Volume 26 - Número 3 - Setembro, 2007

Órgão Oficial da Sociedade Brasileira de NeurocirurgiaÓrgão Oficial das Sociedades de Neurocirurgia de Língua Portuguesa

(ISSN 0103-5355)

Editores

Gilberto Machado de Almeida

Milton K. Shibata

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Artigo de revistaAGNER C, MISRA M, DUJOVNY M, KHERLI P, ALP MS, AUSMAN JI: Experiência clínica com oximetria cerebral trans-craniana. Arq Bras Neurocir 16:77-85, 1997.

Capítulo de livro PEERLESS SJ, HERNESNIEMI JA, DRAKE CG: Surgical management of terminal basilar and posterior cerebral artery aneurysms. In Schmideck HH, Sweet WH (ed): Operative Neu-rosurgical Techniques. Ed 3. Philadelphia, WB Saunders, 1995, vol 1, cap 84, pp 1071-86.

Livro considerado como todo (quando não há colaboradores de capítulos)MELZACK R: The Puzzle of Pain. N York, Basic Books Inc Publishers, 1973, pp 50-1.

Tese e DissertaçãoPIMENTA CAM: Aspectos Culturais, Afetivos e Terapêuticos Relacionados à Dor no Câncer. Tese (Doutorado). Escola de Enfermagem da Universidade de São Paulo. São Paulo, 1995, pp 109-11.

Anais e outras publicações de congressos OSTERTAG C: Advances on stereotactic irradiation of brain tumors. In Anais do 3º Simpósio Internacional de Dor, 1997, São Paulo, pp 77 (abstr).

Artigo disponível em formato eletrônicoINTERNATIONAL COMMITTEE OF MEDIAL JOURNAL EDITORS: Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals. Ann Inter Med 126:36-47, 1997. Disponível em URL: http://www.acponline.org/journals/annals/01jan97/unifreqr.htm.

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ÍndiceVolume 26 – Número 3 – Setembro de 2007

88 Detecção imuno-histoquímica de células apoptóticas em glioblastoma recidivante de paciente tratado com álcool perílico por via inalatóriaClovis Orlando da Fonseca, Hilda Petrs Silva, Débora Futuro, Leonardo Miguez, Janaina Nagel, Vinícius Ribas, Rafael Linden, Gilberto Schwartsmann, Cerli Rocha Gattass, Thereza Quirico-Santos

93 Diretrizes no tratamento das metástases epidurais da coluna vertebral. AtualizaçãoJefferson Walter Daniel, José Carlos Esteves Veiga

111 Uso da nanotecnologia no reparo das lesões traumáticas de nervosRoberto S. Martins, Mario G. Siqueira

118 Hematoma epidural pós-traumático na junção crânio-cervical Relato de caso e revisão de literatura Bruno de Azevedo Oliveira, Luiz Henrique Garcia Lopes,

Hector de Oliveira Pinheiro, Pedro Garcia Lopes

ContentsVolume 26 – Number 3 – September, 2007

88 Immunohistochemical detection of apoptotic cells in a recurrent glioblastoma patient treated with intranasal delivery of perillyl alcoholClovis Orlando da Fonseca, Hilda Petrs Silva, Débora Futuro, Leonardo Miguez, Janaina Nagel, Vinícius Ribas, Rafael Linden, Gilberto Schwartsmann, Cerli Rocha Gattass, Thereza Quirico-Santos

93 Guidelines for treatment of epidural spinal metastasesJefferson Walter Daniel, José Carlos Esteves Veiga

111 Nanotechnology and repair of peripheral nerve injuriesRoberto S. Martins, Mario G. Siqueira

118 Post-traumatic epidural hematoma in the craniocervical junction. Case report and review of the literature Bruno de Azevedo Oliveira, Luiz Henrique Garcia Lopes,

Hector de Oliveira Pinheiro, Pedro Garcia Lopes

Arq Bras Neurocir 26(3): 88-92, Setembro de 2007

Detecção imuno-histoquímica de células apoptóticas em glioblastoma recidivante de paciente tratado com álcool perílico por via inalatóriaClovis Orlando da Fonseca1, Hilda Petrs Silva2, Débora Futuro 3, Leonardo Miguez 4, Janaina Nagel 5, Vinícius Ribas6, Rafael Linden7, Gilberto Schwartsmann8, Cerli Rocha Gattass 9, Thereza Quirico-Santos10

Hospital Universitário Antônio Pedro, Faculdade de Farmácia, Departamento de Biologia Celular e Molecular e Instituto de Biologia da Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ. Serviço de Anatomia Patológica e Serviço de Neurocirurgia do Hospital Estadual Getúlio Vargas, Rio de Janeiro, RJ. Serviço de Oncologia, Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRS), Rio Grande do Sul, RS. Laboratório de Neurogênese e Laboratório de Imunologia Celular, Instituto de Biofísica, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.

RESUMOIntrodução: Estudos in vitro mostram que radioterapia e/ou quimioterapia podem ativar as vias de sinalização do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e Ras, aumentando a resistência cruzada das células de glioblastomas multiformes (GBM) ao tratamento. A inibição das atividades de EGFR e Ras através de inibidores tirosinas cinases elimina o antagonismo observado à administração seqüencial destas modalidades terapêuticas, induzindo apoptose nestas células. Em estudo prévio demonstramos que o tratamento com o álcool perílico (AP), inibidor da farnesilação da Ras, induz apoptose em linhagens celulares e células de explante de GBM. Objetivo: No presente estudo investigamos se a regressão parcial observada em GBM recorrente de paciente tratado com administração intranasal de AP é mediada por apoptose. Resultado: Ensaios com TUNEL (deoxynucleotidyl-mediated deoxyuridine triphosphate) e caspase-3 ativada evidenciaram presença de células apoptóticas nas lâminas de GBM tratado. Conclusão: Esses achados sugerem que estratégias adjuvantes visando à inativação das vias de sinalização do EGFR e Ras podem melhorar tanto a eficácia de terapia isolada como de terapia multimodal em gliomas.

PALAVRAS-CHAVEApoptose. Glioblastoma. Quimioterapia. Álcool perílico.

ABSTRACT Immunohistochemical detection of apoptotic cells in a recurrent glioblastoma patient treated with intranasal delivery of perillyl alcohol Background: In vitro studies demonstrated that both radiation and chemotherapy can activate EGFR and Ras signaling pathways, leading to increased cross-resistance to treatment of GBM cell. Inhibition of either EGFR or Ras activity with tytosine kinase inhibitor appears to abrogate the observed antagonism between sequentially administration of these therapeutic modalities inducing apoptosis in these cells. In a previous study, we demonstrated that in vitro treatment with perillyl alcohol (POH), an inhibitor of Ras farnezilation, induced apoptosis in human GBM cell lines and explants. Objective: In the present

1 Professor Adjunto de Neurocirurgia do Hospital Universitário Antônio Pedro da Universidade Federal Fluminense.2 Doutora do Laboratório de Neurogênese do Instituto de Biofísica da Universidade Federal do Rio de Janeiro.3 Professora Adjunta da Faculdade de Farmácia da Universidade Federal Fluminense.4 Neurocirurgião do Hospital Estadual Getúlio Vargas, RJ.5 Patologista do Hospital Estadual Getúlio Vargas, RJ.6 Pós-graduando do Laboratório de Neurogênese do Instituto de Biofísica da Universidade Federal do Rio de Janeiro.7 Professor Titular do Laboratório de Neurogênese do Instituto de Biofísica da Universidade Federal do Rio de Janeiro.8 Professor Pesquisador do Serviço de Oncologia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRS).9 Professora Adjunta do Laboratório de Imunologia Celular do Instituto de Biofísica da Universidade Federal do Rio de Janeiro.10 Professora Titular do Departamento de Biologia Celular e Molecular do Instituto de Biologia da Universidade Federal Fluminense.

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Detecção imuno-histoquímica de células apoptóticas em glioblastomaFonseca CO e col.

IntroduçãoImportante característica do glioblastoma multifor-

me (GBM) é sua tendência à recidiva em curto intervalo de tempo devido à resistência dessas células tumorais às terapias convencionais adjuvantes: radioterapia (RT) e quimioterapia (QT). Estudo4 mostrou que dano ao ácido desoxirribonucléico (DNA), à administração seqüencial dessas modalidades terapêuticas às células de GBM, pode ativar vias de sinalização da Ras, via receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), contribuindo para resistência à indução de apoptose. A inibição da Ras e/ou EGFR parece eliminar o antago-nismo observado entre RT e QT, realçando indução à apoptose das células de GBM tratadas. Esses achados sugerem que estratégia visando à inativação dessas vias de sinalização pode ser crucial para a eficácia de modalidades terapêuticas combinadas em GBM.

O álcool perílico (AP), um monoterpeno monocí-clico hidroxilado que apresenta efeitos antitumorais em uma variedade de modelos experimentais, possui efeitos antiangiogênicos e pró-apoptóticos, interferindo nas vias de sinalização mediadas pelo oncogene Ras5. Estudos pré-clínicos mostram que o AP induz apoptose em células pancreáticas3, células leucêmicas Bcr/Abl transformadas6, células de carcinoma mamário1 e linha-gens celulares de glioblastoma previamente tratadas com radioterapia10. Estudo do nosso grupo mostrou que o AP induz apoptose em linhagens celulares e células de explante de glioblastoma8. Desenvolvemos estudo clínico de fase I / II do AP administrado por via inala-tória em pacientes com gliomas malignos recidivados após tratamento convencional (estudo aprovado pelo CONEP 9681 no 25000.009267/2004-25). Dentre os pacientes do nosso estudo, dois portadores de GBM foram reoperados após 5 e 6 meses do início do trata-mento. Observamos ao exame anatomopatológico do tecido tumoral de GBM recidiado tratado com o AP, a presença de células apoptóticas dispersas (células tu-morais), relatadas como áreas com efeito do tratamento com AP e RT.

Material e métodos

Exame anatomopatológico

Todo o material cirúrgico obtido do paciente foi re-metido ao Serviço de Anatomia Patológica do Hospital Estadual Getúlio Vargas, Rio de Janeiro, e submetido a exame anatomopatológico (GBM inicial e recidivado). No presente estudo, as lâminas histológicas, coradas por hematoxilina e eosina, do GBM inicial e recor-rente foram revistas, e blocos de parafina, contendo respectivamente o tecido formalizado do GBM inicial e do recidivado, foram selecionados para os ensaios do TUNEL e da caspase-3 ativada.

Ensaio de TUNEL

A fragmentação de DNA in situ foi detectada com um kit para TUNEL obtido da Chemicon (Che-micon International Inc., 28820 Single Oak Drive Temecula, CA 92590 - Intergen) de acordo com as ins truções do fabricante. Brevemente, corte de 5 mi crometros de espessura fora desparafinizado. Os cortes foram tratados com Triton-X100 por 15 mi-nutos à temperatura ambiente, lavados 3 vezes com solução tampão fosfato (PBS) e incubados overnight à 37ºC com enzima TdT (terminal deoxynucleotidyl transferase) e com desoxinucleotídeos marcados com biotina e não marcados. A enzima se liga a termina-ções 3´-OH do DNA fragmentado e catalisa a adição de desoxinucleotídeos (marcados e não marcados). A reação foi parada por imersão durante 10 minutos em um tampão específico do kit. Os cortes foram então lavados 3 vezes com PBS (solução tampão fos-fato), e incubados com antidigoxigenina conjugada a fluo resceína por 2 horas à temperatura ambiente para reconhecer os desoxinucleotídeos adicionados à fita de DNA fragmentada.

study, we investigated if the partial regression observed in a patient with a recurrent GBM after treatment by intranasal delivery of POH, is mediated by apoptosis. Result: Data from classical histology, terminal deoxynucleotidyl-mediated deoxyuridine triphosphate nick-end labeling (TUNEL) assay, as well as activation of caspase 3, showed increased apoptosis in the treated tumor. Conclusion: These findings suggest that strategies to inactivate EGFR and RAS signaling may be critical to improving not only the efficacy of single-agent therapy but also of multimodal therapy in gliomas.

KEY WORDSApoptose. Glioblastoma. Chemotherapy. Perillyl alcohol.

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Resultados

Caso ilustrativo

Homem de 49 anos de idade, admitido no Serviço de Neurocirurgia do Hospital Estadual Getúlio Vargas - RJ, em 29 de julho de 2004, com relato de cefaléia, distúrbio de memória, episódio de perda de cons-ciência, sem crise convulsiva. A ressonância nuclear magnética (RNM) de 7 de agosto de 2004 evidenciou volumosa lesão expansiva extra-axial com alto sinal em T1 e sinal heterogêneo em T2, captando de forma moderada e heterogênea o meio de contraste e locali-zado na região fronto-têmporo-parietal direita. Havia importante edema perilesional determinando compres-são das estruturas encefálicas adjacentes, desviando a linha média contralateralmente; suas dimensões foram estabelecidas em 6,0 cm x 6,4 cm x 5,0 cm (figura 1); a análise espectral mostrou importante aumento do nível de lactato no TE = 35 ms no centro da lesão. O trata-mento neurocirúrgico consistiu em ampla craniotomia fronto-têmporo-parietal direita, realizada em 13 de agosto de 2004. Após a cirurgia, o exame neurológico evidenciou hemiparesia esquerda. O laudo anatomopa-tológico concluiu o diagnóstico de “glioblastoma, grau IV da OMS”. Recebeu alta em 29 de agosto de 2004. Iniciou tratamento radioterápico em doses de 5.400 cGy no período de 8 de setembro a 29 de outubro de 2004. No dia 4 de novembro, retornou ao Serviço de Neuro-

cirurgia com quadro de sonolência, sem interagir com o meio, hemiplegia esquerda, dificuldade respiratória, impossibilidade de deglutir e desidratado. A tomografia computadorizada (TC) de crânio revelou presença de processo expansivo compatível com recidiva de GBM. Nessa data, iniciamos administração de AP a 0,3% volu-me de 8/8 horas, por nebulização. O paciente melhorou o nível de consciência e recebeu alta, após 10 dias, para continuar o tratamento em regime domiciliar. Os exames de sangue, urina e radiografia de tórax, feitos quinzenalmente, mostraram-se dentro dos parâmetros normais. Foram realizadas duas TC de tórax, no primeiro e terceiro meses de tratamento, que foram normais. Não há relato de episódios de cefaléia, vômitos, náuseas, diarréia e eructação durante o tratamento. Os exames de imagem (figura 2) mostram que aparentemente houve redução nas dimensões do volume tumoral sem melhora do edema perilesional. Apesar da melhora do quadro neurológico com o tratamento com AP, o paciente fazia uso de corticosteróides continuamente. No oitavo mês de tratamento, apresentou episódios de vômitos e queda do nível de consciência. A TC de crânio revelou presença de abscesso cerebral. Foi submetido à nova craniotomia para drenagem do abscesso e foi feita ablação do restante do tumor (1,8 cm x 1,9 cm). O exame anatomopatológico do tecido tumoral mostrou presença de células tumorais e sugeriu a presença de células apoptóticas (figura 2). Ensaios com TUNEL e caspase-3 ativada evidenciaram presença de células apoptóticas nas lâminas de GBM tratado (figura 3).

Figura 1 – Detalhe do tumor astrocítico de alto grau com hipercelularidade e pleomorfismo marcante (HE, 100X).

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Figura 3 – Ensaio do TUNEL e caspase-3 ativada. A) Sinais de processo apoptótico celular (TUNEL-positivo); B) Controle;

C) Imuno-histoquímica – caspase-3 ativada; D) Merge.

Figura 2 – Efeito do tratamento com AP após radioterapia: células apoptóticas dispersas (células tumorais) em meio às áreas com efeito de radiação (HE, 400X).

A B

C D

DiscussãoA sobrevida média dos pacientes com glioblastomas

permanece em torno de 9 a 11 meses, apesar de abla-ção cirúrgica completa, radioterapia e quimioterapia7. Estudos9 dos mecanismos moleculares da resistência dos gliomas ao tratamento convencional mostram que radioterapia e quimioterapia podem intensificar a via de sinalização do EGFR ativando a via Ras/MAPK. Estas vias, uma vez ativadas, parecem realçar resistência à in-dução de apoptose nestes tumores. Pesquisas1 demons-

tram que terapias anti-EGFR e anti-Ras podem produzir efeitos benéficos quando combinadas às modalidades terapêuticas convencionais. Experimentos mostraram que linhagens de gliomas de alto grau quando expostas durante períodos prolongados com inibidores da p21-Ras, sofreram efeitos antiproliferativos e apoptose2.

Estudos pré-clínicos mostram que o AP induz apoptose em linhagens celulares de glioblastoma pre-viamente tratadas com radioterapia inibindo a ligação Fas/FasL10. Em experimentos pré-clínicos, já havíamos identificado indução de apoptose em linhagens celulares U87 e A172 e células de explantes de GBM tratadas com AP8. Em nosso estudo clínico de fase I / II com o AP por via inalatória, uma observação importante foi a presença de apoptose no tecido tumoral de GBM recidivado que apresentou regressão de volume após o tratamento. O laudo anatomopatológico evidenciou células apoptóticas presentes no tecido tumoral extra-ído cirurgicamente, o que foi confirmado pelo ensaio com TUNEL e caspase-3. Estes achados sugerem que a regressão tumoral observada após tratamento com o AP por via inalatória foi mediada por apoptose.

Em suma, evidências pré-clínicas e clínicas mos-tram que a via de sinalização do EGFR e Ras/MAPK intensifica resistência das células tumorais gliais à apoptose, mede a resistência cruzada entre radiotera-pia e quimioterapia, aumenta o potencial angiogênico, migração celular, acentuando o potencial maligno dos gliomas2,4. Portanto é encorajador o estudo farmacoló-gico de drogas que possam inibir essas vias, visando seu uso em terapia multimodal.

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O relato deste caso sugere potencial benefício do uso do AP como agente quimioterápico para pacientes com GBM recidivado. Entretanto, até que dados ulte-riores confirmem nossos achados preliminares, esse agente deveria ser limitado aos casos em que a terapia convencional tenha falhado e aos pacientes arrolados em nossos ensaios clínicos.

ConclusãoA análise isolada de apenas um caso não nos per-

mite fazer correlação entre os achados descritos e os possíveis efeitos do uso do AP por via inalatória em pacientes com GBM visando seu uso como terapia ad-juvante. Contudo, alguns fatores devem ser ressaltados. O efeito terapêutico evidenciado pela redução tumoral e os achados descritos nos exames anatomopatológicos e no ensaio pela técnica do TUNEL.

AgradecimentosCNPq, FAPERJ, FINEP/NTQN, Fundação Eu-

clides da Cunha - UFF e AMIL Assistência Médica Internacional.

