W À v>dD o]vZ] ] ] v ^'>drîW À] v ] o v] Ç o Àv ]img.medscape.com/images/829/124/829124_reprint_spa.pdfW À v>dD o]vZ] ] ] v ^'>drîW À] v ] o_v] Ç o Àv ] Dr. Pablo Aschner:

Perspectivas en LATAM de la inhibición de SGLT-2:Evidencia clínica y relevancia práctica

www.medscape.org/viewarticle/829124

Dr. Pablo Aschner: Hola, mi nombre es Pablo Aschner. Trabajo como endocrinólogo y epidemiólogo clínico en Bogotá, en la Universidad Javeriana, y les doy la bienvenida a esta presentación donde vamos a hablar de la epidemia de diabetes tipo 2 en Latinoamérica.

De hecho, dos de los países de Latinoamérica figuran entre los diez primeros países del mundo con el mayor número de personas con diabetes. Estos son: Brasil y México, con 11,9 y 8,7 millones de personas con diabetes, respectivamente.



Respecto al número de personas con diabetes, ya específicamente en la región latinoamericana, como ya mencioné, Brasil y México están a la cabeza, seguidos por Colombia, Argentina, Chile y Venezuela, con cifras que van entre 2 y 1,2 millones de personas con diabetes.

Con relación a la prevalencia de personas con diabetes entre los 20 y los 79 años de edad, y estos son datos que estamos tomando del Atlas de la Federación Internacional de Diabetes que se presentó a finales del año pasado, está a la cabeza: Puerto Rico con casi el 13% de prevalencia de diabetes, seguida de México, muy de cerca, también casi con un 13%, y de Nicaragua y, luego, la República Dominicana y Guatemala. Vale la pena resaltar que estos todos son países de Centroamérica y el Caribe.

El 53,5% de las personas con diabetes, es decir más de la mitad, están por debajo de los 60 años de edad y el 13% están en países con ingresos bajos o medios.



Nuestra región es una región diversa, desde el punto de vista demográfico, sabemos que somos una región donde predominan los mestizos de orígenes europeos, amerindios y africanos subsaharianos. Con una población mayor de 550 millones de habitantes, de los cuales un 64% (dos tercios) están entre los 20 y los 79 años de edad. Hay grandes disparidades en el estándar de vida entre países y dentro de los países.

Como era de esperar, también en nuestra región, la obesidad es probablemente la que más contribuye a la epidemia de diabetes. En Latinoamérica más del 50% de la población adulta tiene, ya sea sobrepeso u obesidad. Somos una región en transición demográfica, donde alrededor del 14% de la población está cerca o por encima de los 50 años y se espera que aumente en un 25% para el año 2035.



Además, la diabetes en nuestra región es una importante causa de mortalidad. Un gran número de persona con diabetes fallecen prematuramente y, de hecho, el 44% fallecen antes de los 60 años.

La diabetes, como ya dijimos, en nuestra región es una epidemia en crecimiento: se espera que aumente alrededor de un 60% de aquí al año 2035. Este aumento, en parte se debe al aumento de los factores que dan lugar a la diabetes, como la obesidad. Pero también se debe al hecho de que, cada vez, la gente con diabetes vive más años, y esto hace que haya más personas con diabetes. De hecho, se vive más en general, o sea, la expectativa de vida aumenta y, por ende, hay más gente de mayor edad, que está más predispuesta a la diabetes. Esto representa para nosotros un gran reto, porque cada vez vamos a tener más personas con diabetes que tendremos que tratar y, desafortunadamente, por el momento este tratamiento es medianamente aceptable hasta el punto que, entre las personas conocidas con diabetes, menos de la mitad están realmente tratadas adecuadamente, es decir, cumplien-do los objetivos.



Gracias, entonces, por asistir a esta sesión y espero que hayan disfrutado.

Ahora, por favor, tómense un tiempo para ver el resto de las sesiones de esta serie donde vamos a hablar de un nuevo enfoque en la patofisiología de la diabetes tipo 2, de los inhibidores de los transportadores de sodio y glucosa tipo 2 (SGLT-2). Se va a hablar de su eficacia y su seguridad. Ambas presentaciones van a ser resumidas tanto en español como en portugués.



Dr. Ralph A. DeFronzo: Hola. Soy Ralph DeFronzo, profesor de medicina y jefe de la división de diabetes del Centro de ciencias de la salud de la Universidad de Texas en San Antonio. Me gustaría darles la bienvenida a este programa llamado Nuevo enfoque de la fisiopatología de la diabetes tipo 2. Abordaremos específicamente el rol del riñón en la etiología de este trastorno metabólico muy común.



En la esquina inferior izquierda, observamos el defecto central en relación con la resistencia a la insulina en el hígado. En la esquina inferior derecha, vemos la resistencia a la insulina en los músculos. En la esquina superior izquierda, insuficiencia de las células beta, aún presente. Ahora necesitamos agregar algunos otros ingredientes a esta mezcla. En la esquina superior derecha, sabemos que los adipocitos son muy resistentes a la insulina; metabolizan constantemente triglicéridos y liberan ácidos grasos libres (AGL) en el torrente sanguíneo. El nivel elevado de AGL provocó resistencia a la insulina en el hígado, resistencia a la insulina en los músculos e insuficiencia de las células beta. También sabemos, en la parte superior central, que el intestino es un órgano endocrino gigante y que secreta dos hormonas incretinas, un péptido similar al glugacón de tipo 1, GLP-1, y un polipéptido inhibidor gástrico, GIP. Estas dos hormonas incretinas son responsables de aproximadamente el 50 % de la insulina que se libera en respuesta a una comida normal. Sabemos que las personas con diabetes tipo 2 presentan una resistencia importante a nivel de las células beta al efecto estimulador de GLP-1 y GIP en la secreción de insulina. También hemos podido reconocer que se ha alterado la regulación de la función de las células alfa. Las células alfa hipersecretan glucagón. En estudios que mostramos hace muchos años, observamos que el hígado es hipersensible al glucagón y la consecuencia es una exacerbación del aumento excesivo de producción de glucosa y una exacerbación de la hiperglucemia en ayunas.

