Vasculites peq vasos

* Trabalho realizado no Ambulatrio de Vasculites da Diviso de Clnica Dermatolgica do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo(FMUSP) - So Paulo (SP), Brasil.Conflito de interesse: Nenhum / Conflict of interest: NoneSuporte financeiro: Nenhum / Financial funding: None

1 Mdico residente do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP) So Paulo (SP), Brasil.2 Mdico dermatologista assistente da Diviso de Clnica Dermatolgica do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de

So Paulo (FMUSP) So Paulo (SP), Brasil.3 Professora doutora, dermatologista e pesquisadora do Laboratrio de Investigao Mdica (LIM 53), do Hospital das Clnicas da Faculdade de

Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP) So Paulo (SP), Brasil.4 Mdico dermatologista, doutor em Cincias, rea de concentrao Dermatologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP),

assistente da Diviso de Clnica Dermatolgica e pesquisador do Laboratrio de Investigao Mdica (LIM 53), do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo, responsvel pelo Ambulatrio de Vasculites do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (HC-FMUSP) So Paulo (SP), Brasil.

5 Professora-associada do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo e patologista do Laboratrio de Histopatologia da Diviso de Clnica Dermatolgica do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP) So Paulo (SP), Brasil.

2007 by Anais Brasileiros de Dermatologia

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Educao Mdica Continuada

Resumo: Vasculite a inflamao da parede dos vasos. Pode variar em gravidade desde doenaautolimitada de um nico rgo at doena grave com risco de morte por falncia de mlti-plos rgos. Existem vrias causas, embora s se apresente por poucos padres histolgicosde inflamao vascular. Vasos de qualquer tipo e em qualquer rgo podem ser afetados, resul-tando em ampla variedade de sinais e sintomas. Diferentes vasculites com apresentaes clni-cas indistinguveis tm evoluo e tratamento muito diferentes. Essa condio representa desa-fio para o mdico, incluindo classificao, diagnstico, exames laboratoriais pertinentes, trata-mento e seguimento adequado. Neste artigo so revistos a classificao, a etiologia, a patog-nese e os critrios diagnsticos das vasculites cutneas.Palavras-chave: Anticorpos anticitoplasma de neutrfilos; Prpura; Tcnica direta de fluores-cncia para anticorpo; Vasculite; Vasculite/classificao; Vasculite/etiologia; Vasculite/patologia;Vasculite alrgica cutnea; Vasculite de hipersensibilidade

Abstract: Vasculitis is an inflammation of vessel walls. It may range in severity from a self-limited disorder in one single organ to a life-threatening disease due to multiple-organfailure. It has many causes, although they result in only a few histological patterns of vascular inflammation. Vessels of any type in any organ can be affected, a fact that resultsin a broad variety of signs and symptoms. Different vasculitides with indistinguishable clinical presentations have very different prognosis and treatments. This condition presentsmany challenges to physicians in terms of classification, diagnosis, appropriate laboratoryworkup, treatment, and the need for careful follow-up. This article reviews the classification,etiology, pathology and diagnostic criteria of cutaneous vasculitis.Keywords: Allergic cutaneous vasculitis; Antineutrophil cytoplasmic antibodies; Directfluorescent antibody technique; Hypersensitivity vasculitis; Purpura; Vasculitis;Vasculitis/classification; Vasculitis/etiology; Vasculitis/pathology

Vasculite cutnea de pequenos vasos: etiologia, patognese,classificao e critrios diagnsticos Parte I *

Small vessel cutaneous vasculitis: etiology, pathogenesis,classification and diagnostic criteria Part I *

Hebert Roberto Clivati Brandt 1 Marcelo Arnone2 Neusa Yuriko Sakai Valente3

Paulo Ricardo Criado 4 Mirian Nacagami Sotto 5

ontm metabissulfitoo so da raa negra, LUMA Creme contm uso do medicamento s absoro sistmica cool e adstringentes e m realizados estudos

m risco aumentado do te a gravidez somenteuocinolona acetonida, s clnicos controlados, e aplicao. A maioria pigmentares, irritao, entemente com o uso ecimento de ocronose hora de deitar. Lavar vitar a exposio solar te iniciando com dose BORA AS PESQUISAS

RevABDV82N5.qxd 26.10.07 10:55 Page 387

388 Brandt HRC, Arnone M, Valente NYS, Criado PR, Sotto MN.

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INTRODUOAs vasculites, que podem ser definidas como

processo de inflamao vascular imunologicamentemediado,1, 2 determinam dano funcional e estruturalna parede dos vasos.3, 4 De acordo com o tipo celularpredominante no infiltrado inflamatrio do processo,as vasculites so classificadas em neutroflicas, linfoc-ticas e granulomatosas.5 Classificam-se ainda quanto localizao, com envolvimento de pequenos e/ougrandes vasos.6-15

A vasculite necrotizante caracteriza-se por reassegmentares de infiltrao transmural por neutrfilos,ruptura da arquitetura da parede do vaso e necrosefibrinide associada.16 A expresso histopatolgicausada para esse conjunto de alteraes vasculite leu-cocitoclstica (VL).17-20 Esses fenmenos podem ocor-rer na presena ou ausncia de inflamao de cartergranulomatoso.21-26 O edema endotelial e debris degranulcitos (leucocitoclasia) so vistos com freqn-cia, porm no esto necessariamente presentes nodiagnstico.27-29

A venulite necrotizante cutnea apresenta comocaractersticas histopatolgicas o acometimento daspequenas vnulas ps-capilares na derme.30,31

Constitui o prottipo dermatolgico da vasculite cut-nea de pequenos vasos (VCPV) sendo caracteristica-mente mediada por imunocomplexos.6,22

As caractersticas observadas no exame histopa-tolgico dependem da localizao e tambm dotempo de evoluo da leso previamente biopsiada.Nas leses com menos de 12 horas de instalao ounaquelas com mais de 48 horas, observa-se infiltradolinfocitrio, alm de poderem estar ausentes a leuco-citoclasia e a necrose fibrinide.32 A ausncia desseselementos impede o diagnstico definitivo de vasculi-te necrotizante.32

Nas fases tardias do processo de instalao davasculite pode haver mecanismos patognicos diferen-tes dos descritos e ainda no totalmente conhecidos,que determinam a evoluo do processo para infiltra-do cutneo linfocitrio.18-21, 32-34

No h consenso mundial na classificao dasvasculites. Uma das propostas, de Ghersetich, Jorizzoe Lotti,5, 29 as divide em dois grandes grupos vasculi-te cutnea de pequenos vasos e vasculite necrotizantede grandes vasos (VNGV) levando em consideraoseus aspectos clnicos, etiopatognicos e histopatol-gicos.