Referências1. ARIAZI EA, SATOMI Y, ELLIS MJ, HAAG JD, SHI W, SATTLER

CA, GOULD MN: Activation of the transforming growth factor beta signaling pathway and induction of cytostasis and apopto-sis in mammary carcinomas treated with the anticancer agent perillyl alcohol. Cancer Res 59:1917-28 1999.

2. BREDEL M, POLLACK IF: The p21-Ras signal transduc-tion pathway and growth regulation in human high-grade gliomas. Brain Res 29:232-49, 1999.

3. BURKE YD, AYOUBI AS, WERNER SR, MCFARLAND BC, HEILMAN DK, RUGGERI BA, CROWELL PL: Effects of the isoprenoids perillyl alcohol and farnesol on apoptosis bio-markers in pancreatic cancer chemoprevention. Anticancer Res 22:3127-34, 2002.

4. CHAKRAVARTI A, CHAKLADAR A, DELANEY MA, LATHAM DE, LOEFFLER JS: The epidermal growth factor receptor pathway mediates resistance to sequential administration of radiation and chemotherapy in primary human glioblastoma cells in a RAS-dependent manner. Cancer Res 62:4307-15, 2002.

5. CHUNG BH, LEE JS, YOUNG CY: Perillyl alcohol inhibits the expression and function of the androgen receptor in human prostate cancer cells. Cancer Lett 236:222-8, 2006.

6. CLARK SS: Perillyl alcohol induces c-Myc-dependent apoptosis in Bcr/Abl-transformed leukemia cells. Oncology 70:13-8, 2006.

7. COUGHLIN C, SCOTT C, LANGER C, COIA L, CURRAN W, RUBIN P: Phase II, two-arm RTOG trial (94-11) of bis-chloroethyl-nitrosourea plus accelerated hyperfractionated radiotherapy (64.0 or 70.4 Gy) based on tumor volume (> 20 or < or = 20 cm (2), respectively) in the treatment of newly-diagnosed radiosurgery-ineligible glioblastoma multiforme patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 48:1351-8, 2000.

8. FERNANDES J, FONSECA CO, TEIXEIRA A, GATASS CR: Perillyl Alcohol induces apoptosis in human glioblastoma multiforme cells. Oncol Rep 13:943-7, 2005.

9. LI B, YUAN M, KIM IA, CHANG CM, BERNHARD EJ, SHU HK: Mutant epidermal growth factor receptor displays increased signaling through the phosphatidylinositol-3 kinase/AKT pathway and promotes radioresistance in cells of astrocytic origin. Oncogene 23:4594-602, 2004.

10. RAJESH D, STENZEL RA, Howard SP: Perillyl alcohol as a radio/chemosensitizer in malignant gliomas. J Biol Chem 278:35968-78, 2003.

Original recebido em março de 2007Aceito para publicação em junho de 2007

Endereço para correspondênciaClovis Orlando da Fonseca Rua Alberto Bianchi, 57/10122795-390 – Rio de Janeiro, RJE-mail: [email protected]


Diretrizes no tratamento das metástases epidurais da coluna vertebral. AtualizaçãoJefferson Walter Daniel1, José Carlos Esteves Veiga2

Disciplina de Neurocirurgia do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. São Paulo, SP, Brasil

RESUMOObjetivo: Atualizar conceitos e recomendar condutas da prática médica nos aspectos de prognóstico, diagnóstico e tratamento das metástases epidurais da coluna vertebral. Método: O período de apuração das publicações situou-se entre janeiro de 1990 a janeiro de 2006, incluídas as referências relevantes prévias. A ausência de evidências de valor científico para determinar padrões ou diretrizes de conduta em temas médicos que geram incertezas da prática, permite usar do termo diretrizes para todas as recomendações. Resultados: A modalidade de tratamento a ser escolhido depende da análise dos fatores preditivos de prognóstico, tais como: o estado clínico do doente; a possibilidade de resgatar ou manter a capacidade de deambulação; grau de disseminação e transmissão da neoplasia primária. As informações obtidas com o diagnóstico de imagem da ressonância magnética efetuada em toda a extensão da coluna vertebral e o complemento das imagens ósseas pertinentes da tomografia axial computadorizada são necessárias na escolha e implementação do tratamento escolhido. O tratamento cirúrgico inclui a descompressão circunferencial da medula espinhal, a reconstrução do corpo vertebral e a estabilização segmentar da coluna vertebral. Conclusões: As recomendações conferem eficácia e eficiência nas condutas médicas. O prognóstico depende dos fatores preditivos de sobrevivência. Os exames complementares de imagem auxiliam no estadiamento e planejamento do tratamento. A modalidade de tratamento escolhida depende da previsão de sobrevivência e da capacidade de deambulação do doente.

PALAVRAS-CHAVENeoplasias da coluna vertebral. Metástase neoplásica. Diretrizes para a prática clínica.

ABSTRACTGuidelines for treatment of epidural spinal metastases.Objective: Bring up-to-date concepts and conduct practice parameters recomendations concerning aspects in prognosis, diagnosis and treatment of spinal epidural metastases. Method: Pertinent publications between January, 1990 and January, 2006, including previous relevant medical articles were reviewed. The absence of scientific value for evidence to determine conduct standards or guidelines in uncertain medical practice allows to use as guideline all recomendations. Results: The choice of a treatment modality depends on predictive prognosis factors, such as: patient’s clinical state; preservation or salvage of walking capabilty; primary cancer spreading and transmission grade. Diagnostic information obtained by magnetic ressonance imaging of the spinal column complemented by pertinent computorized axial tomography bone images are necessary to choose and implement the treatment modality. Surgical treatment includes: circumferential spinal cord decompression; vertebral body reconstruction; segmental vertebral column stabilization. Conclusions: Recommendations bestow efficacy and efficiency of medical conducts. Complementary imaging studies are useful to determine the treatment, staging and planning. Treatment modality to be chosen depends on the patients’ survival expectancy and their capability to walk.

KEY WORDSSpinal neoplasmas. Neoplasma metastases. Practice guidelines.

1 Professor Instrutor da Disciplina de Neurocirurgia do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. Médico Assistente do Serviço de Neurocirurgia da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, SP.2 Doutor e Professor Adjunto da Disciplina de Neurocirurgia do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, SP. Chefe do Serviço de Neurocirurgia dos Hospitais da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, SP.

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Diretrizes em metástases vertebraisDaniel JF & Veiga JCE

IntroduçãoMedicina baseada em evidências é um paradigma da

medicina em situações que geram incertezas quanto aos aspectos de diagnóstico, prognóstico e manejo terapêutico das doenças. Os quatro princípios fundamentais para estru-turar a medicina baseada em evidências são: a identificação da questão clínica que suscita dúvida; a realização de revisões sistemáticas de publicações científicas contem-porâneas; a análise crítica das evidências encontradas nos artigos; e a ação de implementar, na prática clínica, a decisão validada pelas revisões sistemáticas. Os objetivos são a efetividade e a eficiência nas condutas médicas37.

A metodologia para o desenvolvimento de diretrizes segue critérios científicos rígidos nos conceitos elabo-rados, seguindo as orientações do Institute of Medicine Committee to Advise the Public Health Service on Clinical Practice Guidelines. A elaboração da evidên-cia difere nos quesitos de diagnóstico, acesso clínico, prognóstico e terapêutica.

O conceito de relacionar as evidências às reco-mendações classifica os trabalhos da literatura por valor científico em classes de orientações. O mais elevado nível de evidência é classificado em “Classe I”, denominado de “padrões de prática” ou do inglês, standards, indicando alto grau de certeza clínica. Evi-dência “Classe II”, apóia recomendações denominadas de “diretrizes”, ou guidelines, refletindo grau de mode-rada certeza clínica. Evidências que geram dúvidas nos resultados obtidos são categorizadas em “Classe III”, denominadas de “opções”, ou options e, determinam as incertezas clínicas na prática médica.

O termo geral usado para todas as recomendações é “parâmetros da prática”, ou practice parameters. Existem poucos padrões de prática na medicina, e o termo com maior freqüência usado para descrever todas as recomendações é de diretrizes21.

Em vista da ausência de padrões de prática para diagnóstico, prognóstico e manejo terapêutico relativo ao tópico das metástases epidurais da coluna vertebral com compressão da medula e/ou da cauda eqüina, as recomendações dos parâmetros de prática estabelecidas são denominados de diretrizes.

O objetivo desta publicação é a atualização de con-ceitos e recomendações dos parâmetros sobre aspectos clínicos, diagnósticos, prognósticos e tratamento das metástases epidurais da coluna vertebral com compres-são da medula e/ou da cauda eqüina.

Material e métodoA pesquisa bibliográfica das publicações pertinentes

ao assunto foi efetuada com o auxílio dos profissionais

da área de pesquisa da Biblioteca da Faculdade de Ciên-cias Médicas da Santa Casa de São Paulo, em fevereiro de 2006, através da busca de informações no Medline, com as palavras-chave spinal column metastases, guidelines for spinal metastases, treatment in spinal metastases, no período de janeiro de 1990 a janeiro de 2006. Referências de relevância não compreendidas no período de pesquisa também foram acessadas.

A análise crítica das evidências apuradas em pu-blicações científicas contemporâneas relativas ao as-sunto identificou as questões de controvérsia e, com a proposta de implementar as decisões validadas pro põe recomendações de eficiência e efetividade nas condutas médicas. Os principais tópicos apurados são expostos a seguir.

I. Parâmetros da prática clínica e do prognóstico

Epidemiologia

A coluna vertebral é o local do esqueleto de acometi-mento mais freqüente na doença metastática, envolvida em aproximadamente 40% dos doentes que falecem de câncer9. A histologia da neoplasia primária é fator predisponente quanto à possibilidade de ocorrer metás-tases para a coluna vertebral e compressão secundária do tecido nervoso. Neoplasias da próstata, das mamas e dos pulmões constituem 45% a 61% das compressões espinhais epidurais; linfoma não-Hodgkin, mieloma múltiplo e neoplasia dos rins contribuem cada um com 5% a 10%; câncer colo-retal, neoplasia primária de origem não determinada e os sarcomas constituem o restante. Na população pediátrica, sarcomas (espe-cialmente o tumor de Ewing), neuroblastoma, tumores renais e a doença de Hodgkin são as causas mais fre-qüentes de compressão epidural medular e/ou da cauda eqüina39, porém raros45. A probabilidade cumulativa de haver pelo menos um episódio de compressão medular e/ou da cauda eqüina nos cinco anos que precedem o falecimento do doente com câncer é de 2,5%35. A faixa etária de maior incidência dos tumores vertebrais ocorre entre a quinta e sétima décadas de vida, sendo 70% a possibilidade de se tratar de tumores malignos. Em geral, o implante neoplásico inicial situa-se na região póstero-lateral do corpo da vértebra51.

Fisiopatogenia

Os tumores vertebrais são classificados em be-nignos e malignos e, estes últimos, em primários e

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secundários51. As metástases são responsáveis por aproximadamente 55% dos tumores raquimedulares51. Cerca de 98% das metástases são extradurais devido à proteção relativa da dura-máter. Metástases intradurais, situadas nas regiões extra e intramedular, originam-se de implantes por disseminação liquórica das neoplasias intracranianas primárias ou metastáticas15.

As metástases sintomáticas são localizadas em 70% dos casos na coluna torácica, 20% na região lombos-sacra, 10% no segmento cervical e são múltilplas em 17% a 30% dos doentes9,27. Os implantes neoplásicos iniciais ocorrem em 85% dos casos nas vértebras, de 10% a 15% nos espaços paravertebrais com extensão direta do crescimento para o interior do canal vertebral e raramente no espaço epidural9,27 (fi gura 1 – A, B, C).

Os motivos de os implantes metastáticos iniciais serem mais freqüentes no corpo vertebral são: maior massa óssea e vascularização em relação aos elementos ósseos posteriores da vértebra; o suprimento vascular situa-se na região posterior e lateral do corpo verte-bral, local anatômico do implante metastático inicial39 (fi gura 2).

Figura 2 – Os ramos arteriais da dura-máter e do corpo vertebral e as veias vertebrais do plexo venoso epidural adentram o

canal vertebral através dos forâmens intervertebrais (aspectos anatômicos das vértebras nos planos axial e sagital).

Figura 1A – Implante da neoplasia via hematogênica, situada na região póstero-lateral do corpo vertebral.

Figura 1B – Extensão da neoplasia por contigüidade do crescimento para o interior do canal vertebral através do

forâmen intervertebral.

Figura 1C – Implante intradural e extramedular da metástase por disseminação através do líquido cefalorraquiano de

neoplasia primária situada no compartimento intracraniano.

A via hematogênica é a forma mais freqüente da transmissão das células neoplásicas e, geralmente, através do plexo venoso vertebral de Batson, o qual recebe a drenagem do sangue venoso das vísceras to-rácicas, abdominais e pélvicas por ocasião do aumento da pressão intracavitária, com fl uxo retrógrado através de veias desprovidas de valvas9. Outras duas formas de transmissão são a extensão direta da neoplasia para o espaço epidural e por meio de êmbolos arteriais para as regiões corticais das vértebras15.

A lesão da medula espinhal é secundária à compres-são direta por fragmentos ósseos deslocados através da ação osteoclástica da neoplasia e da massa tumoral, ocasionando congestão venosa, hipóxia, isquemia, edema e infarto medular segmentar, sendo defi nitivas as seqüelas neurológicas quando não tratadas2.

A sintomatologia inicia-se após ruptura da camada cortical do corpo vertebral e extravasamento da neo-plasia, com conseqüente invasão dos tecidos paraver-tebrais, compressão medular e dos nervos espinhais, e fraturas patológicas com instabilidade vertebral23.

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Escolha do tratamento

Fatores prognósticos de sobrevivência: o período mínimo de três a seis meses de expectativa de sobre-vivência é proposto como consenso para justificar o tratamento cirúrgico paliativo. As opções do tratamento são determinadas após a análise da morbidade e riscos inerentes ao tratamento cirúrgico versus os possíveis benefícios oferecidos quanto à sobrevivência e qua-lidade de vida18,20. As vias de abordagem anterior e circunferencial da coluna vertebral são reservadas para os doentes com condições clínicas favoráveis. Procedimentos cirúrgicos de abordagens posteriores, que incluem a descompressão incompleta da medula espinhal da neoplasia, estabilização posterior e recons-trução parcial do corpo vertebral, são justificados em doentes com condições clínicas desfavoráveis10.

O indicador prognóstico mais importante é a bio-logia da neoplasia, a qual inclui sua histologia, sensi-bilidade à radioterapia e resposta a dexametasona e, os indicadores secundários, o estado neurológico prévio ao tratamento, a localização da neoplasia em relação ao canal vertebral e o estado clínico geral do doente6,49.

A capacidade de deambular previamente ao trata-mento indica sobrevivência de melhor qualidade e por período maior2,49, sendo esse indicador o mais usado na expressão dos resultados do tratamento das metástases epidurais com compressão medular30. Os graus de “su-cesso” e de “resgate” neurológico dos tratamentos para as metástases espinhais são definidos como a capacidade de manter a função de deambulação e readquirir a deam-bulação assistida ou não assistida, respectivamente28,30. Deficiência neurológica rapidamente progressiva em período inferior a 24 horas é indicador de prognóstico não favorável, com a possibilidade de paraplegia per-manente em 28% a 35% dos casos. Em comparação, quando a deficiência neurológica é de evolução lenta, existe a possibilidade de 60% a 76% de haver melhora ou recuperação da capacidade de deambular15.

Os fatores de risco de complicações após o trata-mento cirúrgico são: idade superior a 65 anos; déficit motor; radioterapia e/ou quimioterapias prévias. Cada fator duplica o risco, mesmo que ocorra isoladamente52. O prognóstico é sombrio e a sobrevivência após um ano do diagnóstico é de aproximadamente 35%27.

A escolha da modalidade de tratamento – cirúrgico, radioterapia e/ou quimioterapia, associação da cirurgia à radioterapia e/ou à quimioterapia, apenas medidas de apoio clínico –, não segue recomendação de tratamento padrão (standard), existindo diretrizes (guidelines) em situações específicas de instabilidade e déficit neuro-lógico incompleto e progressivo e, opções (options) relacionadas com a radioterapia como única modalidade de tratamento44.

A análise dos fatores prognósticos na seleção do candidato para o tratamento é individualizada e, para esse fim, são úteis os sistemas de classificações com escalas de graduações de comprometimento clínico e neurológico. Esses fatores são: histologia da neoplasia, o mais importante; duas ou mais metástases na coluna vertebral; estado neurológico prévio a cirurgia; presença de metástases extra-espinhais30; estado clínico geral34.

Os aspectos histológicos, clínicos e anatômicos determi-nantes da sobrevivência são demonstrados no quadro 1.

Quadro 1 Indicadores prognósticos de sobrevivência da doença metastática com envolvimento da coluna vertebral6,49

Indicador primário Indicadores secundários

Biologia da neoplasia Estado neurológicoEstado clínico

Relação neoplasia / medula

Sistemasde classificaçãoquantoàdecisãodetratamento das metástases da coluna vertebral: o sistema de classificação para o tratamento das metástases da coluna vertebral descrito por Harrington, em 1986, relaciona o grau de destruição óssea vertebral ao grau de comprometimento neurológico do doente, determinando a estratégia do tratamento cirúrgico ou não cirúrgico23.

Os sistemas com maior freqüência citados e usados como diretrizes na escolha do tratamento das metástases espinhais são de Tokuhashi e col.54,55 e Tomita e col.56,57. A análise estatística de sobrevivência multivariável é considerada um refinamento da interpretação de dados, mas não é aceita de maneira universal17,25,40,50,52.

A seguir, os métodos são sumariados. Os sistema de pontuação para a avaliação do prognóstico dos tumores metastáticos espinhais proposto por Tokuhashi e col.54,55 tem o objetivo de determinar o prognóstico do doente com doença metastática e a estratégia adequada para o tratamento. É útil como indicador prognóstico em qualquer modalidade de tratamento e tipo histológico de tumor.

O sistema de pontuação prévio, de 199054 , foi re-visado pelo mesmo autor e aplicado também para os doentes de tratamento não cirúrgico55. As diferenças das escalas consistem nos parâmetros de pontuação do tipo histológico das neoplasias, aumentando os possíveis somatórios dos pontos, de 12 do trabalho original para 15.