En la parte inferior central, también observamos que el cerebro es resistente a la insulina. Los diabéticos presentan un aumento en la concentración de insulina en ayunas y esto debería inhibir su apetito, pero, por el contrario, sabemos que las personas con diabetes, durante el transcurso de la vida aumentan progresivamente de peso. Los centros de regulación del apetito se vuelven resistentes a la insulina. También existe una resistencia a la leptina y otros trastornos relacionados con los neurotransmisores en el sistema nervioso central que predisponen al aumento de peso, la resistencia a la insulina y la insuficiencia de las células beta.



Hoy estamos aquí para hablar sobre el riñón, que es el último de los protagonistas. Sabemos que el riñón cumple una función central en la patogénesis de la diabetes tipo 2. ¿Cuál es el rol del riñón en la preservación de la homeostasis de la glucosa? En primer lugar, sabemos que las células corticales renales producen glucosa a través de la vía gluconeogénica. El riñón contiene muy pocos glucógenos, por lo que, prácticamente la totalidad de la glucosa que produce el riñón proviene de la vía gluconeogénica. En cuanto a la producción de glucosa endógena, el hígado se ocupa de aproximadamente el 80 % de la producción de glucosa, mientras que el riñón contribuye con una cantidad menor pero significativa del 20 %. También sabemos que el riñón absorbe y utiliza glucosa. Si colocamos un catéter en la arteria renal y en la vena renal y medimos la diferencia arteriovenosa en el riñón, será prácticamente de cero. La cantidad de glucosa que se produce se ve exactamente compensada por la cantidad que se absorbe, y el saldo neto en el riñón es de cero.

Durante el transcurso del día, y volveremos a hablar sobre esto, con un índice de filtración glomerular normal de 180 litros por día, y un nivel de glucosa promedio de aproximadamente 100 miligramos por decilitro, el riñón filtra unos 180 gramos de glucosa todos los días. Sabemos que si analizamos la orina, no aparece ningún rastro de esta glucosa filtrada. Esto se debe a que el riñón ha desarrollado una manera muy sofisticada de reabsorber la glucosa filtrada, y existen dos transportadores que abordaremos detalladamente más adelante. Uno es el transportador SGLT-2, que es un transportador de baja afinidad y alta capacidad que recupera del 80 al 90 % de la glucosa filtrada. Luego, lejos del transportador SGLT-2, se encuentra el transportador SGLT-1, que recupera el 10 al 20 % restante de la glucosa filtrada.



Durante el transcurso de un día en un diabético, suponiendo un nivel de hemoglobina A1C de aproximadamente 8 % y un nivel de glucosa promedio de 160 miligramos por decilitro, el riñón produce una cantidad excesiva de glucosa y contribuye a una producción total desmedida de unos 50 gramos de glucosa en un período de 24 horas.

También sabemos que existe un marcado aumento en la reabsorción de glucosa por parte del riñón. Las personas que no tienen diabetes filtran aproximadamente 180 gramos de glucosa y la reabsorben toda. Los diabéticos reabsorben más de esos 180 gramos; es decir, aproximadamente 250 gramos de glucosa en 24 horas. Ambas alteraciones, la producción excesiva de glucosa y la mayor reabsorción, contribuyen a la hipoglucemia que se observa en las personas con diabetes tipo 2. Volvamos al riñón y observemos cómo este filtra y reabsorbe la glucosa.



Como mencioné anteriormente, con una TFG de 180 litros por día y un nivel de glucosa promedio de aproximadamente 100 miligramos por decilitro, el riñón filtra 180 gramos de glucosa cada día y, como pueden ver en la parte inferior derecha, en las personas que no tienen diabetes no se detecta glucosa en la orina. A medida que la glucosa filtrada desciende por el túbulo renal, se puede observar que el transportador SGLT-2 reabsorbe aproximadamente el 90 % de la glucosa y el transportador SGLT-1 reabsorbe el 10 % restante. La sigla SGLT se desglosa en S para sodio, GL para glucosa y T para transportador. En personas sin diabetes, si los transportadores SGLT-2 y 1 funcionan normalmente, es decir, se reabsorbe el 100 % de la glucosa filtrada.



Observemos ahora la capacidad máxima de reabsorción del riñón y el umbral en las personas normales, y comparemos eso con lo que observamos en personas con diabetes tipo 2 que son hiperglucémicas. Si observamos el TM de glucosa en personas con diabetes tipo 2, la capacidad máxima de reabsorción es un 25 % más elevada en comparación con la de las personas que toleran normalmente la glucosa. Esto contribuirá al mantenimiento de la hiperglucemia en personas con diabetes tipo 2. Si tratáramos a esas personas con un medicamento que bloquee la reabsorción al inhibir el transportador SGLT-2… y en este estudio específico que publicamos recientemente en Diabetes Care, utilizamos dapagliflozina. Pueden ver que la dapagliflozina reduce notablemente la capacidad máxima de reabsorción del riñón tanto en diabéticos, que se muestran a la izquierda, como en personas que toleran normalmente la glucosa. Cuando se administra un inhibidor de SGLT-2, ya sea dapagliflozina o el otro que la Administración de alimentos y medicamentos aprobó recientemente en los Estados Unidos, llamado canagliflozina, se induce una glucosuria elevada tanto en personas diabéticas como no diabéticas.