A dimenso do vaso sangneo correlaciona-seintimamente com sua profundidade nas camadas dapele: quanto mais profunda a localizao, maior sero dimetro do vaso (Figura 1). Os "pequenos vasos"incluem capilares, vnulas ps-capilares e arterolasno musculares que constituem vasos tipicamenteinferiores a 50m de dimetro e so encontrados

sobretudo na derme papilar superficial. Os "vasos demdio calibre" tm dimetro entre 50 e 150m, e con-tm em sua parede camada muscular. Esto localiza-dos na derme reticular profunda e prximo da junodermo-hipodrmica. Os vasos superiores a 150m dedimetro no so encontrados na pele. Portanto, asbipsias cutneas em que o tecido subcutneo no representado so inadequadas para a investigao dasvasculites que acometem vasos de mdio calibre. Asbipsias cutneas devem ser realizadas atravs depunch profundo ou de bipsia cirrgica profunda.

A terminologia vasculite de hipersensibilidade(VH) foi estabelecida pelo American College ofRheumatology (ACR) em 1992, correspondendo expresso VCPV, aqui apresentada.12 A definio dasvasculites na conferncia de Chapel Hill (EUA) e os cri-trios para a classificao das vasculites do ACR estocontidos no quadro 1.11,12

Nova classificao para as vasculites cutneas,proposta por Fiorentino em 2003, baseia-se no calibredos vasos acometidos15 e, na opinio dos autores,parece mais racional e adequada (Quadro 2).

H ainda um grupo heterogneo de doenascapazes de simular vasculite cutnea (VC) e que pro-duzem hemorragia e ocluso vascular, classificadocomo de pseudovasculites (Quadro 3).35

Os achados histopatolgicos das vasculitescutneas encontram-se expostos no quadro 4 e nasfiguras 2 e 3. Essas alteraes podem ser classificadasem: sinais histolgicos de vasculite aguda; alteraessecundrias vasculite ativa; seqela histolgica devasculite; e alteraes indicativas do subtipo ou daetiologia das vasculites.

Os mecanismos patognicos implicados nasdiferentes vasculites cutneas encontram-se sumariza-dos no quadro 5. A fisiopatogenia pode ser decorren-te de cinco grandes mecanismos:11, 36, 37 infeco diretado vaso; mediada por reao tipo 1 de Gel e Coombs;reao do tipo 2 de Gel e Coombs; doena mediadapor imunocomplexos; e mecanismos de hipersensibi-lidade.

VASCULITE CUTNEA DE PEQUENOS VASOSOs possveis agentes precipitantes da VCPV

podem ser divididos em quatro grupos, que se relacio-nam a:3, 4, 38-42

Infecesa. Infeces bacterianas: Streptococcus beta-

hemoltico do grupo A, Staphylococcus aureus,Mycobacterium leprae

b. Infeces virais: hepatites A, B, C, herpes sim-ples, vrus influenza

c. Protozorios: Plasmodium malariae


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Vasculite cutnea de pequenos vasos: etiologia, patognese, classificao e critrios diagnsticos Parte I 389

d. Helmintos: Schistosoma mansoni, Schisto-soma haematobium, Onchocerca volvulus

Drogasa. Anticoncepcionais hormonais, derivados do

soro, vitaminas, vacina antiinfluenza, sulfonamidas,fenolftalena, cido amino-saliclico, estreptomicina,hidantona, insulina, diurticos tiazdicos, fenotiazina,estreptoquinase, tamoxifeno

Produtos qumicosa. Inseticidas e derivados do petrleo

Alrgenos alimentaresa. Protenas do leite, gltenA VCPV pode ocorrer em associao com outras

doenas:3, 4, 38, 39, 41, 43

Doenas crnicas: artrite reumatide, doenade Behet, lpus eritematoso sistmico, sndrome deSjgren, sndrome do bypass intestinal, fibrose cstica,cirrose biliar primria, retocolite ulcerativa, crioglobu-linemia, estados de hipercoagulabilidade, infecopelo HIV.

Neoplasias malignas: doenas linfoproliferativas(leucemias e linfomas); tumores slidos (carcinoma

do pulmo, da mama, da prstata, do clon; neopla-sias da cabea e do pescoo e renal).

A etiologia da VCPV permanece desconhecidaem cerca de 60% dos pacientes.3, 4, 38, 41, 44 A maioria dosfatores etiolgicos tem sido relacionada por associa-o, sendo a demonstrao direta menos freqente.Fatores etiolgicos verdadeiramente comprovados soa protena M estreptoccica, M. tuberculosis e o ant-geno de superfcie da hepatite B.45-47

Segundo Fiorentino, a etiologia das vasculitescutneas pode ser assim atribuda: idioptica (45% a55%), infecciosa (15% a 20%), doenas inflamatrias(15% a 20%), medicamentosa (10% a 15%), neoplsica(2% a 5%).15, 48-55

PATOGNESEA expresso VCPV utilizada para descrever as

vasculites confinadas pele;15 no define etiologia, masapenas o local do acometimento patolgico. Apesardisso, obtm-se com freqncia histria de exposio anovas medicaes ou agentes infecciosos.39, 40, 56-63

A VL corresponde reao imunolgica do tipoIII de Gel & Coombs, em que existe ambiente deexcesso de antgenos, os quais acabam determinandoa VCPV.64, 65

FIGURA 1: Dimenso dos vasos, localizao e principais vasculites associadas



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Vasculite Definies segundo o consenso Critrios segundo o Colgio de Chapel Hill (EUA) Americano de Reumatologia