Prioridade para o período de sobrevivência é o parâmetro de escolha dos métodos cirúrgicos para o tratamento. Em doentes com pontuações inferiores a 8, tratamentos conservadores ou paliativos são seleciona-dos (período de sobrevivência menor do que 6 meses). Pontuações de 9 a 11, raramente indicam métodos cirúr-gicos radicais havendo como opções métodos paliativos de exérese do tumor, em lesões únicas e sem metástases

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para os órgãos internos principais (sobrevivência de 6 a 11 meses). Procedimentos cirúrgicos de exérese radical da neoplasia são selecionados em doentes com pontua-ções de 12 a 15 (sobrevivência superior a 12 meses). Nos doentes com múltiplas metástases, o tratamento conservador é a prioridade.

Está exposto no quadro 2 o sistema de avaliação proposto por Tokuhashi e col.55.

em três grupos, com referência anatômica às vértebras: intravertebral ou intracompartimental; extravertebral ou extracompartimental; múltiplo. Ainda, esses três grupos são subdivididos em sete tipos, conforme a localização da neoplasia nas vértebras (figura 3).

Figura 3 (modificado de Tomita e col.56,57) – Diagrama esquemático da classificação cirúrgica dos tumores espinhais.

Quadro 4 Sistema de pontuação prognóstica relacionado com o

objetivo do tratamento e estratégia cirúrgica56,57

Pontos prognósticos

Objetivo dotratamento

Estratégia cirúrgica

2 e 3 Controle por período longo

Exérese ampla ou marginal

4 e 5 Controle por período médio

Exérese marginal ou intralesional

6 e 7 Medidas paliativas por período curto

Cirurgia paliativa

8, 9 e 10 Cuidados terminais Tratamento de suporte

Quadro 2 Sistema de avaliação revisado para o prognóstico

dos tumores metastáticos espinhais55

Parâmetros de pontuação Pontos

Condição geral (estado do desempenho de Karnofsky)Ruim (10%-40%)Moderado (50%-70%)Bom (80%-100%)

012

Número de focos de metástases ósseas extra-espinhais≥ 3= 2= 1

012

Número de metástases nos corpos vertebrais≥ 3= 2= 1

012

Metástase para os órgãos internos principaisNão passíveis de exérese cirúrgicaPassíveis de exérese cirúrgicaAusência de metástases

012

Local primário do câncerPulmão, osteosarcoma, estômago, bexiga, esôfago, pâncreasFígado, vesícula, não determinado;OutrosRim, úteroRetoTireóide, mama, próstata.

012345

DéficitneurológicoCompleto (Frankel A, B)Incompleto (Frankel C,D)Ausente (Frankel E)

123

O critério para a previsão do prognóstico de sobrevi-vência baseia-se no total de pontos obtidos no quadro 2. Pontuação de 0-8: inferior a 6 meses; 9-11: 6 a 11 meses; 12-15: superior a 12 meses.

Estratégia cirúrgica para o tratamento de metás-tases espinhais proposto por Tomita e col.56,57: esses autores propõem determinar estratégias de cirurgias para o tratamento das metástases espinhais associados a um sistema de pontuação para indicar o prognóstico. Baseado no número de pontos obtidos, a estratégia cirúrgica é escolhida. Os autores atribuem pontos para três indicadores prognósticos: grau de malignidade da neoplasia primária; metástases viscerais a órgãos vitais; metástases ósseas, inclusive vertebrais. O estado do desempenho clínico não especificado como fator prognóstico é presumido com a presença ou a ausência de metástases para os órgãos internos vitais. A classi-ficação cirúrgica para os tumores espinhais separa-os

A estratégia para a escolha da modalidade da cirur-gia para as metástases espinhais é baseada nos objetivos do tratamento, os quais são determinadas com outro sistema de pontuação (Quadros 3 e 4) e relacionadas com a expectativa da sobrevivência do doente.

Quadro 3 Sistema de pontuação com os fatores prognósticos: tumor

primário, metástases viscerais e metástases ósseas56,57

Pontos Tumor primário

Metástases viscerais

Metástases ósseas

1 Crescimento lento

Ausente Solitário ou isolado

2 Crescimento moderado

Tratável Múltiplo

4 Crescimento rápido

Não tratável Ausente ou ignorado

Nos doentes com pontuação de 2 a 3, o objetivo do tratamento é o controle por período prolongado da doença, com cirurgia radical incluindo amplas margens no local da neoplasia. Indicado quando a expectativa

TIPO 1

INTRAVERTEBRAL EXTRAVERTEBRAL MÚLTIPLO

TIPO 2

TIPO 3

TIPO 4

TIPO 5

TIPO 6

TIPO 7

98



de sobrevivência é superior a dois anos. Pontuação de 4 a 5 indica cirurgia para o controle por período médio da doença, com a escolha de exérese intratumoral da neoplasia e, quando possível, exérese marginal. Quando o período de sobrevivência é de aproximadamente doze meses, indicado por pontuação de 6 a 7, cirurgia palia-tiva é a escolhida, visando descompressão da medula espinhal e estabilização da coluna vertebral. Pontuação prognóstica de 8 a 10 indica medidas de suporte clínico, não sendo proposto o tratamento cirúrgico.

Análise estatística de sobrevivência multivariável40: Objetivo - padronização de dados variáveis entre séries de resultados de tratamentos para metástases da coluna vertebral para a comparação e seguimento do período da capacidade de deambular e a sobrevivência dos doentes. Método - Os valores prognósticos de variáveis indepen-dentes são analisados a fim de constituir escala ou modelo de pontuação. Os dados variáveis aplicados, entre outros possíveis, são: tipo do tumor, sexo, idade, capacidade de deambular, força muscular, continência dos esfíncteres, evolução dos sintomas de dor e alterações sensitivas, exames de imagem, período de diagnóstico até a realização da cirurgia, modalidade de cirurgia, terapia complementar. Os modelos de análises estatísticas de dados multivariá-veis para a determinação do prognóstico são a análise de Kaplan-Meier para estimar as distribuições entre o evento e o período de seguimento após o tratamento e o modelo Cox que relaciona a sobrevivência entre os vários tipos histológicos de neoplasias.

Escalas de graduações clínicas e terminologia

Dados clínicos devem ser registrados de maneira uniforme nas avaliações clínicas e neurológicas pré-vias e posteriores ao tratamento, com a finalidade de padronizar a terminologia55. As definições, o método do exame neurológico, índices para os registros das avaliações da sensibilidade e motricidade, síndromes neurológicas são descritas na publicação “Padrões Internacionais para a Classificação Neurológica e Funcional de Lesões na Medula Espinal”5, opção para terminologia universal.

Indicados nos quadros 5 e 6 encontram-se as gra-duações com maior freqüência adotadas.

II. Parâmetros da prática de diagnóstico

Diagnóstico clínico

O diagnóstico de câncer é desconhecido em 20% dos doentes por ocasião do tratamento cirúrgico, sendo

o déficit neurológico progressivo geralmente a primeira manifestação da doença10. Sintomas de alerta, denomi-nados de red flags, são indicadores para o diagnóstico diferencial das doenças degenerativas da coluna vertebral em relação as metastáticas: dor em período superior a 6 semanas, perda de peso, dor noturna e de repouso, idade superior a 50 anos e ausência de melhora com o tratamen-to conservador1,7 são sugestivas de doença metastática.

As apresentações clínicas das metástases ósseas da coluna vertebral são: dor óssea, fraturas patológicas, dor radicular, mielopatia e deformidade óssea progressiva. Compressão da medula espinhal ocorre entre 8,5% a 20% dos doentes com metástases espinhais e o início da sintomatologia está presente após fraturas do corpo vertebral, invasão da neoplasia para o interior do canal vertebral e após remodelação osteoblástica progressiva das vértebras. Sintomas neurológicos ocorrem em 47% dos doentes, dor em 90% e a capacidade de deambular

Quadro 6 Escala de deficiência ASIA* (Modificado de Frankel)5,54

ACompleta

Não há preservação das funções motoras ou da sensibilidade nos segmentos sacrais S4-S5

BIncompleta

Há preservação da função da sensibilidade, porém não motora caudal em nível neurológico, estendendo-se até os segmentos sacrais S4-S5

CIncompleta

Há função motora preservada caudal em nível neurológico, e a maioria dos músculos-chave têm grau de força muscular inferior a 3

DIncompleta

Há função motora preservada caudal em nível neurológico, e pelo menos a metade dos músculos-chave têm grau de força muscular igual ou superior a 3

ENormal

As funções, sensibilidade e motoras, são normais

*American Spinal Injury Association5

Quadro 5 Escala de desempenho funcional de Karnofsky54

Pontos Descrição

100 Normal; sem queixas e ausência de doença

90 Sintomas menores; capaz de efetuar as atividades normais

80 Poucos sintomas; capaz de efetuar as atividades com esforços

70 Cuidados pessoais realizados; incapaz de efetuar atividades normais

60 Necessita assistência ocasional; independente na maioria de suas necessidades

50 Necessita de assistências consideráveis e cuidados freqüentes

40 Parcialmente capaz; necessita de cuidados especiais e assistência

30 Incapaz; hospitalizado e morte não iminente

20 Doente; necessita de suporte ativo

10 Moribundo; evolução rápida dos processos fatais

0 Morte

99



quando firmado o diagnóstico, em 11% a 34%. Outros sinais e sintomas presentes na apresentação inicial são: déficit da sensibilidade de 70% a 80%; paraparesia ou paraplegia em valor superior a 60%; disfunção dos esfíncteres entre 14% a 77% dos doentes15.

O diagnóstico tardio da doença metastática ocorre com freqüência, apesar da história prolongada dos sintomas de dor e do conhecimento do diagnóstico de câncer primário. Características de “dor suspeita” são: dor radicular de pequena intensidade e persistente (tingling); sensação de “queimação”; dor lancinante; dor na face anterior da coxa, dor “em faixa” na parede torácica, na face posterior da coxa, localizada no dorso; dor de grande intensidade, progressiva e não responsiva a medicação. As neoplasias com maior freqüência as-sociadas às metástases epidurais são: mama, próstata, pulmão32. Dor secundária às metástases localizadas no corpo vertebral pode apresentar-se de três formas: 1) dor situada no local da massa do tumor ou devido à destruição do periósteo – tem como característica não aumentar com os movimentos e ser constante; 2) dor radicular secundária à extensão da massa do tumor com compressão do nervo espinhal; 3) dor axial de natureza mecânica, que aumenta com movimentos e diminui com repouso, secundária geralmente a anor-malidades estruturais da coluna vertebral e indicativo de instabilidade43.

Estadiamento preliminar e cirurgia de urgência: o diagnóstico do doente com metástase(s) na coluna verte-bral, como a primeira manifestação da doença, ocorre em duas situações clínicas distintas em relação ao período de evolução: o doente encontra-se estável, com o estado geral clínico satisfatório e com mínimos déficits neuro-lógicos; instabilidade clínica, estado geral debilitado e com déficit neurológico progressivo ou com a instalação de paraplegia em período inferior a 24 horas.

Estabilidade clínica e neurológica: o período inves-tido na investigação da origem da neoplasia primária e possíveis metástases para outros órgãos justificam os dias ou semanas para o estadiamento preciso da doença, permitindo a escolha da melhor modalidade de tratamento. Deve ser multidisciplinar, com a parti-cipação do oncologista, cirurgião espinhal, radiologista, psicólogo, assistente social e outras especialistas per-tinentes ao caso.

Instabilidade clínica e déficit neurológico progressivo ou definitivo: descrito no tópico prévio, em 20% dos ca-sos o diagnóstico de câncer é desconhecido por ocasião da indicação de cirurgia, e déficit motor progressivo é a primeira manifestação da doença10. Paraparesia e paraple-gia estão presentes em valor superior a 60% dos casos15. Paraplegia em período superior a 24 horas raramente é revertida15. O primeiro atendimento desse doente, com freqüência, é no serviço de pronto atendimento com a

participação das equipes de clínica médica, cirurgia geral, neurocirurgia e ortopedia, raramente contando com a participação de equipe multidisciplinar para o completo estadiamento da doença metastática. Tratamento cirúrgi-co é indicado em regime de urgência a fim de preservar ou reverter as funções neurológicas deficitárias.

O estadiamento realizado em período inferior a 12 horas permite efetuar o mínimo de exames com-plementares, porém necessários. São estes: exames la bo ratoriais de rotina (hemograma, glicemia, VHS, eletrólitos, coagulograma, funções hepática e renal); análise química, microscópica e microbiológica de urina (infecção do trato urinário devido à retenção urinária ou da sondagem vesical prévia); eletrocardiograma (a faixa etária mais freqüente é entre as quinta e sétima décadas); radiografias do tórax e abdômen (pesquisa dos tumores primários mais freqüentes); radiografias da coluna ver-tebral nas projeções ântero-posterior e perfil (destruição óssea, fraturas patológicas, planejamento cirúrgico para a estabilização segmentar vertebral); ultra-sonografia do abdômen e pelve (quando há suspeita da neoplasia primária originar-se no espaço intracavitário); tomo-grafia axial computadorizada da coluna vertebral com atenuação radiológica para a avaliação de osso, tecido neural e paravertebral no local anatômico da neoplasia, abrangendo três ou quatro níveis segmentares no sentido cranial e caudal à neoplasia (útil no planejamento da estabilização segmentar cirúrgica). Ressonância mag-nética da coluna vertebral sem contraste paramagnético, com imagens sagitais nos segmentos cervical, torácico e lombar e, com cortes axiais apenas no(s) nível(s) da(s) neoplasia(s). Este exame é considerado o padrão de diagnóstico de imagem na doença metastática da coluna vertebral, porém não disponível na maioria dos hospitais e tampouco em regime de urgência59.

As recomendações para o estadiamento preliminar no doente com instabilidade clínica e déficit neurológico progressivo em período inferior a 24 horas, em que o tratamento cirúrgico é provável de ser efetuado em regime de urgência, são apresentadas no quadro 7.

Quadro 7 Exames complementares para o tratamento cirúrgico de urgência

Dosagens químicas do sangue, hemograma, análise química de urina, eletrocardiograma

Radiografias de tórax, abdômen, coluna vertebral (cervical, torácica, lombar)

Ultra-sonografia de abdômen e pelve

*Ressonância magnética da coluna vertebral (exame de eleição)

**Tomografia axial computadorizada do(s) nível(s) comprometido(s).

*ressonância magnética com imagens sagitais sem contraste nos segmentos cervical torácico e lombar, associadas a imagens sagitais e axiais com contraste no(s) nível(s) comprometido(s)**tomografia axial computadorizada no(s) nível(s) comprometido(s), com atenuação para osso, três ou quatro níveis nos sentidos cranial e caudal (para a fixação em osso sem neoplasia)

100



Diagnóstico de imagem

Radiografiasimples:não apresenta valor presun-tivo no diagnóstico de lesões metastáticas situadas na coluna vertebral e são falso-negativos em 10% a 17% dos casos. Porém, são úteis para acessar alterações qualitativas das vértebras, o local anatômico vertebral do envolvimento da neoplasia e a integridade estrutural da coluna vertebral. A maioria das metástases são osteo-líticas, mas as neoplasias de origem na próstata e na mama são osteoblásticas. Erosões das margens corticais do canal vertebral é sinal precoce da ação osteolítica da neoplasia e a possibilidade de se tratar de metástase vertebral é de 85% se houver colapso superior a 50% da vértebra e, de 31%, se houver destruição isolada do pedículo39. O diagnóstico diferencial entre as metásta-ses e os processos infecciosos consiste na preservação das margens ósseas do espaço discal intervertebral na metástase e a destruição das margens referidas nas infecções15.

Tomografiaaxial computadorizada:é sensível para as imagens de destruição óssea das vértebras e identifica a extensão e distribuição das alterações líti-cas ou blásticas das metástases. É útil para visibilizar possíveis fragmentos ósseos do muro posterior das vértebras no interior do canal vertebral e na avaliação do alinhamento da coluna vertebral nas reconstruções sagitais, especialmente nas regiões anatômicas onde as radiografias são deficientes para a avaliação da coluna vertebral: região occipital a C3 e no nível dos ombros (C6 a T4)43. A avaliação das vértebras nos sentidos cra-nial e caudal deve incluir até quatro vértebras quando o objetivo é a fixação com parafusos pediculares, os quais não devem ser aplicados e locados em vértebras comprometidas com a destruição óssea das metástases. A mielografia pode ser associada à tomografia compu-tadorizada (mielotomografia) quando não for possível o uso da ressonância magnética39,59. Aplicado para o planejamento das técnicas e táticas cirúrgicas e deve ser associada como complemento à ressonância magnética da coluna vertebral.

Ressonância magnética: é a modalidade de ima-gem de escolha para a investigação e o diagnóstico das metástases da coluna vertebral, fornecendo informações da extensão e distribuição da neoplasia em relação ao tecido nervoso. A especificidade é de 97%, a sensibili-dade é de 93% e a acurácia é de 95% no diagnóstico das mielocompressões2. Os objetivos são o estadiamento da doença metastática na coluna vertebral e o planejamento do tratamento escolhido. A investigação inclui toda a extensão da coluna vertebral com imagens sagitais e sem contraste, reservando as imagens com o agente de contraste para as regiões com metástase vertebral, paravertebral e epidural nos planos axial e sagital1. O

uso do gadolinium aumenta a impregnação do agente nos corpos vertebrais normais e a presença de metás-tases incipientes pode não ser detectada. A ressonância apresenta alta sensibilidade no diagnóstico de alterações incipientes de neoplasia na medula óssea dos corpos vertebrais, sendo evidência precoce de doença sistêmica nos doentes com câncer43.

Cintilografiado esqueleto: é útil para detectar implantes de metástases no esqueleto, porém a especi-ficidade é baixa devido a resultados falso-positivos na presença da doença degenerativa da coluna vertebral, fraturas e doença metabólica com acometimento do osso43.

Angiografiaeembolização:angiografia comple-mentada com embolização vascular da neoplasia está in-dicada em tumores hipervascularizados quando houver suspeita prévia da possibilidade de ocorrer sangramento de grande volume durante a exérese da neoplasia bem como para a localização da artéria de Adamkiewicz nas neoplasias localizadas entre os níveis T8 e L1 com extensão paravertebral. Neoplasias metastáticas de melanoma, hipernefroma, carcinoma da tiróide apresentam indicação de embolização, no período de 18 a 24 horas anteriores à cirurgia; após esse período, ocorre a revascularização do tumor43,53. Complicações neurológicas ocorrem em aproximadamente 2% dos doentes seguidas à angiografia e complicações locais ou sistêmicas, em 4% a 10%42.