Más importante aún es que los inhibidores de SGLT-2 tienen un efecto trascendental en el umbral de excreción de glucosa. En personas normales, el umbral de presencia de glucosa en la orina es de aproximadamente 180 miligramos por decilitro. En diabéticos, como pueden ver aquí, se presenta un aumento notable de 20 a 30 miligramos por decilitro, y cabe destacar que esas personas tenían un nivel de hemoglobina A1C de aproximadamente 6,5 %. En personas diabéticas cuya hemoglobina A1C es aún más elevada, el umbral de glucosa aumentaría y se encontraría entre 230 y 240. Cuando tratamos a personas con diabetes o a personas con tolerancia normal a la glucosa con un inhibidor de SGLT-2, nuevamente, en este estudio se utilizó dapagliflozina, pueden ver que es posible reducir notablemente el umbral de excreción de glucosa en la orina a aproximadamente 25 a 30 miligramos por decilitro. Esto significa que incluso alguien con tolerancia perfectamente normal a la glucosa descargará unos 70 u 80 gramos de glucosa en la orina todos los días. Además, los diabéticos, debido a que ya presentan un nivel de glucosa más elevado, depositarán aún más glucosa en la orina por día, hasta 90 a 100 gramos. Siempre y cuando la función renal de un diabético sea normal, lo que equivale a una TFG superior a 60 mililitros por minuto en 1,73 metros cuadrados, todos los inhibidores de SGLT-2 inducirán una glucosuria notable y una reducción importante en la concentración de glucosa en ayunas y posprandial.



La clave para comprender cómo funcionan estos medicamentos se resume aquí. Regresemos a la curva de determinación de glucosa renal en la que tomaremos a una persona con tolerancia normal a la glucosa, le infundiremos glucosa y elevaremos gradualmente el nivel de glucosa de 100 hasta 300 miligramos por decilitro. Pueden observar que, a medida que la glucosa se eleva de 100 a 180 miligramos por decilitro, se reabsorbe la totalidad y no pasa nada a la orina. No obstante, por encima de los 180 miligramos por decilitro, toda la glucosa que se filtra en exceso de ese valor ahora aparece en la orina, y pueden ver el marcado quiebre en la curva.

¿Qué ocurre en el diabético? Pueden observar cómo aumentó notablemente el umbral de excreción de glucosa. Pero no comienzan a excretar glucosa hasta que el azúcar en sangre supera los 220 o más miligramos por decilitro. Si tomara a la persona con diabetes tipo 2 y la tratara con dapagliflozina o canagliflozina, o con cualquiera de los inhibidores de SGLT-2 que estarán disponibles en el futuro, verán que reduciré notablemente el umbral de excreción de glucosa en la orina a aproximadamente 30 a 40 miligramos por decilitro. Esto explica por qué esos medicamentos son tan eficaces y por qué las personas con función renal normal responderán al inhibidor de SGLT-2. Yo simplemente reduje el umbral por debajo del nivel de glucosa en ayunas, y esto significa que excretarán de 70 a 80 gramos más de glucosa en la orina todos los días.



A fines de la década del 80, realizamos una serie de estudios para analizar el mecanismo de acción a nivel celular en relación con cómo se observa la mejoría en la tolerancia de la glucosa. Esto se relaciona con el concepto de toxicidad inducida por la glucosa. En el túbulo renal, bloquearemos el transporte combinado de glucosa y sodio en animales diabéticos y, a medida que induzco la glucosuria, el nivel de azúcar en sangre comienza a disminuir. Sabemos que los niveles elevados de glucosa provocan resistencia a la insulina en el músculo. Esto se denomina glucotoxicidad. A medida que reduzco el nivel de glucosa y lo llevo a un valor normal, aumentaré notablemente la sensibilidad a la insulina en el músculo. Continuamos para mostrar cómo esta mejoría en la sensibilidad a la insulina se debió a una mejoría en el desplazamiento de la glucosa desde el dominio intracelular hasta su inserción en la membrana celular y la activación del transporte de glucosa. También se observó una mejoría importante en la transducción de señales de insulina, como también en otras vías bioquímicas intracelulares, lo que contribuye con la resistencia a la insulina.

También demostramos que cuando se reduce el nivel de glucosa y se elimina la glucotoxicidad, se produce una mejoría en la sensibilidad a la insulina en el hígado. La enzima principalmente responsable de regular la producción de glucosa en el hígado es la glucosa-6-fosfatasa. Logramos regular la glucosa-6-fosfatasa. Esto bloqueó la liberación de glucosa por parte del hígado, y probablemente también por parte del riñón, lo que generó una disminución importante de la concentración de glucosa en ayunas.

También mostramos que cuando se invierte la glucotoxicidad al disminuir el nivel de azúcar en sangre, se inhibe notablemente la gluconeogénesis, que es la principal anomalía a nivel del riñón, y que a nivel del hígado es responsable del aumento de la producción de glucosa hepática. Por último, al disminuir la glucosa y eliminar el efecto glucotóxico de la hiperglucemia, mejoramos de forma notoria la función de las células beta.



Estos estudios se llevaron a cabo en roedores con diabetes a los que se les administró florizina, y nos preguntamos si los datos generados a partir del uso de florizina en roedores serían aplicables a los humanos. Hace poco tiempo, completamos un estudio en hombres diabéticos con dapagliflozina, y el ensayo se publicó recientemente en la revista profesional Journal of Clinical Investigation.