Vasculite de vasos de grande calibre

1. Idade superior a 50 anos quando do diagnstico inicial

2. Cefalia recente ou de novo padro3. Exame clnico anormal da artria

temporal4. Velocidade de hemossedimentao

elevada5. Bipsia da artria temporal com

vasculiteS: 93,5%; E: 91,2% com 3 critrios

1. Idade inferior a 40 anos quando do diagnstico inicial

2. Claudicao de extremidades3. Pulso da artria braquial diminudo4. Gradiente pressrico entre os

membros superiores maior que 10mmHg

5. Sopro na aorta ou artrias subclvias6. Arteriografia anormalS: 90,5%; E: 97,8% com 3 critrios

1. Perda de peso > 4kg2. Livedo reticular3. Dor ou sensibilidade testicular4. Mialgia, miopatia ou dor muscular

ao toque5. Neuropatia6. Presso diastlica > 90 mmHg7. Insuficincia renal8. Vrus da hepatite B(sorologia)9. Arteriografia anormal10. Bipsia de artria evidenciando

neutrfilosS: 82,2%; E: 86,6% com 3 critrios

Segundo o Comit Japons da Doena de Kawasaki:

1. Febre alta de incio abrupto presente por cinco ou mais dias

2. Conjuntivas oculares hiperemiadas3. Alteraes da cavidade oral

incluindo eritema, secura, mucosaorofaringe hiperemiada

4. Alteraes nas extremidades distaisdos membros incluindo rubor e edema indurado de mos e ps, e descamao periungueal

5. Exantema eritematoso polimorfo (morbiliforme, escarlatiniforme, maculopapular, eritema marginado)propagando-se das extremidades

Arterite granulomatosa da aorta e seusramos maiores, com predileo porramos extra-cranianos da artria cartidaFreqentemente acomete a artria tem-poral. Em geral ocorre em pacientescom mais de 50 anos e com freqncia associada polimialgia reumtica

Inflamao granulomatosa da aorta eseus ramos principais. Geralmente ocor-re em pacientes com menos de 50 anos

Inflamao necrotizante de artrias depequeno e mdio calibre sem glomeru-lonefrite ou vasculite em arterolas,vnulas ou capilares.

Arterite envolvendo vasos de pequeno,mdio e grande calibre associada sn-drome linfonodal e mucocutneaArtrias coronrias geralmente estoenvolvidas.Aorta e veias podem estar envolvidasGeralmente ocorre em crianas

1. Arterite de clulas gigantes(arterite temporal)

2. Arterite de Takayasu

1. Poliarterite nodosa sistmica

2. Doena de Kawasaki

Continua

QUADRO 1: Definies e critrios para as vasculites

Vasculite de vasos de mdio calibre



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Vasculite Definies segundo o consenso Critrios segundo o Colgio de Chapel Hill (EUA) Americano de Reumatologia

para o tronco, com durao aproximada de uma semana

6. Aumento no supurado dos linfonodos cervicais.O diagnstico exige 5 dos 6 critrios acima

1. Idade inferior a 16 anos quando do diagnstico inicial

2. Histria de uso de medicaes ao tempo do aparecimento dos sintomas

3. Prpura palpvel 4. Erupo cutnea maculopapular5. Bipsia com resultado positivoS: 71%; E: 83,9% com 3 critrios

1. Inflamao nasal ou oral2. Radiografia de trax evidenciando

ndulos, infiltrados ou cavitao3. Hematria microscpica ou

cilindros hemticos na urina4. Inflamao granulomatosa na

bipsiaS: 88,2%; E: 92% com 2 critrios

1. Asma2. Eosinofilia (> 10%)3. Neuropatia4. Infiltrados pulmonares (no fixos)5. Eosinfilos extravasculares na

bipsiaS: 85%; E: 99,7% com 4 critrios

1. Prpura palpvel2. Idade inferior a 20 anos quando

do diagnstico inicial3. Angina mesentrica4. Neutrfilos na parede dos vasos

na bipsiaS: 87%; E: 88% com 2 critrios

Angite leucocitoclstica cutnea isoladasem vasculite sistmica ou glomerulonefrite.

Inflamao granulomatosa envolvendoo trato respiratrio e vasculite necroti-zante acometendo vasos de pequeno emdio calibre (capilares, vnulas, arte-rolas e artrias). Glomerulonefritenecrotizante comum.

Inflamao granulomatosa rica emeosinfilos envolvendo trato respirat-rio e vasculite necrotizante acometen-do vasos de pequeno e mdio calibre.Associao com asma e eosinofilia.

Vasculite, com depsitos imunes predomi-nantemente de IgA, acometendo peque-nos vasos (arterolas, vnulas e capilares).Tipicamente acomete pele, intestino e glo-mrulos Associao com artralgia e artrite.

Vasculite, com depsitos imunes de crioglo-bulinas, acometendo pequenos vasos (arte-rolas, vnulas ou capilares). Associaocom crioglobulinas sricas. Geralmentepele e glomrulos so envolvidos.

Vasculite necrotizante, com pouco ounenhum depsito imune, acometendopequenos vasos (arterolas, vnulas ecapilares). Arterite necrotizante envol-vendo vasos de pequeno ou mdiocalibre pode estar presente. Glomeru-lonefrite necrotizante muito comumCapilarite pulmonar pode ocorrer.

1. Vasculite de hipersensibilidade(vasculite leucocitoclstica cutnea)ou vasculite cutnea dos pequenosvasos

2. Granulomatose de Wegener

3. Sndrome de Churg-Strauss

4. Prpura de Henoch-Schnlein

5. Vasculite crioglobulinmica(essencial)

6. Poliangite microscpica

S, sensibilidade; E, especificidade.Fonte adaptada: Janette et al,11 Carlson et al36 e Colgio Americano de Reumatologia.12

Vasculite de vasos de pequeno calibre


A VL inicia-se com a deposio dos imunocom-plexos na parede das vnulas ps-capilares da derme,o que pode ser influenciado por fatores como:42,66-84

presso hidrosttica, principalmente nas reas pen-dentes do organismo; fluxo sangneo turbulento nacirculao terminal da pele;42, 85, 86 estado funcional dosistema macrofgico tecidual, o qual pode estar par-cialmente deficiente, no removendo com eficcia osimunocomplexos depositados; 42 liberao plaquetriade histamina e serotonina; 87, 88 capacidade das hem-cias em transportar imunocomplexos relacionados aocomplemento e fix-los no sistema macrofgico;42 ativa-o do sistema fibrinoltico, o qual est exarcebado nasfases iniciais da doena, propiciando a vasopermeabili-dade e a deposio inicial dos imunocomplexos.5