Biopsia: é indicada para se obter o diagnóstico his-tológico da metástase, antecedendo a cirurgia definitiva, ou para a escolha do tratamento apropriado, realizado com maior freqüência na suspeita da doença metastá-tica. Em doentes submetidos à radioterapia, a biopsia pode estar indicada para documentar a recorrência da neoplasia. Sumariadas no quadro 8 recomendações para o procedimento descrito.

Quadro 8 Indicações para a biopsia vertebral

Diagnóstico histológico da neoplasia

Escolha da modalidade de tratamento (cirurgia ou radioterapia)

Planejamento da técnica e tática cirúrgica

Procedimento de rotina no doente com estabilidade clínica e neurológica

A escolha de uma das três modalidades de técnicas de biopsias depende do objetivo do tratamento e do esta-diamento da doença neoplásica, a seguir, sumariados:

- Biopsia para exérese radical da metástase: indicada nos tumores situados nos elementos ósseos posteriores das vértebras, tais como osteoblastoma e cisto ósseo aneurismático, fornece o diagnóstico histológico e o tratamento definitivo.

101



- Biopsia a céu aberto: a incisão cirúrgica não deve interferir em uma futura incisão para o procedimento cirúrgico definitivo. A hemos-tasia deve ser meticulosa a fim de evitar a presença de hematomas residuais no leito da área cirúrgica, devido à possibilidade de células neoplásicas se disseminarem através das fáscias dos músculos53,59.

- Biopsia percutânea por agulha: efetuada sob ra-dioscopia ou tomografia axial computadorizada. Complicações possíveis são sangramentos, pneumotórax e dor. A ausência do diagnóstico histológico ocorre em aproximadamente 25% dos casos, atribuída a falhas da técnica do procedimento, tumores com necrose, lesões vasculares e tumores blásticos densos.

III. Parâmetros da prática de tratamentoDuas publicações são citadas como referências para

o assunto28,44. Os conceitos de estabilidade e estadia-mento anatômico da coluna vertebral são apresentados nas opções das vias de acesso cirúrgico.

A escolha do tratamento é individual e relacionada ao período de sobrevivência, à capacidade de deambular e à estabilidade da coluna vertebral.

Recomendações no tratamento das metástases da coluna vertebral44

Padrão: não há evidência suficiente para a reco-mendação de um tratamento padrão.

Diretrizes: métodos cirúrgicos para a descom-pressão e estabilização são recomendados na situação de instabilidade da coluna vertebral em doentes com déficit neurológico progressivo sem paraplegia, disfun-ção dos esfíncteres ou dor significativa. O objetivo da intervenção cirúrgica consiste na melhora da dor e/ou da qualidade de vida, necessariamente não relacionado ao período de sobrevivência. A descompressão cirúrgica e a fusão devem ser consideradas com cuidados para doentes com paraplegia, exceto quando o propósito do método cirúrgico é indicado para obter o diagnóstico.

O objetivo do tratamento com a cirurgia é a des-compressão da medula espinhal, e as recomendações nas indicações são descritas no quadro 9.

Opções: a radioterapia deve ser considerada como opção de tratamento nos doentes com paraplegia re-lacionada à doença metastática da coluna vertebral. A radioterapia também pode ser considerada como opção de tratamento em doentes com a capacidade preservada

de deambular, com mínimo déficit neurológico e dor, em especial naqueles doentes com o conhecimento prévio de serem portadores de tumores radiossensíveis. Doen-tes com déficit neurológico progressivo, em vigência de tratamento com a radioterapia, devem ser considerados para o tratamento cirúrgico em regime de urgência para a descompressão e/ou estabilização.

Conclusões: a intervenção cirúrgica é benéfica na presença da doença metastática situada na coluna vertebral, em que concerne o alívio dos sintomas de dor causado pela metástase e a melhora da qualidade de vida. Todavia, não há evidência suficiente que o período de sobrevivência seja mais prolongado após a cirurgia. A descompressão e a fusão obtidas através das várias abordagens e modalidades de cirurgias propostas, mantêm a estabilidade da coluna vertebral durante o período de sobrevivência. Doentes com déficits neuro-lógicos significativos, porém não paraplégicos, podem apresentar melhora considerável das deficiências com o tratamento cirúrgico, visando métodos de descom-pressão e estabilização. Há evidência insuficiente para recomendar a intervenção cirúrgica de rotina nos doentes com paraplegia. Radioterapia sem a intervenção cirúrgica deve ser reservada nas seguintes categorias de doentes: o conhecimento prévio de portadores de tu-mores radiossensíveis; aqueles com mínimos sintomas de dor e ausência de déficit neurológico; tratamento paliativo nos doentes com paraplegia.

Tratamento da doença metastática epidural espinhal: revisão da literatura

Os objetivos são de sumariar os dados dos resultados das várias modalidades de tratamentos e as recomen-dações de uso dos tratamentos.

A qualidade da literatura avaliada, as recomenda-ções para o uso das modalidades dos tratamentos e os indicadores prognósticos com a finalidade de avaliar os resultados, são baseados em evidências com respeito à qualidade da literatura e valor das recomendações dos tratamentos28.

Medicamentos com esteróides: evidência Classe I (obtido de estudos apropriados, randomizados e con-

Quadro 9 Diretrizes para as indicações cirúrgicas na

doença metastática da coluna vertebral

Instabilidade segmentar da coluna vertebral

Déficit neurológico progressivo

Dor de origem mecânica (vértebra), radicular, medular e do tecido paravertebral

Melhora da qualidade de vida (não necessariamente da sobrevivência)

Obter o diagnóstico histológico (justificado mesmo com paraplegia)

102



trolados). Nível A de recomendação (boa evidência - Classe I - que o procedimento deve ser especificamente considerado como intervenção para a condição).

Há boa evidência no suporte para o uso de drogas contendo esteróides em doentes com o diagnóstico re-cente de doença metastática associado à disfunção da medula espinhal. Doentes sem história prévia de câncer, apresentando, como primeira manifestação da doença, uma massa paraespinhal não diagnosticada anteriormen-te, deve ser evitado o início do medicamento esteróide até o diagnóstico de certeza, especialmente nos jovens. As propriedades oncolíticas dos esteróides podem retardar o diagnóstico, particularmente nos linfomas e timomas. O esteróide mais empregado é a dexame-tasona. A metilprednisolona, de uso mais freqüente no trauma agudo da medula espinhal, também é aplicado para essa finalidade. As drogas contendo esteróides reduzem o edema vasogênico, são protetoras das ações da peroxidase lipídica e hidrólise lipídica, previnem a isquemia e o acúmulo de cálcio intracelular e auxiliam no suporte do metabolismo energético da célula.

A dose ótima do dexametasona não é definida, porém, a dose inicial de 10 mg seguida de 16 mg/dia, com a diminuição gradual no período de semanas até a retirada é apropriada.

Quimioterapia e terapia hormonal: o raciocínio do uso da quimioterapia consiste na localização anatô-mica do espaço epidural situar-se na face sistêmica da barreira hemato-encefálica e em contato com a neopla-sia metastática. A maioria das metástases não apresenta sensibilidade à ação dos agentes quimioterápicos, re-servados para os linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin, câncer de mama e tumores de células germinativas. A terapia hormonal é benéfica em doentes com câncer da próstata e de mama, quando sensíveis a essa modalidade de tratamento complementar2,39.

Laminectomia descompressiva posterior: evi-dência Classe II (obtido de estudos apropriados, com controle, sem randomização); Nível D de recomendação (evidência razoável - Classe II - que o procedimento deve ser excluído de consideração como intervenção para a condição).

Foi método popular para o tratamento das metásta-ses da coluna vertebral até o início dos anos de 19806, devido à facilidade técnica não necessitar de reconstru-ção espinhal ou fixação e oferecer riscos mínimos para o doente no ato operatório. O índice das complicações pós-operatórias é de 11% e inclui instabilidade da co-luna vertebral, infecções e deiscência da sutura.

Os resultados da laminectomia, como única moda-lidade de tratamento, são comparados à radioterapia como única modalidade de tratamento e, ainda, à as-sociação de laminectomia seguida de radioterapia, este último com resultados mais favoráveis.

Os resultados apresentam evidências de que a laminectomia, como única modalidade de tratamento, oferece mínimo benefício neurológico e morbidade significante, o que resultou na determinação de que a radioterapia, no período descrito, assumisse a primeira escolha como modalidade de tratamento.

O uso indiscriminado da laminectomia descompres-siva apresentava como seu destino o fracasso, devido ao fato de a metástase situar-se anteriormente no corpo vertebral, ventral em relação às estruturas neurológicas. Não é possível uma descompressão satisfatória sem a retração significativa do saco tecal, com comprometi-mento maior das funções neurológicas. A laminectomia pode ocasionar ou aumentar instabilidade pré-existente da coluna vertebral, que por sua vez evolui para defor-midade maior, resultando em dor, mais deformidade e comprometimento das funções neurológicas. Baseados nos dados prévios, a laminectomia, sem o auxílio de instrumentação de fixação interna, não deve ser indica-do para o tratamento da doença metastática da coluna vertebral, exceto quando a neoplasia situar-se poste-riormente, nas lâminas e processo espinhoso. Apesar do exposto, essa modalidade de tratamento continua sendo indicada e realizada.

Os resultados da laminectomia são favoráveis quan-do suplementado com a instrumentação complementar (parafusos pediculares) e a fusão28.

Descompressão circuferencial da medula espi-nhal: evidência Classe I (obtido de estudos apropriados, randomizados e controlados); Nível A de recomendação (boa evidência - Classe I - que o procedimento deve ser especificamente considerado como intervenção para a condição).

A fim de se obter a descompressão circunferencial, as abordagens cirúrgicas devem ser planejadas de acordo com o local anatômico do tumor situada na coluna vertebral, com o objetivo da descompressão completa da neoplasia da medula espinhal. As abor-dagens são classificadas em via anterior (por exemplo, transtorácica ou retroperitoneal) e posterior, incluindo as vias póstero-laterais (por exemplo, laminectomia, transpedicular, costotransversectomia ou extracavitá-ria lateral). Associadas à descompressão da medula espinhal, a reconstrução e a imediata estabilização da coluna vertebral constituem os pilares do tratamento cirúrgico atualmente.

As indicações cirúrgicas incluem: tumores radio-resistentes (sarcomas e neoplasias do pulmão, cólon e do rim); instabilidade da coluna espinhal; achados cínicos significativos de compressões neurais, secun-dários à retropulsão óssea e deformidade; dor intratável e refratária ao tratamento medicamentoso; falha da radioterapia (déficit neurológico progressivo e limi-te da tolerância da medula espinhal à radioterapia).

103



A cirurgia deve ser escolhida como a primeira modali-dade de tratamento em todos os doentes com o recém diagnóstico de doença metastática da coluna vertebral e quando não há indicações para a radioterapia como primeira escolha de tratamento.

Citado em publicações2,28,29,30,40, Patchell e col.41 apresentam resultados de estudo randomizado e com controle, a fim de avaliar os resultados do tratamento com a cirurgia descompressiva para metástases da coluna vertebral seguida de radioterapia, comparada a radioterapia convencional, como modalidade única de tratamento. Os dois grupos são tratados com o mes-mo protocolo de esteróides e ambos são submetidos à mesma dose de irradiação (30 Gy). Os grupos são representados por 50 doentes cirúrgicos e 51 submeti-dos à radioterapia. Doentes submetidos ao tratamento cirúrgico mantiveram, por período significativamente maior, a capacidade de deambular e as funções dos esfíncteres quando comparados aos doentes submetidos à radioterapia como modalidade única de tratamento. Ainda, 56% dos doentes com ausência da capacidade de deambular readquiriram essa capacidade, quando comparados a 19% dos doentes do grupo submetidos à radioterapia. A sobrevivência não apresentou diferença significativa entre os dois grupos.

Radioterapia convencional: evidência Classe I (obtido de estudos apropriados, randomizados e con-trolados); nível A de recomendação (boa evidência - Classe I - que o procedimento deve ser especificamente considerado como intervenção para a condição)28.

As indicações para a radioterapia incluem: tumores radiossensíveis (linfoma, mieloma múltiplo, carcinoma pulmonar de pequenas células, seminoma dos testículos, neuroblastoma e tumor de Ewing); previsão de sobrevi-vência inferior a 3 ou 4 meses; incapacidade de tolerar o tratamento cirúrgico; déficit neurológico completo inferior ao nível da mielocompressão por mais de 24 a 48 horas; envolvimento neoplásico difuso ou em vários níveis da coluna vertebral (quadro 10). O portal de irradiação padrão envolve o nível com a metástase vertebral e margem de 5 cm, incluindo duas vértebras no sentido cranial e caudal. A dosagem total de irra-diação é geralmente de 3000 cGy (2000 a 4000 cGy) e é administrado no período de 10 a 14 dias, com doses maiores no início do tratamento e diminuição gradual até o término. Doentes com tumores radiossensíveis apresentam resultado funcional melhor quando com-parados com aqueles com tumores radiorresistentes. Doentes com tumores isolados e situados na coluna vertebral, geralmente no corpo vertebral e com ausência de invasão epidural, uma dose única (geralmente 8 Gy), oferece alívio dos sintomas da dor com eficácia igual aos regimes de irradiação em doses fracionadas.

Nos doentes com as indicações descritas previa-mente para o tratamento primário ser a cirurgia, a radioterapia complementa o tratamento. Em doentes com tumores radiorresistentes, com expectativa de sobrevivência reduzida e que não tolerariam o proce-dimento cirúrgico, a radioterapia deve ser a primeira modalidade de tratamento escolhida.

Radioterapia não-convencional: evidência Classe III (séries de casos, estudos comparativos, relatos de casos, opinião de especialista, ensaio randomizado e controlado com falhas significativas); nível C de reco-mendação (evidência pobre - Classe III - para o apoio da recomendação do procedimento ser especificamente considerado ou que confere vantagem sobre as inter-venções concorrentes).

A irradiação convencional incide no sítio do tumor e nos tecidos adjacentes normais, com a possibilidade do desenvolvimento de mielopatia secundária à irradiação. A radioterapia não convencional inclui a radiocirurgia em dose única e a radioterapia esterotáxica de dose fraciona-da, técnicas capazes de irradiar o alvo e poupar os tecidos normais adjacentes, diminuindo, teoricamente, possíveis lesões secundárias da irradiação à medula espinhal.

A radioterapia não-convencional é segura, mas a eficácia não é provada em relação às modalidades con-vencionais de radioterapia e cirurgia. Essas provas são necessárias antes que recomendações da modalidade descrita sejam determinadas.

Conclusões: o tratamento da doença metastática da coluna vertebral modificou durante os últimos vinte anos, não sendo a laminectomia a única modalidade de cirurgia oferecida para o doente, com o mínimo de benefícios e riscos inerentes aos tratamentos cirúrgicos, salvo em tumores situados posteriormente nas vértebras. Os objetivos dos procedimentos cirúrgicos que visam à descompressão da medula espinhal da neoplasia, reconstrução e estabilização da coluna vertebral, apre-sentam eficácia superior à radioterapia convencional como modalidade única de tratamento, nos aspectos da preservação e resgate das funções neurais, especial-mente na capacidade da deambulação e das funções dos esfíncteres. O alívio dos sintomas da dor também são consideráveis na descompressão circunferencial

Quadro 10 Diretrizes para as indicações de radioterapia

convencional como primeira modalidade de tratamento na doença metastática da coluna vertebral

Tumores sensíveis à radioterapia

Previsão de período de sobrevivência inferior a três ou quatro meses

Incapacidade de tolerar o tratamento cirúrgico

Déficit neurológico completo há mais de 24 a 48 horas

Envolvimento neoplásico difuso ou em múltiplos níveis da coluna vertebral

104



da medula espinhal. A radioterapia convencional tem papel de terapia adjuvante, assim como terapia primária nos doentes incapazes de tolerar ou se beneficiar do procedimento cirúrgico. O papel da radioterapia não convencional resta ser elucidado28.

Métodos e vias de acesso cirúrgico

As abordagens para o tratamento da doença metas-tática da coluna vertebral são categorizadas em anterior, posterior e, as abordagens de acesso, combinadas. A melhor escolha da via de acesso relaciona o canal vertebral e a medula espinhal ao nível anatômico da lesão, da posição e extensão da massa tumoral e da compressão óssea. A integridade da coluna vertebral é o objetivo, e devem ser consideradas as reconstruções e as estabilizações18,19.

O planejamento da cirurgia deve incluir a preo-cupação de restabelecer as características anatômicas e biomecânicas prévias à destruição óssea da coluna vertebral, dentro das limitações impostas pela evolução natural da doença metastática (quadro 11).

do corpo vertebral (figura 4B); ângulo de cifose superior a 20 ou 30 graus (figura 4C); envolvimento de destruição neoplásica das mesmas áreas vertebrais em dois ou mais segmentos, no sentido cranial e/ou caudal (figura 4D). A densidade mineral das vértebras e as características biomecânicas regionais da coluna são fatores estáticos que influenciam de maneira dinâmica a estabilidade da coluna vertebral20.

Quadro 11 Objetivos no tratamento cirúrgico da doença

metastática da coluna vertebral

Descompressão circunferencial da medula espinhal

Reconstrução do corpo vertebral

Estabilização da coluna vertebral

Critérios de instabilidade: a definição da ins-tabilidade clínica é a perda da capacidade da coluna vertebral, sob cargas fisiológicas, de manter as relações anatômicas normais entre as vértebras, com lesões se-cundárias aos nervos espinhais e medula espinhal, com a conseqüente deformidade ou dor devido às alterações estruturais19.

Os vários critérios propostos para a graduação da instabilidade da coluna vertebral não apresentam validade clínica e radiológica definida na presença da doença metastática20. Critérios para as definições da instabilidade presentes na doença degenerativa e no trauma diferem daqueles da doença metastática, lento e progressivo no primeiro e de início súbito e não progres-sivo no segundo. A instabilidade vertebral secundária e as destruições ósseas e ligamentares da neoplasia são progressivas e dinâmicas, sendo necessárias as análises de instabilidade no momento do diagnóstico e que irão ocorrer seguindo a evolução natural da doença18.

Critérios de instabilidade vertebral na presença de metástases são47,48: destruição de duas ou mais áreas anatômicas da vértebra (definido por Denis14) (figura 4A); destruição de área igual ou maior de 50% da massa óssea

Figuras 4 A,B,C,D – Critérios de instabilidade segmentar na presença de metástases vertebrais47,48.

Kostuik e col.31, em 1988, definiram estabilidade da coluna vertebral utilizando o modelo de três colunas de Denis14 e dividindo a vértebra em metade direita

A

B

C

D

105



e esquerda, e o corpo vertebral no sentido anterior e posterior, totalizando seis segmentos. É considerado estável se apenas até dois dos segmentos estiverem acometidos por neoplasia e instável se três ou mais segmentos estiverem envolvidos (figura 5).