Lo que les mostraré aquí es algo que se reprodujo en una diapositiva anterior. Pueden ver que existe un aumento importante en la secreción de insulina, tal como se muestra aquí a la izquierda, donde graficamos el incremento del péptido C conforme al incremento de la glucosa. Si quisiéramos conocer acerca de la función de las células beta, debemos dividir el incremento en la secreción de insulina por el estímulo, que, por supuesto, es el incremento de glucosa, y considerar el resultado de acuerdo con cuán resistente a la insulina es la persona.

Tenemos dos índices de resistencia a la insulina. Uno es el índice Matsuda de sensibilidad a la insulina, que se muestra aquí en el panel central. Pueden ver que este índice de la función de las células beta aumentó aproximadamente el doble. Además, en un día diferente, también realizamos un “clamp” hiperinsulínico euglicémico, que es el estándar referencial que se utiliza para medir la sensibilidad a la insulina. Y cuando observamos el incremento de la secreción de insulina respecto del incremento de la glucosa, y lo analizamos teniendo en cuenta la resistencia a la insulina de la persona mediante el “clamp” hiperinsulínico, se percibe una mejoría aún mayor en la función de las células beta; una mejoría aproximadamente tres veces superior en la función de las células beta.

En resumen, en humanos, el riñón claramente desempeña una función muy importante en la homeostasis normal de la glucosa al producir glucosa con una vía gluconeogénica, al absorber y metabolizar glucosa y, por último, al reabsorber toda la glucosa filtrada.



Para finalizar, espero que hayan disfrutado esta sesión. Me gustaría agradecerles a todos los que están escuchando por haber sintonizado esta presentación.



Dr. Stefano Del Prato: Hola. Mi nombre es Stefano Del Prato, profesor de endocrinología y metabolismo en la facultad de medicina de la Universidad de Pisa. En Pisa, también soy jefe de la sección local de diabetes y enfermedades metabólicas. Me gustaría darles la bienvenida a este programa llamado Inhibición de SGLT-2: eficacia y seguridad.

La idea de inhibir el SGLT-2 hace referencia a la posibilidad de incrementar la excreción de glucosa a través de la orina. Esto puede afectar la fisiopatología y el mecanismo fisiopatológico responsable de mantener o mejorar la hiperglucemia. Si pudiéramos aumentar la excreción de glucosa a través de la orina, podríamos reducir la toxicidad inducida por la glucosa. Al reducir la toxicidad inducida por la glucosa, podemos recuperar algunos de los mecanismos que regulan la glucosa en la sangre. En otras palabras, esto podría dar lugar a una mejoría más importante en la función de las células beta y una mejoría en la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos.



Esta idea surgió hace varios años, cuando se utilizaba florizina para aumentar la glucosuria en animales diabéticos. Lamentablemente, la florizina no se puede utilizar en humanos. Durante los últimos años se ha trabajado en el desarrollo de inhibidores específicos de SGLT-2, que es el transportador responsable de la reabsorción de glucosa. De hecho, un par de ellos ya han sido aprobados por la FDA y la Agencia europea de medicamentos.

Estos medicamentos, como ya lo mencioné, inhiben la absorción de glucosa a nivel del túbulo. Al hacerlo, aumentan la excreción de glucosa a través de la orina, y esto ocurre con la primera administración del medicamento. Este efecto se mantiene en el tiempo. En otras palabras, se excreta cada vez más glucosa, de forma constante, a través de la orina. Debido a esa excreción en orina, se produce una disminución en los niveles de glucosa en sangre, que es independiente de la función de las células beta y la sensibilidad a la insulina.



La eficacia de este tratamiento se ha comprobado en diferentes condiciones clínicas. Se ha demostrado mediante ensayos que en monoterapia los inhibidores de SGLT-2 como, por ejemplo, la canagliflozina, pueden reducir las concentraciones de glucosa plasmática en ayunas y mejorar la hemoglobina glucosilada con el transcurso del tiempo y con un efecto que se mantiene durante más de un año. Lo importante es que, debido a que la inhibición de SGLT-2 reduce la glucosa independientemente de la función de las células beta y la sensibilidad a la insulina, esto también sugiere que este tratamiento se podría utilizar en combinación con otros tratamientos. Se ha comprobado que la inhibición de SGLT-2 funciona en combinación con metformina de forma tan eficaz como con otros agentes antidiabéticos orales, y también en combinación con múltiples agentes orales.



Más interesante aún es que, debido a este mecanismo de acción independiente, la inhibición de SGLT-2 también funciona en personas que reciben tratamiento con insulina. Se ha demostrado mediante estudios que en personas con diabetes tipo 2 que reciben tratamiento con insulina la adición de un inhibidor de SGLT-2 se asocia a una mejoría notable en el control glucémico. Esto también se relaciona con el mantenimiento o la reducción de la dosis de insulina.



Sumado a esto, también se produce una reducción importante del peso corporal. La reducción del peso corporal es algo que se detecta constantemente en todas las combinaciones diferentes, y también en la monoterapia cuando se utilizan inhibidores de SGLT-2.

La explicación de esta reducción del peso corporal probablemente sea la pérdida de glucosa, que también es una pérdida de calorías. Se podría calcular que son unas 200 calorías por día las que se pierden con la inhibición de SGLT-2. Cuando se excreta glucosa a través de la orina, también se pierden líquidos. En otras palabras, existe un efecto diurético osmótico. El efecto diurético osmótico provoca la disminución de la presión arterial.