Os imunocomplexos circulantes interagem como endotlio e ativam as clulas endoteliais, provocan-

do a liberao de altos nveis do ativador tecidual doplasminognio (t-PA), que ativa inicialmente o sistemafibrinoltico.77, 89-97

Dessa forma, o endotlio atua na regulao dahemostasia, na permeabilidade capilar e no tnus vas-cular, com funo primordial nas reaes imunolgi-cas locais.79 Em condies fisiolgicas normais asuperfcie endotelial tem caractersticas anticoagulan-tes.79 O desequilbrio entre propriedades anticoagu-lantes e pr-coagulantes, nas fases tardias da doena,conduz trombose do vaso e ao estabelecimento cl-nico da prpura palpvel e necrose local.98

Os imunocomplexos depositados ativam a cas-cata do complemento produzindo C3a e C5a, respon-sveis pela degranulao dos mastcitos e atrao dosneutrfilos para a rea lesada (Figura 4, fase 1).43, 70, 99

Os neutrfilos aderem superfcie endotelial e


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* excludas as vasculites infecciosas e includa vasculite de pequenos e mdios vasosANCA: Anticorpos anticitoplasma de neutrfilosFonte adaptada: Fiorentino.15

1 Predominantemente de pequenos vasos1.1) Vasculite cutnea de pequenos vasos1.2) Vasculite associada malignidade1.3) Vasculite crioglobulinmica1.4) Urticria vasculite1.5) Prpura de Henoch-Schnlein1.6) Edema agudo hemorrgico do lactente

2 Predominantemente de vasos de mdio calibre2.1) Poliarterite nodosa

2.1a) Forma clssica2.1b) Forma cutnea

3 Vasos de mdio calibre e pequenos vasos3.1) Associadas ao ANCA (pauciimunes):

3.1.1) Poliangite microscpica3.1.2) Granulomatose de Wegener3.1.3) Sndrome de Churg-Strauss

3.2) Vasculite induzidas por droga associada ao ANCA4 Vasculites associadas com doenas auto-imunes e do tecido conectivo

4.1) Artrite reumatide4.2) Lpus eritematoso sistmico4.3) Sndrome de Sjgren4.4) CREST (calcinose, Raynaud, envolvimento esofgico, esclerodactilia, telangiectasia)4.5) Esclerodermia sistmica progressiva

5 Dermatoses neutroflicas com desordens vasculares associadas5.1) Vasculites crnicas fibrosantes localizadas

5.1.1) Erythema elevatum diutinum5.1.2) Granuloma facial

5.2) Vasculite nodular5.3) Sndrome de Sweet5.4) Pioderma gangrenoso5.5) Doena de Behet5.6) Picadas de artrpodes5.7) Prpura hipergamaglobulinmica de Waldenstrm5.8) Doenas inflamatrias intestinais

QUADRO 2: Vasculites cutneas


migram para o tecido perivascular, local em quepodem ocorrer fagocitose e degradao de imuno-complexos.39,99 Nesse momento os neutrfilos sofremdesintegrao do ncleo (cariorrxis ou leucocitocla-sia), com liberao de enzimas lisossomais.70 O resul-tado final leso que danifica o endotlio vascular,sendo favorecida pela produo neutroflica de radi-cais livres de oxignio e ferro, que so particularmen-te txicos ao endotlio (Figura 4, fase 2).39

Dados clnicos demonstram que os imunorrea-gentes s so detectados nas leses inicias da VCPV,variando de trs a 12 horas.68-71 Toda a cadeia de even-tos, que inclui a deposio de imunocomplexos ecomplemento at sua remoo, ocorre em perodo de18 a 24 horas.68-71, 99

Sob vrios estmulos o endotlio ativado (leu-cotrieno B4, histamina dos mastcitos, imunocomple-

xos, anxia, trombina e vrias citocinas que so secre-tadas devido interao dos imunocomplexos e seureceptor Fc nos linfcitos locais (Figura 4, fase 3)39, 68-77

Com a exposio das clulas endoteliais, fibroblastose outros tipos celulares IL-1 e ao TNF-, ocorre aproduo da IL-8, que se torna a principal substnciaa exercer funo quimiotxica para os neutrfilos.Estabelece-se estado inflamatrio pela presena dascitocinas pr-inflamatrias.68-77 Nessas circunstnciash expresso de vrias molculas de adeso no endo-tlio, aumentando o influxo de neutrfilos para omeio extravascular. O dano conseqente do endotlioprovocaria a exposio de antgenos na membranacelular dessas clulas, antgenos reconhecidos pelasclulas imunolgicas como no prprios.82, 88-99 Algunsautores observaram aumento relevante da IL-2 duran-te as fases ativas de vasculite sistmica.100-104 A ativao


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Doena

Prpuras pigmentosas crnicasPrpura solar ou senilEscorbutoPrpura trombocitopnica idiopticaErupo induzida por vrus, droga, picada de artrpode

Endocardite infecciosaVasculite sptica (vasculopatia sptica)Fenmeno de Lcio

Mixoma atrialEmbolismo por colesterol

Sndrome do anticorpo antifosfolpidePrpura trombocitopnica trombticaVasculopatia livedideNecrose cutnea induzido por warfarinPurpura fulminansCoagulao intravascular disseminadaGamopatia monoclonal (crioglobulinas)Anemia falciforme

Derivados do ergotMetisergidaCocana

Sndrome do martelo hipotenar

CalcifilaxiaAmiloidoseRadiodermiteHiperoxalria primria

Mecanismo

Hemorragia (incompetncia vascular, desordens dacoagulao e fibrinlise)

Infeco

Embolismo

Trombose

Vasoespasmo (induzido por droga)

Trauma vascular

Alterao parede dos vasos

QUADRO 3: Vasculites cutneo-smile (Pseudovasculites)

Fonte adaptada: Carlson et al.35


dos linfcitos e seu envolvimento na patognese con-figuram passo fundamental no desenvolvimento dealguns tipos de vasculite sistmica.100-115

