIABILIDADE / DUREZADESINTEGRAÇÃO / ESPESSURA

PLANO DE QUALIFICAÇÃO E VALIDAÇÃO PARA FABRICAÇÃO DE SÓLIDOS ORAIS

OPERAÇÕES

FRACIONAMENTO

INSUMOS

MISTURA

GRANULAÇÃO

SECAGEM

PENEIRAGEM

MISTURA

COMPRESSÃO

ELEMENTOS CRÍTICOSCONTROLES DO PROCESSO



Fatores críticos ou parâmetrosNecessário serem determinadosNecessários serem monitorados

durante a validaçãoPodem afetar a qualidade do produto


ValidaçãoValidação

LimitesRegistro

◦ Especificações de estabilidadeEspecificação de liberaçãoLimites de Validação

Batch release limits

Marketing authorisation limitsbased on stability specifications

Validation limits


Determinando pontos críticos

Exemplo de um processo de granulação de comprimidos

Distribuição do tamanho de partículas do ativoTempo de mistura dos pós Tempo e velocidade da granulaçãoQuantidade da solução granulanteTempo de secagem – conteúdo final de umidade, distribuição do tamanho dos grânulosConteúdo e uniformidade do ativo no granulado, tempo de mistura – Homogeneidade da mistura


Variáveis - compressão

Volume de preenchimentoForça de compressãoVelocidade do discoTamanho do grânulo e alimentaçãoForça de ejeção


Parâmetros compressão

● Peso● Espessura

● Dureza● Friabilidade

● Desintegração● Dissolução

Variáveis no revestimento

● Taxa de Spray● Temperatura do ar de

entrada e de saída● Peso após

revestimento

Assegura a produção de lotes uniformes que atendam às especificações requeridas

Não melhora processos

Apenas confirma ou não que o processo foi adequadamente desenvolvido e que

encontra-se sob controle

Validação

A validação permite:

REVALIDAÇÃO

Assegurar que as mudanças intencionais ou não, no processo de produção, equipamentos e no

ambiente, não afetam adversamente as características do processo e qualidade do

produto.

Assegurar que os processos e procedimentos permanecem capazes de alcançar os resultados

pretendidos.

REVALIDAÇÃO

REVALIDAÇÃO APÓS MUDANÇA

Realizada quando uma mudança pode ter um efeito no processo, procedimento e/ou

qualidade do produto.

Extensão da revalidação dependerá da natureza e importância da (s) mudança (s)


MUDANÇAS QUE REQUEREM MUDANÇAS QUE REQUEREM REVALIDAÇÃOREVALIDAÇÃO


Controle de MudançasControle de Mudanças


Controle de MudançasControle de Mudanças

As mudanças devem ser formalmente requisitadas, documentadas e aprovadas antes da implementação.

Registros devem ser mantidos.


Avaliação do Controle de MudançasAvaliação do Controle de Mudanças

A mudança deve ser avaliada quanto aos seguintes aspectos:

Seu impacto na qualidade do produto;

Alteração do registro do medicamento;

Realização de novos processos de validação;

Alteração de especificações e documentos;

Realização de novos estudos de estabilidade;

Realização de novos treinamentos de pessoal.

Revalidação Periódica

Mudanças do processo podem ocorrer gradualmente, sendo recomendável a realização

de revalidação em intervalos programados.

A Revisão Periódica de Produtos tem o objetivo de contribuir para verificação da consistência dos processos existentes, bem como da adequação das especificações em uso, tanto para matérias-primas como para produto acabado, de maneira a fornecer uma revisão do desempenho de produtos e processos, evidenciando o aparecimento de tendências não usuais, que requeiram ajustes ou alterações.

Os requerimentos das revisões periódicas de produto incluem no mínimo:

-Revisão de cada lote para se determinar a necessidade de alterações nas especificações ou processos de fabricação ou controle;-Revisão de resultados de controle em processo e produto acabado;-Revisão de todas as mudanças nos processos ou métodos analíticos;-Revisão dos resultados do programa de estabilidade;-Revisão de reclamações;-Revisão de recolhimentos;-Revisão de produtos devolvidos;-Revisão das investigações e desvios de qualidade;-Revisão da situação da qualificação de equipamentos e utilidades relevantes, como HVAC, água, etc...


HISTOGRAMAHISTOGRAMA

•Variação dos dados pode ser caracterizada pelo desenho de um histograma.

•A largura do histograma representa a variação.

•De especial interesse é saber se o histograma está centrado corretamente e se é estreito o suficiente para caber facilmente dentro dos limites especificados.

•O centro do histograma é estimado calculando a média das leituras. A largura do histograma é estimado por cálculo do desvio-padrão.


HISTOGRAMAHISTOGRAMA


CURVA NORMALCURVA NORMAL

• Com freqüência, histogramas podem assumir um aspecto em forma de sino que é referido como a curva normal.

•Para características mensuráveis, como peso, volume, o objetivo é otimizar a média e reduzir a variação.

• Otimização da média pode significar centralizar o processo.

•Reduzir variação leva à realização de processos estáveis e capazes.


CURVA NORMALCURVA NORMAL


PROCESSOS INSTÁVEISPROCESSOS INSTÁVEIS

A figura ao lado mostra um processo instável. O processo está em constante mutação. A média desloca para cima e para baixo. A variação total aumenta devido ao deslocamento.


PROCESSOS ESTÁVEISPROCESSOS ESTÁVEIS

•Processos estáveis são desejados,pois produzem um nível de desempenho consistente.•A variação total é reduzida.•O processo é mais previsível.

•No entanto, a estabilidade não é o único

ponto necessário.

•Uma vez um desempenho consistente

tenha sido atingido, deve haver segurança

de que a variação se enquadra dentro dos

limites especificados.

•Processo é dito ser estável e capaz para

produzir consistentemente o produto.


CAPABILIDADE/CAPACIDADECAPABILIDADE/CAPACIDADE


GRÁFICO DE CONTROLEGRÁFICO DE CONTROLE

Utilizado para monitoramento contínuo do processo e assegurar o status de controle e validação


TENDÊNCIASTENDÊNCIAS

Referências

•ANVISA - RDC n° 210/2003 – Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos.•ANVISA/GGIMP – Guias Relacionados à Garantia de Qualidade – 2006.•GHTF – Quality Managment Systems – Process Validation Guidance – 2004.•PIC/S – Recomendations on Validation Master Plan, Installation and Operational Qualification, Non-sterile Process Validation, Cleaning Validation - 2007.•WHO – Supplementary guidelines on good manufacturing practices (GMP): Validation - 2005.

OBRIGADA PELA OBRIGADA PELA ATENÇÃO!ATENÇÃO!

Jacqueline Condack BarcelosGerência de Inspeção e Certificação de Insumos, Medicamentos e Produtos – GIMEP/[email protected]

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