- Via extrafaríngea-lateral: outra opção para as regiões do clivus e as vértebras de C1 e C2. É limitada devido os ramos da mandíbula, glân-dulas parótidas, osso hióide, nervo hipoglosso e as artérias carótidas (figura 7).

- Via posterior: acesso à região posterior do forâmen magnum e à região lateral para o bulbo jugular. Associa a incisão padrão dorsal e medial com a abordagem cerebelar lateral e inclui a opção da retirada do processo mastóide e côndilo occipital15.

Figura 5 (modificado de Kostuik31) – Modelo de três colunas de Denis14 subdividido em seis colunas de Kostuik31. Critério de

estabilidade na doença metastática da coluna vertebral.

Critérios anatômicos de estadiamento: Weins-tein-Boriani-Biagini8, em 1996, elaboraram a clas-sificação anatômica do local dos tumores primários, aplicado também para o planejamento cirúrgico e o estadiamento das metástases da coluna vertebral. Os objetivos do sistema são de padronizar a nomenclatu-ra e de relacionar o local anatômico do tumor com as estruturas paravertebrais e o tecido nervoso a fim de realizar a exérese cirúrgica da neoplasia com margens histológicas seguras. O sistema não considera o tipo histológico do tumor ou prognóstico do doente. O foco da análise histológica do tumor consiste na presença da neoplasia no espaço epidural com invasão da dura-máter e pedículo da vértebra, não sendo possível obter a exé-rese completa da neoplasia nessa situação8 (figura 6).

Acessocirúrgicoàjunçãocrânio-cervical15: os li-mites anatômicos são o forâmen magnum e as vértebras de C1 e C2. As estruturas contidas nesses limites ósseos incluem as artérias vertebrais, a medula espinhal, os ner-vos cranianos inferiores e o espaço subaracnóideo com o líquido cefalorraquiano. A descompressão deve ser obtida da mesma linha de vetor da compressão tumoral.

- Via transoral-transpalatofaríngea: confere ex-posição ventromedial da coluna vertebral, nos limites anatômicos ósseos da região média do clivus ao espaço intervertebral de C2 a C3. A língua ou palato pode ser dividido para se obter maior exposição.

Figura 6 (modificado de Boriani e col.8) – Classificação anatômica do local do tumor de Weinstein-Boriani-Biagini8. Aplicado para o planejamento cirúrgico e estadiamento das

metástases da coluna vertebral.

Figura 7 – Via extrafaríngea-lateral: incisão cirúrgica submandibular com extensão cervical ântero-lateral.

As três abordagens, quando associadas, permitem a exposição circunferencial da coluna cervical proximal e podem ser combinadas ainda com exposições cirúrgicas para regiões da base do crânio38.

- Via retrofaríngea: abordagem cervical anterior e lateral alta, para o acesso do forâmen magnum. É uma alternativa aos acessos trans-oral e pós-tero-lateral58.

Técido extra-ósseo

FACETA ARTICuLAR suPERIORPROCEssO EsPINhOsOESqUERDODIREITO

EXTRA-óssEO(EXTRADuRAL)

INTRA-óssEO(PROFuNDO)

INTRA-óssEO(suPERFICIAL)

PROCEssO TRANsVERsO

EXTRA-óssEO(INTRADuRAL)

LIgAMENTOs E MÚsCuLOs

PEDíCuLO

CORPO VERTEBRAL

12

11

10

9

8

7 6

5

5

3

2

1

COLuNA ANTERIOR

COLuNA POsTERIOR

AE

ME

PE

106



Opções para se obter a estabilização são: fixação occipito-cervical associada a parafusos nas massas ósseas vertebrais ou nos pedículos19.

Acessocirúrgicoàcolunacervicalsubaxial:- Via retrofaríngea lateral: é a via anterior padrão

habitualmente usado nas doenças degenerativas e traumáticas da coluna cervical. A exposição inclui as vértebras de C2 a T1 e permite a cor-pectomia vertebral do(s) nível(s) com neoplasia, reconstrução e estabilização das regiões ante-riores da coluna cervical11,15.

- Via posterior: cifose é comum quando vários níveis vertebrais estão envolvidos com me-tástases e a fixação com parafusos nas massas laterais das vértebras ou hastes para segmentos de maiores extensões de acometimento neo-plásico podem ser associados à estabilização anterior efetuada previamente19.

Acessocirúrgicoàcolunatorácica:- Via transesternal: indicada para as metástases

localizadas nas vértebras de T1 a T3. A via transesternal permite o acesso anterior e, na linha média, freqüentemente complementada com a abordagem cervical ântero-lateral18,20,46.

- Via transesternal ou toracotomia póstero-lateral: indicada nas metástases de T3 a T4. O acesso apresenta limitações à exposição da coluna vertebral devido à presença dos grandes vasos, situados anteriormente. A via alternativa é a combinação das abordagens cervical ântero-lateral, esternotomia medial parcial e toracoto-mia ântero-lateral ou denominado de trap door. As vantagens dessa abordagem é a de não ser necessária a secção da clavícula e de preservar a junção esterno-clavicular; as desvantagens, o período cirúrgico prolongado, a morbidade pós-operatória e de ser inconsistente com os objetivos do tratamento da doença metastática, que é paliativo na maioria dos casos. Conse-qüentemente, a via póstero-lateral é a mais recomendada para a região de T3 a T418,20.

- Toracotomia: indicada para os de níveis de T5 a T10. O hemitórax direito é preferido para evitar a presença do coração e do arco da aorta no campo operatório, porém, a depender da extensão do tumor paravertebral, os lados direito ou esquerdo são abordados. Para as lesões envolvendo os níveis de T5 a T6, o quinto arco costal é retirado. Nos níveis de T7 a T8, a costela localizada no nível cranial ao epicentro do tumor (sexto ou sétimo, respectivamente), é removida. Em T9 a T10, a costela dos dois níveis no sentido cranial (sétimo ou oitavo, respectivamente), é removida18,20.

- Via posterior: a laminectomia está indicada para os tumores situados posteriormente em relação ao saco tecal e/ou com envolvimento das lâminas e processo espinhoso.

-Via póstero-lateral: permite a descompressão dos elementos espinhais anteriores e posterio res em tempo cirúrgico único. A costotransversecto-mia é adequada para a visualização parcial dos níveis de T6, aproximadamente, a T12. A ex-posição da região torácica alta é limitada devido às relações anatômicas da coluna vertebral com escápula, músculos rombóide e trapézio. A abor-dagem extracavitária lateral requer a ressecção maior da costela e dessecação mais ampla para a visibilização adequada da coluna vertebral. Na situação em que a neoplasia acomete três ou mais vértebras contíguas, a depender da expectativa de vida do doente, a via póstero-lateral é mais adequada, suplementada com a reconstrução parcial do corpo vertebral e a estabilização segmentar3,11,18,20 (figura 8).

Figura 8 – Via póstero-lateral torácica. A incisão cirúrgica no nível anatômico da vértebra de T3 é complementada com a

extensão lateral no dorso.

Acessocirúrgicoàjunçãotoracolombar:- Via retroperitoneal combinada com toracotomia:

indicada para os tumores situados de T11 a L1. As abordagens abertas simultâneas do tórax e da cavidade abdominal aumentam a morbidade pós-operatória. O lado esquerdo do doente é preferido devido a maior facilidade de afastar o baço do que o fígado e, na eventual lesão da ar-téria aorta, a sua reparação é mais viável do que a da veia cava inferior. A região póstero-lateral do diafragma pode ser seccionada e liberada a fim de expor as vértebras de L1 e L2. O decúbito é a posição lateral e a incisão, situa-se sobre as costelas inferiores do mesmo lado.

107



- Via póstero-lateral: indicada para os doentes com expectativa de sobrevivência limitada. Deve ser suplementada com instrumenta-ção3,11,15,18,20.

Acessocirúrgicoàcolunalombar:- Via ântero-lateral retroperitoneal: indicada

para a abordagem das vértebras de L2 a L4. O decúbito é o lateral e, de preferência, à esquerda. As incisões variam do nível da décima segunda costela a níveis abdominais inferiores15,18,20.

- Via póstero-lateral: preferida para os níveis de L5 ao sacro devido à presença dos grandes vasos nesta região e à dificuldade técnica da dessecação da neoplasia, fixação e estabilização da coluna vertebral3,11,15,18,20.

- Via posterior: previamente descrita15,18,20. O quadro 12 relaciona os níveis anatômicos das

vértebras com as opções dos acessos cirúrgicos para o tratamento da doença metastática da coluna vertebral.

Doentes com expectativa de sobrevivência superior a seis meses, o enxerto com osso é o preferido, pois é definitivo, fisiológico e a possibilidade de pseudoartrose é diminuída em relação ao uso de outros implantes. Osso autólogo é ideal devido à compatibilidade histológica, porém pode estar comprometido com neoplasia, sendo contra-indicada nessa situação. Osso heterólogo apre-senta a possibilidade de não ser incorporado à artrodese devido ao estado imunológico deficiente do doente com câncer24. Metilmetacrilato é empregado quando a expectativa de sobrevivência é inferior a seis meses e o doente apresenta condição clínica instável, não permi-tindo o prolongamento do ato cirúrgico necessário para se obter e adaptar o osso autólogo. Próteses de metal, ligas de carbono ou de titânio e materiais de cerâmica bioativa são indicados em doentes com qualquer perío-do de expectativa de vida36,52.

Radioterapia, quando indicada, deve ser iniciada aproximadamente seis semanas após o tratamento cirúrgico, quando o enxerto usado é osso e, uma semana, quando a reconstrução é efetuada com metil-metacrilato39.

Exposto no quadro 13, modalidades de reconstrução do corpo vertebral na doença metastática relacionada com a expectativa de sobrevivência.

Quadro 12 Níveis vertebrais e opções dos acessos cirúrgicos

Junção crânio-cervical: occipital a C2 Via transoral-transpalatofaríngea Via extrafaríngea-lateralVia retrofaríngeaVia posterior

Coluna cervical subaxial: C3 a C7 Via retrofaríngea lateralVia posterior

Coluna torácica: T1 a T3

T3 a T4

T5 a T10T1 a T12

Via transesternal com complemento cervical ântero-lateralVia transesternal ou toracotomia póstero-lateral* ToracotomiaVia posterior e póstero-lateral

Junção toracolombar: T11 a L1 Via retroperitoneal combinada com toracotomiaVia póstero-lateral

Coluna lombar: L2 a L4L5 a SacroL1 a Sacro

Via ântero-lateral retroperitonealVia póstero-lateral*Via póstero-lateral e posterior

* Recomendada

Quadro 13 Reconstrução do corpo vertebral e expectativa de sobrevivência

Osso autólogo Sobrevivência superior a seis meses

Metilmetacrilato Sobrevivência inferior a seis meses

Implantes Qualquer expectativa de sobrevivência

Métodos de reconstrução e estabilização da coluna vertebral

Reconstrução do corpo vertebral: a doença metastática envolve geralmente o corpo vertebral e a reconstrução seguida à vertebrectomia é necessária para se obter estabilidade da coluna vertebral18, preservar as curvaturas fisiológicas e sustentar a carga axial anterior e a força tensão posterior22. Os materiais usados de forma isolada ou associada são: osso autólogo e heteró-logo, prótese de metal ou de ligas de carbono e titânio, metilmetacrilato e materiais de cerâmica bioativa26.

Estabilização da coluna vertebral: o equilíbrio entre as forças fisiológicas de distração da coluna anterior e de compressão da coluna posterior são os objetivos, e a escolha do sistema de fixação externa do corpo vertebral depende do segmento da coluna vertebral a ser fixada22. Os sistemas de fixação incluem hastes, placas de contenção, ganchos e parafusos ou associações destes instrumentos26.

- Estabilização anterior: o uso de implante interno ou de osso na reconstrução do corpo vertebral deve ser acompanhado de um sistema de fixação externo em um nível vertebral cranial e caudal em relação à vertebrectomia efetuada18. Cor-pectomia vertebral de dois a três níveis neces-sita de sistemas de estabilizações via posterior, apesar da reconstrução anterior das vértebras. A depender da expectativa de sobrevivência do doente e da aptidão clínica para suportar dois procedimentos cirúrgicos, um procedimento cirúrgico único é mais razoável, empregando a via póstero-lateral20.

108



- As integridades ósseas dos corpos vertebrais adjacentes à corpectomia devem ser suficientes para a adaptação e fixação do sistema de im-plante; caso contrário, um sistema de fixação posterior deve ser indicado20.

- Estabilização posterior: a estabilidade da colu-na torácica é auxiliada através do gradil costal, porém a destruição neoplásica e a retirada cirúrgica dos pedículos na abordagem e trata-mento do tumor tendem a deformar e produzir cifose nesse segmento da coluna vertebral. A presença de cifose implica em incompetência dos ligamentos da coluna vertebral e ocorre a evolução da deformidade com o aumento da ci-fose, apesar da reconstrução e fixação do corpo vertebral. Esse fato ocorre especialmente na junção toracolombar em decorrência da orien-tação das facetas torácicas apresentarem orien-tação mais sagital do que as facetas lombares e a presença do aumento da força biomecânica entre o segmento torácico, relativamente rígido, em relação à maior mobilidade do segmento lombar. Estabilização suplementar posterior deve acompanhar a reconstrução anterior. In-dicado também quando duas ou mais vértebras, contíguas ou não, são reconstruídas anterior-mente, mesmo com placas de contenção18,20. Quando efetuada a laminectomia, dois níveis segmentares vertebrais nos sentidos cranial e caudal devem ser fixados13,23,51.

Vertebroplastia percutânea: procedimento mi-nimamente invasivo, indicado nos doentes com dor axial na coluna vertebral, candidatos ao tratamento não cirúrgico (devido à expectativa de sobrevivência reduzida) e doença em múltiplos níveis. As contrain-dicações incluem: compressão epidural secundária a

presença da metástase e fragmentos ósseos do muro posterior do corpo da vértebra no interior do canal ver-tebral; impossibilidade da localização da(s) vértebra(s) responsável(s) pelos sintomas da dor; intolerância à posição do decúbito para ser realizado o procedimento; coagulopatia; infecção no local da punção percutânea. A vertebroplastia consiste na injeção de metilmetacrilato para o interior do corpo vertebral fraturado secundário à metástase. A diferença da técnica da cifoplastia é a prévia dilatação óssea interna no local do colapso do corpo vertebral com balão apropriado. Após ser tirado o balão, o espaço é preenchido com metilmetacrilato, restaurando a altura do corpo vertebral. A radioscopia dirige a orientação do procedimento.

O índice de complicações em ambos procedimentos é inferior a 10% e inclui: extravasamento do metilmeta-crilato para o interior do canal vertebral resultando em compressão secundária dos nervos espinhais e medula espinhal; absorção venosa do cimento com embolia pulmonar (minimizado com venografia e embolizações prévias no ato do procedimento)4,15,16,18,29,33,43,60 (figura 9).

Conclusões1. Método científico: as recomendações das dire-

trizes devem ser seguidas para obter eficácia e eficiência no tratamento. Não há padrão da prática médica.

2. Prognóstico: os fatores preditivos de sobre-vivência indicam o prognóstico e auxiliam a escolha da modalidade de tratamento.

3. Diagnóstico: as imagens da ressonância magné-tica contribuem para o estadiamento da doença metastática na coluna vertebral e a escolha da

Figura 9 – Vertebroplastia e cifoplastia. O corpo vertebral em colapso é acessado via transpedicular. Na cifoplastia, é inflado o balão em situação distal ao instrumento de punção (agulha apropriada), restaurando a altura da vértebra (A). Na vertebroplastia, não é usado o balão.

O balão é retirado e o defeito preenchido com o cimento ósseo (metilmetacrilato), estabelecendo a integridade do corpo vertebral (B e C).

NEOPLAsIA NO CORPO VERTEBRAL

A

B

C

109



modalidade do tratamento. As imagens ósseas da tomografia axial computadorizada auxiliam nas táticas e técnicas cirúrgicas de estabilização da coluna vertebral e da reconstrução do(s) corpo(s) vertebral(is).

4. Tratamento: medicamentos como esteróides são recomendados. Os objetivos do tratamento cirúrgico incluem a descompressão circunfe-rencial da medula espinhal, a reconstrução do corpo vertebral e a estabilização segmentar da coluna.

AdendoOs desenhos foram elaborados pelo autor e, quan-

do designado, modificado em relação à publicação original.

AgradecimentosAos profissionais da área de pesquisa da Biblioteca

da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo na assessoria da busca e aquisição das referências bibliográficas.

Referências 1. ABDI S, ADAMS CI, FOWERAKER, O’CONNOR A: Metas-

tatic spinal cord syndromes: imaging appearances and treatment planning. Clin Radiol 60:637-47, 2005.

2 ABRAHAM JL: Assessment and treatment of patients with malignant spinal cord compression. Supp Oncol 2:377-401, 2004.

3 AKEYSON EW, McCUTCHEON IE: Single-staged posterior vertebrectomy and replacement combined with posterior instrumentation for spinal metastases. J Neurosurg 85:211-20, 1996.

4 AMAR AP, LARSEN DW, ESNAASHARI N, ALBUQUER-QUE FC, LAVINE SD, TEITELBAUM GP: Percutaneous transpedicular polymethylmethacrylate vertebroplasty for the treatment of spinal compression fractures. Neurosurgery 49:1105-15, 2001.

5 AMERICAN SPINAL INJURY ASSOCIATION: Standards for neurological classification of spinal injury patientes. Chicago, IL. ASIA, 1989.

6 BARCENA A, LOBATO RD, RIVAS JJ, CORDOBES F, CAS-TRO S, CABRERA A, LAMAS E: Spinal metastatic disease: analysis of factors determining functional prognosis and the choice of treatment. Neurosurgery 15:820-27, 1984.

7 BIGOS S, BOYER O, BRAEN G: Acute low back problems in adults: assessment and treatment. Clinical practice guide-

line. Quick reference guide for clinicians (14). US Depart-ment of Health and Human Services Public Health Service. Agency for Health Care Policy and Research, AHCPR. Pub. 95-0643, December, 1994.

8 BORIANI S, BIAGINI R, De LURE F, BERTONI F, MALAGU-TI M, Di FIORE M, ZANONI A: En bloc resections of bone tumors of the thoracolumbar spine: a preliminary report on 29 patients. Spine 21:1927-31, 1996.