Na fase tardia da VL (Figura 4, fase 4), as clulasT e as dendrticas tm potencial para iniciar respostaimunolgica, agora mediada por clulas, ou contri-buir para a perpetuao do processo inflamatrio.Muitas clulas endoteliais participam como clulasapresentadoras de antgenos, liberando mediadoresinflamatrios que provocam a expresso de antgenosde classe I e II do MHC na superfcie endotelial, crian-do tambm ambiente de hipercoagulabilidade, commicrotrombose vascular, isquemia tecidual, extravasa-mento de hemcias e necrose.20, 21, 32-34, 116, 117

Dessa forma se estabelece a natureza dinmica

da VCPV, em que o infiltrado drmico a princpio seapresenta neutroflico, observando-se tardiamentepredomnio de linfcitos. A fase inicial hiperfibrinol-tica, caracterizada clinicamente por leses urticadas, seguida por fase hipofibrinoltica, com aspecto cl-nico de prpura palpvel, devido reduo da libera-o do ativador tecidual do plasminognio e aos altosnveis do inibidor do ativador do plasminognio. Areduo da atividade fibrinoltica determina deposi-o de fibrina e trombose.

Os mecanisnos fisiopatognicos implicados nasdiferentes vasculites mostram-se definidos no quadro 5.118

EXAME HISTOPATOLGICOO padro clssico da VCPV a VL, a qual se


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* Necessrio para o diagnstico de vasculite; Outros tipos de injria vascular podem apresentar este padro; Depsito intraluminal de fibrina pode ser encontrado em leses arteriais no vasculticas como hipertenso maligna e sndrome do anticorpo antifosfolpide.

1. Sinais histolgicos de vasculite aguda (ativa)1.1 Pequenos vasos na derme (vnulas e arterolas) (necessrios dois de trs* critrios) (Figura 2)

* Infiltrado inflamatrio perivascular e/ou intravascular* Dano e/ou destruio da parede do vaso por infiltrado inflamatrio* Deposio de fibrina intramural e/ou intraluminal (necrose fibrinide)

1.2 Vasos musculares drmicos e subcutneos (pequenas artrias e veias) (os dois critrios so necessrios)* Infiltrado na parede vaso muscular por clulas inflamatrias* Deposio de fibrina intramural e/ou intraluminal (necrose fibrinide)

2. Alteraes secundrias vasculite ativa (sugestivo de, mas no diagnstico) (Figura 2)Extravasamento de hemcias (petquia, prpura, hematoma)Poeira nuclear, perivascular (leucocitoclasia)Edema endotelial, descolamento ou necroseNecrose de glndula crina (ou regenerao com hiperplasia clulas basais)UlceraoNecrose/infarto

3. Seqela histolgica de vasculite (sinais da cronicidade e leses cicatriciais de vasculite) (Figura 2) Laminao (casca de cebola) dos constituintes da parede vascular (proliferao concntrica dos pericitos e clulas de msculo liso) Obliterao luminal (endarterite obliterante)

Proliferao da camada ntima ou mdia dos elementos celulares levando a ocluso luminal com preservao da lmina elstica interna

* Perda completa ou segmentar da lmina elstica nos vasos mdios e grandes associado com tecido cicatricial acelularAngioendoteliomatose reativaNeovascularizao da camada adventcia

4. Alteraes indicativas do subtipo ou da etiologia das vasculites (Figura 3)Fibrose lamelar

Erythema elevatum diutinum, granuloma facial, ou pseudotumor inflamatrioDermatite granulomatosa em paliada (necrotizante) ou granuloma de Winkelmann

Granuloma extravascular vermelho (eosinfilos, figuras em chama)Sndrome de Churg-Strauss

Granuloma extravascular azul (neutrfilos, poeira nuclear)Granulomatose Wegener, vasculite reumatide, sndrome de Churg-Strauss (raro)

Dermatite vacuolar de interface (pode haver depsito de mucina na derme) Doenas do tecido conectivo, como lpus eritematoso e dermatomiosite

Dermatoses pustulosas com abscessos neutroflicos intra-epitrmicos ou subepidrmicos

QUADRO 4: Critrios diagnsticos histolgicos para vasculites cutneas


caracteriza por inflamao angiocntrica segmentar;edema das clulas endoteliais; necrose fibrinide daparede vascular, infiltrado inflamatrio em torno edentro da parede dos vasos sangneos da derme,composto por grande nmero de neutrfilos, os quaisapresentam leucocitoclasia; extravasamento de hem-cias; na fase tardia podem ocorrer trombose e hialini-zao das vnulas ps-capilares e necrose fibrinideda parede vascular, bem como predomnio de linfci-tos e moncitos no infiltrado119-126 (Figuras 5A, B e C).

A necrose fibrinide da parede vascular acaracterstica mais relevante na distino histopatol-gica entre uma verdadeira VL e outras reaes ou der-matoses vasculares neutroflicas.66, 67 Nessas outras der-matoses o fenmeno de necrose fibrinide da paredevascular est ausente. As reaes ou dermatoses vascu-lares neutroflicas incluem tambm a VL.48, 127-130

IMUNOFLUORESCNCIA DIRETAA correlao clinicopatolgica sempre obriga-

tria no diagnstico das vasculites. O clnico deve ter

em mente o fato de que a doena tem espectro cont-nuo de evoluo natural. A bipsia cutnea simples-mente representa um dado momento dessa evoluo.Dessa forma, as leses que se tenham instalado hpouco tempo ou aquelas que j se estabeleceram hmuito tempo podem no demonstrar as caractersticasneutroflicas necessrias para firmar-se o diagnstico.Entretanto, a observao de antgenos e imunorreagen-tes nos vasos da derme pela imunofluorescncia diretapode ser til ao diagnstico (Figura 5D). Na VCPV osestudos de microscopia eletrnica demonstram a pre-sena de depsitos eltron-densos e amorfos, sugesti-vos de imunocomplexos. Esses depsitos localizam-sena membrana basal da parede venular ps-capilar, nolado do lmen, nas leses recm-instaladas. Observa-setambm material semelhante nos vacolos citoplasm-ticos dos neutrfilos perivasculares.3, 4, 38-40, 99

Nas vasculites leucocitoclsticas cutneas osnveis de complemento costumam ser normais.3, 4, 18, 38-40, 42, 99 Encontram-se, entretanto, achados positivos naimunofluorescncia direta (IFD) em cerca de 50% dos