Una vez más, se ha demostrado la disminución de la presión arterial en la monoterapia con inhibidores de SGLT-2 y también en combinación con otros tratamientos. Como ya mencioné, ocurre lo mismo con la insulina.

Hoy tenemos una excelente oportunidad, ya que contamos con un tratamiento que nos permite mejorar el control glucémico, reducir el peso corporal y reducir la presión arterial. Estos son tres componentes importantes del riesgo cardiovascular. La pregunta es, ¿podría esto traducirse en un mecanismo de protección cardiovascular?



Esta pregunta aún no se ha podido responder, pero se hallará una respuesta a través de ensayos que ya se han iniciado y se encuentran en desarrollo. Estos ensayos incluyen aproximadamente 30.000 personas con diabetes tipo 2 para demostrar, en primer lugar, la no inferioridad, pero en algunos casos también la superioridad. Tendremos que esperar los resultados, pero es algo que debemos considerar.

Por supuesto, esta es la parte buena de la historia. También existen efectos secundarios que debemos tener en cuenta. Un efecto secundario común con el tratamiento de la diabetes es la hipoglucemia. Desde esta perspectiva, la inhibición de SGLT-2 resulta un tratamiento bastante seguro.



De hecho, cuando se lo compara, por ejemplo, con sulfonilureas, se registran diez veces menos eventos hipoglucémicos. El uso de SGLT-2 no parece afectar la función renal. Lo que ocurre con SGLT-2 es que también funciona en personas con disfunción renal, aunque el efecto de SGLT-2 podría ser proporcional al grado de función renal.



El principal efecto secundario que se ha informado con SGLT-2 es la infección de las vías urinarias o infección genital. Estas infecciones son comunes con este tipo de tratamiento, aunque aparentemente se presentan al inicio del tratamiento y la cantidad de episodios disminuye durante el transcurso de la terapia. Además, estas formas de infección tienden a ser leves y responden bien a los tratamientos comunes para estas infecciones.



Hoy nos encontramos ante el paradigma de un tratamiento nuevo. Lo que podemos intentar es ver si se puede incluir el tratamiento con inhibidores de SGLT-2 en los lineamientos actuales de ADA/EASD. Por ejemplo, EASD y ADA propusieron recientemente que el tratamiento de personas con diabetes tipo 2 debería iniciarse con metformina, pero si el tratamiento no funciona y no se obtienen los resultados deseados dentro de un plazo determinado de tres meses, por ejemplo, se debería agregar un segundo tratamiento además de la metformina.

Tenemos varias opciones. Esas opciones se deben seleccionar en base a la eficacia y a otras características, como por ejemplo, el riesgo de hipoglucemia, el efecto en el peso corporal, los efectos secundarios y también los costos. Si evaluamos SGLT-2 con respecto a las demás opciones que tenemos, después del fracaso del tratamiento con metformina, llegamos a la conclusión de que contamos con algo eficaz. Tenemos algo que podría reducir el peso corporal. Tenemos algo que podría reducir la presión arterial. Por supuesto, debemos considerar los posibles efectos secundarios y, especialmente, el riesgo de infección de las vías urinarias e infección genital y, ciertamente, tenemos que trabajar con un medicamento nuevo que será más costoso que los comunes. No obstante, este tratamiento podría utilizarse junto con el otro, y se lo ofrecería como otra opción. Resulta interesante que, dado que la inhibición de SGLT-2 no ocurre mediante un mecanismo típico, y típico implica el aumento de la secreción de insulina o la potenciación de la acción de la insulina, esto también sugiere que se puede utilizar SGLT-2 conjuntamente con cualquiera de los demás tratamientos. Asimismo, como ya mencioné, se puede utilizar en combinación con el tratamiento con insulina para reducir la glucosa y evitar la necesidad de mayores cantidades de insulina o un mayor aumento del peso corporal.

Hoy contamos con una nueva oportunidad que debemos tener en cuenta. Por supuesto, se necesita un estudio más extenso para poder analizar cuál sería el potencial y la seguridad a largo plazo, y, lo que resulta más interesante aún, cuál sería la protección cardíaca que obtendríamos a partir de este tratamiento.



Con todo esto, espero realmente que hayan disfrutado la sesión. Me gustaría agradecerles por habernos sintonizado.



Ricardo Cohen, MD: Hola, mi nombre es Ricardo, soy director del Centro de Excelencia en Obesidad, Diabetes y Cirugía Metabólica y Bariátrica del Hospital Alemán Oswaldo Cruz de San Pablo, Brasil.

Bienvenidos a este programa titulado “El impacto de los inhibidores de los receptores de sodio y glucosa de tipo 2 en el peso corporal de pacientes con diabetes tipo 2 - una perspectiva brasileña.”



El tratamiento farmacológico de los pacientes con diabetes tipo 2 que conducen al aumento de peso tiene mucho impacto en los resultados, dado que existe una combinación entre el aumento de peso y un empeoramiento o una peor compensación farmacológica de la diabetes. Por lo tanto, cualquier tratamiento que resulte en un aumento de peso en pacientes con diabetes tipo 2 conduce sin duda a un mal control de estos individuos en el largo plazo.



Los agentes que son conocidos como causadores de un aumento de peso durante su empleo son básicamente las sulfonilureas cuando se usan a largo plazo, las glitazonas y la insulina. Hay otros grupos de fármacos, como el inhibidor de la DPP-4 o la metformina, que son neutros con respecto al aumento o pérdida de peso, y están también los que promueven la pérdida de peso durante el tratamiento, que serían los análogos de la GLP-1 y los bloqueadores del receptor de sodio y de glucosa de tipo 2.