9 BRYNE TN: Spinal cord compression from epidural metas-tases. New Eng J Med 327:614-19, 1992.

10 BÜNGER C, LAURSEN, HANSEN ES, NEUMANN P, CHRISTENSEN FB, HOY K, HELMIG P: A new algorithm for the surgical treatment of spinal metastases. Current Opinion in Orthopedics 10:101-5, 1999.

11 CAHILL DW, KUMAR R: Palliative subtotal vertebrectomy with anterior and posterior reconstruction via a single pos-terior approach. J Neurosurg (Spine 1) 90:27-34, 1999.

12 CASPAR W, PITZEN T, PAPAVERO L, JOHNSON TA: An-terior cervical plating for the treatment of neoplasms in the cervical vertebrae. J Neurosurg (Spine 1) 90:27-34, 1999.

13 COOPER P, ERRICO TJ, MARTIN R, CRAWFORD B, Di BARTOLO T: A systematic approach to spinal reconstruction after anterior decompression for neoplastic disease of the thoracic and lumbar spine. Neurosurgery 32:1-8, 1993.

14 DENIS F: The three column spine and its significance in the classification of acute thoracolumbar spinal injuries. Spine 8:817-31, 1983.

15 ECKER R, ENDO T, WETJEN N, KRAUSS W: Diagnosis and treatment of vertebral column metastases. Mayo Clin Proc 80:1177-86, 2005.

16 FINKELSTEIN JA, YEE A: Management of metastatic disease to the spine. Techn Orthop 19:30-7, 2004.

17 FOURNEY DR, ABI-SAID D, RHINES LD, WALSH GL, LANG FF, McCUTCHEON IE, GOKASLAN ZL: Simultaneous anterior-posterior approach to the thoracic and lumbar spine for the radical resection of tumors followed by reconstruction and stabilization. J Neurosurg (Spine 2) 94:232-44, 2001.

18 FOURNEY DR, GOKASLAN ZL: Thoracolumbar spine: surgical treatment of metastatic disease. Curr Op Orthop 14:144-52, 2003.

19 FOURNEY DR, GOKASLAN ZL: Spinal instability and deformity due to neoplastic conditions. Neurosurg Focus 14:1-7, 2003.

20 FOURNEY DR, GOKASLAN ZL: Use of “MAPS” for deter-mining the optimal surgical approach to metastatic disease of the thoarcolumbar spine: anterior, posterior, or combined. J Neurosurg (Spine 2) 95:40-9, 2005.

21 HADLEY MN, WALTERS BC, GRABB PA, OYESIKU NM, PRZYBYLSKI GJ, RESNICK DK, RYKEN TC, MIELKE DH: Guidelines for the management of acute cervical spine and spinal cord injuries. Neurosurgery 50(3 S):S407-98, 2002.

22 HARMS J, TABASSO G: Técnica cirúrgica para tumor metastático. In Harms J, Tabasso G (ed): Instrumentação em cirurgia da coluna vertebral. Rio de Janeiro, Ed Port, Di-Livros, 2001, cap 4, pp 95-128.

23 HARRINGTON KD: Metastatic disease of the spine. J Bone Joint Surg 68A:1110-15, 1986.

24 HEALEY JH, BROWN HK: Complications of bone metasta-ses. Cancer Suppl 88:2940-51, 2000.

25 HIRABAYASHI H, EBARA S, KINOSHITA, YUZAMA Y, NAKAMURA I, TAKAYASHI J, KAMIMURA M, OHTSUKA K, TAKAOKA K: Clinical outcome and survival after palliative surgery for spinal metastases. Cancer 97:476-84, 2003.

26 KALFAS IA: Anterior thoracolumbar stabilization. Neurosurg Clin N Am 8:487-98, 1997.

110



27 KIENSTRA GEM, TERWEE CB, DEKKER FW, CANTA LR, BORSTLAP ACW, TIJSSEN CC, BOSH A, TIJSSEN JGP: Prediction of spinal epidural metastases. Arch Neurol 57:690-5, 2000.

28 KILMO P, KESTLE JRW, SCHMIDT MH: Treatment of metastatic spinal epidural disease: a review of the literature. Neurosurg Focus 15:1-9, 2003.

29 KILMO P, SCHMIDT MH: Surgical management of spinal metastases. Oncologist 9:188-96, 2004.

30 KILMO P, THOMPSON CJ, KESTLE JRW, SCHMIDT MH: A meta-analysis of surgery versus conventional radiotherapy for the treatment of metastatic spinal epidural disease. Neuro-Oncol 7:64-76, 2005.

31 KOSTUIK JP, ERRICO TJ, GLEASON TF, ERRICO CC: Spinal stabilization of vertebral column tumors. Spine 13:250-6, 1988.

32 LEVACK P, GRAHAM J, COLLIE D, GRANT R, KIDD J, KUNKLER I, GIBSON A, HURMAN D, McMILLAN N, RAM-PLING R, SLIDER L, STATHAM P, SUMMERS D: Don’t wait for sensory level-listen to the symptoms: a prospective audit of the delays in diagnosis of malignant cord compression. Clin Oncol 14:472-80, 2002.

33 LIEBERMAN I, REINHARDT MK: Vertebroplasty and Ky-phoplasty for osteolytic vertebral collapse. Clinical Orthop Rel Res 415S:S176-86, 2003.

34 Van der LINDEN YM, DIJKSTRA SP, VONK EJ, MARIJNEN CA, LEER JW: Prediction of survival in patientes with me-tastases in the spinal column. Cancer 15:320-8, 2005.

35 LOBLAW DA, PERRY J, CHAMBERS A, LAPERRIERE NJ: Systematic review of the diagnosis and management of malignant extrdural spinal cord compression: the cancer care Ontario practice guidelines initiative’s neuro-oncology disease site group. J Clin Oncol 23:2028-37, 2005.

36 MANABE S, TATEISHI A, ABE M, OHNO T: Surgical treatment of metastatic tumors of the spine. Spine 14:41-7, 1989.

37 MEDEIROS LR, STEIN A: Níveis de evidência e graus de recomendação da medicina baseada em evidências. Revista AMRIGS 46:43-6, 2002.

38 MENEZES AH: Ventral exposures of the upper cervical spine. In: Benzel EC (ed) Surgical exposure of the spine: an extensile approach. Park Ridge, IL, American Associaton of Neurological Surgeons, 1995, pp 39-53.

39 MUT M, SCHIFF D, SHAFFREY ME: Metastases to nervous system: spinal epidural and intramedullary metastases. J Neuro-Oncol 75:43-56, 2005.

40 NORTH RB, LaROCA VT, SCHWARTZ J, NORTH CA, ZA-HURAK M, DAVIS RF, McAFEE PC: Surgical management of spinal metastases: analysis of prognostic factors during a 10-year experience. J Neurosurg (Spine 2) 97:564-73, 2005.

41 PATCHELL R, TIBBS PA, REGINE WF, PAYNE R, SARIS S, KRYSCIO RJ, MOHIUDDIN M, YOUNG B: Direct decom-pressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer: a randomised trial. Lancet 366:643-48, 2005.

42 PRABHU VC, BILSKY MH, JAMBHEKAR K, PANAGEAS KS, BOLAND PJ, LIS E, HEIER L, NELSON PK: Results of preoperative embolization for metastatic spinal neoplasms. J Neurosurg (Spine 2) 98:156-64, 2003.

43 RATLIFF JK, COOPER PR: Metastatic spine tumors. South Med Ass 97:246-53, 2004.

44 RYKEN TC, EICHHOLZ KM, GERSZTEN PC, WELCH WC, GOKASLAN ZL, RESNICK DK: Evidence-based review of

the surgical management of vertebral column metastatic disease. Neurosurg Focus 15:11, 2003.

45 SCHICK U, MARQUARDT G: Pediatric spinal tumors. Pediatr Neurosurg 35:120-7, 2001.

46 SEOL HJ, CHUNG CK, KIM HJ: Surgical approach to ante-rior compression in the upper thoracic spine. J Neurosurg (Spine 3) 97:337-42, 2002.

47 SIEGAL T, SIEGAL T: Surgical decompression of anterior and posterior malignant epidural tumors compressing the spinal cord: a prospective study. Neurosurgery 17:424-32, 1985.

48 SIEGAL T, SIEGAL T: Current considerations in the manage-ment of neoplastic spinal cord compression. Spine 14:223-8, 1989.

49 SIOUTOS PJ, ARBIT E, MESHULAM CF, GALICICH JH: Spi-nal metastases from solid tumors. Cancer 76:1453-9, 1995.

50 SUNDARESAN N, STEINBERGER AA, MOORE F, SACH-DEV VP, KROL G, HOUGH L, KELLIHER K: Indications and results of combined anterio-posterior approaches for spine tumor surgery. J Neurosurg 85:438-46, 1996.

51 SUNDARESAN N, KROL G, STEINBERGER AA, MOORE F: Management of tumors of the thoracolumbar spine. Neurosurg Clin N Am 8:541-52, 1997.

52 SUNDARESAN N, ROTHMAN A, MANHART K, KELLIHER K: Surgery for solitary metastases of the spine: rationale and results of treatment. Spine 27:1802-6, 2002.

53 SUNDARESAN N, BORIANI S, ROTHMAN A, HOLZMAN R: Tumors of the osseous spine. J Neuro Oncol 69:273-90, 2004.

54 TOKUHASHI Y, MATSUZAKI H, TORIYAMA S, KAWANO H, OHSAKA S: Scoring system for the preoperative evaluation of metastatic spine tumor prognosis. Spine 15:1110-3, 1990.

55 TOKUHASHI Y, MATSUZAKI H, ODA H, OSHIMA M, RYU J: A revised scoring system for preoperative evaluation of metastatic spine tumor prognosis. Spine 30:2186-91, 2005.

56 TOMITA K, KAWAHARA N, BABA KH, TSUCHIYA H, NAGATA S, TORIBATAKE Y: Total em bloc spondylectomy for solitary spinal metastases. Internat Orthop 18:291-8, 1994.

57 TOMITA K, KAWAHARA N, KOBAYASHI T, YOSHIDA A, MURAKAMI H, AKAMARU T: Surgical strategy for spinal metastases. Spine 26:298-306, 2001.

58 VENDER JR, HARRISON SJ, McDONNELL DE: Fusion and instrumentation at C1-C3 via the high anterior cervical approach. J Neurosurg (Spine1) 92:24-9, 2000.

59 WALKER MP, YASZEMSKI MJ, KIM CW, TALAC R, CUR-RIER BL: Metastatic disease of the spine: evaluation and treatment. Clin Orthop Rel Res 415S:S165-S75, 2003.

60 WEILL A, CHURAS J, SIMON JM, SOLA-MARTINEZ T, ENKAOUA E: Spinal metastases: indication for and results of percutaneous injection of acrylic cement. Radiology 199:241-7, 1996.

Original recebido em julho de 2006 Aceito para publicação em maio 2007

Endereço para correspondênciaJefferson Walter DanielRua Tiapira, 26405574-000 – São Paulo, SP, BrasilE-mail: [email protected]


Uso da nanotecnologia no reparo das lesões traumáticas de nervosRoberto S. Martins1, Mario G. Siqueira2

Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP), SP, Brasil Hospital Santa Marcelina, São Paulo, SP, Brasil

RESUMOA nanotecnologia tem permitido avanços revolucionários nos últimos anos em diversas áreas da Ciência, incluindo a medicina, onde o impacto de novas aquisições se faz presente também na neurocirurgia. Trabalhos experimentais têm demonstrado diversas possibilidades do uso de artefatos obtidos a partir da nanotecnologia no tratamento das lesões traumáticas de nervos periféricos. Isto inclui desde a construção de dispositivos semi-sintéticos que substituem a estrutura de um nervo até a manipulação direta dos axônios. O objetivo deste estudo é apresentar ao neurocirurgião uma revisão sobre as principais técnicas de manufatura de nanomateriais e suas aplicações atuais e futuras no manejo das patologias traumáticas dos nervos periféricos.

PALAVRAS-CHAVENanotecnologia. Lesão de nervo periférico. Regeneração nervosa. Nanomedicina.

ABSTRACTNanotechnology and repair of peripheral nerve injuries.Over the last several years, nanotechnology has made possible revolutionary advances in several areas of Science, including medicine, where the impact of new acquisitions also has occurred in neurosurgery. Experimental researchs have demonstrated several possibilities for the treatment of peripheral nerve traumatic lesions with artefacts obtained from nanotechnology. This have included the construction of semi-synthetic devices that replace the structure of the nerve and the direct manipulation of axons. The goal of this study is to present a review to the neurosurgeon about nanomaterials manufacture techniques and its current and future applications in peripheral nerve injury.

KEY-WORDSNanotechnology. Peripheral nerve injury. Nerve regeneration. Nanomedicine.

1 Coordenador do Grupo de Cirurgia de Nervos Periféricos do Hospital Santa Marcelina e membro do Grupo de Cirurgia de Nervos Periféricos da Disciplina de Neurocirurgia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC - FMUSP), SP.2 Coordenador do Grupo de Cirurgia de Nervos Periféricos da Disciplina de Neurocirurgia do HC - FMUSP, SP.

IntroduçãoA nanotecnologia pode ser definida como um

conjunto de técnicas que possibilita a manipulação de moléculas ou átomos para o desenvolvimento de novos materiais e para a manufatura de artefatos em escala nanométrica13, 22. Este tipo de processamento é realizado numa escala um bilhão de vezes menor que o metro ou um milhão de vezes menor que o milímetro. Um nanô-metro tem o comprimento de 10 átomos de hidrogênio alinhados, enquanto a molécula de ácido desoxirribo-nucléico (DNA) tem cerca de 2,5 nanômetros (nm) de extensão1, 33. Essas dimensões muitas vezes são difíceis

de imaginar, mas podem ser inferidas a partir de uma simples comparação. Se considerarmos uma praia com 2.000 kilômetros de extensão, as dimensões de um grão de areia estão para o comprimento dessa praia assim como um nanômetro está para o metro7.

Na medicina, diversas são as aplicações possíveis da nanotecnologia, principalmente na constituição de novos medicamentos e sua oferta direcionada especi-ficamente às células tumorais ou lesadas, com conse-qüente redução dos seus efeitos colaterais. As lesões de nervos periféricos, por apresentarem um potencial natural de regeneração, são um campo promissor para a aplicação da nanotecnologia; e esta atuação está deixan-

112


Nanotecnologia e reparo das lesões traumáticas de nervosMartins RS e Siqueira MG

do o campo da especulação e da ficção científica para se tornar realidade. O objetivo deste artigo é revisar as principais técnicas disponíveis para a manipulação de átomos e moléculas e suas aplicações no tratamento das lesões traumáticas de nervos periféricos.

Técnicas de manufatura de materiais em escala nanométrica

O tamanho das estruturas construídas na escala na-nométrica é menor em relação às células humanas, que possuem diâmetro de 10.000 a 20.000 nm, e organelas e semelhante às dimensões de macromoléculas maiores, tais como enzimas e receptores. Estruturas construídas a partir da nanotecnologia com diâmetro menor que 50 nm podem entrar facilmente na maioria das células enquanto aquelas com diâmetro inferior a 10 a 20 nm podem transitar para fora dos vasos10.

A manipulação da matéria em nível atômico ou molecular exige a aplicação de várias técnicas bastante diferentes daquelas utilizadas para a construção de obje-tos macroscópicos e que variam dependendo do objetivo a ser alcançado. Neste universo reduzido, o movimento das estruturas deixa a influência da física clássica e passa a ser regido pela física quântica1. Neste contexto, a inércia, a fricção e a gravidade não exercem grande influência sobre as moléculas, e o posicionamento das mesmas depende de um delicado balanço entre forças de interação molecular20.

A nanotecnologia só passou a ser viável a partir da década de 80, quando novas tecnologias de mi-croscopia foram desenvolvidas. Embora microscópios eletrônicos possam ser utilizados para visibilização de estruturas extremamente pequenas, o processo de preparo da amostra inviabiliza a sua manipulação. Além disso, este tipo de microscópio não é capaz de fornecer dados sobre a profundidade do objeto. O de-senvolvimento dos microscópios de tunelamento (MT) e de força atômica (MFA) possibilitou a realização de imagens tridimensionais em nível nanométrico com preservação da natureza da amostra20. O funcionamento do MT depende do efeito de tunelamento que é uma forma de movimento de origem quântica presente na escala atômica. Basicamente, o sensor deste aparato é constituído por uma agulha extremamente fina cuja ponta é formada por poucos átomos ou até mesmo por um único átomo. Esta agulha varre a superfície do ob-jeto numa distância inferior a um nanômetro. Durante o processo de varredura os elétrons se movimentam entre as duas estruturas, efeito denominado de tunela-mento, o que gera uma corrente. A imagem é formada ao se analizar a variação da corrente entre a agulha e

a superfície, sendo possível a visibilização do relevo atômico. Assim como no MT, o MFA é constituído por uma sonda de extremidade muito fina que percorre a superfície do objeto longitudinalmente a uma curta distância desta. Neste segundo caso, a sonda é atraída em direção à amostra em intensidade que depende das características da mesma, o que ocasiona um desloca-mento no sistema que suporta a sonda, movimento que é detectado, processado e transformado em imagem. O MFA permite avaliar todo o tipo de material isolante, ao contrário do MT, que permite o estudo apenas de materiais condutores, em que é possível a obtenção do efeito de tunelamento4, 28, 30.

A fabricação de nanoartefatos pode ser realizada através da montagem molecular, ou seja, com a ma-nipulação direta do átomo, ou a partir da construção de micromecanismos que seriam programados para realizar a montagem de nanoestruturas. Para aplica-ção biológica, esses montadores seriam constituídos por fragmentos de DNA associados a uma interface mecânica. A fabricação desses montadores é ainda um processo teórico que exige o desenvolvimento de novas técnicas para ser viável.

O processo de montagem molecular, embora seja amplamente pesquisado, apresenta o grande inconve-niente de ser muito lento, o que inviabiliza muitas vezes a sua utilização comercial. A manipulação atômica foi iniciada através de técnicas desenvolvidas com a utili-zação dos microscópios previamente descritos, o MT e o MFA20. Em ambos os aparatos, a interação entre os átomos e a extremidade da sonda permite a remoção dos mesmos de sua posição e o movimento deles até o local desejável. Outra forma de movimentar átomos foi obtida a partir do desenvolvimento das chamadas pinças ópticas, instrumentos formados por feixes fortemente localizados de laser infravermelho que deslocam os átomos pela transferência de sua energia5.