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FIGURA 2: A Vaso sangneo drmico com necrose endotelial edeposio de material fibrinide em sua parede B Vasosangneo da derme reticular profunda com alterao fibrinide de sua parede e agresso por clulas inflamatrias C Vaso sangneo de maior calibre da hipoderme permeado porclulas inflamatrias e necrose de suas paredes D Interstciodrmico permeado por figuras de leucocitoclasia E Necroseda epiderme com formao de clivagem dermoepidrmica;vasos sangneos da derme superficial com trombose e altera-o fibrinide, alm de extravasamento de eritrcitos F Vasosangneo com proliferao concntrica de elementos celu-lares de suas paredes

FIGURA 3: A Vaso sangneo da hipoderme com processo dereparao de trombose B Fibrose drmica de padro estori-forme em leso de erythema elevatum diutinum C Granu-loma justavascular vermelho, com deposio de material fibri-nide, paliada histiocitria e eosinfilos D Granuloma jus-tavascular azul, com exsudao de neutrfilos, ntegros dedegenerados e material fibrinide

A BA B

C D

C D

E F



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Mecanismo Patognico* Sndrome vascultica Padro de vasculite Estudo sorolgico

Infeco direta Infeces por Rickettsia Linfoctica de pequenos IgG para Rickettsia spvasos

Tipo I Vasculite eosinoflica Eosinoflica de pequenos Eosinfilos (sangue perifrico)Anafiltico vasos

Sndrome de Churg-Strauss Eosinoflica/neutroflica p-ANCAprincipalmente de pequenos Eosinfilos (sangue perifrico)e mdios vasos

Tipo II Granulomatose de Wegener Neutroflica principalmente c-ANCACitotxico de pequenos e mdios vasosAnticorpos citolticos

Poliangite microscpica Neutroflica principalmente p-ANCAde pequenos e mdios vasos

Tipo III Prpura de Henoch-Schnlein Neutroflica de pequenos Imunocomplexos vasos

Vasculite leucocitoclstica Neutroflica de pequenos cutnea (vasculite de vasoshipersensibilidade)

Vasculite crioglobulinmica Neutroflica principalmente Crioglobulinas (soro)de pequenos e mdios Vrus da hepatite C

Poliarterite nodosa Neutroflica de mdios Vrus da hepatite Bvasos Vrus da hepatite C

Tipo IV Arterite de clulas gigantes Granulomatosa de mdios Velocidade deHipersensibilidade tardia (arterite temporal) vasos hemossedimentao (sangue

perifrico)Sndrome de Sneddon Linfoctica de mdios Anticorpos antiendotlio

vasos/ endarterite Anticorposobliterante antifosfolpides (varivel)

* Classificao de Gel e Coombs;65 Endotelite; c-ANCA: anticorpos anticitoplasma de neutrfilos, padro citoplasmtico; p-ANCA: anticorpos anticitoplasma de neutrfilos, padro perinuclear.Fonte adaptada: Schmitt & Gross,64 Jennette et al11 e Carlson et al.36

QUADRO 5: Mecanismos patognicos implicados nas vasculites cutneas

pacientes.3, 4, 18, 38-42, 99 A IFD tem demonstrado deposi-o granular, em freqncia decrescente, de IgM, IgGe C3 dentro e ao redor da parede dos vasos sang-neos.3, 4, 18, 38-42 Esses achados podem variar de acordocom a srie de doentes estudados. Alguns autoresrelatam a IgA como imunoglobulina mais comumen-te encontrada (82% dos casos), seguida por IgM(56%) e IgG (20%).15, 131-136 Vale ressaltar que os dep-sitos de IgA foram, em sua maioria, encontrados nasvasculites que no preenchiam critrios para o diag-nstico de prpura de Henoch-Schnlein (PHS).3,4,18,38-42,99,131 Alm disso, fora do contexto da PHS, depsitosvasculares de IgA podem ocorrer em vrias circuns-tncias: na pele no lesada dos pacientes com nefro-patia por IgA, no alcoolismo, nas reaes a drogas

(carbamazepina) e na dermatite herpetiforme.49, 137-148

Tambm se encontram depsitos de IgA na VL relacio-nada doena intestinal inflamatria, espondiliteanquilosante e outras espondiloartropatias soronega-tivas, na sndrome de Sjgren, na artrite reumatidee nas vasculites associadas a neoplasias malignas,como carcinoma da prstata e broncognico, para-proteinemia e linfoma.142-148

MANIFESTAES CLNICASA VCPV caracterizada por variado espectro de

leses cutneas, sendo a prpura palpvel a leso der-matolgica mais comum.1-5

Em geral, a pele freqentemente o nicorgo envolvido, porm pode haver comprometimen-


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FIGURA 4: Patognese da vasculite cutnea de pequenos vasos (vasculite leucocitoclstica)

to sistmico, e as leses cutneas representam o sinalinicial desse envolvimento.5

No incio, a maioria dos pacientes apresentaprpura. Com a evoluo da doena, as leses podemvariar em tamanho, de puntiforme a vrios centme-tros, tornando-se papulosas, papulonodulares, vesicu-lares, bolhosas, pustulosas ou ulceradas, com infartossuperficiais.1-4, 38-40, 43, 149 As leses geralmente ocorrem namesma etapa evolutiva, apresentando-se em surtos,localizadas inicialmente nas pernas, tornozelos ououtras reas pendentes ou sob maior presso hidrost-tica. So incomuns na face, nas mucosas, em reasintertriginosas, palmar e plantar 3-5,38 Os sintomasvariam de prurido moderado at dor intensa e regri-dem em trs ou quatro semanas.3,4,40 Podem deixar cica-trizes atrficas e hipo ou hipercromia residual. O frio,a estase sangnea e alteraes constitucionais podempredispor ao desenvolvimento da vasculite. 3-5, 40, 43

Formas clnicas de aspecto anular da VL tmsido descritas em circunstncias diversas, tais comourticria vasculite (normo ou hipocomplementmica),mieloma mltiplo, gamopatia monoclonal, gravidez,

eritema anular recorrente com prpura, sarcoidose,PHS, doena inflamatria intestinal, erythema eleva-tum diutinum e edema agudo hemorrgico do lacten-te.150-154 As mucosas podem ser acometidas com lesesgeralmente assintomticas, embora possam determi-nar queimao ou prurido.