Hay efectos que son propios de agentes farmacológicos específicos, que generan un aumento de peso. Es el caso de las sulfonilureas, que causan hipoglucemias intermitentes por lo que los pacientes ingieren más alimentos, resultando en un saldo energético positivo. Además de ser un gran sensibilizador a la insulina, las glitazonas tienen como efecto principal un aumento del apetito, llevando también a estas personas a un saldo energético positivo a las 24 horas, con un aumento de peso secundario. En relación a las insulinas, todas ellas son importantes anabólicos, resultando en una hiperfagia, lo que lleva a los pacientes a comer más y, además de promover la hipoglucemia, completan el círculo vicioso del aumento de peso. Estos son agentes importantes para el control de la glucemia, tanto como agentes hipoglucémicos y antidiabéticos, pero sus efectos secundarios causan un problema de difícil manejo a largo plazo en diabéticos que ya sufren una enfermedad crónica y progresiva.

Con los fármacos disponibles en la actualidad ¿Qué pueden hacer los médicos que atienden diabéticos para prevenir el aumento de peso? Inicialmente, promover cambios en el estilo de vida de los pacientes a través de los educadores para la diabetes, haciendo que estas personas se alimenten de forma más equilibrada y sobre todo que realicen actividades físicas regulares. Sin embargo, el hábito de alimentarse correctamente, y especialmente el de mantener una actividad física regular, son quizás muy difíciles de lograr en el largo plazo. A través de los endocrinólogos, de los educadores para la diabetes y de todos los profesionales envueltos en la atención al diabético, ese sería el primer paso. Después, tender hacia el uso cada vez menor de medicamentos que promueven un aumento de peso tanto directa (por su acción farmacológica) como indirectamente. Hoy en día existen opciones que están cada vez más presentes en el arsenal terapéutico del diabetólogo.

De hecho, los nuevos fármacos, los inhibidores de los receptores de sodio y glucosa de tipo 2, tienen un importante papel en el tratamiento de diabéticos que han aumentado de peso durante el uso de agentes “engordantes”, al igual que en aquellos pacientes que, teniendo su IMC entre el sobrepeso y la obesidad, no consiguen perder peso ya que no cambian su estilo de vida por considerar dichos cambios demasiado drásticos, o lo hacen en muy pequeña medida.



Hay varios estudios que muestran que esta nueva clase de fármacos, los inhibidores de los receptores de sodio y glucosa de tipo 2 (los SGLT2), causan una pérdida de peso sostenida durante su uso, con una pérdida de entre 400 y 450 kcal por día.

Por lo tanto, el uso de estos fármacos, además de aumentar la excreción de glucosa a través de un aumento de la glucosuria, que en la fisiopatología de la diabetes es un importante aspecto de su etiopatogenia, daría lugar a la pérdida de peso en el mediano y largo plazo, resultando en una disminución de la resistencia periférica a la insulina y en todos los beneficios secundarios de esa pérdida de peso.



No hay duda de que el uso de estos fármacos, los inhibidores del SGLT2, desempeña un importante papel en diversas etapas de tratamiento del paciente, ya sea como monoterapia o en combinación con otros fármacos tales como los análogos sintéticos de la GLP-1 y la metformina. Fundamentalmente, en una “prueba” que estamos poniendo en marcha, estamos investigando el uso postoperatorio de los inhibidores del SGLT2 después de cirugías metabólicas, donde sin duda sabemos que debido a los mecanismos de acción de esta operación no tenemos ninguna influencia sobre la excreción renal de glucosa.

Por lo tanto, la combinación de la pérdida de peso resultante de la utilización de los inhibidores del SGLT2, más el uso de fármacos que son neutros o positivos para la pérdida de peso, en el postoperatorio de cirugías metabólicas en pacientes descompensados y en usuarios de insulina a altas dosis, sin duda traerá un beneficio significativo para estos pacientes en el largo plazo. El objetivo principal es reducir la incidencia de enfermedades microvasculares y macrovasculares y en última instancia reducir los eventos cardiovasculares y la mortalidad relacionada a dichos eventos en el largo plazo.



Quiero darles las gracias por acompañarme en esta sesión. Espero que la hayan disfrutado. Gracias.



Dr. Fernando Lavalle González: Hola, mi nombre es Fernando Lavalle González, soy profesor de Endocrinología y Medicina Interna en la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Nuevo León y, al mismo tiempo, Jefe de la Clínica de Diabetes en el Hospital Universitario de Monterrey, Nuevo León.

Hoy quiero darles la bienvenida al programa titulado “El impacto de los transportadores SGLT-2 en la diabetes mellitus y el manejo de la misma en Latinoamérica”. Para esto quisiera presentar al Dr. Juan José Gagliardino, Director del CENEXA, Centro de Endocrinología Experimental y Aplicada en la Universidad de La Plata, Argentina, que es un buen amigo y nos acompañará en esta pequeña charla.

Dr. Juan José Gagliardino: Gracias, Fernando, realmente es un honor la amistad que nos une. Para introducir hoy este tema, creo que vale la pena determinar que la diabetes se caracteriza por una hiperglucemia, que es un aumento de la glucosa en sangre sostenido y permanente.