Além dos procedimentos descritos, uma série de processos pode ser utilizada na construção de estruturas em escala nanométrica. Uma das primeiras aquisições neste sentido foi o desenvolvimento da litografia por feixes de elétrons (ou íons), uma ferramenta bastante utilizada na obtenção de nanoestruturas tridimensio-nais18. Essa técnica consiste na produção de filmes cristalinos de espessuras muito finas que são recortados por feixes de elétrons, permitindo a obtenção de estrutu-ras tridimensionais. A manufatura de nanofios também utiliza este princípio. Esse material é constituído a partir do bombardeamento de feixes de íons extremamente direcionados a chapas de um material que apresenta grande resistência à corrosão, como o ouro. A partir des-se processo, diminutos orifícios na chapa são formados. Esses orifícios são ampliados de forma progressiva até

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que o material entre eles forme um filamento constituído por alguns átomos de espessura.

Outra técnica freqüentemente utilizada aproveita um fenômeno natural que é o crescimento por deposição8. Certas moléculas em estado gasoso, na presença de um material sólido, tendem a se depositar na sua superfície. Essa deposição pode ocorrer de forma extremamente lenta, com as moléculas sendo depositadas uma a uma, possibilitando a sua orientação para a formação de nanoestruturas. Esse processo pode ser controlado com precisão, resultando na obtenção de artefatos em forma de fitas, esferas ou tubos22,24. Nanotubos de carbono, considerado o material com maior resistência mecânica que existe, podem ser obtidos através deste processo8. Essas nanoestruturas são condutores elétricos naturais e têm sido amplamente aplicadas nos estudos experimentais que avaliam o uso da nanotecnologia na reparação de nervos (figura 1).

sitivos produzidos é importante, já que partículas com diâmetro superior a 200 nm podem estimular o sistema de complemento, levando a reações de hipersensibili-dade e inciando mecanismos de defesa que culminam com a formação de uma cápsula fibrótica envolvendo o material1, 14, 32. Uma tentativa de solucionar essa com-plicação seria a cobertura desses nanodispositivos por material biocompatível como o polietilenoglicol, que evita a opsonização e o reconhecimento por macrófa-gos e a construção de nanoestruturas com polímeros degradáveis1, 3.

É importante ressaltar que alguns dos processos des-critos ocorrem em condições diferentes das encontradas no mundo real. Certos métodos de produção exigem um ambiente extremamente puro, como o vácuo, onde não há interferência de outros átomos no processo de fabri-cação. Além disso, a temperatura é extremamente baixa para reduzir a movimentação dos átomos e muitas vezes não é possível saber se o produto final obtido através desses processos resiste à temperatura ambiente.

Aplicações experimentais da nanotecnologia nas lesões traumáticas de nervos periféricos

Duas linhas de pesquisa podem ser consideradas quando se avaliam as possibilidades da aplicação da nanotecnologia nas lesões traumáticas de nervos periféricos. A primeira direciona-se à compreensão e modificação do ambiente local da lesão de forma a facilitar a regeneração e a segunda atua na substituição da estrutura neural como reparo dessas lesões.

Um dos maiores obstáculos à regeneração após o reparo de um nervo é o processo inflamatório e a forma-ção de fibrose que atua como um obstáculo aos axônios em regeneração. Uma das propostas para aumentar a eficácia da regeneração no Sistema Nervoso Periférico é a oferta de drogas que inibam a formação de tecido conjuntivo no local do reparo32. Para que este objetivo seja atingido, estudos experimentais têm demonstrado a viabilidade do uso de estruturas biocompatíveis ma-nipuladas através da nanotecnologia21. Estes sistemas de entrega são esferas constituídas por fibronectina e ácido hialurônico que permitem a oferta gradual de substâncias facilitadoras da regeneração através da difusão das mesmas pelas suas paredes, possibilitando ainda a manutenção da concentração da substância em um nível adequado por um tempo prolongado, utilizando-se uma única dosagem1. Isso é possível pelo conhecimento da microestrutura da parede de forma que a mesma seja biodegradável e libere a substância desejada no tempo previsto. Entre as substâncias de

Figura 1 – Nanotubo de carbono em forma da letra “V”, com diâmetro interno de 3 micrômetros. Reimpresso com a permissão

de Hoshino e col.17, Copyright 2004, AVS The Science & Technology Society.

A natureza das nanoestruturas obtidas nem sempre é a mesma das moléculas originais, pois o processo pode envolver reações químicas que alteram as molé-culas9. Assim, a nanotecnologia cria a oportunidade de desenvolvimento de materiais inexistentes a partir da manipulação atômica, o que pode ser uma desvantagem se considerarmos o desconhecimento do potencial de dano dessas novas substâncias e artefatos ao ambiente e organismos vivos. De acordo com Gatti e Rivasi, nanopartículas de natureza inorgânica não podem ser metabolizadas e teriam sua excreção dificultada nos tecidos humanos, podendo se acumular em determina-das células e levar a reações sistêmicas como febre e hepatomegalia12. Nesse contexto, o tamanho dos dispo-

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uso potencial destacam-se os anticorpos direcionados contra elementos inibidores da regeneração, tais como o fator de crescimento betatransformador, que regula a deposição de tecido conjuntivo e a formação de fibrose, e os fatores neurotróficos (FT)27. No homem uma série de restrições limita a utilização dos FT. A principal está relacionada ao fato de que a produção destas substâncias após a lesão varia de acordo com o tempo e não há uma certeza de que esta variação, identificada principalmente no nervo ciático do rato, ocorra também no homem25. Um exemplo é o padrão de produção do “nerve growth factor” (NGF) e do “brain-derived neurotrophic factor” (BDNF) após a lesão do nervo ciático do rato. A con-centração de ácido ribonucléico mensageiro relacionado à transcrição de NGF atinge um nível máximo rapida-mente, 24 horas após a lesão16. Ao contrário, a produção de BDNF inicia-se mais tardiamente, cerca de quatro dias após uma axoniotomia, e atinge uma concentração máxima quatro semanas após a lesão26.

Uma das formas de solucionar esse problema seria a monitorização em tempo real de substâncias produzidas no local da lesão do nervo e a adequação da oferta de FT em relação a esta produção. Biosensores desenvolvidos a partir da nanotecnologia já são uma realidade e pode-riam ser utilizados com esse objetivo22. Nanosensores são constituídos por fibras ópticas extremamente finas cuja extremidade é coberta com anticorpos seletivos a moléculas-alvo a serem identificadas. A transmissão de luz através da fibra cria um campo elétrico transitório na sua extremidade que é suficiente para estimular as moléculas-alvo a se combinarem com os anticorpos específicos. A emissão fluorescente dessa reação pode ser identificada e quantificada através do microscópio. Esta metodologia pode ser utilizada para a medida da concentração molecular de determinada substância e poderá esclarecer a concentração e distribuição tem-poral dos FT durante o processo de regeneração no homem, permitindo o uso racional e individual destas substâncias11, 13, 19. Bionanosensores constituídos por nanotubos de carbono envolvidos por DNA podem ser úteis futuramente nesse processo. Nesse caso, o DNA se enrola sobre o nanotubo em um formato determi-nado pelas cargas elétricas que aquele carrega. Heller e col.15 demonstraram que quando o DNA é exposto a determinados íons de átomos como cálcio, mercúrio e sódio, as cargas negativas são neutralizadas e a con-formação da molécula de DNA se altera. Isso reduz a área de cobertura do nanotubo, de forma suficiente para alterar a sua estrutura eletrônica com conseqüente mudança da sua fluorescência natural, o que pode ser detectado e quantificado15. Considerando as lesões de nervos, é necessário que pesquisas determinem se é possível ocorrer essas alterações do DNA na presença de substâncias locais. Caso isto seja factível, a produ-

ção de DNA específico para a substância a ser avaliada permitiria a identificação desta em níveis subcelulares, ou seja, no interior de organelas.

Considerando a segunda linha de pesquisa da re-generação, direcionado a substituição da estrutura do nervo, algumas publicações têm demonstrado resulta-dos estimulantes. A possibilidade de desenvolvimento de nanotubos que orientem o crescimento adequado de forma individual das fibras nervosas em regeneração já é uma realidade em centros de pesquisas específicos. A associação de nanotubos aos chamados dispositivos microeletromecânicos (MEMS), constituídos por microplacas multiperfuradas e conectadas a eletrodos de estímulo e de registro, pode constituir uma forma de substituir a estrutura lesada do nervo36. Isso seria possível com a união de dois cotos do nervo com um condutor tubular atravessado de forma perpendicular por esses dispositivos35. Os diminutos orifícios das placas teriam como objetivo permitir a passagem dos axônios em regeneração. A instalação destas placas em vários pontos do condutor permitiria a avaliação da regeneração através da medida de potenciais de ação e a estimulação pela aplicação de corrente2, 32. Este tipo de procedimento foi realizado com sucesso em estudos experimentais in vivo2, 35. Além disso, Pastorino e col. demonstraram numa recente publicação a possibilidade de incorporação de substâncias facilitadoras da regene-ração nesses dispositivos29.

Hoshino e cols. descreveram a construção de um MEMS que objetiva a substituição artificial da estru-tura do nervo17. No estudo desses autores, inicialmente circuitos de fios de crômio foram implantados a uma base de silicone e, no final de cada circuito, foram depositados átomos de tungstênio, na forma de gás, constituindo colunas deste material (figuras 2 e 3). Nanotubos de carbono, com cerca de 3 micrômetros de diâmetro e extensão de 10 micrômetros, foram for-mados sobre estas colunas e suportados através de sua união com duas colunas adicionais formadas por átomos de carbono, dispostos numa constituição semelhante à estrutura do diamante. Esse estudo limitou-se apenas a construção da estrutura descrita e não houve aplicação in vivo. Considerando a sua aplicação prática, no final do processo, cada microtúbulo atuaria como condutor para os axônios em regeneração e também como ele-trodo, o que possibilitaria a avaliação eletrofisiológica do processo em tempo real e de forma individual para cada nanotubo considerado17.

Outro tipo de procedimento utilizando a nano-tecnologia para a manipulação direta dos axônios foi publicado por Sretavan e cols.34. Os autores utilizaram microtesouras para ressecar um segmento de axônio e, com a ajuda de um campo elétrico, interpor um seg-mento de axônio entre os cotos proximal e distal. Esses

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microbisturis foram construídos com silicone, cuja ex-tremidade apresentava uma curvatura radial de 20 nm, o tamanho de um microtúbulo ou de uma fenda sináptica. A manipulação sem contato dos axônios foi realizada através da aplicação de uma técnica denominada die-letroforese, que causa movimento de pequenos objetos polarizados quando submetidos a um campo elétrico alternado. A união dos cotos foi realizada através da eletrofusão e avaliada através do restabelecimento do fluxo axoplasmático. Somando-se à técnica proposta, os autores projetaram e desenvolveram um protótipo

de uma plataforma cúbica, integrada a eletrodos de registro e estimulação, com dimensão de 1 milímetro cúbico cujas paredes eram constituídas por espaços retangulares através dos quais eram introduzidos o aparato para o corte dos axônios. Os autores sugerem que a integração de várias plataformas automatizadas permitiria que o tempo de reparo fosse reduzido, já que a taxa de reparo demonstrada foi restrita a 180 axônios por hora, inviável para o reparo de um nervo como o mediano, por exemplo. Outro problema a ser solucionado seria a identificação de quais axônios es-tariam lesados na região do reparo. Uma possibilidade também sugerida pelos autores seria o desenvolvimento de um programa de reconhecimento aplicado após tratamento químico local cujo objetivo seria dissolver o tecido fibrocicatricial, poupando os axônios. Apesar deste trabalho ter se limitado a avaliar apenas se esta técnica era factível in vitro, mas não in vivo, um campo promissor foi delineado para o futuro da cirurgia de nervos periféricos.

Aplicações futuras da nanotecnologiaO progresso da nanotecnologia depende de novas

técnicas que permitam uma maior resolução de imagens obtidas atualmente durante a construção de nanoarte-fatos ou a possibilidade de se obterem imagens diretas sem a necessidade de seu processamento. Um exemplo dessas novas aquisições é o microscópio de nêutrons. Nesse tipo de microscópio a imagem é formada após o bombardeamento do objeto por um feixe de nêutrons e avaliação das alterações do trajeto dessas partículas através de detectores específicos. A grande vantagem deste processo é que os nêutrons apresentam uma ele-vada taxa de penetração na amostra sem a necessidade de corte ou preparo do material, dispensando também o uso de contrastes químicos. Além disso, eles interagem de forma significativa com o hidrogênio, um importan-te componente das amostras biológicas, facilitando a obtenção das imagens.

Considerando as oportunidades surgidas com a nanotecnologia, não é difícil imaginarmos ser possível substituir a estrutura lesada de um nervo por novos componentes produzidos localmente. Dentro desse processo, seria necessário o desenvolvimento de sis-temas capazes de copiarem a si próprios, permitindo que o tempo de reparo seja reduzido e otimizado. A utilização de nanorobôs seria um tipo de solução dentro desta proposta20, 23. Uma forma de obter a mobilidade dessas estruturas é a sua construção com apoios cons-tituídos por uma liga metálica de níquel e titânio. Este tipo de liga é maleável na temperatura ambiente, sendo

Figura 3 – Circuito de crômio onde está apoiado um nanotubo de carbono, conectado ao mesmo através de pilares constituídos

por átomos de tungstênio e colunas formadas por átomos de carbono com estrutura semelhante ao diamante. Reimpresso

com a permissão de Hoshino e col.17, Copyright 2004, AVS The Science & Technology Society.

Figura 2 – Nanotubo de carbono apoiado em eletrodos de tungstênio. Reimpresso com a permissão de Hoshino e col.17,

Copyright 2004, AVS The Science & Technology Society.

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possível dobrá-la em determinado ponto a partir do seu aquecimento localizado. Após a interrupção do aumento de temperatura esta liga volta à conformação original, permitindo que, com o aquecimento intermitente, os apoios se dobrem alternadamente e movimentem o dis-positivo. A movimentação dessas estruturas não poderia ser realizada por um sistema elétrico, pois o tamanho do nanorobô seria limitado pela fiação necessária. Assim, o aquecimento seria obtido por um feixe de elétrons, ou fótons, como no laser, ou até mesmo por um feixe de som. Um feixe de elétrons pode ser focalizado de forma precisa em uma área que chega até décimos de um nanômetro, além de poder ser rapidamente movido para uma outra localização. O controle computadorizado do processo possibilitaria o movimento sincronizado de braços e pernas. Os menores protótipos construídos com esses princípios apresentaram dimensões de 2 micra de largura por 10 de comprimento6. Esses protótipos poderiam ser posicionados sob um microscópio de tunelamento e possuir garras capazes de pegar e mo-vimentar objetos de 100 nm, dimensões de uma molé-cula de DNA, permitindo a manipulação dos axônios. Felizmente o cirurgião não seria aposentado, pois esse sistema exigiria uma exposição da lesão do nervo, já que não poderia haver obstáculos entre os dispositivos e os pulsos de elétrons. Num exercício futurista extre-mo, podemos imaginar o cirurgião tendo que lidar com programas de computador complexos que comandem a construção de nanorobôs reparadores e considerar que um dia a técnica cirúrgica possa incluir a manipulação de microscópios como o microscópio de tunelamento na sala de cirurgia.

Além da atuação local, nanorobôs poderiam ser de-senhados para navegação sistêmica de forma a facilitar a investigação de casos específicos, como lesões do plexo braquial. Um exemplo desse tipo de aplicação seria a injeção de microrobôs através do líqüido cefalorraqui-diano para a investigação de raízes verdadeiramente avulsionadas. Nesse caso não haveria necessidade das dimensões dos dispositivos serem obtidas em escala nanométrica, tornando mais fácil o projeto de um sistema de imagem acoplado. Em outra possibilidade, nanorobôs ofertados sistemicamente poderiam ser usa-dos para o reparo direto do axônio, de organelas e para realizar modificações estruturais no DNA dos neurônios com o objetivo de produzir substâncias facilitadoras da regeneração1, 23. Nesse caso haveria a necessidade dos mesmos apresentarem dimensões inferiores a três micrômetros, o calibre da luz capilar20, e serem apare-lhados com biomotores que utilizariam energia extraída do próprio organismo.

A nanotecnologia, em associação com técnicas de clo-nagem celular, permitiria a construção de nervos artificiais que seriam posteriormente incorporados no local da lesão.

Nessa condição o objetivo seria simular o microambiente da matriz extracelular, contruíndo caminhos determinados por moléculas que constituem sinais específicos para os axônios em regeneração. Provavelmente o nervo seria constituído hibridamente a partir de moléculas inorgâni-cas que serviriam de base para a formação da estrutura com dispositivos acoplados a nanosensores cujo objetivo seria identificar moléculas sinalizatórias liberadas pelos axônios em regeneração e produzir de forma programada componentes da matriz extracelular e fatores neurotrófi-cos a partir de microesferas31.

Outras situações identificadas na cirurgia de nervos periféricos poderiam se beneficiar de produtos obtidos a partir da nanotecnologia. Membranas constituídas por polímeros biodegradáveis, fabricados a partir da nanotecnologia, poderiam ser usados para reduzir a fibrose pós-operatória em síndrome do túnel do carpo (STC). Estimuladores constituídos por nanotubos de carbono em associação com dispositivos que gerem energia utilizando substrato do próprio meio extrace-lular, permitiriam o tratamento da dor neuropática sem a necessidade de uma fonte externa de energia ou de troca de eventuais baterias.

Em conclusão, apesar dos obstáculos, na fase atual das pesquisas não há mais dúvida sobre a viabilidade do emprego de técnicas obtidas a partir da nanotecnologia para o reparo das lesões traumáticas de nervos. A pró-xima questão que surge dentro desse campo de estudo é quanto tempo levará para que a nanotecnologia seja aplicada para este objetivo no homem.

Referências1. ASHAMMAKHI N: Nanosize, mega-impact, potential for

medical applications of nanotechnology. J Craniofac Surg 17:3-7, 2006.

2. BENZEL E, FERRARA L, ROY S, FLEISCHMAN A. Micro-machines in spine surgery. Spine 29:601-6, 2004.

3. BINI TB, GAO S, TAN TC, WANG S, LIM A, HAI LB, RA-MAKRISHNA S: Electrospun poly (L-lactide-co-glycolide) biodegradable polymer nanofibre tubes for peripheral nerve regeneration. Nanotechnol 15:1459-64, 2004.

4. BINNIG G, QUATE CF, GERBER C: Atomic force micros-cope. Phys Rev Lett 56:930-933, 1986.

5. CAPITANIO M, VANZI F, BROGGIO C, CICCHI R, NOR-MANNO D, ROMANO G, SACCONI L, PAVONE FS: Explo-ring molecular motors and switches at the single-molecule level. Microsc Res Tech 65:194-204, 2004.

6. CLEMENTS K: Disponível em URL: htpp://www.innovation-on-demand.com/microactuators.htm

7. DA SILVA CG: O que é nanotecnologia? Disponível em URL: http: //www.comciencia.br/reportagens/nanotecnolo-gia/nano10.htm.

8. DE HEER WA, PONCHARAL P, BERGER C, GEZO J, SONG ZM, BETTINI J, UGARTE D: Liquid carbon, carbon-

117



glass beads, and the crystallization of carbon nanotubes. Science 307:907, 2005.

9. DE WILD M, BERNER S, SUZUKI H, RAMOINO L, BARA-TOFF A, JUNGA TA: Molecular assembly and self-assembly: molecular nanoscience for future technologies. Ann N Y Acad Sci. 1006:291-305, 2003.

10. FERRARI M, DOWNING G: Medical nanotechnology. Shor-tening clinical trials and regulatory pathways. Biodrugs 19: 203-10, 2005.

11. FRIEDRICH MJ: Nanoescale biosensors show promise. JAMA 293:1965, 2005.

12. GATTI AM, RIVASI F: Biocompatibility of micro- and nanoparticles. Part I: in liver and kidney. Biomaterials 23: 2381-7, 2002.

13. GUPTA PD, MANASI D, VASAVADA AR: Protein nanotech-nology – a powerful futuristic diagnostic technique. Indian J Clin Biochem 20:48-53, 2005.

14. HAMPTON T: Researchers size up nanotechnology risks. JAMA 19:1881-3, 2005.

15. HELLER DA, JENG ES, YEUNG T, MARTINEZ BM, MOLL AE, GASTALA JB, OPTICAL MS: Detection of DNA confor-mational polymorphism on single-walled carbon nanotubes. Science 311:508-11, 2006.

16. HEUMANN R, KORSHING S, BANDTLOW C, THOENEN H: Changes of nerve growth factor synthesis in non-neuronal cells in response to sciatic nerve transection. J Cell Biol 104:1623-31, 1987.

17. HOSHINO T, KAWAMORI M, SUZUKI T, MATSUI S, MABU-CHI K: Three-dimensional and multimaterial microfabrication using focused-ion-beam chemical-vapor deposition and its application to processing nerve electrodes. J Vac Sci Technol 22:3158-62, 2004.

18. JI Q, JI L, CHEN Y, LEUNG KN: Combined electron and íon-beam imprinter and its applications. Appl Phys Lett 85: 4618-20, 2004.

19. KASILI PM, CULLUM BM, GRIFFIN GD, VODINH T. Nanosensors for in vivo measurement of the cardinogen benzopyrene in a single cell: J Nanosci Nanotechnol 2: 653-8, 2002.

20. KELLY EB. Nanotechnology: implications for drug and market development. Drug Market Dev 12:311-7, 2001.

21. LABHASETWAR V: Nanotechnology for drug and gene therapy: the importance of understanding molecular mecha-nisms of delivery. Curr Opin Biotechnol 16:674-80, 2005.

22. LEARY SP, LIU CY, APUZZO MLJ: Toward the emergence of nanoneurosurgery: part II – nanomedicine: diagnostics and imaging at the nanoscale level. Neurosurgery 58: 805-23, 2006.

23. LEE S, BHALERAO K, FERRARI M: Object-oriented design tools for supramolecular devices and biomedical nanotech-nology. Ann N Y Acad Sci 1013:110-23, 2004.

24. LEITE ER, GOMES JW, OLIVEIRA MM, LEE EJH, LONGO E, VARELA JÁ, PASKOCIMAS CA, BOSCHI TM, LAN-CIOTTI F, PIZANI PS, SOARES PC: Synthesis of SnO2 nanoribbons by a carbothermal reduction process. J Nanosci Nanotechnol 2:125-8, 2002

25. MARTINS RS, SIQUEIRA MG, DA SILVA CP, PLESE JPP: Mecanismos básicos da regeneração de nervos. Arq Bras Neurocir 24:20-5, 2005.

26. MEYER M, MATSUOKA I, WETMORE C, OLSON L, THOENEN H: Enhanced synthesis of brain-derived neu-rotrophic factor in the lesioned peripheral nerve: different mechanisms are responsible for the regulation of BDNF and NGF mRNA. J Cell Biol 119:45-54, 1992.

27. NATH RK, KWON SE, MACKINNON SE, JENSEN JN, REZNIK S, BOUTROS S: Antibody to transforming factor beta reduces collagen production in injured peripheral nerve. Plastic Reconst Surg 102:1100-6, 1998.

28. OYABU N, CUSTANCE O, YI I, SUGAWARA Y, MORITA S: Mechanical vertical manipulation of selected single atoms by soft nanoindentation using near contact atomic force microscopy. Phys Rev Lett 90:176102, 2003.

29. PASTORINO L, SOUMETZ FC, RIGGIERO C: Nanofunc-tionalisation for the treatment of peripheral nervous system injuries. IEE Proc Nanobiotechnol 153:16-20, 2006.

30. POHL DW: Optics at the nanometer scale. Philos Transact A Math Phys Eng Sci 362:701-17, 2004.

31. PROKOP A: Bioartificial organs in the twenty-firt century: nanobiological devices. Ann N Y Acad Sci 944:472-90, 2001.

32. ROY S, FERRARA LA: Microelectromechanical systems and neurosurgery: a new era in a new millennium. Neurosurgery 49:779-8, 2001.

33. SILVA GA: Nanotechnology approaches for the regeneration and neuroprotection of the central nervous system. Surg Neurol 63:301-6, 2005.

34. SRETAVAN DW, CHANG W, HAWKES E, KELLER C, KLIOT M: Microscale surgery on single axons. Neurosurgery 57: 635-46, 2005.

35. WALLMAN L, LEVINSON A, SCHOUENBORG J, HOLM-BERG H, MONTELIUS L, DANIELSEN N, LAURELL T: Perforated silicon nerve chips with doped registration elec-trodes: in vitro performance and in vivo operation. Trans Biomed Eng 46:1065-73, 1999.

36. ZHANG H, HUTMACHER DW, CHOLLET F, POO NA, BURDET E: Microrobotics and MEMS-based fabrication techniques for scaffold-based tissue engineering. Macromol Biosci 5:477-89, 2005.

Original recebido em agosto de 2006Aceito para publicação em junho de 2007

Endereço para correspondência:Roberto Sergio MartinsRua Maestro Cardim, 592 – Cj. 110101323-001 São Paulo, SPE-mail: [email protected]


1 Residentes em Neurocirurgia do Serviço do Hospital Universitário Regional do Norte do Paraná (HURNPr).2 Chefe do Serviço Neurocirurgia do HURNPr.

IntroduçãoO hematoma cervical epidural (HCE) pós-traumá-

tico é uma entidade pouco freqüente, sendo de maior ocorrência os de origem espontânea, geralmente asso-ciados a distúrbios de coagulação (hemofilia, tromboci-topenia, etc.) ou terapia anticoagulante. Outros fatores predisponentes para HCE espontâneo ainda incluem anomalias vasculares, herniação discal, doenças ósseas como Paget, manobra de Valsalva e, possivelmente

hipertensão arterial8,11,14. O HCE devido ao trauma ocorre, na maioria das vezes, com fraturas ou desloca-mentos numa incidência que varia entre 0,5% e 7,5% quando esses estão presentes8. Também, pode poupar as estruturas ósseas, principalmente em crianças e adultos jovens que têm maior elasticidade da coluna. Ainda são descritos como causas, o trauma obstétrico, sangramento pós-operatório, anestesia epidural, trauma penetrante (arma de fogo ou arma branca) e mínimos traumas de pequeno impacto naqueles pacientes que

Hematoma epidural pós-traumático na junção crânio-cervicalRelato de caso e revisão de literatura

Bruno de Azevedo Oliveira1, Luiz Henrique Garcia Lopes1, Hector de Oliveira Pinheiro1, Pedro Garcia Lopes2

Serviço de Neurocirurgia do Hospital Universitário Regional do Norte do Paraná (HURNPr), Universidade Estadual de Londrina – Londrina, PR, Brasil

RESUMOOs autores relatam um caso raro de hematoma epidural pós-traumático na região da junção crânio-cervical. Paciente de 63 anos, após grave acidente automobilístico, evoluiu com dor cervical intensa, refratária ao tratamento clínico. A ressonância magnética demonstrou um hematoma epidural desde a junção crânio-cervical até C1-C2, de localização póstero-lateral direita, sem alterações de partes ósseas. Optado pelo tratamento cirúrgico imediato, foi realizada laminectomia com retirada do hematoma. Houve desaparecimento da dor e resolução completa do hematoma, comprovado pela ressonância magnética. É feita revisão da literatura sobre o tema

PALAVRAS-CHAVEHematoma epidural crânio-cervical. Traumatismo crânio-cervical.

ABSTRACTPost-traumatic epidural hematoma in the craniocervical junction. Case report and review of the literatureThe authors report a rare case of post-traumatic epidural hematoma in the craniocervical junction in a 63 y.o. male patient, following a car accident. He presented with intense cervical pain refractory to the clinical treatment. The magnetic resonance imaging demonstrated an epidural hematoma from the craniocervical junction down to C1-C2 level, on the right posterior-lateral region, without any bone alterations. An immediate laminectomy for drainage of the hematoma was carried through. The patient presented alleviation of the pain and complete resolution of the hematoma, as proven by the magnetic resonance imaging. Revision of literature on the subject is made.

KEY WORDS Craniocervical epidural hematoma. Craniocervical trauma. Craniocervical Junction.

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Hematoma epidural na junção crânio-cervicalOliveira BA e col.

possuem os fatores predisponentes descritos acima para a formação de hematomas espontâneos9,10.

A apresentação clínica clássica é dor intensa na região cervical posterior, com déficit neurológico progressivo em mais de 50% dos casos. Os distúrbios sensitivos e motores instalam-se entre minutos ou horas, porém podem evoluir de forma mais crônica. Existem descrições na literatura de casos que desenvolveram hemiparesia e síndrome de Guillain-Barré1,3,15,16. Oca-sionalmente, podem adquirir formas mais graves que progridem para paralisia completa com perda de con-trole esfincteriano14.

Na maioria dos casos, acredita-se que o sangramento associado ao hematoma extradural cervical seja origi-nado do plexo venoso localizado nesse espaço, cujas veias não apresentam válvulas e estão vulneráveis à ruptura com mudanças abruptas na pressão venosa que ocorre nos traumas cervicais. Outra teoria é a de que o HCE seja formado a partir da hemorragia das artérias epidurais, uma vez que um sangramento arterial poderia melhor explicar uma compressão medular e instalação de déficits neurológicos8.

O hematoma cervical epidural está usualmente loca-lizado na região dorsal, ocasionalmente estendendo-se lateralmente, com poucos relatos de lesões fora desta localização12,13.

O diagnóstico geralmente é feito por tomografia ou ressonância magnética, sendo esta última a modalidade de escolha, pois tem maior sensibilidade em diferenciar outras possíveis causas pós-traumáticas de dor e déficit neurológico como herniação discal, edema ou contusão medular, hemorragia subdural ou subaracnóidea e com-pressão óssea. As características cronológicas do hema-toma cervical à ressonância magnética são semelhantes àquelas vistas numa hemorragia intracraniana. Na fase hiperaguda o HCE pode aparecer como isointenso em imagens ponderadas em T1, e isointenso ou levemente hiperintenso em T2, como resultado da presença intra-celular de oxi-hemoglobina. Quando realizado após alguns dias, o exame evidencia hiperintensidade em T1 e hipointensidade em T2 devido à presença intracelular de metemoglobina2,3,8.

O tratamento padrão é a laminectomia com retirada do hematoma o mais breve possível, geralmente com re-sultados favoráveis quando realizado no momento certo. Trabalhos demonstram essa importante relação entre o timing da cirurgia e a recuperação do paciente5,7.

Existem descritos raros casos em que foi realizado o tratamento conservador com resolução espontânea do hematoma, porém essa só deve ser uma opção para pacientes em que o déficit neurológico é mínimo ou ausente, e evoluem sem piora clínica6,8,14. Nesses casos, a observação neurológica deve ser rigorosa com avaliações físicas freqüentes e imagens seriadas comprovando a reabsorção do hematoma, o que se torna difícil na realidade da maioria dos serviços no Brasil. A administração de corticosteróides (dexametasona e metilprednisolona) nesses casos é relatada, porém sem benefícios comprovados11.

Relato do casoPaciente K.S., 63 anos de idade, sexo masculino,

foi atendido no serviço de emergência, em dezembro de 2003, após grave acidente automobilístico, com história de perda momentânea da consciência e seguida de dor cervical intensa. Após o atendimento inicial e a estabilização do paciente, o exame neurológico mos-trava paciente em Glasgow15, dor à palpação da região cervical, sem outras alterações. Radiografia de coluna cervical sem sinais de fraturas ou deslocamentos. Não foram constatadas alterações de coagulação sanguínea nas provas laboratoriais. Devido à persistência da dor sem melhora ao tratamento clínico, foi realizada resso-nância magnética que evidenciou hematoma epidural desde a junção crânio-cervical até C1-C2 na região lateral direita, medindo aproximadamente 2,0 cm x 1,0 cm x 2,0 cm, com compressão da medula espinhal e redução de 45% do diâmetro do canal vertebral nesses níveis, já apresentando alteração de sinal da medula, sem anormalidades de partes ósseas (figura 1).

Figura 1 – RM mostrando coleção líquida sanguinolenta localizada na face direita do canal vertebral ao nível de C1-C2, reduzindo em 45% o seu diâmetro e comprimindo a medula espinhal cervical.

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Hematoma epidural na junção crânio-cervicalOliveira BA e col.

Optado pelo tratamento cirúrgico, foi realizada laminectomia com drenagem do hematoma. Evoluiu no pós-operatório com regressão do quadro doloroso e sem déficit neurológico. Após três meses, o exame de ressonância magnética mostrou resolução completa do hematoma (figura 2).

DiscussãoOs autores descrevem um caso raro de hematoma cer-

vical epidural pós-traumático. Nos poucos relatos descritos na literatura o hematoma geralmente ocupa a região poste-rior do canal vertebral em níveis vertebrais mais baixos, e associados à fratura ou deslocamento da coluna.

Deve-se ficar alerto para casos em que o paciente apresente somente cervicalgia pós-traumática, persis-tente após tratamento clínico, mesmo sem alterações neurológicas e com exame de raio X simples normal, pois pode estar ocorrendo a formação de um hematoma espinhal extradural agudo, independente da intensidade do trauma e que, se não for diagnosticado precocemen-te, pode levar a lesões irreversíveis.

A recuperação dos sintomas sem a necessidade de cirurgia é incomum, porém já foram relatados casos de pacientes com déficit mínimo e não progressivo, que foram manejados clinicamente e evoluíram bem. Nesses casos, exames neurológicos cuidadosos e freqüentes, bem como avaliações radiológicas seriadas, são impe-rativos. Deterioração dos sinais e sintomas demanda descompressão cirúrgica em caráter urgente.

Referências1. CRABBE DCG, MENDELOW AD, PHAROH P: Cervical

spinal extradural haematoma causing a transient Brown-Sequard syndrome. J Neurol Neusorurg 55:239, 1992.

Figura 2 – RM de controle pós-operatório mostrando resolução completa do hematoma epidural cervical.

2. FOO D, ROSSIER AB: Post-traumatic spinal epidural he-matoma. Neurosurg 11:25-32, 1982.

3. FUKUI MB, SWARNKAR AS, WILLIAMS RL: Acute spon-taneous spinal epidural hematomas. Am J Neuroradiol 20:1365-72, 1999.

4. GILL D, IFTHIKHARUDDIN S, SAMKOFF LM: Acute Brown-Sequard Syndrome. Arch Neurol 61:131, 2004.

5. GROEN RJ, van ALPHEN HA: Operative treatment of spon-taneous spinal epidural hematomas: a study of the factors determining postoperative outcome. Neurosurg 39:494-509, 1996.

6. HUNG KS, LUI CC, WANG CH, WANG CJ, HOWNG SL: Traumatic spinal subdural hematoma with spontaneous resolution. Spine 27:534-8, 2002.

7. LAWTON MT, PORTER RW, HEISERMAN JE, et al: Surgi-cal management of spinal epidural hematoma: relationship between surgical timing and neurological outcome. J Neu-rosurg 83:1-7, 1995.

8. LEFRANC F, DAVID P, BROTCHI J, BROTCHI J, DE WITTE O: Traumatic epidural hematoma of the cervical spine: magnetic resonance imaging diagnosis and spontaneous resolution: case report. Neurosurg 44:408-11 1999.

9. LOBITZ B, GRATE I: Acute epidural hematoma of the cer-vical spine: an unusual cause of neck pain. South Med J 88:580-2, 1995.

10. LONJON MMC, PAQUIS P, CHANALET S, GRELLIER P: Nontraumatic spinal epidural hematoma: report of four cases and review of the literature. Neurosurg 41:483-7, 1997.

11. MELO PMP, KADRI PAS, OLIVEIRA JG et al: Cervical epidural haematoma with clivus fracture: case report. Arq. Neuro-Psiquiatr (São Paulo) 61:499-502, 2003.

12. OLIVIERO A, INSOLA A, SANTILLI V, TARTAGLIONE T, PROFICE P, TONALI P, DI LAZZARO V: Concomitant post-traumatic craniocervical junction epidural hematoma and pontomedullary junction infarction: clinical, neurophysio-logic, and neuroradiologic features. Spine 25:888, 2000.

13. PAN G, KULKARNI M, MACDOULGALL DJ, MINER ME: Traumatic epidural haematoma of the cervical spine: dia-gnosis with magnetic resonance imaging. Case report. J Neurosurg 68:798-801, 1988.

14. RECHTINE GR, BOLESTA MJ, CHRIN AM, LOUIS K: Spontaneous resolution of symptomatic post-traumatic cervical epidural hematoma: a case report. J Bone Joint Surg 83-A:255-8, 2001.

15. SAKAMOTO N, MATSUMARU Y, NOSE T, YANAKA K: Cervical epidural hematoma causing hemiparesis. Arch Neurol 60:783, 2003.

16. ZUPRUK GM, MEHTA Z: Brown-Sequard syndrome associa-ted with posttraumatic cervical epidural hematoma: case report and review of the literature. Neurosurg 25:278-80, 1999.

Original recebido em maio de 2007Aceito para publicação em julho de 2007

Endereço para correspondênciaPedro Garcia LopesRua Souza Naves, 72686010-170 - Londrina, PR, BrasilE-mail: [email protected]

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Volume 26 - Número 3 - Setembro, 2007