O curso costuma ser autolimitado, porm asleses podem recorrer ou tornar-se crnicas ou inter-mitentes, durante meses ou anos. 5 Os episdiospodem estar associados com mal-estar, artralgia, febree mialgia. 5,15 Pode haver fenmeno de Koebner oupatergia em reas manipuladas.155 Cerca de 10% dospacientes tero doena recorrente no intervalo demeses a anos.15

Manifestaes sistmicas associadas VCPV soincomuns, porm podem estar presentes, como asrelacionadas a seguir:

Rins: nefrite com hematria microscpica,proteinria, insuficincia renal aguda ou crnica.

Pulmes: tosse, hemoptise. Ouvido, nariz e garganta (principalmente nas

vasculites granulomatosas): congesto dos seios para-


nasais, formao de crostas no septo nasal, hemorra-gias, ulceraes, nariz em sela, estenose da traquia.

Articular: artralgia, artrite. Corao: angite miocrdica, pericardite. Olhos: vasculite retiniana, ceratite, conjunti-

vite, edema de papila por pseudotumor cerebral. Sistema nervoso central: cefalia, diplopia,

hipoestesia, parestesia. Trato gastrointestinal: clica, nusea, vmito,

melena, diarria, hematmese. Miscelnea: febre, pancreatite, perda de

peso, aumento da fadiga, sudorese noturna. A sndrome de Sjgren pode estar associada

VCPV em percentual que varia de 20 a 30% dos casos.3, 4, 40

As leses variam de petquias prpura palpvel comequimoses extensas e at mesmo vesculas.156, 157

Leses de vasculite pustulosa, com pstulassobre base purprica, podem ocorrer no apenas naVCPV, mas tambm em outras afeces, como doen-a de Behet, sndrome artrite-dermatose associada doena intestinal, gonococcemia, meningococce-mia crnica e outras erupes cutneas primriasidiopticas.3,4,158-161 A histopatologia dessas lesesvaria conforme a etiologia e, dependendo da lesosubmetida a exame histopatolgico, observa-seespectro que varia desde a VL at reao vascularneutroflica.3-5 Essa reao vascular pode cursar comalteraes vasculares diversas, porm sem necrosefibrinide na parede vascular, leucocitoclasia menospronunciada e menor extravasamento de hemcias,semelhante ao que ocorre na sndrome de Sweet, epara as quais se adota a denominao reaes vascu-lares neutroflicas.5, 15


FIGURAS 5 A, B e C: Pequenos vasos sangneos da derme superficial com alterao fibrinide de suas paredes, exsudato de neutrfilos ntegros edegenerados (leucocitoclasia) e extravasamento de eritrcitos; D: Imunofluorescncia direta com depsitos de imunocomplexos nas paredes dos

vasos da derme

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A

B

C

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ENDEREO PARA CORRESPONDNCIA / MAILING ADDRESS:Paulo Ricardo CriadoDiviso de Clnica Dermatolgica - ICHCAv. Doutor Enas Carvalho de Aguiar, 255 - 3 Andar05403 000 - So Paulo -SP Tel./Fax: (11) 3069-8001 (11) 3088-9145E-mail: [email protected]


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b) podem ser observadas reaes do tipo II(citotoxicidade mediada por anticorpos), comona granulomatose de Wegener c) podem ocorrer os quatro tipos das reaes deGel e Coombs no espectro fisiopatognico dasvasculitesd) a vasculite de Churg-Strauss tem envolvimen-to das reaes do tipo I de Gel e Coombs

5. Nos diversos estudos sobre fatores etiolgicosdas vasculites, em mdia a etiologia permanece obs-cura em cerca de:

a) 10% dos casosb) 35% dos casosc) 55% dos casosd) 90% dos casos

6. Na vasculite leucocitoclstica a deposio de imu-nocomplexos nos vasos no dependente da(o):

a) presso hidrosttica, principalmente nasreas pendentes do organismob) estado funcional do sistema macrofgico teci-dualc) tipo de imunoglobulina em questod) ativao do sistema fibrinoltico, o qual estexarcebado nas fases iniciais da doena, propi-ciando a vasopermeabilidade e a deposio ini-cial dos imunocomplexos

7. Qual das afirmativas incorreta?a) os imunocomplexos circulantes interagemcom o endotlio e ativam as clulas endoteliais,provocando a liberao de altos nveis do ativa-dor tecidual do plasminognio (t-PA)b) o endotlio atua na regulao da hemostasia,na permeabilidade capilar e no tnus vascularc) em condies fisiolgicas normais a superf-cie endotelial tem caractersticas anticoagulantesd) o desequilbrio entre propriedades anticoa-gulantes e pr-coagulantes, nas fases precoces dadoena, conduz trombose do vaso e ao estabe-lecimento clnico da prpura palpvel e necroselocal

8. Assinale a alternativa incorreta em relao aosimunocomplexos:

a) os imunocomplexos depositados ativam acascata do complemento produzindo C3a e C5ab) so responsveis pela degranulao dos mast-citos e atrao dos neutrfilos para a rea lesadac) os imunorreagentes so detectados em qual-quer leso de vasculite cutnea dos pequenosvasos, independente do tempo

Questes e resultados das questes

1) Quais caractersticas no participam da vasculitenecrotizante?

a. reas segmentares de infiltrao transmuralpor neutrfilosb) reas segmentares de infiltrao intimal por neutrfilos, ruptura da arquitetura da parede dovaso e necrose de coagulaoc) reas segmentares de infiltrao transmuralporneutrfilos e ruptura da arquitetura da pare-de do vasod) necrose fibrinide da parede vascular

2. Assinale a afirmativa incorreta em relao s vasculites:a) as caractersticas observadas no examehistopatolgico dependem da localizao e tambm do tempo de evoluo da leso previa-mente biopsiadab) venulite necrotizante cutnea apresentacomo caractersticas histopatolgicas o acometi-mento das pequenas vnulas ps-capilares na dermec) vasculite eosinoflica geralmente observadanos casos de vasculites sistmicas, tais comopoliarterite nodosa e sndrome de Churg-Strauss, ou de vasculites que ocorrem no contexto dasdoenas auto-imunes do tecido conectivod) nas leses com menos de 12 horas de instalaoou naquelas com mais de 48 horas de evoluoobserva-se invariavelmente grande infiltrado neutroflico, alm de poder estar ausente a leucocitoclasia