Es consecuencia de distintos factores. En primer lugar, de una disminución de la producción de insulina, que es la hormona que fabrica el islote de Langerhans, que tiene como efecto fundamental bajar los niveles de glucosa en sangre. Para hacer un poco más preciso este ajuste, este mismo islote, a través de las células alfa, produce glucagón, que tiene exactamente el efecto opuesto. Entonces entre estos dos, el macro y el micro métrico, lo que hacen es mantener de forma constante los niveles de glucosa. Luego está el hígado, que juega un rol muy importante, sobre todo en el período de ayuno, cuando no hay ingesta de alimentos. Entonces es la producción del hígado la que mantiene un nivel estable de glucosa para que tejidos como el cerebro, que prácticamente solo consume glucosa, se mantengan en condiciones normales. Cabe recordar que el cerebro es mucho más sensible a la falta de glucosa que a la falta de oxígeno, de manera tal que es clave que haya algo que se encargue de producir glucosa. Luego está el músculo esquelético –el 50% del peso corporal nuestro es músculo–, que es el gran consumidor de glucosa y, para mantener esta homeostasis, ese valor constante de glucosa, es necesario que haya algo que lo controle todo. Finalmente está el tejido adiposo, sobre todo el tejido adiposo visceral, el que tenemos en el abdomen, que produce elementos, o sea cuerpos grasos, que puede utilizar fundamentalmente el músculo, que es el gran consumidor. También puede ceder parte de la glucosa al cerebro cuando hay bajos niveles de glucosa. En este juego entre todos estos órganos, hay un elemento nuevo: el riñón. Históricamente todos sabíamos que el riñón filtra la glucosa del organismo, la reabsorbe en gran parte, prácticamente en su totalidad, de manera que no se elimina glucosa en la orina. Pero en determinadas circunstancias este funcionamiento puede alterarse.



Lo que hoy sabemos es que a nivel del riñón se filtra toda la glucosa y que se inicia en los túbulos renales, continuación del glomérulo, un proceso de reabsorción de glucosa. La glucosa no puede atravesar las membranas por sí misma, necesita de algo que la lleve, que la transporte, que le haga de vehículo, y este vehículo es un transportador que básicamente transporta sodio, y en el estribo se lleva la glucosa. Hay 2 transportadoras de glucosa claves, el transportador 2 y el transportador 1. El 2 es el responsable de la reabsorción del 90% de la concentración de glucosa que hay ahí, y el 10% restante lo reabsorbe el transportador 1. De manera tal que, al final, en condiciones normales no tenemos glucosa en la orina. Este es el proceso fisiológico y creo que ahora vale la pena que nos expliques un poco qué es lo que ocurre en condiciones anormales, es decir, cuando aparece la diabetes.



Dr. Fernando Lavalle González: Así es, lo que estamos viendo ahora es como ese umbral para la excreción, en las personas normales, está alrededor de los 180 mg/dl. Un individuo normal, cuando llega a esa concentración, empieza a dejar escapar la glucosa a través de la orina. Uno de los puntos de la diabetes tipo 2, y en esta nueva parte de la fisiopatología estamos aprendiendo el papel del riñón, es que el umbral para la excreción de glucosa está aumentado: está alrededor de los 240 mg/dl. Entonces, cuando el individuo que tiene diabetes llega a estas concentraciones, empieza a excretar glucosa a través de la orina. Ahora hablabas de estos transportadores que son los que normalmente hacen la función de recuperar la glucosa de la orina, pues lo que se nos antoja es que pudiéramos tener nosotros una molécula que pueda bloquear esa excreción, o sea, la reabsorción de la excreción de la glucosa.



En está diapositiva vemos que, en los individuos normales, el umbral de excreción está alrededor de 180 mg/ml y en los individuos con diabetes está alrededor de 206 mg/dl. Cuando se utiliza una molécula que bloquea estos transportadores de sodio y glucosa tipo 2 (SGLT-2), lo que observamos es que el umbral de excreción en las personas que tienen diabetes baja a 21 mg/dl y en los tienen una tolerancia normal a la glucosa redunda alrededor de los 40 mg/dl. Y eso implica que podamos tener entonces una nueva clase terapéutica.



Si vemos estas dispositivas, podemos entender que esta nueva clase terapéutica tiene muchas moléculas que están en experimentación y tenemos algunas que ya están aprobadas. Sabemos que, por ejemplo, la dapagliflozina y la canagliflozina han sido estudiadas y han sido aprobadas por las agencias regulatorias, tanto de los Estados Unidos como de Europa, y hay moléculas que vienen en camino, como la empaglifozina o la ipraglifozina, que están en estudio para su aprobación.



En las personas que tienen diabetes, estamos observando que la canaglifozina, cuando se utiliza en pacientes que han fallado en la terapia con dieta y ejercicio, reduce prácticamente un 1 o 1,1% la hemoglobina glucosilada. Y como bien sabes, para una monoterapia, bajar en la fase inicial más del 1% la hemoglobolina glucosilada es un buen objetivo y es un buen logro para una terapia de este tipo.



Estamos viendo en un estudio a medio plazo, concretamente de 52 semanas, que una molécula de esta clase, la dapagliflozina, cuando se añade a pacientes que están en tratamiento con insulina y, como bien sabemos, los pacientes que utilizan insulina en diabetes tipo 2 son pacientes por lo general de larga evolución y multitratados, es efectiva para la disminución de la hemoglobina glucosilada y la glucemia en ayunas. Así podemos entender que esta nueva clase terapéutica puede ser eficaz en muchos escenarios. Y ahora, sería tiempo de que nos comentaras algo más acerca de estas moléculas.