3. Em relao ao calibre dos vasos da pele, assinalea alternativa correta:

a) os "pequenos vasos" incluem capilares, vnulasps-capilares e arterolas no musculares queconstituem vasos tipicamente inferiores a 50mde dimetrob) os "pequenos vasos" constituem vasos tipica-mente inferiores a 30m de dimetro e soencontrados sobretudo na derme reticular pro-fundac) os "vasos de mdio calibre" so aqueles comdimetro entre 30 e 100m e que contm cama-da muscular em sua parede d) os vasos superiores a 150m de dimetro soencontrados na tela subcutnea da pele

4. Em relao aos mecanismos patognicos implica-dos nas diferentes vasculites cutneas, qual alternati-va est incorreta?

a) exclusivamente relacionados aos fenmenosdo tipo III de Gel e Coombs




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d) a deposio de imunocomplexos e comple-mento at sua remoo ocorre em perodo quevaria de 18 a 24 horas

9. A respeito dos estmulos que ativam o endotlio:a) leucotrieno B4, histamina dos mastcitos,imunocomplexos, anxia, trombina e vrias cito-cinas so ativadores do endotliob) os fibroblastos no participam do processo c) as molculas de adeso permanecem cons-tantes, sem alterao numricad) a ativao dos linfcitos e seu envolvimentona patognese no relevante no desenvolvi-mento de alguns tipos de vasculite sistmica

10. Sobre a fase tardia da vasculite leucocitoclstica, incorreto afirmar:

a) clulas T e clulas dendrticas tm potencialpara iniciar resposta imunolgicab) clulas endoteliais participam como clulasapresentadoras de antgenosc) no so observadas microtrombose vascular,isquemia tecidual, extravasamento de hemcias enecrosed) h expresso de antgenos de classe I e II doMHC na superfcie endotelial

11. Faz parte do padro clssico encontrado na his-topatologia da vasculite cutnea dos pequenos vasos,exceto:

a) inflamao angiocntrica segmentar comedema das clulas endoteliaisb) necrose fibrinide da parede vascularc) infiltrado inflamatrio em torno e dentro daparede dos vasos sangneos da derme, compos-to por grande nmero de neutrfilos, os quaisapresentam leucocitoclasiad) no se observa extravasamento de hemcias

12. Qual das afirmativas incorreta?a) a correlao clinicopatolgica sempre obri-gatria no diagnstico das vasculitesb) depsitos de imunocomplexos na VCPV solocalizados na membrana basal da parede venu-lar ps-capilar, no lado do lmen do vaso, nasleses recm-instaladasc) nas vasculites leucocitoclsticas cutneas(vasculites de hipersensibilidade de Zeek) osnveis de complemento costumam ser normaisd) a necrose fibrinide da parede vascular no a caracterstica mais relevante na distino histo-patolgica entre uma verdadeira vasculite leuco-citoclstica e outras reaes ou dermatoses vas-culares neutroflicas

13. Em relao aos nveis do complemento sriconas vasculites leucocitoclsticas, pode-se afirmar que:

a) esto normaisb) esto diminudosc) esto elevadosd) altera-se apenas a frao C1q

14. A VCPV caracterizada por espectro variado deleses cutneas, sendo mais comum a presena de:

a) urticasb) equimosesc) ndulos purpricosd) prpura palpvel

15. Nas VCPV o padro de imunofluorescncia maishabitualmente observado :

a) deposio contnua e linear deIgM>IgG>C3 dentro e ao redor da parede dosvasos sangneosb) deposio granular de IgM>IgG>C3 dentroe ao redor da parede dos vasos sangneosc) deposio contnua e linear deIgG>IgM>C3 dentro e ao redor da parede dosvasos sangneosd) deposio granular de C3>IgG>IgM dentroe ao redor da parede dos vasos sangneos

16. Fora do contexto da prpura de Henoch-Schonlein, depsitos vasculares de IgA podem ocor-rer, em vrias circunstncias, na pele no lesada depacientes com as seguintes afeces, exceto:

a) hemossideroseb) alcoolismoc) artrite reumatided) dermatite herpetiforme

17. Observam-se formas clnicas de aspecto anularda vasculite leucocitoclstica nas seguintes situaes,exceto:

a) urticria vasculiteb) sarcoidosec) mieloma mltiplod) doena de Behet

18. Assinale a alternativa incorreta:a) o curso das vasculites cutneas geralmente autolimitadob) as leses podem recorrer ou tornar-se crni-cas ou intermitentes, durante meses ou anosc) os episdios podem estar associados commal-estar, artralgia, febre e mialgiad) cerca de 50% dos pacientes ter doenarecorrente no intervalo de meses a anos


Como citar este artigo / How to cite this article: Brandt HRC, Arnone M, Valente NYS, Criado PR, Sotto MN. Vasculite cutneade pequenos vasos: etiologia, patognese, classificao e critrios diagnsticos Parte I. An Bras Dermatol. 2007;82(5)387-406.

Gabarito

1. D 2. D3. A 4. A 5. C 6. A 7. C8. A 9. A10. B

13. A14. D15. B16. A17. C18. B 11. C 19. C12. A 20. D

Manifestaes mucocutneas da dengue. An BrasDermatol. 2007;82(4):291-305.

An Bras Dermatol. 2007;82(5):387-406.


19. A respeito das manifestaes sistmicas associa-das vasculite cutnea dos pequenos vasos:

a) rins e pulmes esto sempre acometidosb) na congesto dos seios paranasais, devemosafastar quadro de sinusite associadac) observa-se com freqncia artralgia, sendo aartrite ausente em todos os casosd) clicas abdominais, nuseas e vmitos sodecorrentes da medicao utilizada, mas no sosintomas de vasculite

20. Formas de vasculite pustulosa podem ser obser-vadas nas seguintes condies, exceto:

a) gonococcemiab) prpura fulminantec) doena de Behetd) vasculite cutnea dos pequenos vasos


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Vasculites peq vasos