Dr. Juan José Gagliardino: Me interesa mucho lo que acabas de decir y creo que a la audiencia también, en el sentido que, cuando se está eliminando glucosa, evidentemente se impide que esta glucosa vuelva al torrente circulatorio, y es una explicación clara de cómo bajó la glucemia. Otro elemento importante, que al principio mencioné, es que en la diabetes está faltando la secreción de insulina, y en estos casos mostraste que, tanto al comienzo en las etapas iniciales, como en monoterapia, es efectiva. Pero cuando se llega a etapas tardías, cuando está soltando insulina, también está actuando esto, de manera que es un mecanismo que, de alguna manera, no requiere de la acción directa de la insulina para darse.



Lo que mencionaste de que se pierde glucosa en la orina y la glucosa se lleva calorías, porque cada gramo de glucosa son 4 kilocalorías, podría ser un concepto teórico, pero esta diapositiva que muestra el descenso del peso corporal es una evidencia directa y clara de que la pérdida de glucosa en la orina está no solamente sustrayendo glucosa del torrente circulatorio, sino que está haciendo perder calorías –es como si no se hubieran comido–, es decir, está compensando el exceso de ingesta y esto justifica la pérdida de peso. Otra cosa interesante es que la glucosa en orina no se elimina en forma de granitos de glucosa, sino que tiene que ir disuelta, es decir, la fuerza osmótica de la glucosa arrastra agua y se tiene una cantidad de orina diaria mayor, lo que elimina agua del organismo. El agua se elimina en parte del torrente circulatorio, que es uno de los componentes que regula la presión arterial, el volumen por minuto.



Ello, teóricamente, bajaría la presión arterial y, otra vez, esta diapositiva que estamos viendo ahora, demuestra que no es un concepto teórico, sino que, evidentemente, la sustracción y la disminución de la volemia es un efecto favorable para controlar la presión arterial. En conclusión, uno podría decir que este fármaco actúa no solamente sobre la hiperglucemia, que es lo característico de la diabetes, sino sobre otros 2 factores de riesgo cardiovascular asociados a la enfermedad: la obesidad, mediante el descenso de peso, y la hipertensión, mediante el descenso de la presión arterial. Casi podríamos decir que de un tiro maté, no dos pájaros, sino tres pájaros. Evidentemente, este es un mecanismo, no solamente novedoso, sino útil para tratar en conjunto al paciente que tiene una diabetes tipo 2.

Me parece que ahora podemos discutir algunos otros efectos que a veces preocupan cuando damos una medicación. Uno de los problemas es el aumento de peso, este medicamento no provoca aumento de peso, todo lo contrario; el otro grave problema es la hipoglucemia.

La hipoglucemia realmente representa para el paciente una dificultad enorme. Cuando uno conversa con el paciente, el paciente dice “me siento morir”, y en ese momento hago cualquier cosa para salir de esta situación. En primer lugar, el temor a la hipoglucemia es una causa de no cumplimiento del tratamiento.



Como se ve en esta diapositiva, hay un orden de magnitud de diferencia entre un tratamiento con un fármaco tradicional, como es una sulfonilurea, y estos nuevos fármacos: 3 hipoglucemias de un lado y 30 hipoglucemias del otro, es decir, un orden de magnitud completo, y este no es un dato menor. Creo que, junto a lo dicho anteriormente, este es un elemento importante. Creo que vale la pena que comentes otros efectos secundarios, o adversos, que tienen que ver con el fármaco y que me parece que vale la pena conocer.



Dr. Fernando Lavalle González: Sí, hablando de de la seguridad. En lo que respecta a los efectos adversos, sabemos que esta clase terapéutica, que deja escapar glucosa a través de la orina, puede estar relacionada con un incremento de las infecciones micóticas. Hay que distinguir bien, porque no son las infecciones del tracto urinario, sino solo infecciones genitales externas, como serían vulvovaginitis y balanitis, las que están relacionadas con el uso de estos medicamentos. Podríamos tenerlo en consideración antes de elegir un medicamento de esta clase terapéutica. En pacientes que ya sabemos que han tenido episodios repetitivos de vaginitis o pacientes que no están circuncidados, se debería hacer una educación especial sobre higiene personal antes de utilizar esta clase terapéutica. De todas formas nos deja muy cómodos saber que no hay una diferencia en las infecciones del tracto urinario y que estas infecciones micóticas son de fácil tratamiento, primordialmente con las medicaciones que hemos utilizado siempre para este tipo de problemas.

Te agradezco el comentario Juanjo y, realmente, te agradezco el que estés con nosotros. Con esto cerramos esta parte de este proceso de educación. Esta recopilación acerca del mecanismo de acción de esta clase terapéutica de los inhibidores de los SGLT-2 nos deja un buen sabor de boca, sabemos que es una buena clase terapéutica, que produce resultados con disminución de hemoglobina glucosilada, con disminución de peso, con disminución de la presión arterial y pocos efectos adversos. Nos demostraste también que la hipoglucemia es poco frecuente. En realidad, es una clase que se antoja mucho para el manejo de los pacientes en Latinoamérica.

Dr. Juan José Gagliardino: Muchas gracias por los conceptos, Fernando, y, como siempre, a tu disposición y, sobre todo sigamos trabajando juntos para que las personas con diabetes tengan una mejor calidad de atención y, consecuentemente, una mejor calidad de vida. Gracias, Fernando.

Dr. Fernando Lavalle González: Muchas gracias a ustedes por ver este programa.

Documents

W À v>dD o]vZ] ] ] v ^'>drîW À] v ] o v] Ç o Àv ]img.medscape.com/images/829/124/829124_reprint_spa.pdfW À v>dD o]vZ] ] ] v ^'>drîW À] v ] o_v] Ç o Àv ] Dr. Pablo Aschner: