REUNIÃO DE DIRETRIZES DE DOENÇAS COLESTÁTICAS E HEPATITE

AUTOIMUNE DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE HEPATOLOGIA

INTRODUÇÃO

A Sociedade Brasileira de Hepatologia (SBH) promoveu na cidade de São Paulo

em 18 de outubro de 2014 a I Reunião sobre Doenças Colestáticas e Autoimunes do

Fígado com o intuito de promover uma ampla discussão sobre os principais avanços

recentes no diagnóstico e tratamento destas enfermidades, visando elaborar um

documento com diretrizes que possam nortear o manejo dos pacientes com hepatite

autoimune, colangite esclerosante primária e cirrose biliar primária. Dentro da

sistemática adotada, foi escolhido pela atual diretoria da SBH um comitê organizador

composto por três sócios-titulares com linha de pesquisa e/ou publicações na área que

elencaram os principais temas a serem debatidos em seis módulos: 1) hepatite autoimune,

2) colangite esclerosante primária, 3) cirrose biliar primária, 4) síndromes de

sobreposição, 5) manifestações da colestase, 6) situações especiais.

Cada módulo foi divido em três a seis tópicos. Cada tópico foi elaborado por um

relator escolhido pelos coordenadores de cada modulo, tendo ficado o relator responsável

por: revisão sistemática de literatura do seu tópico respondendo aos questionamentos

previamente levantados pelos seus respectivos coordenadores; elaboração de um resumo

em inglês e em português da evidência disponível em duas páginas A4 Times New

Roman 12 espaço 1,5 (além de 5-10 referências bibliográficas) a serem entregues dentro

do prazo estipulado no cronograma da diretriz; elaboração da proposta de recomendações

para incorporação na diretriz acerca do seu tópico; apresentação oral do seu tópico em 15

minutos no dia 18/10/14 (com exceção do módulo situações especiais que contará apenas

com apresentação da diretriz); revisão do documento final após o evento e as sugestões

dos associados da SBH enviadas via homepage. O coordenador, por outro lado, teve

como incumbência a elaboração dos principais questionamentos a serem abordados em

cada um dos tópicos, a revisão dos resumos e das propostas de recomendações de seus

respectivos tópicos, a adequação das recomendações à realidade nacional, a elaboração

de um documento final conciso referente ao seu módulo seguido da elaboração das

diretrizes e a revisão final de todos os módulos após o evento e sugestões via homepage

dos associados da SBH.

A diretoria da SBH também escolheu doze sócios titulares de notório saber que

não estavam fazendo parte da elaboração do documento final para discussão presencial

das diretrizes apresentadas durante o evento levando em consideração a evidencia

apresentada e a possibilidade de sua implementação diante da realidade nacional, além da

moderação dos temas apresentados.

A comissão organizadora ficou responsável em conjunto com a diretoria da SBH

pela viabilização do evento e publicação da diretriz em inglês em periódico indexado e

em português em fascículo suplementar.

A coordenação da reunião ficou a cargo dos Drs. Paulo L Bittencourt (BA), Eduardo

Luiz Rachid Cançado (SP), Gilda Porta (SP) e Antônio Eduardo Benedito Silva (SP). Os

discutidores de notório saber escolhidos pela diretoria da SBH foram Fernando

Wendhausen Portella (RJ), Renata de Mello Perez (RJ), Angelo Alves de Mattos (RS),

Tiago Sevá-Pereira (SP), Henrique Sérgio Moraes Coelho (RJ), Maria Lúcia Gomes

Ferraz (SP), Edmundo Pessoa de Almeida Lopes Neto (PE), Janaína Luz Narciso

Schiavon (SC), Helma Pinchemel Cotrim (BA) e Alberto Queiroz Farias (SP). Os

nomes dos coordenadores e relatores estão descritos abaixo dos seus respectivos módulos

e tópicos.

A participação de cada um vocês durante esta etapa de consulta pública é crucial

para o sucesso da nossa diretriz. O sistema de graduação das recomendações adotado foi

adaptado da American College of Cardiology and the American Heart Association, sendo

empregado de acordo com classificação abaixo:1,2

Classe I: Situações para as quais existem evidências e/ou consenso que uma

avaliação diagnóstica, procedimento ou tratamento sejam benéficos, úteis e efetivo.

Classe II: Situações para as quais existe evidencias conflitantes e/ou divergências de

opinião sobre a utilidade e/ou eficácia de uma avaliação diagnóstica, procedimento ou

tratamento. Classe IIa: O peso da evidencia e/ou opinião é favorável a sua utilidade e/ou

eficácia. Classe IIb: Utilidade e/ou eficácia é pouco sustentada pelas evidencias e/ou

opiniões

Classe III: Situações nas quais existe evidencia e/ou consenso que uma avaliação

diagnóstica, procedimento ou tratamento não sejam úteis, efetivos ou mesmo deletérios

em alguns casos.

Referências bibliográficas:

1) Methodology Manual for ACC/AHA Guideline Writing Committees: Methodologies

and Policies from the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines April 2006. 2006.

2) Shiffman RN, Shekelle P, Overhage JM, Slutsky J, Grimshaw J, Deshpande AM.

Standardized reporting of clinical practice guidelines: a proposal from the Conference on

Guideline Standardization. Ann Intern Med 2003;139:493-498.

MÓDULO 1: HEPATITE AUTOIMUNE

Coordenadores: Eduardo Luiz Rachid Cançado e Gilda Porta

Tópico I. Formas de apresentação e quadro clínico

Andreia Silva Evangelista (SP)

A hepatite autoimune (HAI) é doença hepática crônica caracterizada por hepatite

de interface associada com hipergamaglobulinemia e reatividade de autoanticorpos,

sendo, na maioria dos casos, responsiva à terapia com corticoides e imunossupressores.

Tipicamente, em 50% dos casos, o paciente pode se apresentar de maneira

insidiosa, com fase prodrômica que perdura por semanas ou meses, caracterizada por

sintomas inespecíficos como astenia, náuseas, anorexia, desconforto em abdome superior,

artralgia, mialgia, rash cutâneo e oligomenorréia. Metade dos pacientes com essa forma

de apresentação insidiosa pode apresentar icterícia e, em um terço dos casos, pode haver

sinais clínicos de cirrose hepática na apresentação inicial, como ascite, hepatomegalia,

esplenomegalia e até mesmo encefalopatia. Em cerca de 30% dos casos, especialmente

em meninas jovens, a apresentação se dá de forma aguda, que mimetiza os quadros de

hepatite aguda viral. Dessa maneira, o paciente apresenta icterícia, colúria, acolia fecal e

eventualmente prurido, porém não apresenta tanto mal-estar geral como aqueles que se

apresentam de forma insidiosa. O paciente pode estar assintomático em 15-20% dos

casos, sendo detectadas alterações em exames laboratoriais realizados para outros fins,

como rastreamento clínico, avaliação de doenças autoimunes concomitantes, como

diabetes do tipo 1 e doença tireoidiana ou artrite reumatoide.1,2

Em estudo comparativo com 115 indivíduos brasileiros e 161 pacientes norte-

americanos, todos portadores de HAI do tipo 1 (HAI-1, cujos marcadores são o anticorpo

antimúsculo liso [AAML] e o anticorpo antinúcleo [AAN]), observou-se que os pacientes

brasileiros eram mais jovens que os norte-americanos ao início do quadro clínico e

exibiam alterações laboratoriais sugestivas de doença mais grave e maiores níveis de

gamaglobulinas. Além disso, observou-se também que esses pacientes apresentavam

maior frequência de HLA DR13, quando comparados aos norte-americanos, em que foi

notada maior frequência de HLA DR3.3

Em estudo de casuística de 268 pacientes com HAI avaliando a experiência de 20

anos do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo4,

a forma de apresentação mais comum da HAI foi a aguda (56%). Em 25% da casuística,

sinais de hepatopatia crônica estavam presentes inicialmente e 10% eram assintomáticos.

Essas diferenças nas formas de apresentação certamente têm explicações regionais,

porém deve contribuir a maneira como foi analisado o conjunto manifestações clínicas-

exames complementares, uma vez que ao se analisar o exame anatomopatológico do

fígado, em mais da metade dos pacientes, fibrose avançada é encontrada (F3 ou F4).

Ao contrário do que ocorre em adultos, em crianças a doença caracteriza-se por

início agudo, com menor período prodrômico e maior incidência de cirrose hepática na

apresentação do que os adultos (60-80%).5

Na análise de pacientes brasileiros com HAI-1, a comparação entre grupos

divididos por idade (maiores de 18 anos versus menores de 18 anos), verificou-se que as

crianças/adolescentes apresentaram maior frequência de forma aguda, presença mais

frequente de AAML, menor frequência de doenças autoimunes concomitantes e maior

frequência de HLA-DR13. Aqueles com idade maior do que 18 anos apresentavam

características clínicas semelhantes aos pacientes norte-americanos quanto à frequência

de doenças autoimunes extra-hepáticas e ao perfil de AAN e AAML.3 Em crianças, é

frequente a concomitância de achados colangiográficos compatíveis com colangite

esclerosante, sendo esses quadros conhecidos como colangite esclerosante autoimune.6

Essa forma certamente existe em adultos, contudo, não está definido que se trata de

entidade diferente da HAI ou se faz parte do espectro de uma mesma doença.

A frequência de pacientes que apresentam forma de apresentação grave ou

fulminante variou de 2-16% em diferentes populações como paquistaneses, britânicos,

turcos, norte-americanos, africanos e japoneses. Essas frequências podem estar

subestimadas, uma vez que os pacientes com formas agudas graves podem ser

erroneamente classificados como criptogênicos, devido ao fato de se apresentarem com

fenótipo incompleto ou não clássico. A frequência de insuficiência hepática aguda em

pacientes com diagnóstico incerto varia de 16-47%, podendo chegar a 57% no Japão. 7

Trinta a 50% dos pacientes com HAI têm pelo menos uma doença autoimune

extra-hepática. As mais comuns são a doença tireoidiana (tireoidite de Hashimoto ou

doença de Graves) e artrite reumatoide. Outras doenças autoimunes concomitantes são o

diabetes do tipo I, síndrome de Sjögren, polimiosite, deficiência de IgA, trombocitopenia

idiopática, urticária, vitiligo, doença de Addison, doença inflamatória intestinal e doença

celíaca.1,2 No Brasil, as manifestações extra-hepáticas mais comuns foram poliartrite

soronegativa seguida da artrite reumatóide nos pacientes com HAI-1 e tireoidite foi a

mais comum nos pacientes com HAI do tipo 2 (HAI-2, cujos marcadores são os

anticorpos antimicrossoma de fígado e rim tipo 1 [anti-LKM1] e anticitosol hepático do

tipo 1 [anti-CH1].8 Na casuística de 268 pacientes do Hospital das Clínicas da Faculdade

de Medicina da Universidade de São Paulo, a tireoidite foi a doença autoimune associada

mais comum, seguida da artrite reumatoide.4 Nas crianças, a frequência das

manifestações extra-hepáticas tende a ser menor quando comparadas aos adultos, no

entanto, não diferem com relação à natureza dessas manifestações.3

Recomendações:

1) A HAI tem como forma de apresentação mais comum a hepatopatia crônica

agudizada. Outras formas frequentes são as formas de hepatopatia crônica

descompensada ou não ou manifestações gerais inespecíficas. As formas como

hepatite aguda confirmada por biópsia hepática, as formas assintomáticas e a

insuficiência hepática aguda grave são menos frequentes. (Classe IIa)

2) A doença tem predomínio em mulheres 4:1, em todas as faixas etárias, mas

preferencialmente na faixa de 5 a 25 anos de idade. (Classe IIa)

3) A associação com doenças autoimunes ocorre com frequência e as da tireoide são as

mais prevalentes. (Classe I)

Tópico II. Critérios diagnósticos

Elze Maria Gomes de Oliveira (SP)

O diagnóstico de HAI é baseado em características clínicas, bioquímicas,

histológicas e sorológicas e requer a exclusão de outras causas de doença hepática, como

hepatites virais, hemocromatose, deficiência de alfa-1 antitripsina, lesões induzidas por

drogas, doença de Wilson, doença hepática gordurosa não alcoólica e alcoólica. 9,10

Os níveis de aminotransferases, que em fase de atividade podem estar bastante

elevados, isto é, mais de 10 vezes o limite superior ao da normalidade (LSN); os da

fosfatase alcalina em geral são menos de três vezes o LSN enquanto os da gamaglutamil

transpeptidase são bastante variados. A hipergamaglobulinemia é uma característica da

doença, geralmente policlonal, mas com predomínio da fração IgG. 10,11

A determinação dos autoanticorpos é muito importante para o diagnóstico e

caracterização das doenças autoimunes do fígado. Na maioria das vezes não são órgão-

específicos e sua expressão pode variar durante o curso da doença, podendo ainda estar

presente em outras doenças hepáticas infecciosas, em doenças reumatológicas, ou mesmo

ausentes em 10% dos casos. 9,12 Autoanticorpos AAN, AAML e anti-LKM1, constituem

os marcadores clássicos para diagnóstico e classificação da HAI. A técnica apropriada

para detectá-los é a imunofluorescência indireta (IFI). O substrato antigênico utilizado

são cortes não fixados de rim, fígado e estômago de roedores.13 O título de autoanticorpos

em adultos não se correlaciona com gravidade da doença, evolução clínica e resposta ao

tratamento. Na população pediátrica (menores de 18 anos), são marcadores úteis de

atividade de doença, e podem ser utilizados para monitorar resposta ao tratamento.1,14

Pelos critérios internacionais, títulos de autoanticorpos a partir de 1:40 tem valor

diagnóstico em adultos, enquanto em crianças títulos de 1:20 para AAN e AAML, e 1:10

para anti-LKM1 são relevantes.15 Os padrões de AAN mais frequentes na HAI são o

homogêneo e o pontilhado fino.9,11,13,16 Outros padrões como o nucleolar, centromérico, o

de pontos nucleares isolados e o envelope nuclear não podem ser considerados como

marcadores da HAI.

O AAML caracteriza, isoladamente ou em associação ao AAN, a HAI tipo 1

(HAI-1) e pode negativar com o tratamento. 31,14 É classificado em padrões, de acordo

com as estruturas fluorescentes: vascular (AAML-V), glomerular (AAML-G, vasos e

glomérulos) e tubular (AAML-T, vasos, glomérulos e fibrilas tubulares). Os padrões

AAML-G e principalmente o AAML-T são os mais relacionados com a HAI, enquanto o

padrão AAML-V é encontrado com frequência em hepatites virais.17 A especificidade

para antígenos presentes nos microfilamentos (actina filamentosa, polimerizada) é uma

marca do AAML da HAI, mas não é patognomônica. 18 A falta de padronização de

técnicas que não a IFI limita seu uso na prática clínica.11,13 A faixa de idade dos

portadores de HAI com esses marcadores é variável, mas geralmente os que têm

reatividade para o AAML são mais jovens do que os têm reatividade para o AAN.

Aqueles com AAML com especificidade para antígenos dos microfilamentos têm como

marcadores genéticos de suscetibilidade o HLA DR13 e DR3 em países sul-americanos e

DR3 e DR4 em países do oeste europeu e nos Estados Unidos da América.

O anticorpo anti-LKM1 caracteriza a HAI tipo 2 (HAI-2). 19,20 Reage com grande

especificidade contra o citocromo monoxigenase CYP2D6 reconhecido como seu

autoantígeno alvo. Pode estar presente em 5% dos pacientes com hepatite C.21 Portadores

de HAI-2 são mais jovens que os de HAI-1, têm níveis menores de gamaglobulinas e têm

como HLA de maior suscetibilidade o DR7 e DQ2.22,23 Podem apresentar formas mais

graves de apresentação como a insuficiência hepática aguda grave.

Outros autoanticorpos podem ser úteis para caracterizar pacientes que não

possuem os anticorpos convencionais. O anticorpo antiantígeno hepático solúvel (anti-

SLA), cujo antígeno alvo é o-fosfoserina (Sep)-tRNA:selenocisteina (Sec)-tRNA sintase,

cuja denominação pela comissão de nomenclatura da organização do genoma humano é

SepSecS. 24,25 O anti-SLA (anti-SepSecS) é marcador altamente específico da HAI, porém

com sensibilidade limitada.26,27 É detectado mais frequentemente em associação ao AAN

(alta associação com o anti-Ro 52) e AAML, contudo pode estar reativo isoladamente e

sua presença está associada à maior chance de recaída após suspensão do tratamento e

com o antígeno HLA DR3, sendo descrito por alguns autores como marcador de formas

graves de HAI. 26,27 O anticitosol hepático tipo 1 (anti-LC1) é o segundo marcador da

HAI-2 e é detectado em 24 a 32% dos pacientes com anti-LKM1 e raramente de forma

isolada. Ocorre principalmente em pacientes jovens com inflamação hepática mais grave

e rápida progressão para cirrose. 28,29 O anticorpo anticitoplasma de neutrófilo, padrão

perinuclear atípico (p-ANCA) e o anticorpo antirreceptor de asialoglicoproteína são

pouco utilizados na prática clínica pela menor especificidade como marcadores

diagnósticos da doença. 27,30

Para melhor definir o diagnóstico da doença, o grupo internacional de HAI

(GIHAI) estabeleceu sistema de escore diagnóstico que permitiu caracterizar a HAI como

provável ou definitiva. 10 (Tabela 1) Em 2008 sistema de escore simplificado foi proposto,

de fácil aplicabilidade clínica, com apenas quatro variáveis independentes: reatividade de

autoanticorpos, níveis de IgG, histologia e ausência de marcadores virais (Tabela 2) 31 Os

dois critérios têm alta sensibilidade e especificidade para o diagnóstico de HAI, com

maior sensibilidade descrita para os critérios originais. Cada um pode ter valor em

determinadas situações clínicas, demonstrando papéis complementares. Os critérios

originais têm maior valor diagnóstico em pacientes com características atípicas de HAI,

especialmente em pacientes com cirrose criptogênica ou hepatite crônica com

autoanticorpos negativos. Os critérios simplificados ajudam a excluir o diagnóstico de

HAI em pacientes com doença hepática crônica de etiologia distinta, que têm uma doença

autoimune associada.32 Contudo, não pontua a resposta terapêutica favorável nem a

recidiva após a suspensão do tratamento. Da mesma forma não há pontuação negativa

para a presença de características de outras doenças hepáticas.

A biópsia hepática deve ser realizada, sempre que possível, para estabelecer o

diagnóstico, orientar a decisão do tratamento, afastar outra etiologia, além de fornecer

informação prognóstica, pois 30 a 50% dos pacientes têm cirrose na apresentação. 9,10 A

hepatite de interface, o infiltrado inflamatório rico em plasmócitos e as rosetas

hepatocitárias são achados típicos, mas não são patognomônicos de HAI. A inflamação

lobular, necrose em ponte e necrose multiacinar podem estar presentes. Os granulomas

raramente ocorrem e os ductos biliares são geralmente poupados. A biópsia hepática é

requisito para diagnóstico nas HAI e oportunidade para estabelecer a intensidade da

fibrose e inflamação na apresentação. Testes não invasivos de fibrose poderiam ser

aplicados no momento do diagnóstico ou para avaliar a eficácia do tratamento na

prevenção ou reversão da fibrose, porém na HAI testes que avaliam inflamação são mais

importantes do que os que avaliam a fibrose. Esses métodos foram pouco estudados nas

HAI, e seu papel no diagnóstico e no acompanhamento dessa doença é incerto, em

decorrência da intensa atividade inflamatória, o que limita o seu uso na prática clínica

diária.

A HAI pode ter um início agudo, mimetizando hepatite viral aguda ou tóxica, ou

ainda ter apresentação fulminante. Pacientes com essas formas de apresentação,

sobretudo a fulminante, podem ter títulos baixos ou ausentes de autoanticorpos, níveis

normais de IgG, além de histologia atípica, com necrose centrolobular em zona 3,

presença de perivenulite central (infiltrado inflamatório com linfócitos e/ou plasmócitos

em torno das veias centrais), infiltrado de plasmócitos, necrose hepática maciça ou

submaciça, além de agregados linfoides. 7,33,34 Os sistemas de escore diagnóstico podem

auxiliar o diagnóstico em casos difíceis, mas deve-se ter em mente que eles foram

elaborados para diagnóstico de formas clássicas da doença. Teste terapêutico com

corticosteroides por período curto (≤ duas semanas) pode ser aplicado para melhor

caracterização desses pacientes.

Recomendações

1) O diagnóstico de HAI deve ser feito em paciente que curse com níveis elevados

de aminotransferases e de gamaglobulinas, com reatividade para um dos

autoanticorpos específicos para a doença (anticorpo antimúsculo liso,

antímicrossomal de fígado e rim tipo 1, anticitosol hepático tipo 1 ou antiantígeno

hepático solúvel), com alterações histológicas características. (Classe I)

2) Outras etiologias para a doença hepática como hepatites virais, hemocromatose,

deficiência de alfa-1 antitripsina, lesões induzidas por drogas, doença de Wilson,

doença hepática gordurosa não alcoólica e alcoólica, devem ser afastadas. (Classe

I)

3) Os dois sistemas de escore disponíveis são úteis para diagnosticar formas

clássicas da doença. Os casos menos típicos são mais bem avaliados pelos

critérios diagnósticos expandidos de 1999. (Classe IIa)

4) Biópsia hepática é importante para o diagnóstico e avaliação prognóstica,

devendo ser realizada sempre que possível. Contudo é possível diagnosticar as

formas clássicas da HAI sem realizá-la. (Classe IIa)

5) A pesquisa dos autoanticorpos deve ser realizada em cortes de estômago, fígado e

rato utilizando a imunofluorescência, reservando a técnica de ELISA para

anticorpos que não são pesquisados pela primeira técnica. (Classe I)

6) O anticorpo antinúcleo deve ser considerado marcador da hepatite autoimune

quando estiver presente nos padrões homogêneo e pontilhado enquanto o

anticorpo antimúsculo liso deve ser considerado nos padrões antimúsculo liso

tubular e glomerular. (Classe IIb)

7) A pesquisa de HLA-DR não é necessária na rotina diagnóstica, embora a

suscetibilidade genética esteja relacionada com os autoanticorpos marcadores:

AAML/AAA com DR13, anti-LKM1 com DR7, anti-SLA (anti-SepSecS) com

DR3. (Classe IIb)

8) Pacientes com anticorpos AAML/AAA e anti-SLA cursam com quadro clínico e

laboratorial semelhante, enquanto pacientes com anti-LKM1 são mais jovens e

evoluem mais frequentemente com insuficiência hepática aguda grave. (Classe I)

Tópico III. Manejo inicial no adulto e abordagem do paciente sem resposta

terapêutica

Eduardo Luiz Rachid Cançado (SP)

Debora Raquel Benedita Terrabuio (SP)

O tratamento inicial da HAI deve ser feito com duas drogas, corticosteroide

associado a um imunossupressor. No caso do corticosteroide usa-se a prednisona ou a

prednisolona indiferentemente. Teoricamente a prednisolona poderia ter alguma

superioridade à prednisona, pois a esta teria de ser metabolizada na primeira para ter

efeito terapêutico. Contudo, essa superioridade não foi demonstrada na prática. O

imunossupressor a ser administrado, desde os trabalhos originais da década de setenta,

tem sido a azatioprina. No tratamento combinado a dose inicial da prednisona é de 30

mg/dia e da azatioprina de 50 mg/dia. Embora as diretrizes da Sociedade Norte-

Americana para estudo das doenças hepáticas propõem a redução semanal da dose do

corticosteroide, a redução em nosso meio é feita mais lentamente, geralmente mensal. 9 Se

houver diminuição importante dos níveis das aminotransferases ao fim do primeiro mês,

reduz-se a dose do corticosteroide de 30mg para 20 mg e mantém-se a dose da

azatioprina em 50 mg/dia. Após o segundo mês de tratamento avalia-se novamente a

redução da dose de prednisona/prednisolona para 15 mg/dia. A partir do momento em

que os níveis das aminotransferases deixarem de cair ou mesmo voltarem a se elevar, ou

para se manterem normais há necessidade de doses mais altas de corticosteroides, eleva-

se a dose de azatioprina. Em geral, ao final do sexto mês de tratamento espera-se que as

doses de manutenção devam ser de 10 mg de prednisona/prednisolona e 75-100mg de

azatioprina, mas esses valores são muito variáveis a depender dos marcadores sorológicos

e imunogenéticos da HAI, estadiamento da doença, tolerância aos medicamentos.

Considera-se aceitável para manter as enzimas normais valores de até 15mg/dia e 150

mg/dia (2 mg/kg/dia) de prednisona e de azatioprina respectivamente no tratamento

combinado.35

No caso do tratamento em monoterapia, o que raramente é realizado durante

todo o tempo, inicia-se com 60 mg/dia de prednisona/prednisolona, com redução após 15

dias para 40 mg/dia e, ao final do primeiro mês, para 30 mg/dia. Ao final do segundo mês

deve-se reduzir a dose para 20mg/dia e, provavelmente, deve ser essa a dose de

manutenção. Caso as enzimas continuem normais pode-se tentar dose menor, como 10-

15mg/dia, mas geralmente essa dose é insuficiente para levar a remissão histológica.

O uso da budesonida, corticoide de primeira passagem pelo fígado, é atrativo em

razão de reduzir os efeitos colaterais. Em estudo piloto da Mayo Clinic a utilização dessa

medicação não redundou em resultados satisfatórios. 36 Por outro lado, a associação de

azatioprina e budesonida, em estudo multicêntrico e randomizado, resultou em resultados

terapêuticos superiores e os efeitos colaterais foram menores que os da associação de

azatioprina e prednisolona, em pacientes virgens de tratamento e não cirróticos. 37 Nesse

estudo a dose da prednisolona foi reduzida semanalmente como é a proposta das

diretrizes da Associação Americana para o Estudo das Doenças do Fígado, enquanto a

dose de 6-9 mg de budesonida foi mantida por período muito prolongado. A budesonida

está contraindicada em pacientes cirróticos em razão das alterações dos altos níveis

séricos em razão da diminuição do metabolismo hepático e em pacientes com hipertensão

portal em razão da maior incidência de trombose de veia porta. Ela deve ser evitada

também em pacientes com manifestações (doenças) autoimunes extra-hepáticas que

melhoram com o corticoide, pois pode haver piora dos sintomas. Como se trata de

medicação muito mais cara que a prednisona/prednisolona, não se justifica a troca de

corticoide baseando-se nesse estudo que obteve níveis surpreendentemente baixos (60%

versus 39%) de resposta terapêutica e com viés desfavorável ao grupo prednisona em

vários parâmetros, embora os pacientes tenham sido randomizados.

A mensuração dos níveis dos metabólitos da azatioprina pode ser de valor em

determinadas situações clínicas, pois as informações obtidas pela dosagem dos

metabólitos favorecem o melhor controle do paciente. Além de melhor adequar a dose do

imunossupressor, identifica a má aderência dos pacientes ao tratamento. Como

usualmente não existe disponível essa metodologia, a dosagem de metabólitos acaba

tendo papel secundário no controle terapêutico da HAI. Se o paciente obtiver fácil

controle terapêutico com doses habituais de azatioprina, 50-100 mg/dia, também esse

controle deixa de ter importância prática. No entanto, nos pacientes com controle

bioquímico difícil, que requeiram doses mais elevadas da azatioprina, a dosagem dos

metabólitos torna-se ferramenta muito útil para definir os próximos passos no tratamento.

Dois metabólitos são usualmente mensurados na prática clínica: a 6-tioguanina e a 6-

metilmercaptopurina. A 6-tioguanina é o metabólito responsável pelo efeito terapêutico e

também pela mielossupressão. Valores considerados terapêuticos, com efeito

mielossupressor baixo, estão na faixa de 235 a 450 pmol/8 x 108 hemácias, enquanto

valores hepatotóxicos da 6-metilmercaptopurina encontram-se acima de 5.700 pmol/8 x

108 hemácias. 38 Se o paciente estiver em controle clínico adequado, com níveis dentro da

normalidade das aminotransferases e sem efeitos colaterais, não se deve modificar a

terapêutica em razão dos valores encontrados para esses metabólitos. No entanto, se não

houver resposta adequada, o aumento progressivo da imunossupressão pode incorrer em

erros facilmente evitáveis com a dosagem dos metabólitos. Se os níveis de 6-tioguanina

ou de 6-metilmercaptopurina estiverem muito elevados, continuar a aumentar a dose da

azatioprina pode levar a maior mielossupressão ou a hepatotoxicidade respectivamente.

Ao contrário, se o nível de tioguanina não estiver adequado e os de 6-

metilmercaptopurina elevados, a melhor conduta seria administrar alopurinol na dose de

100 mg/dia e reduzir a dose da azatioprina a 25-50% da dose que estava sendo

administrada.39 Essa manobra desvia o metabolismo da azatioprina para o metabólito 6-

tioguanina enquanto os níveis de 6-metilmercaptopurina reduzem para faixa adequada

não hepatotóxica.

Algumas considerações devem ser feitas ao se medir os níveis dos metabólitos

da azatioprina. Esses valores de referência foram obtidos a partir de estudos de

tratamento da doença inflamatória intestinal, não se sabendo se podem ser extrapolados

para a HAI. Outra crítica é que os resultados são obtidos de acordo com a concentração

dos metabólitos em hemácias e não em linfócitos que seria o mais interessante, já que são

as células-alvo da terapêutica. Ademais há outros metabólitos que podem ter efeito

imunossupressor e que não são habitualmente mensurados. Contudo, há publicações

favoráveis a essa prática na HAI. 40

O objetivo inicial da terapêutica é melhorar os sintomas clínicos, o que

geralmente é obtido rapidamente nos primeiros dois meses de tratamento, porém o

critério inicial mais adequado é acompanhar a queda dos níveis de aminotransferases.

Automaticamente haverá redução dos níveis de bilirrubinas e de gamaglobulinas e

melhora dos parâmetros de coagulação e dos níveis de albumina. O primeiro grande

objetivo a ser atingido é a normalização dos níveis de aminotransferases e esse deve ser o

guia para melhor adequar o esquema imunossupressor. 10

O tempo mínimo de tratamento da HAI é bastante variável e não deve ser por

menos de 24 meses. Geralmente são necessários seis meses para se obter completa

normalização dos valores das aminotransferases e atingir a dose de manutenção das

medicações. Por outro lado, o tempo exigido para o controle histológico é variável de

acordo com os diferentes Serviços. Como a atividade histológica é particularmente

importante na HAI, as alterações inflamatórias não regridem simultaneamente com a

normalização bioquímica. Por esse motivo não se justifica realizar a biópsia hepática

precocemente e foi sugerido que isso seja feito após 18 meses da normalização das

aminotransferases. Se a biópsia for realizada muito rapidamente, pode ser que o processo

inflamatório, ainda presente, tenha potencial de regressão caso se postergasse a avaliação

histológica. Ao se fazer a biópsia e ainda existir atividade de interface, a conduta é de

aumentar a dose das medicações.

Se o paciente estiver em remissão histológica, há argumentação teórica para se

tentar uma abordagem alternativa ao tratamento que vinha sendo realizado e a suspensão

do tratamento é uma delas. Na verdade essa decisão deve ser discutida com o paciente

explicando-lhe os altos índices de recidiva, cerca de 70-80%. A reatividade para o anti-

SLA (anti-SepSecS) indica maior risco de recidiva pela experiência da maioria dos

centros de estudos da HAI26 e isso deve ser ponderado com o paciente também. O que

inviabiliza qualquer tentativa de suspensão do tratamento é a impossibilidade do paciente

fazer controles frequentes, pelo menos uma vez ao mês nos primeiros seis meses, já que

aproximadamente 75% das recidivas ocorrem nesse período. 4 Em geral a recorrência da

doença não é de forma abrupta, com valores elevados e icterícia no primeiro mês. Vem

anunciada pelo aumento progressivo dos valores das aminotransferases e se o paciente

faz os controles periódicos e frequentes no primeiro ano, a recidiva é diagnosticada

precocemente.

Outra informação que deve ser dada ao paciente é que se houver recidiva, tudo

será repetido como anteriormente. Deve ser atingida a remissão bioquímica e depois de

18 meses, se esse for o critério do Serviço, será necessária a realização de nova biópsia.

Não se deve considerar que, pelo fato da remissão histológica ter sido atingida com

determinada dose de prednisona e de azatioprina, ocorrerá remissão histológica

novamente, pois isso nem sempre é observado. 4

Há pelo menos quatro alternativas a seguir após se obter a remissão histológica:

a) continuar com o mesmo esquema de imunossupressão, pois o maior objetivo máximo

do tratamento da HAI foi atingido;

b) suspender o tratamento, apostando na chance, ainda que pequena, do fator precipitante

da doença ter sido controlado pelo paciente, o que ocorre em cerca de 20-30%.41 Nos

casos de HAI induzida por drogas, a conduta deve ser sempre de se tentar a suspensão,

pois a recidiva praticamente inexiste, pois o fator precipitante foi retirado.

c) Manter a azatioprina e tentar a suspensão do corticosteroide. Nessa situação, é

prudente acompanhar o paciente para avaliar a persistência da remissão bioquímica. O

ideal seria repetir a biópsia 18 meses depois (critério que pode ser variável de acordo com

os diversos centros de estudos da doença), pois o fato de permanecer em remissão

bioquímica não quer dizer que a remissão histológica ainda permaneça. Para se ter

garantia maior de controle da doença, está justificado, em caso do paciente não apresentar

efeitos colaterais importantes da azatioprina, aumentar a dose do inibidor das tiopurinas,

quando o corticoide for suspenso, até atingir 2 mg/kg/dia.

d) Introduzir drogas alternativas, como a cloroquina. O estudo piloto conduzido em 14

pacientes sugere que essa possa ser uma alternativa. 42

Para ser definida a ocorrência de recidiva adotamos o critério do GIHAI, que é o

aumento de duas vezes o LSN das aminotransferases.10 O que não está claramente

definido é qual a dose das medicações a ser administrada após a recidiva. Como

geralmente os níveis de aminotransferases na recidiva não são tão elevados como os da

época do diagnóstico, não há necessidade de se utilizar doses como as do início do

tratamento. Se a elevação das aminotransferases ocorrer em ritmo lento, também não há

necessidade de iniciar o re-tratamento imediatamente. Com certa frequência ocorre

elevação dos valores de aminotransferases, com critério de recidiva estabelecido, mas os

níveis não se elevam de forma tão pronunciada. Não é incomum que, ao acompanhar

mais frequentemente o paciente, constate-se a queda e até normalização dos níveis de

aminotransferases. Dessa forma, o fato de se diagnosticar recidiva da doença não deve ser

motivo para retorno imediato do tratamento, mas isso é assunto muito pouco abordado

nas diretrizes sobre a HAI. Em razão desse fato, pode ser que o mais correto para se

diagnosticar recidiva e indicar o reinício do tratamento da HAI seja adotar valores mais

elevados dos níveis das aminotransferases, de três até cinco vezes o valor superior da

normalidade.

Durante a gravidez e durante o aleitamento, não há necessidade de mudar o

tratamento. Há trabalhos que mostram que os riscos de efeitos teratogênicos da

azatioprina na criança são pequenos.43 No entanto, observa-se atrofia tímica e linfopenia

no recém-nascido das pacientes que a mantêm. Em razão dos altos níveis de estrógeno na

gravidez, observa-se desvio de citocinas para um perfil que favorece a diferenciação e

proliferação de linfócitos T citotóxicos no fígado que tem um padrão anti-inflamatório e

consequentemente a atividade da doença pode até reduzir. Aliado ao fato da azatioprina

ser classificada como categoria D pela FDA norte americana não está incorreto suspendê-

la tão logo seja constatada a gravidez. A conduta seguida pelo Serviço de Hepatologia do

Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina da USP é de suspender o imunossupressor e

manter a dose da prednisona mais elevada (15-20 mg) ao longo de toda a gravidez. 44

Deve-se ter em mente que com a queda dos níveis de estrógeno ao final da gravidez e no

puerpério é observada recrudescência frequente da doença.

A decisão por parto normal ou por cesariana depende das condições clínicas da

paciente. Sempre será melhor o parto normal em pacientes com doença hepática sem

alteração estrutural importante ou naquelas com cirrose sem evidências de hipertensão

portal. Na presença de cirrose com hipertensão portal, como para qualquer cirurgia

abdominal, há maior risco de hemorragia e de desenvolvimento de ascite no pós-

operatório. Todavia, nas pacientes com hipertensão portal, especialmente com varizes de

esôfago há maior risco de hemorragia digestiva em virtude da maior volemia. Nessa

situação o correto seria erradicar as varizes de esôfago antes da gravidez. Se isso não for

possível, opta-se por cesariana, pelo maior risco de ruptura de varizes durante a

gestação.45

Como foi discutido acima, o padrão-ouro no tratamento da HAI é associação de

azatioprina e prednisona, que resulta, em literatura, em resposta completa (remissão

bioquímica e histológica) em cerca de 70-80% dos casos em três anos. Dados nacionais

sugerem que essa resposta pode ser mais baixa, próxima de 35% em cinco anos.4 Nos

casos de não resposta ou refratariedade (7-9% dos casos) e de resposta incompleta (10-

13%), deve-se considerar o uso de tratamentos alternativos, entres eles, os inibidores de

calcineurina, micofenolato mofetil, ácido ursodesoxicólico, agentes anti-TNF alfa,

rituximabe e outros. Esses medicamentos também podem ser indicados naqueles doentes

que apresentam efeitos colaterais (em cerca de 10-15%) com necessidade de suspensão

do tratamento convencional.9,11,46-50

O uso dessas medicações foi estimulado a partir da experiência com elas em

transplante hepático. Foram utilizadas em estudos clínicos pequenos, de centro único e

não randomizados, como séries de casos ou relatos de casos em que seu uso foi motivado

por doenças autoimunes extra-hepáticas associadas. Além das dificuldades

supramencionadas, há provavelmente viés de publicação, com sub-registro de resultados

negativos, bem como falha nas informações sobre dosagem, segurança, custos, estratégias

de monitorização e ausência de controle histológico para avaliar resposta completa. A

escassez de grandes estudos randomizados deriva, em parte, da pouca frequência da

doença, bem como da ausência de rede internacional de investigação colaborativa e

restrições orçamentais ao uso dessas drogas. A administração cautelosa e criteriosa dessas

medicações não padronizadas é uma prática clínica frequente diante da inexistência de

grandes ensaios clínicos randomizados, comparando sua eficácia com a do tratamento

imunossupressor habitual.9,11,46-50

Embora os inibidores de calcineurina sejam eficazes para prevenção da rejeição

após o transplante hepático, aparentemente são menos eficazes no tratamento de longo

prazo de doenças autoimunes complexas como a HAI. Ciclosporina e tacrolimo foram

utilizados para tratamento de resgate de curto prazo em casos refratários ao uso de

corticoide. Existem vários relatos sobre uso de ciclosporina na HAI, com mais de 100

pacientes nos últimos 26 anos, com melhora das enzimas hepáticas em 93% dos casos e

7% de não resposta ou intolerância.9,11,46-50 Em estudo com 19 pacientes adultos (nove

virgens de tratamento) na dose de 2-5mg/kg/dia, com nível sérico de 12 horas após última

tomada entre 100-300 ng/ml, por 26 semanas, houve redução significativa das

transaminases, melhora histológica e boa tolerância.51 O tacrolimo é utilizado no

tratamento da HAI desde 1995, na dose que variou de 0,5-3 mg/d, com as menores doses

utilizadas em pacientes cirróticos e nível sérico abaixo de 6 ng/ml. Em experiência com

cerca de 40 pacientes houve melhora das enzimas hepáticas em 98% e intolerância ou

ausência de resposta em 2%.11,46-50 Os efeitos colaterais das duas drogas são semelhantes.

No entanto, diabetes, neurotoxicidade, nefrotoxicidade, diarreia, prurido e alopecia são

mais comuns com o tacrolimo e hipertensão arterial, dislipidemia, hirsutismo e

hipertrofia gengival com a ciclosporina.46

O micofenolato de mofetil foi utilizado em pacientes virgens de tratamento,

intolerantes a azatioprina e não respondedores ao tratamento convencional, com dose que

variou de 0,5-3 g/dia (na maioria dos estudos 2 g/d). A resposta terapêutica parece ser

melhor no grupo intolerante a azatioprina que na doença refratária (58% vs. 12% de

melhora bioquímica). Ao contrário da azatioprina, sua via de metabolismo independe da

enzima tiopurina metiltransferase. Em pacientes virgens de tratamento, o uso do

micofenolato por 92 meses promoveu normalização das enzimas hepáticas e dos níveis de

gamaglobulina em 88% dentro de três meses, com 12% de resposta parcial e

possibilidade de retirada do corticoide em 58% (geralmente dentro de oito meses). 52 A

frequência de efeitos colaterais variou de 3 a 33%, sendo os mais frequentes os

gastrintestinais (náuseas, diarreia e dor abdominal). 2,46,48-50,52 Embora eficaz e seguro, seu

uso como tratamento de primeira linha ainda não pode ser recomendado pela ausência de

controle histológico na maioria dos estudos, pela necessidade de suspensão por efeito

colateral em 3-13% e por seu maior custo quando comparado com azatioprina (no Brasil

3,7 vezes maior).

Relatos iniciais revelaram sucesso do rituximabe (anticorpo anti-CD20) no

tratamento tanto da HAI como das doenças autoimunes extra-hepáticas associadas a ela,

tais como púrpura trombocitopênica idiopática, glomerulonefrite crioglobulinêmica e

anemia hemolítica autoimune. O estudo com maior casuística foi composto por três

pacientes com intolerância ao tratamento habitual e três com HAI refratária. Os pacientes

receberam 1g de rituximabe no D1 e 14 dias após e mantidos com dose estável de

azatioprina e prednisona três meses antes e três meses após a infusão, sendo que após

esse período era feita a redução da dose da prednisona quando possível. O tempo de

seguimento foi de 72 meses, com 24 semanas houve queda significativa dos níveis de

aminotransferases e IgG, com possibilidades de redução da dose de prednisona. Na

semana 48, quatro de seis pacientes foram submetidos à biópsia hepática e todos estavam

em remissão histológica. A droga foi bem tolerada, sem efeitos colaterais significativos.53

Os agentes antifator de necrose tumoral alfa: infliximabe, etanercept e

adalimumabe são medicações, com ação anti-TNF alfa, comumente usadas para

tratamento de doenças autoimunes como artrite reumatoide, psoríase, doença inflamatória

intestinal. Weiler-Normann et al54 relataram a primeira série de casos de 11 pacientes

com HAI refratária, sete com cirrose hepática, com falha terapêutica aos tratamentos

alternativos, e que foram tratados com infliximabe 5mg/kg nas semanas 0, 2 e 6 e a cada

4-8 semanas a depender da resposta terapêutica. Após três infusões da medicação, todos

os pacientes apresentaram diminuição das enzimas hepáticas e dos níveis de IgG, sendo

que oito pacientes normalizaram os níveis de aminotransferases. Dos cinco pacientes

submetidos à biópsia hepática para controle histológico, todos apresentaram diminuição

da atividade inflamatória. Embora com resultados promissores, a medicação deve ser

usada com cautela, já que há descrições de HAI induzida pela droga em pacientes que

fizeram uso de infliximabe para tratamento de doenças autoimunes extra-hepáticas. Além

disso, seu uso associa-se a risco de infecções graves, como foi também demonstrado na

série de Weiler-Normann et al.,54 em que sete de 11 pacientes apresentaram infecções

bacterianas ou virais graves, o que limita seu uso na doença hepática mais avançada.

Alguns autores recomendam seu uso no tratamento da HAI refratária apenas após falha

terapêutica dos inibidores de calcineurina e micofenolato de mofetil. A respeito do

etanercept e adalimumabe, há relatos de caso esporádicos sobre seu uso para tratamento

de doenças autoimunes extra-hepáticas em portadores de HAI com melhora das

aminotransferases e possibilidade de redução de dose do corticoide, entretanto essas

drogas ainda não podem ser consideradas como opção terapêutica na HAI.

O ácido ursodesoxicólico (AUDC) tem múltiplos possíveis mecanismos de ação,

apresentando como resultado final, melhora da função mitocondrial e da resposta imune e

diminuição da lesão hepatocelular. Seus efeitos motivaram seu uso na HAI,

particularmente em dois estudos de maior importância. Numa casuística japonesa de oito

pacientes, sabidamente com forma menos agressiva de doença hepática, o uso do AUDC

600mg/dia por dois anos resultou em melhora clínica, bioquímica e histológica, sem

progressão de fibrose. 55 Já em estudo americano, com perfil de doença mais parecido

com o brasileiro, o uso de AUDC 13-15mg/kg/d por seis meses em 37 pacientes não

trouxe benefícios laboratoriais, histológicos e nem a possibilidade de redução da dose do

corticoide56 Em casuística nacional,4 a associação de AUDC foi feita ao esquema

imunossupressor habitual nos pacientes que persistiram com aumento dos níveis de

aminotransferases acima do valor normal, com aumento de gamaglutamil transpeptidase

acima de cinco vezes o LSN ou da fosfatase alcalina acima de duas vezes o LSN (25% da

casuística total). O uso da medicação levou a normalização laboratorial em 67% dos que

a usaram e remissão histológica em 10%, numa população de difícil resposta.

Tópico IV. Considerações do tratamento da HAI em crianças

Gilda Porta (SP)

Pacientes com contagem de plaquetas maior do que 50.000/mm3 e de leucócitos

maior do que 3.000/mm3 devem ser tratados com terapia dupla à base de corticoide,

prednisona (prednisolona) na dose de 1,5-2 mg/kg/dia (dose máxima de 60mg) e

azatioprina na dose de 1-2 mg/kg/dia. A dose de prednisona (prednisolona) é reduzida a

cada 4-6 semanas, sendo 50% no primeiro retorno e depois 20-30% a cada retorno (4-8

semanas). A dose de manutenção é 2,5–5 mg ao dia. Deve-se manter sempre azatioprina,

a não ser que sejam observados efeitos colaterais (leucopenia, trombocitopenia). A dose

de azatioprina poderá ser aumentada dependendo da evolução clínica/laboratorial.

Em crianças com contagem de plaquetas menor do que 50.000/mm3 e de leucócitos

menor do que 3.000/mm3, inicia-se prednisona (prednisolona) na dose de 1,5 2,0

mg/kg/dia. A dose é reduzida conforme a descrição anterior, até normalização das

aminotransferases e gamaglobulinas ou IgG.57

Na infância, o uso de budesonida não está bem definido. Há apenas um estudo

randomizado na infância, com pequena casuística, comparando budesonida versus

prednisona. Os critérios para a utilização incluíram pacientes sem cirrose hepática, sem

descompensação hepática e ausência de outras doenças autoimunes extra-hepáticas. A

budesonida não foi superior à prednisona na indução e na manutenção da remissão, mas

acarretou menos efeitos colaterais. Dessa forma os resultados foram insuficientes para se

recomendar o uso de budesonida na infância, associada à experiência ainda pequena, ao

custo alto e à forma pouco prática de administração (três vezes ao dia). 58

A experiência com outros imunossupressores na infância ainda é limitada e, os

estudos não foram controlados e randomizados. A utilização da ciclosporina induz

remissão clínica e bioquímica em pacientes com HAI sem plaquetopenia, cirrose hepática

e boa função hepática.59 As desvantagens foram os efeitos adversos como toxicidade

renal, hirsutismo, tumores, hiperlipidemia, hipertensão arterial. O tacrolimo tem eficácia

limitada em crianças e os dados são insuficientes para avaliar se o paciente atinge

remissão completa.60 O micofenolato mofetil pode ser usado nos casos de intolerância à

azatioprina em associação com prednisona.61

Anticorpos anti-CD20 (rituximabe) podem ser utilizados como terapia de resgate

em pacientes refratários ao tratamento convencional. Há apenas um trabalho relatando

dois pacientes pediátricos com HAI refratária ao tratamento usando anti-CD20 mostrando

remissão da doença. 62

Os critérios utilizados para avaliar a resposta terapêutica devem ser clínicos,

laboratoriais e histológicos. Clinicamente o desaparecimento dos sintomas gerais e

regressão das manifestações de hepatite devem ser obtidos. Do ponto de vista laboratorial

a normalização das aminotransferases deve ser obtida, assim como das gamaglobulinas

ou da IgG. Histologicamente a atividade inflamatória deve ser mínima ou ausente.63

O tempo mínimo de tratamento é de 24 meses. Recomenda-se sempre fazer

biópsia hepática antes de suspender o tratamento nos pacientes com HAI-1. Nos

pacientes com HAI-2, mesmo com remissão histológica recomenda-se não suspender o

tratamento, pois o índice de recaída é muito elevado.

Recomendações:

1) Sempre deve ser feita opção para tratamento inicial com prednisona e azatioprina

nas doses de 30mg/dia e 50mg/dia respectivamente, respeitando as

contraindicações específicas para cada uma dessas medicações. (Classe I)

2) Redução mensal da dose de prednisona e elevação da dose de azatioprina de

acordo com a resposta terapêutica e com a tolerância da medicação até atingir a

normalização das aminotransferases. No sistema combinado, a dose máxima de

manutenção da prednisona não deve ultrapassar 15mg/dia e da azatioprina

2mg/kg/dia. (Classe IIb)

3) Se houver contraindicação à azatioprina, iniciar com prednisona na dose de

60mg/dia, com redução para 40 mg/dia em 15 dias e para 30mg/dia ao final do

primeiro mês. Posteriormente realizar controles mensais para avaliar redução do

corticoide, com dose de manutenção não superior a 20 mg/dia. (Classe IIb)

4) Embora haja estudo randomizado com budesonida sugerindo melhor efeito

terapêutico do que a prednisolona, não sugerimos a utilização daquela medicação

no tratamento da hepatite autoimune. (Classe IIb)

5) Seria recomendável a mensuração dos níveis de metabólitos da azatioprina em

pacientes com doses elevadas dessa medicação (1,5 a 2 mg/kg/dia) sem

normalização dos níveis de aminotransferases, para orientação mais adequada do

esquema de imunossupressão. (Classe IIa)

6) O objetivo do tratamento é induzir a remissão dos sintomas, normalização dos

níveis de aminotransferases e remissão histológica (atividade de interface 0 ou 1).

(Classe I)

7) A duração do tratamento nunca deveria ser por menos de 24 meses. Dessa forma

deve ser realizada a biópsia hepática pelo menos após 18 meses de normalização

dos níveis de aminotransferases. (Classe I)

8) Em caso de remissão histológica, deve ser oferecida ao paciente, com

esclarecimento, a opção de suspender o tratamento ou de mantê-lo por tempo

indefinido nas mesmas doses em que foi atingida a remissão histológica ou entrar

em protocolos de monoterapia com azatioprina na dose de até 2 mg/kg/dia.

(Classe I)

9) Só deveria ser tentada a suspensão da medicação se houver condições de controle

mensal nos primeiros seis meses e bimensal nos seis meses posteriores, para

documentação de recidiva precoce, pois em 80% dos pacientes ela ocorre dentro

de 12 meses. (Classe IIa)

10) Em pacientes com reatividade para o anticorpo anti-SLA, a suspensão do

tratamento é questionável, pela alta taxa de recidiva da doença que é caracterizada

quando ocorre elevação dos níveis de aminotransferases acima de duas vezes o

valor superior da normalidade. Em crianças com reatividade para o anti-LKM1 a

suspensão do tratamento está contraindicada. (Classe IIa)

11) Durante a gravidez, se a paciente estiver bem controlada pode ser tentada

monoterapia com corticosteroide na dose de até 20 mg/dia. (Classe IIb)

12) O parto normal deve ser indicado a todas pacientes com função hepática normal e

sem hipertensão portal documentada pela presença de varizes de esôfago de

médio calibre. (Classe IIa)

13) Em caso de varizes de esôfago de médio calibre ou com sinais vermelhos, deve

ser realizada cesariana ou ligadura elástica prévia para se tentar parto normal.

(Classe IIb)

14) Se o paciente não atingiu a remissão bioquímica e histológica e se houver

facilidade de mensurar os metabólitos da azatioprina, pode ser avaliado o uso de

alopurinol e redução da dose do inibidor de tiopurinas de acordo com o perfil dos

metabólitos encontrado. (Classe IIb)

15) Se o paciente não atingiu a remissão bioquímico e histológica a preferência pela

terceira droga recai para um inibidor de calcineurina (ciclosporina ou tacrolimo) e

as doses das três medicações devem ser ajustadas até que se defina a dose de cada

uma delas nessa situação. (Classe IIa)

16) Entre os inibidores da calcineurina, a preferência inicial recai para a ciclosporina

pelo maior número de estudos com essa medicação, mas devem ser respeitadas as

contraindicações ao seu uso. (Classe I)

17) Em caso de intolerância/efeitos colaterais ao corticoide, a medicação a ser

introduzida seria inibidor de calcineurina em associação ao inibidor de tiopurinas.

(Classe IIa)

18) Em caso de intolerância/efeitos colaterais à azatioprina, a medicação a ser

introduzida é o micofenolato mofetil/sódico. Antes de processar a troca,

considerar a dosagem dos metabólitos se houver disponibilidade. (IIb)

19) O uso de rituximabe (anti-CD20) ou anti-TNF alfa pode ser considerado em casos

refratários, após insucesso com tentativas com as drogas mencionadas

anteriormente. (Classe IIb)

20) O uso de ácido ursodesoxicólico pode ser considerado se o paciente tiver aumento

das enzimas gamaglutamil transpeptidase (5x) e fosfatase alcalina (2x). (Classe

IIb)

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COLANGITE ESCLEROSANTE PRIMÁRIA

Coordenadores: Antônio Eduardo Benedito Silva (SP)

e Gilda Porta (SP)

Tópico I: Formas de apresentação, quadro clínico e critérios diagnósticos

Luciana Faria (MG)

Antônio Eduardo Benedito Silva (SP)

A colangite esclerosante primária (CEP) é uma doença hepática colestática

crônica, caracterizada por inflamação difusa, fibrose e estenoses dos ductos biliares intra-

e extra-hepáticos1. A etiologia da CEP é desconhecida, mas existem evidências da

importância de fatores genéticos2. A predominância do sexo masculino é de

aproximadamente 2:1 e a média de idade ao diagnóstico situa-se em torno de 40 anos3.

A apresentação clínica da CEP é variável. Atualmente, muitos pacientes são

assintomáticos ao diagnóstico, investigados devido a elevação das enzimas canaliculares

fosfatase alcalina (FA) e gama glutamil transferase (GGT) em exames de rotina,

tipicamente em adulto jovem do sexo masculino com doença inflamatória intestinal (DII)

associada. Os sintomas típicos incluem prurido, dor no quadrante superior direito do

abdome, fadiga, perda de peso e episódios de febre e calafrios4.

O curso clínico de pacientes com CEP pode ser complicado pelo desenvolvimento

de estenoses dominantes da árvore biliar. Complicações de doença hepática avançada,

incluindo hipertensão portal, coagulopatia e insuficiência hepática podem ocorrer, bem

como deficiências de vitaminas lipossolúveis e doença óssea osteopênica. É uma

condição pré-maligna, e a maioria dos óbitos decorre de neoplasias como

colangiocarcinoma e câncer de cólon.

A CEP usualmente acomete toda a árvore biliar. Aproximadamente 20% dos

pacientes apresentam acometimento isolado dos ductos biliares intra-hepáticos e 5%,

apenas dos ductos biliares interlobulares e septais (CEP de pequenos ductos),

identificados apenas à biópsia hepática, com colangiografia normal5.

Existe uma forte associação entre CEP e DII. Essa associação é observada em 70 a 80%

dos pacientes com CEP. A maioria dos casos de DII em pacientes com CEP são de colite

ulcerativa (80%), a doença de Crohn e a colite indeterminada ocorrem em 10% dos casos

cada6.

Diversas condições foram descritas em associação à CEP: hepatite autoimune

(HAI), doença celíaca, artrite reumatoide, doença de Sjögren, glomerulonefrite, lúpus

eritematoso sistêmico, anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica

idiopática, e outras. No entanto, não está claro se essas associações são verdadeiras ou se

ocorrem meramente por acaso7.

Pacientes com CEP e colite ulcerativa associada são mais comumente do sexo

masculino e assintomáticos à apresentação clínica e têm estenoses biliares intra- e extra-

hepáticas. A CEP clinicamente progressiva está associada mais frequentemente a formas

leves de colite ulcerativa e há menor indicação de colectomia. Pacientes com doença de

Crohn são mais comumente do sexo feminino e apresentam CEP de pequenos ductos5.

A colangite associada a IgG4 é a manifestação hepatobiliar da doença relacionada

a imunoglobulina G4, uma condição fibroinflamatória sistêmica, com ampla variedade de

apresentações clínicas e manifestações em diversos órgãos, que predominantemente

acomete as vias hepatobiliares e o pâncreas (pancreatite autoimune). É associada a um

curso clínico mais grave, ocorre predominantemente em homens idosos e pode apresentar

boa resposta aos corticosteroides. A forma de apresentação clínica mais comum é

icterícia obstrutiva de início abrupto, sem dor associada. Pode ser confundida com

neoplasia pancreática ou das vias biliares, bem como colangite esclerosante primária ou

secundária. Também podem ocorrer manifestações clínicas decorrentes do acometimento

da vesicular biliar, glândulas salivares, retroperitônio, rins, pulmões e próstata.

Os níveis séricos de IgG4 e a imunohistoquímica com anticorpos anti-IgG4

podem ser úteis para se estabelecer o diagnóstico. A colangite esclerosante associada a

IgG4 não apresenta associação com a DII. Em muitos casos, a estenose está localizada

na porção distal da via biliar, mas o espessamento da parede das vias biliares pode ser

encontrado mesmo nos segmentos em que não se observam alterações na

colangiografia8,9.

A CEP é diagnosticada em pacientes que apresentam colestase clínica e/ou

laboratorial associada a um exame de imagem (colangiopancreatografia endoscópica

retrógrada [CPRE], ou colangiografia por ressonância magnética ou colangiografia

transparietohepática) que demonstre alterações nos ductos biliares intra- e/ou extra-

hepáticos, com estreitamentos multifocais e dilatações segmentares.10

Nos testes hepáticos a atividade das enzimas canaliculares está aumentada. As

aminotransferases estão elevadas na maioria dos pacientes (2 a 3 vezes o normal), mas

também podem ser normais. O aumento desproporcional destas enzimas pode sugerir a

presença de síndrome de sobreposição. Na maioria dos pacientes, as bilirrubinas estão

normais ao diagnóstico e há um aumento discreto da IgG em 60% dos pacientes (1,5 vez

o normal)11.

Autoanticorpos podem estar presentes sem qualquer significado. A maioria deles

tem prevalência baixa e apresentam títulos baixos. Não são importantes para o

diagnóstico, incluindo o pANCA que é não específico, embora possa chamar a atenção

para o envolvimento do cólon na síndrome colestática.10

Causas secundárias de exclusão obrigatória no diagnóstico diferencial da CEP

incluem doenças que apresentam alterações colangiográficas secundárias a cirurgia

prévia na árvore biliar, a pancreatites de repetição, a quimioterapia intra-arterial e a

presença de litíase, tanto intra-hepática como coledociana, com infecções de repetição.

Outras associações a serem consideradas no diagnóstico diferencial da CEP com a

colangite esclerosante secundária incluem pancreatite autoimune, biliopatia portal,

colangite supurativa recorrente e colangiopatia associada à infecção pelo HIV.12

Em pacientes que apresentam características clínicas e laboratoriais de CEP com

estenoses e dilatações nas vias biliares, a presença de cálculos intra-hepáticos em exame

de imagem não descarta o diagnóstico, uma vez que podem secundários à estase biliar, à

cirurgia prévia e à própria doença das vias biliares. O quadro clínico, a distribuição dos

achados colangiográficos e a presença ou não de DII devem ser considerados ao se

avaliar um colangiograma anormal quanto à natureza do processo primário ou

secundário.

A CEP está fortemente associada às DII. Nas grandes séries europeias e norte-

americanas, a prevalência de DII em PSC oscila entre 60% e 80%13. A associação mais

frequente é com a colite ulcerativa. Assim, a colonoscopia com múltiplas biópsias está

sempre indicada na avaliação inicial de todos os pacientes com CEP, mesmo que

assintomáticos. Habitualmente, a DII antecede o aparecimento da CEP em anos, porém a

apresentação pode ser concomitante ou anteceder o seu diagnóstico. Naqueles que já têm

diagnóstico de DII, a colonoscopia deve ser periódica para rastreamento de carcinomas

colônicos10.

Pacientes com características clínicas, laboratoriais e histológicas de CEP, porém

com colangiografia normal são classificados como CEP de pequenos ductos.

O diagnóstico diferencial com outras causas de colestase intra-hepática nesta situação é

bastante desafiador. A presença de DII concomitante, assim como a exclusão de outras

causas, principalmente as medicamentosas, podem favorecer o seu diagnóstico.10

Os achados da biópsia podem fazer o diagnóstico da CEP, Entretanto, em estágios

iniciais da doença as alterações são inespecíficas, diagnosticando-se apenas a presença de

doença hepatobiliar. A fibrose concêntrica periductal (aspecto em casca de cebola) é

característica clássica da CEP, mas seu achado é infrequente e também pode ser

encontrada nas colangites secundárias14.

A biópsia hepática deve ser sempre realizada naqueles que têm suspeita de CEP

de pequenos ductos. Naqueles em que o diagnóstico da CEP é feito pela colangiografia

(endoscópica ou por ressonância magnética), a biópsia hepática não está indicada10.

Quando se suspeita de CEP de pequenos ductos ou quando há dúvida quanto à presença

de síndrome de sobreposição, a biópsia deve ser sempre indicada. Esta última situação é

suspeitada quando ocorrem elevações desproporcionais das aminotransferases,

especialmente se o fator antinúcleo (FAN) e/ou o anticorpo antimúsculo liso (AML)

forem positivos e/ou a IgG sérica estiver aumentada10.

Nas doenças hepáticas crônicas avançadas os exames de imagem demonstram

uma rarefação das vias biliares decorrentes da distorção do parênquima. Na CEP,

alterações semelhantes podem ocorrer, dificultando ainda mais o diagnóstico diferencial.

Alterações colangiográficas típicas de CEP, principalmente nas vias biliares extra-

hepáticas, e a associação com DII, são importantes neste contexto.

Recomendações:

1. Pacientes com diagnóstico de colestase devem realizar colangiografia por ressonância

magnética ou endoscópica para se diagnosticar CEP. (Classe Ia)

2. A biópsia hepática está indicada para aqueles pacientes com suspeita de CEP de

pequenos ductos, ou seja, com colangiografia normal. Naqueles com diagnóstico

colangiográfico de CEP a biópsia é desnecessária. (Classe Ib)

3. Pacientes com aminotransferases elevadas (> 5 vezes o normal) devem realizar biópsia

hepática para se afastar síndrome de sobreposição de CEP com hepatite autoimune.

(Classe Ib)

4. Colonoscopia é recomendada para todos os pacientes com diagnóstico de CEP no

início do tratamento. Múltiplas biópsias devem ser realizadas mesmo que o exame seja

considerado normal. (Classe Ia)

5. Pacientes com diagnóstico de DII devem realizar colonoscopias periódicas após o

diagnóstico de CEP para rastreamento de câncer colorretal. (Classe Ib)

Tópico II. Tratamento farmacológico da CEP

Roberto José de Carvalho Filho (SP)

Não há opções de tratamento farmacológico que comprovadamente sejam capazes

de modificar a história natural da CEP. Entretanto, o ácido ursodesoxicólico (AUDC), um

epímero do ácido quenodesoxicólico, tem sido amplamente utilizado no manejo de

portadores de CEP desde a década de 9015. Os mecanismos potenciais de ação do AUDC

nas hepatopatias colestáticas envolvem: 1) aumento da hidrofilia do pool circulante de

ácidos biliares (AB); 2) estimulação da secreção hepatobiliar de AB, de ânions orgânicos

e inorgânicos e de trifosfato de adenosina (ATP); 3) redução da citotoxicidade contra

hepatócitos e colangiócitos induzida por AB e citocinas; e 4) efeitos imunomodulatórios e

anti-inflamatórios16. É importante enfatizar que a contribuição relativa de cada um destes

mecanismos no efeito anticolestático do AUDC é desconhecida. No contexto da CEP, o

AUDC foi avaliado em doses baixas (10 a 15 mg/kg/dia), intermediárias (17 a 23

mg/kg/dia) e altas (25 a 30 mg/kg/dia), em diversos estudos clínicos, compilados em três

meta-análises17-19. Além de possuírem doses e desenhos diversos e alto risco de vieses,

estes estudos usaram critérios de resposta diferentes e, em geral, incluíram grande

contingente de pacientes com doença avançada, o que dificulta a obtenção de conclusões

definitivas sobre a eficácia e segurança do AUDC na CEP. Entretanto, a despeito das

limitações metodológicas citadas e até que novas evidências sejam geradas em estudos

adicionais, pode-se concluir que: a) doses baixas de AUDC podem resultar em melhora

clínica e bioquímica, mas sem incremento na sobrevida; b) doses elevadas podem ter

impacto negativo sobre a evolução da doença, mesmo em pacientes com doença precoce;

e c) doses intermediárias podem induzir resposta bioquímica e histológica, sem

associação com eventos adversos graves, mas com impacto ainda incerto sobre a

sobrevida.

Portadores de CEP sob tratamento com AUDC devem ser periodicamente

monitorados com exame clínico e testes hepáticos habituais, com dois objetivos

principais: determinar resposta ao tratamento e identificar eventual progressão da doença.

Recentemente, três estudos identificaram evolução clínica favorável em portadores de

CEP que apresentaram redução significativa do nível sérico da FA, definida como

normalização da FA ou redução para níveis inferiores a 1,5 vez o limite superior da

normalidade em qualquer momento do seguimento ou redução ≥ 40% após 1 ano de

tratamento com AUDC20-22. Embora estes critérios careçam de validação prospectiva, eles

podem ser úteis para fins prognósticos. Todavia, é importante ressaltar que a resposta

pode ocorrer tardiamente (após dois anos de terapia) e que a suspensão do AUDC pode

ocasionar piora clínica e laboratorial significativa15,23. Assim, não há evidências de que o

AUDC deva ser interrompido na ausência de resposta, exceto nos casos suspeitos de

progressão da doença relacionada ao próprio AUDC. Agravamento do prurido e/ou

fadiga, piora dos testes hepáticos de síntese, elevação progressiva da FA sérica e

surgimento/aumento/ruptura de varizes esofagogástricas são indícios de progressão da

doença.

Atualmente, não existem alternativas farmacológicas para o tratamento específico

da CEP. Agentes antifibróticos (colchicina, penicilamina, silimarina, etc.),

antimicrobianos (vancomicina, minociclina, metronidazol), imunobiológicos

(infliximabe, etanercept) e imunossupressores (prednisona, prednisolona, budesonida,

azatioprina, metotrexato, tacrolimo, ciclosporina, micofenolato mofetil/sódico) não se

mostraram eficazes e/ou seguros no tratamento da CEP e o seu não é recomendado10. São

exemplos de drogas promissoras sendo avaliadas em ensaios clínicos em andamento:

ácido 24-norursodesoxicólico (homólogo do AUDC; identificador NCT01755507 no sítio

ClinicalTrials.gov), ácido docosahexaenoico (ácido graxo do tipo ômega-3;

NCT00325013), ácido obeticólico (agonista do receptor farnesoide X; NCT02177136),

BTT1023 (anticorpo anti-Vap-1; NCT02239211) e simtuzumab (anticorpo monoclonal

humanizado contra a enzima lisil oxidase-like 2 [LOXL2]; NCT01672853).

Bezafibrato foi utilizado com sucesso como alternativa farmacológica na CEP em

poucos casos relatados na literatura, de tal forma que não há evidências suficientes para

recomendar seu uso24,25.

Corticosteroides e outros agentes imunossupressores não são recomendados para

o tratamento da CEP, exceto nos casos de CEP com características semelhantes à HAI, a

assim chamada síndrome de sobreposição CEP-HAI3. Neste contexto, o esquema

combinado com prednisona e azatioprina é indicado, habitualmente em associação com o

AUDC. Imunossupressão (corticosteroide em monoterapia ou em combinação com

azatioprina) é também recomendada para o tratamento da colangite esclerosante

associada a IgG43. Neste caso, o tratamento tem duração mínima de três meses, podendo

ser necessária terapia de manutenção em caso de recidiva ou resposta incompleta.

Os ensaios clínicos randomizados mais robustos26,27 e duas meta-análises

concluíram não haver impacto significativo do uso de AUDC na incidência de

colangiocarcinoma17,18. Não há evidências de que o uso de AUDC reduza o risco de

desenvolvimento de câncer de vesícula biliar em portadores de CEP. Quanto ao câncer

colorretal (CCR), o real impacto do uso de AUDC permanece indefinido, com dois

estudos sugerindo algum efeito protetor28,29, quatro estudos observando ausência de

impacto30-33 e um estudo indicando aumento do risco de CCR em usuários de AUDC34.

Recente meta-análise concluiu não haver associação entre o uso de AUDC e o risco de

CCR ou displasia em adultos com CEP e DII35. Refletindo a controvérsia, enquanto a

diretriz americana não recomenda o uso de AUDC como agente de quimioprofilaxia

contra o CCR10, a diretriz europeia o sugere para pacientes de alto-risco (presença de

colite extensa, história familiar positiva ou CCR prévio), embora reconheça a existência

de evidências limitadas3.

Em geral, a fertilidade não é afetada e a gravidez é bem tolerada em portadoras de

CEP bem controlada36-38. A presença de CEP parece estar associada à ocorrência de parto

prematuro, com possível contribuição da presença de DII em atividade37,38. Não há risco

aumentado de malformações congênitas ou outros desfechos adversos da gravidez37,38. O

AUDC, qualificada como classe B pelo FDA (Food and Drug Administration, Estados

Unidos da América), parece ser seguro ao ser usado no segundo ou terceiro trimestres de

gestação37. Mesmo seu uso precoce, durante o primeiro trimestre, não foi associado a

efeitos negativos na mãe ou no feto37. Exacerbação da CEP, piora do prurido ou prurido

de novo podem ocorrer durante a gravidez ou no puerpério, requerendo início ou aumento

de dose do AUDC e, eventualmente, ocasionando parto prematuro36-39. Em um estudo,

gestantes em uso de AUDC mais frequentemente apresentaram testes hepáticos estáveis,

quando comparadas àquelas que não usavam a droga37. O AUDC é excretado no leite

materno em pequena quantidade e seu uso não foi associado a efeitos colaterais em

recém-nascidos40,41.

Recomendações:

1. Após discussão detalhada sobre riscos e benefícios da terapia e sobre as limitações dos

dados disponíveis, o uso de AUDC em doses intermediárias (17 a 23 mg/kg/dia) deve ser

considerado para pacientes adultos com CEP. (II b)

2. Portadores de CEP sob tratamento com AUDC devem ser periodicamente monitorados

com exame clínico e testes hepáticos, a fim de determinar resposta ao tratamento e

identificar eventual progressão da doença. (I)

3. Em pacientes em uso de AUDC, a normalização ou redução significativa dos níveis

séricos da FA sugere melhor prognóstico. (II a) Não há evidências de que o AUDC deva

ser interrompido na ausência de resposta, exceto quando há progressão da doença

possivelmente relacionada ao próprio AUDC. (II a)

4. Não há evidências suficientes para recomendar o uso de fibratos ou outras alternativas

farmacológicas como terapia específica para a CEP. (II b)

5. Imunossupressão com corticosteroide em monoterapia ou em combinação com

azatioprina é recomendada nos casos de CEP com características de HAI e para o

tratamento da colangite esclerosante associada a IgG4. (I)

6. Não há evidências de que o uso de AUDC reduza o risco de desenvolvimento de

colangiocarcinoma ou câncer de vesícula biliar em portadores de CEP. (III) Os dados

disponíveis na literatura não permitem concluir se o uso de AUDC se associa a menor

risco de câncer colorretal. (II b)

7. A gravidez é geralmente bem tolerada em portadoras de CEP compensada, mas parece

existir risco aumentado de parto prematuro.(II a) O uso de AUDC pode ser considerado

durante a gestação, preferencialmente após o primeiro trimestre. (II a)

Tópico III. Tratamento endoscópico da CEP

Dalton Marques Chaves (SP) e Gustavo Oliveira Luz (SP)

O tratamento endoscópico está indicado na presença de estenose dominantes

sintomáticas, que ocorrem em 10%-30 % dos casos de CEP42,43, sendo as localizações

habituais o hilo hepático, o hepático comum ou o colédoco. Os pacientes mais propensos

a serem beneficiados são os que sofrem de icterícia, piora bioquímica progressiva ou com

colangites de repetição e apresentam estenoses dominantes extra-hepáticas. Sugere-se

evitar a CPRE em pacientes com insuficiência hepática avançada em lista de transplante,

devido risco de desencadear deterioração clínica.

O tratamento das estenoses resulta em melhora clínica e bioquímica em

aproximadamente 80% dos pacientes não cirróticos44. O tratamento endoscópico não deve

atrasar a indicação do transplante hepático, por ser o único tratamento que demonstrou

alterar a história natural dos pacientes com CEP.

Os estudos sobre o assunto são de observação de resultados terapêuticos tipo

coortes, sem ensaios clínicos controlados e randomizados.

As principais complicações da CPRE em pacientes com CEP são pancreatite,

colangite, hemorragia, perfuração e piora da colestase com deterioração clínica

progressiva. A CPRE causa mais complicações quando é realizada nos pacientes com

colangite ou icterícia do que na investigação diagnóstica (14% vs. 2%). Pancreatite e

colangite pós-CPRE tem sido reportado em 5%-7% e 1 % dos pacientes,

respectivamente45.

Pacientes com suspeita de CEP submetidos a CPRE devem sempre estar em uso

de antibióticos para prevenir colangite ascendente3. Fatores preditivos para complicação

pós CPRE em pacientes com CEP incluem: cirrose, doença de Crohn, HAI, nível de

experiência do examinador, realização de papilotomia e dilatação biliar46. O surgimento

de sintomas novos ou piora dos sintomas pré-existentes em pacientes com CEP levanta a

hipótese de estenose dominante. Quando presentes, a hipótese de colangiocarcinoma deve

ser investigada. A utilização de escova citológica ou biópsia facilita o diagnóstico de

colangiocarcinoma.

Como opção de tratamento endoscópico das estenoses, temos as próteses e os

dilatadores (balões e sondas). Em estudo retrospectivo, o uso isolado da dilatação ou

associado ao uso de próteses (stents) melhorou a drenagem e reduziu os sintomas dos

pacientes com CEP47. Neste estudo, o uso combinado de dilatação e colocação de stent

foi associado a maior incidência de complicações, quando comparado ao uso isolado da

dilatação.

Nos pacientes com próteses, estas devem ser trocadas a cada 2-3 meses para evitar

obstrução e colangite. Alguns pacientes requerem até 12 meses para resolução das

estenoses. A principal desvantagem das próteses se dá pelo alto risco (50%) de obstrução

e subsequente colangite e sepse. O uso das próteses por um curto período de tempo

(média de 11 dias) tem sido defendido em alguns estudos48, com bons resultados em

relação a melhora clínica. Não há estudos randomizados e controlados comparando o uso

isolado de dilatação vs. stent.

Recomendações:

1. O tratamento endoscópico da CEP está indicado na presença de estenoses dominantes

sintomáticas. (I) Há melhora clínica e bioquímica em aproximadamente 80% dos

pacientes não cirróticos. (Classe IIa)

2. O tratamento endoscópico das estenoses pode ser feito com próteses (stents) e

dilatadores (balões e sondas). (Classe IIb) Não há estudos randomizados e controlados

comparando-se as duas formas de tratamento.

Tópico IV. Peculiaridades no Diagnóstico e Tratamento da CEP na Infância

Irene Kazue Miura (SP)

A CEP é incomum em crianças, com incidência menor que 20% do relatado em

adultos (0,23 casos/100.000 pessoas-ano). Existem cerca de 250 casos descritos nas

diversas casuísticas. Os escassos dados publicados na faixa pediátrica limitam o

desenvolvimento de recomendações baseadas em evidência sobre o diagnóstico e

tratamento dos pacientes com CEP 10,49.

As manifestações clínicas iniciais das crianças com CEP são similares às dos

adultos e outras doenças colestáticas: fadiga, dor abdominal, febre, perda de peso,

icterícia, prurido, hepatomegalia, ascite, hemorragia digestiva e esplenomegalia. Cerca de

20% dos pacientes são assintomáticos. Algumas características são peculiares à infância,

tais como retardo de crescimento e atraso da puberdade50,51.

A CEP em crianças não parece ser uma doença do adulto em estágio mais

precoce. Algumas doenças hereditárias e defeitos imunológicos que geralmente começam

na infância podem ter quadro clínico semelhante à CEP. Por exemplo, defeitos do gene

ABCB4 podem ser causa provável de CEP de pequenos ductos. A síndrome de

sobreposição HAI e CEP é significativamente mais frequente e o colangiocarcinoma

muito mais raro em crianças10,49,52. A CEP associada ao IgG4 elevado ainda não foi

relatada na infância50.

A suspeita clínica baseia-se nos achados clínicos e laboratoriais e o diagnóstico é

feito pelos achados histológicos e pela colangiografia. Causas secundárias devem ser

excluídas. A atividade da GGT é o marcador mais sensível de doença biliar, estando

alterada à época do diagnóstico em cerca de 97% das crianças com CEP. A FA elevada

pode estar associada ao crescimento ósseo10,49,50,51. A relação GGT/AST pode ser útil na

triagem de pacientes com síndrome de sobreposição HAI e CEP50. Em comparação com

os adultos, os níveis de aminotransferases tendem a ser maiores nas crianças e os de

bilirrubinas menores, porque as estenoses dominantes e colangiocarcinoma são menos

frequentes10, 49,50,51,53.

A biópsia hepática é importante em crianças, especialmente para o diagnóstico de

CEP de pequenos ductos ou de doença imunomediada associada. As alterações mais

características de CEP são edema e fibrose concêntrica periductal, com aspecto em casca

de cebola. Outros achados incluem proliferação ductular, inflamação periductal e graus e

tipos variáveis de inflamação portal e ductopenia10,49,50,51,53,54.

Os achados colangiográficos são semelhantes aos de adultos: irregularidade da

parede do ducto biliar, estenoses multifocais, dilatação focal, aspecto em colar de contas,

diminuição da arborização periférica. O comprometimento pode ser intra e extrahepático

(40-56%), intrahepático (14-50%) ou extrahepático (2-15%). Cerca de 36% dos

pacientes com a árvore biliar normal apresentam CEP de pequenos ductos à biópsia

hepática10,49,50,51. A colangiografia por ressonância magnética é o exame de imagem de

primeira escolha, por ser não invasiva e ter menor risco de complicações. A CPRE pode

ser indicada quando a colangiografia por ressonância magnética não for diagnóstica

(fases precoces da CEP) ou quando houver necessidade de dilatação de estenoses

dominantes ou de pesquisa de colangiocarcinoma por escovação do colédoco para

citologia10, 49,50,51.

O risco de colangiocarcinoma é muito baixo na faixa etária pediátrica 10,50,54. O

paciente mais jovem relatado tinha 14 anos de idade e apresentava colite ulcerativa de

longa duração50.

A associação de CEP com DII varia de 33% a 81%. Recomenda-se colonoscopia

em todo caso novo de CEP, mesmo naqueles assintomáticos. Se a colonoscopia inicial for

normal, repetir somente se surgirem sintomas gastrointestinais. A recomendação da

colonoscopia de vigilância é dificultada pelo reduzido risco de adenocarcinoma,

especialmente nos pacientes menores que 16 anos de idade 10,49,50.

Atualmente não há tratamento farmacológico que altere a progressão da doença e

melhore o prognóstico. O uso do UCDA, apesar do seu potencial em induzir melhora

bioquímica e histológica, requer estudos adicionais para determinar o seu benefício a

longo prazo 10,49,50,51,53,55. Antibióticos, como por exemplo, vancomicina oral, estão em

investigação com alguns resultados promissores50,51,53,56.

Estenoses dominantes são menos comuns em crianças e podem ser tratadas com

dilatação com balão e/ou colocação de stent. Apesar dos riscos associados (pancreatite,

colangite aguda), a dilatação pode melhorar a sobrevida livre de transplante50,51.

Recomendações:

1. A CEP na infância é incomum. Dados publicados são escassos e não permitem ainda o

desenvolvimento de recomendações baseadas em evidências (Classe IIb).

2. Manifestações clínicas iniciais na criança são similares aos adultos. Entretanto, não

parece ser doença do adulto em estágios mais precoces (Classe IIb).

3. Biópsia hepática é importante na infância principalmente para diagnóstico diferencial

entre CEP de pequenos ductos e doença imunomediada (Classe IIa).

4. O risco de colangiocarcinoma na CEP da infância é baixo (Classe IIb).

5. Colonoscopia deve ser realizada em todo caso novo. Se for normal, repetir apenas se

houver sintomas gastrointestinais. Não deve ser indicada como rastreamento para câncer

colorretal (Classe IIa).

6. Não há tratamento farmacológico que altere a história natural da CEP na infância.

Estenoses dominantes são incomuns na infância. O tratamento endoscópico (dilatação

com sondas e/ou colocação de stent) pode melhorar a sobrevida livre de transplante

(Classe IIb).

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MÓDULO III: CIRROSE BILIAR PRIMARIA

Coordenadora: Cynthia Levy (EUA)

Tópico I. Formas de apresentação, quadro clínico e critérios diagnósticos

Michele Harriz (SP)

Patrícia Oliveira (SP)

Atualmente, mais da metade dos pacientes com CBP apresenta-se assintomática

ao diagnóstico. Na vigência de sintomas, fadiga e prurido são os mais descritos, presentes

em até 70% dos casos. A etiologia da fadiga é desconhecida, mas acredita-se que esteja

relacionada à disfunção autonômica. Os pacientes apresentam sonolência diurna e não

melhoram com o tratamento da doença. Na avaliação de pacientes com fadiga é preciso

excluir hipotireoidismo, insuficiência adrenal, anemia, distúrbios do sono e transtorno do

humor depressivo. O prurido é o sintoma mais específico da CBP. Ele pode ser localizado

ou difuso, mais grave durante a noite, e muitas vezes incapacitante interferindo na

qualidade de vida. Pode ocorrer meses ou anos antes da icterícia e geralmente apresenta

melhora com a progressão da doença. Algumas vezes, o prurido inicia-se na gestação e

persiste após o parto, diferente da colestase intra-hepática da gravidez, doença em o

prurido desaparece caracteristicamente após o parto. A patogênese do prurido parece ser

multifatorial, incluindo alterações na produção e excreção de sais biliares, alterações nos

metabólitos da progesterona e histamina, e aumento na concentração de opióides

endógenos. Recentemente, pesquisas indicam que os níveis de ácido lisofosfatídico e da

autotaxina lisofosfolipase, enzima produtora daquele ácido, estão elevadas e parecem

contribuir significativamente na patogênese do prurido.

A presença de sintomas se correlaciona com sobrevida média sem transplante de 5

a 8 anos, além do maior risco de desenvolvimento da hipertensão portal.

Aproximadamente 25% dos pacientes sintomáticos irão progredir para insuficiência

hepática em 10 anos. 14 Ao diagnóstico, 42% a 66% dos pacientes assintomáticos

apresentam doença em estádio histológico inicial (I e II) enquanto 82% dos sintomáticos

apresentam-na em estádio avançado (III e IV). Os pacientes sintomáticos parecem

progredir mais frequentemente para cirrose e suas complicações, além de demonstrarem

menor resposta ao tratamento com AUDC. 15

Entre as manifestações extra-hepáticas mais comuns, observamos a osteoporose,

hipercolesterolemia e a hiperpigmentação cutânea. Portadores de CBP em estádio

avançado apresentam risco aumentado de 5 vezes para desenvolvimento de osteoporose

quando comparados aos pacientes em estádio precoce.

Pacientes com CBP AAM negativo não exibem qualquer diferença quanto à

apresentação clínica ou progressão da doença quando comparados aos casos AAM

positivo. Os AAN estão presentes em 30-50% dos casos, e podem apresentar padrões

específicos para CBP. Anticorpos anti-gp210 e anti-p62, que exibem padrão à

imunofluorescência de envelope nuclear, são considerados marcadores de pior

prognóstico, pois associam-se à hepatite de interface e inflamação lobular mais graves e à

presença de ductopenia, o que resultaria em progressão mais frequente para insuficiência

hepática.16 Em contrapartida, o anticorpo anticentrômero, frequentemente encontrado na

esclerodermia, quando presente na CBP (o que ocorre em até 30% dos casos) pode ser

marcador de desenvolvimento de esclerodermia associada à CPB no futuro.17 Estudos

recentes vêm discutindo a presença do anticorpo anticentromérico como marcador

prognóstico, aparentemente relacionado com maior risco de desenvolvimento de

hipertensão portal e suas complicações. 16

A frequente associação da CBP com outras doenças autoimunes hepáticas ou

extra-hepáticas tem sido considerada uma das justificativas para classificar a CBP como

doença autoimune. Ocorrência de sobreposição com hepatite autoimune (CPB/HAI) tem

sido descrita na literatura em 2 a 20% dos casos de CBP. 18 A síndrome de sobreposição

está discutida em detalhes no tópico correspondente.

A síndrome sicca é a doença autoimune mais comum, presente em 60% a 80%

dos casos, e deve ser pesquisada com os testes de Schirmmer e Rosa Bengala após queixa

de xeroftalmia. A tireoidite de Hashimoto está presente em até 20% dos pacientes. A

esclerodermia/fenômeno de Raynaud também é frequente em associação a CBP, com

prevalência que pode variar de 3-50% em trabalhos mais antigos. Publicações de

estudos epidemiológicos mais recentes mostraram que 8% dos pacientes portadores de

CBP apresentavam esclerodermia concomitantemente. Em contrapartida, os portadores

de esclerodermia apresentaram positividade para o AAM em 25% dos casos. Há risco

aumentado de Fenômeno de Raynaud em até 4 vezes quando comparado à população

geral, independentemente da associação com esclerodermia. A prevalência da artrite

reumatóide (AR) é de 1,8% a 5,6%, enquanto a prevalência do AAM na AR é de 18%. A

associação com polimialgia reumática tem sido descrita em alguns relatos de caso e lupus

eritematoso sistêmico ocorre em 2,7% a 7,5 % dos casos de CBP. Quadros autoimunes

endocrinológicos, com exceção a tireoidite de Hashimoto, como o diabetes melitus e a

doença de Addison são pouco comuns. Entre as doenças gastroenterológicas,

encontramos a doença celíaca, prevalente em 6% dos portadores de CBP, enquanto cerca

de 3% dos pacientes celíacos tem CBP. O rastreio da doença celíaca apenas é

recomendado em caso de suspeita clínica.19

A alta concordância em gêmeos monozigóticos (63%), a maior prevalência de

AAM em familiares de primeiro grau de pacientes com CBP, bem como a frequente

associação com outras doenças autoimunes no paciente e em familiares de primeiro grau

são sugestivos da participação do componente genético na fisiopatologia da CBP.20-22

Apesar do beneficio do rastreamento ainda não ter sido demonstrado, recomenda-se

checar a fosfatase alcalina sérica nos parentes de primeiro grau maiores que 18 anos, e se

houver alteração, investigar a presença de AAM.

A casuística do grupo de doenças autoimunes e colestáticas do HC-FMUSP é

composta de 246 pacientes com CBP diagnosticadas no período de 1995 a 2013. Para

ilustrar a apresentação da doença na população Brasileira, apresentamos um resumo dos

dados clínicos e laboratoriais relevantes na Tabela 3.

O número de diagnósticos de CBP tem aumentado progressivamente ao longo dos

anos, provavelmente em consequência do maior acesso populacional a testes bioquímicos

de rotina em que se evidenciam anormalidades das enzimas colestáticas, permitindo o

diagnóstico da doença, muitas vezes, em fase ainda assintomática. Nessa avaliação

inicial, propõe-se o seguinte algoritmo descrito na Figura 1.

Os critérios diagnósticos propostos classicamente pela AASLD são de fácil

aplicabilidade na prática clínica e devem ser adotados na avaliação inicial dos pacientes

em que haja suspeita de CBP. A presença de dois dos três critérios abaixo são suficientes

para o diagnóstico,1 incluindo evidências bioquímicas de colestase, com elevação

predominante de fosfatase alcalina (FA); presença de anticorpos antimitocôndria (AAM)

e análise histológica revelando a presença de colangite destrutiva não supurativa.

A pesquisa de AAM deve ser feita inicialmente por IFI em tecidos de roedores e

em células HEp-2, por ser método facilmente disponível e padronizado em nosso país.2

Este marcador está presente em cerca de 90-95% dos pacientes. A detecção do AAM em

pacientes sem manifestação clínica ou alteração laboratorial é considerada forte marcador

do desenvolvimento de CBP, o que ocorre em até 76% dos casos após até 10 anos da

detecção do mesmo.

Títulos de AAM inferiores a 1:80 podem estar presentes em indivíduos normais

(<1% da população geral), e, portanto, devem ser interpretados com cautela.2,3 Os AAM

podem estar presentes em outras condições (geralmente em baixos títulos) como lúpus

eritematoso sistêmico, síndrome do anticorpo antifosfolípide, anemias hemolíticas

autoimunes, doença hepática alcoólica e hepatite C.4 Sempre que necessária, a

confirmação por ELISA ou por immunoblotting deve ser feita, para detectar a presença

de anticorpos contra enzimas do complexo 2oxoácido desidrogenase, considerados

específicos de CBP, embora sua presença tenha sido descrita em outras situações, como

hepatite C e hepatite autoimune.5,6 A pesquisa desses anticorpos é particularmente útil em

casos de CBP AAM negativo. A pesquisa por ELISA ou imunoblotting dos marcadores

anti-gp210 e anti-sp100 (anti-PML ou anti-sp140) também é útil neste contexto, mas

deve ser feita em laboratórios especializados em centros terciários, considerando seu

custo e estrutura necessária para sua realização.

Além do AAM, deve-se pesquisar anticorpos antinucleares (AAN), detectados em

até metade dos pacientes. Os padrões nucleares tipo membrana nuclear (rim-like

membranous pattern), direcionado aos antígenos gp210 e p62, e o nuclear pontilhado com

pontos isolados (multiple nuclear dots), direcionado a várias proteínas, incluindo a sp-100

e proteína promielocítica, são exemplos de AAN considerados específicos para CBP.

Outro padrão que, embora não específico, pode ser encontrado na CBP é o centromérico.7

Esse padrão com frequência, mas nem sempre, está presente em portadores das

enfermidades esclerose sistêmica, síndrome de Sjögren ou com fenômeno de Raynaud

isolado. Portanto, a pesquisa dos padrões do AAN pode ser útil não só para detecção de

AAM, como também para diagnóstico de CBP AAM negativo. Além disso, a reatividade

de anticorpos anti-gp210 e anti-centrômero pode estar associada com progressão mais

rápida para falência hepática e hipertensão portal, portanto fornecendo informação

prognóstica.3,8

A colangite destrutiva não supurativa envolvendo os ductos biliares interlobulares

é típica, e um dos critérios diagnósticos de CBP. O infiltrado inflamatório é composto por

linfócitos, plasmócitos, macrófagos, eosinófilos e algumas vezes por granuloma

epitelióide. Quando essa lesão biliar é bastante exuberante, chamamos de lesão biliar

florida (“florid duct lesion”). Embora seja útil para avaliar prognóstico e tratamento, a

biópsia hepática não é necessária para o diagnóstico. A biópsia está indicada nos casos

em que a pesquisa de AAM é negativa ou com achados atípicos de CBP, como por

exemplo na suspeita de síndromes de sobreposição, ou ainda quando outras

possibilidades diagnósticas precisam ser descartadas (por exemplo: lesão hepática por

drogas, presença concomitante de esteatohepatite não-alcoólica, entre outros).

A avaliação histológica classifica a CBP em 4 estádios: Estádio I é caraterizado

por infiltrado inflamatório restrito ao espaço porta, com ou sem a colangite destrutiva não

supurativa descrita acima. O estádio II caracteriza-se pela presença de hepatite de

interface enquanto no estádio III há distorção da arquitetura hepática e presença de septos

de fibrose. Finalmente, no estádio IV observa-se cirrose, com nódulos de regeneração.

No entanto, o estadiamento da CBP não requer obrigatoriamente a análise histológica e

pode ser feito de forma não invasiva, quando estiver indicado.

Métodos não invasivos são promissores na avaliação e estadiamento de pacientes

com CBP, embora os estudos ainda sejam preliminares. Estudo recente buscou identificar

variáveis com valor prognóstico em 386 pacientes com CBP.9 Nesse estudo, o índice

APRI (AST/platelet ratio index) maior que 0,54 no momento da avaliação inicial

relacionou-se a maior risco de óbito ou transplante hepático (RR 2,4), independentemente

da resposta ao tratamento com AUDC. A elastografia (FibroScan™) está entre os

melhores métodos não invasivos para diagnóstico de estádios mais avançados de fibrose

na CBP, especialmente cirrose, com cut-off de 16.9 kPa.10 Em estudo comparativo, sua

performance foi melhor que a dos testes bioquímicos, e o aumento da rigidez hepática em

exames seriados se relacionou a maior frequência de descompensação clinica, morte ou

transplante hepático. Em outro estudo que incluiu 61 pacientes, a elastografia por ARFI

(acoustic radiation force impulse), apresentou áreas sob a curva ROC (AUROC) de 0,83,

0,93 e 0,9 para os estádios ≥II, ≥III, e IV respectivamente.11 Os valores de cut-off ideais

para as ondas de cisalhamento (shear wave velocity) foram 1,51 m/s, 1,79 m/s e 2,01 para

estádios ≥ II, III, e IV respectivamente.

Considerando a ocorrência por vezes precoce de varizes esofágicas na CBP, o

índice de Newcastle é outro meio não invasivo utilizado para predizer o risco de varizes

(AUROC 0.86), evitando endoscopias desnecessárias.12 O cálculo é simples, levando em

consideração valores de albumina, da fosfatase alcalina e das plaquetas e pode ser feito

pelo link http://www.uk-pbc.com/media/sites/researchwebsites/uk-pbc/pbc130328.html.

Alternativamente, podemos utilizar o índice prognóstico da Clínica Mayo (Mayo risk

score), em que com valores ≥ 4,5 indicam maior risco de varizes e a necessidade de

proceder exame endoscópico.13

Recomendações:

1) Deve-se utilizar os critérios da AASLD para avaliação inicial do pacientes com CBP

(Classe I) Pacientes com 2 dos 3 critérios abaixo preenchem critério para diagnostico de

CBP

• Elevação crônica da fosfatase alcalina

• Presença de anticorpos antimitocôndria

• Biópsia hepática mostrando colangite destrutiva não supurativa

2) Quanto à avaliação sorológica:, títulos de AAM ≥ 1:80 são considerados significativos

(Classe I). Anticorpos contra enzimas do complexo 2 oxoácido desidrogenase devem ser

solicitados se o AAM não for reagente, ou quando os títulos forem < 1:80 ou se o padrão

não for típico (Classe I)

3) Pesquisa e caracterização dos padrões de AAN por IFI em células HEp-2 ou,

alternativamente, por immunoblotting ou ELISA para AAN específicos para CBP, deve

ser solicitada em pacientes soronegativos (Classe IIa)

4) Quanto à biópsia hepática, é recomendada em pacientes AAM negativos e/ou quando

houver suspeita de doenças hepáticas associadas (Classe I).

5) Métodos não invasivos para estadiamento de CBP estão em estudo e ainda não podem

ser recomendados de rotina (Classe IIb)

Tópico II. Tratamento com o ácido ursodesoxicólico

Cláudia Couto (MG)

Ácido ursodesoxicólico (AUDC), o epímero 7-b do acido quenodesoxicólico, é

um ácido biliar hidrofílico natural com menos propriedades hepatotóxicas, que tem sido

utilizado há mais de duas décadas para tratamento de pacientes com CBP. Seu efeito na

CBP estaria relacionado às suas propriedades citoprotetoras, coleréticas,

imunomoduladoras e anti-inflamátorias. Atualmente, o AUDC é recomendado pelas

sociedades de hepatologia internacionais americana (AASLD) e europeia (EASL) como

tratamento inicial para pacientes com diagnóstico de CBP e elevação de enzimas

canaliculares (principalmente a FA), independentemente do estágio histológico da

doença. A recomendação baseia-se em vários estudos placebo controlados, análises

combinadas e estudos caso-controle de longo prazo.1,23 Recomenda-se AUDC 13-15

mg/kg/dia, administrado em dose única ou em dose dividida em até quatro vezes,

continuamente, para tratamento da CBP. Efeitos colaterais são mínimos e infrequentes,

havendo relatos de pequeno ganho de peso no primeiro ano de tratamento e efeitos

gastrointestinais menos importantes.

Estudos anteriores ao tratamento com AUDC mostraram sobrevida média livre de

transplante variando entre 10 a 15 anos em pacientes com CPB sem tratamento, sobrevida

esta que era mais baixa em relação à população geral pareada por sexo e idade. O

tratamento com AUDC reduz os níveis séricos de bilirrubinas, FA, GGT, colesterol total

e IgM.24,25 Verificou-se ainda retardo na progressão histológica da doença e retardo na

evolução para hipertensão portal com o uso de AUDC,26-28 embora não tenha sido

observado efeito no tratamento do prurido e fadiga. Análise combinada de três estudos

controlados que incluíram pacientes acompanhados por até 4 anos observou redução do

número de óbitos e aumento na sobrevida livre de transplante no grupo em tratamento.26

Esse benefício foi observado apenas em pacientes com fase avançada da doença,

caracterizada por BT maior que 1,4mg/dl. No entanto, devido a conhecida evolução lenta

da doença em fase inicial (5-10 anos), maior tempo de acompanhamento seria necessário

para se comprovar benefício do tratamento na sobrevida de pacientes em fase inicial.

Vários estudos observacionais de longo prazo realizados por diferentes grupos

demonstram que o uso de AUDC, especialmente em pacientes com doença em fases

histológicas iniciais e em pacientes com resposta bioquímica, está associado com

excelente sobrevida livre de transplante hepático. 24,29-32 Sugere-se também como

evidência adicional do benefício do uso do AUDC na CBP os números de pacientes

transplantados por CBP. Observa-se queda do números de indicações de transplante

hepático por CBP nos EUA e Europa após a utilização de AUDC em grande escala para

tratamento da CBP nas duas últimas décadas.33,34

Metanálises de estudos randomizados da biblioteca Cochrane têm questionado o

efeito do AUDC na sobrevida de pacientes com CBP. Na revisão de 2012, os estudos

avaliados permitem concluir que o AUDC parece melhorar os exames bioquímicos

hepáticos, a concentração sérica de bilirrubina e a histologia hepática. Benefícios

relacionados ao tratamento com AUDC na sobrevida geral ou na sobrevida livre de

transplante hepático não foram encontrados.35 Reitera-se que a grande maioria dos

estudos incluídos (15/16) apresenta alto risco de bias. Outras limitações da metanálise

são o relativo pequeno número de pacientes nos estudos incluídos, a heterogeneidade dos

estudos que incluíram diferentes doses de AUDC (incluindo doses sub-terapêuticas) e o

tempo de estudo médio de 24 (3-90) meses insuficiente para a avaliação de sobrevida de

uma doença com sobrevida média de 10 a 15 anos.

A resposta terapêutica ao AUDC deve ser avaliada principalmente por meio da

monitorização das enzimas canaliculares (FA).1,23,26 Cerca de 60% dos pacientes apresenta

resposta completa. Entre os pacientes que respondem ao tratamento, a melhora

bioquímica usualmente pode ser observada em 1 a 6 meses após inicio do tratamento,

ocorrendo na maioria dos casos nos primeiros 3 meses. A resposta típica caracteriza-se

por queda inicial rápida da FA, seguida por queda adicional mais lenta e progressiva.

Vários critérios para avaliação de resposta ao AUDC têm sido propostos e validados em

diferentes populações. Os principais critérios empregados na literatura estão descritos na

Tabela 4.37 Ademais, metanálise recém publicada que incluiu 15 estudos de coorte de

longo prazo, realizada pelo Global PBC Study Group incluindo 4845 pacientes, 1118

com desfecho final, verificou boa correlação entre FA e bilirrubina séricas e a sobrevida

livre de transplante.36 Quanto maior a redução dos níveis de FA após 1 ano de tratamento,

maior a sobrevida. Os autores consideram que a FA e bilirrubina total se comportam

como bons marcadores de desfecho final e podem ser utilizados na prática clínica.

Independentemente do critério de resposta empregado, cerca de 40% dos

pacientes apresenta resposta insatisfatória ao AUDC. Pacientes que mantém as alterações

bioquímicas persistentes a despeito do tratamento com AUDC e os que apresentam piora

histológica caracterizam o grupo de não respondedores. Estudos mostram que a ausência

de resposta caracteriza um grupo de pior prognóstico.28-30 Ductopenia, estágio histológico

III-IV e hepatite de interface moderada a grave, bilirrubina >1mg/dl, níveis de albumina

séricos baixos, gradiente de hipertensão portal e Mayo risk score são fatores pré-

tratamento associados ao prognóstico durante o tratamento com o AUDC.27-30,32,36

Por ser caracteristicamente uma doença que acomete mulheres acima dos 40 anos,

a gravidez não é comum em pacientes após o diagnóstico de CBP. As séries de casos de

pacientes gestantes com CBP mostram que na maioria dos casos a doença se manteve

estável durante a gravidez, sendo comum a exacerbação bioquímica após o parto.38 O

prurido pode ser um sintoma de difícil manejo durante a gravidez. O tratamento com

AUDC parece ser seguro na gravidez (categoria B, pela FDA norte-americana) e durante

a amamentação. As séries de caso sugerem que uma gravidez bem sucedida pode ser uma

expectativa em pacientes com CBP. Como durante o uso do AUDC há aumento dos

níveis de ácido litocólico, sabidamente com embriotoxicidade, deve ser considerado a sua

não utilização durante o primeiro trimestre de gravidez.

Além do AUDC, outras drogas foram testadas para tratamento inicial da CBP e

existem vários estudos em andamento. No momento, porém, não existe evidência

suficiente na literatura para se recomendar o uso de outras drogas isoladamente ou

associadas ao AUDC para o tratamento inicial da CBP. Aumentar a dose de AUDC não

se mostrou uma alternativa e não deve ser tentado.

Recomendações:

1) Todos os pacientes com cirrose biliar primária e exames bioquímicos alterados,

incluindo os assintomáticos, devem receber tratamento inicial com ácido

ursodesoxicólico na dose de 13-15 mg/dia, uso contínuo (Classe I).

2) A resposta ao tratamento deve ser avaliada após 1 ano, considerando-se FA e

bilirrubina (Classe IIa).

3) Se necessário uso concomitante de quelantes de ácidos biliares, administrar o AUDC

duas a quatro horas antes ou depois do seu uso (Classe I).

Tópico III. Tratamento do paciente sem resposta ao AUDC

Cynthia Levy (EUA)

Ao avaliar o paciente sem resposta ao AUDC é importante certificar-se de que o

mesmo esteja seguindo a prescrição corretamente, e excluir a possibilidade de associação

com outras enfermidades, como doença celíaca, esteatohepatite ou síndrome

sobreposição com hepatite autoimune. Para tanto, pode ser necessária uma avaliação

serológica adicional e/ou biópsia hepática, a critério do hepatologista. O diagnóstico e

tratamento de síndrome de sobreposição com hepatite autoimune serão discutidos no

tópico correspondente.

A resposta bioquímica ao AUDC e ainda alguns métodos não invasivos para

estadiamento são utilizados para acompanhamento clínico dos pacientes com resposta

insatisfatória ao AUDC. Vários critérios, descritos acima, já foram propostos para

identificar pacientes com maior chance de progressão ao óbito ou transplante. Qual seria

o melhor critério entre os vários existentes para selecionar os pacientes com pior

prognóstico após início do tratamento com AUDC? Em estudo recente, o “Global PBC

Study Group”, composto de 15 centros norte-americanos e europeus, avaliou 2924

pacientes com CBP tratados com AUDC e acompanhados por um tempo médio de 7

anos, e concluiu que os critérios de Rotterdam e Paris I são os mais robustos no que se

refere à relação com sobrevida em 10 anos livre de transplante.39 No entanto, outros

critérios, como Barcelona e Toronto, também mostraram valor prognóstico

independentemente dos critérios de Rotterdam e Paris I.

O mesmo grupo – Global PBC Study Group - mostrou ainda ao analisar um total

de 4845 pacientes, que tanto a FA quanto a bilirrubina apresentam valor prognóstico.36

Por exemplo, FA > 2 X limite superior da normalidade após 1 ano de tratamento com

AUDC se correlacionou com maior frequência de descompensação clínica, óbito ou

transplante hepático, com RR 2,49. A bilirrubina sérica acima de 1 mg/dL também se

correlacionou com pior sobrevida em 5, 10 ou 15 anos. De enorme importância, o

estudo mostrou que a FA e bilirrubina podem ser usados como fatores prognósticos

independentemente das características do paciente (sexo e idade maior ou menor do que

45 anos), estádio histológico da doença (inicial ou avançado) e tratamento com AUDC

(tratados e não-tratados). Diferentemente da FA, a bilirrubina aumenta tardiamente,

quando a doença já progrediu para um estádio onde a função hepática está comprometida.

Esses critérios, portanto, são úteis para identificar pacientes com pior prognóstico e que

possam se beneficiar de terapias adjuvantes.

Apesar dos pacientes com resposta incompleta ao AUDC demonstrarem pior

sobrevida em longo prazo quando comparados aos que responderam com normalização

ou queda da FA maior do que 40%,29 os primeiros ainda apresentam sobrevida melhor do

que a prevista por índices prognósticos, como Mayo Risk Score. Portanto, deve-se

continuar com o uso de AUDC na dose recomendada de 13-15 mg/kg/dia. O uso de

penicilamina, azatioprina, talidomida, silimarina, colchicina e metotrexato não encontra

respaldo na literatura disponível. No entanto, o uso de corticosteroides, como a

budesonida, é controverso e será discutido abaixo.

A budesonida é um glicocorticoide não halogenado, absorvido no intestino

delgado. Em indivíduos saudáveis, 90% da dose administrada oralmente é metabolizada

em sua primeira passagem pelo fígado. Comparada à prednisolona, a budesonida é 15-20

vezes mais potente. Dois estudos randomizados, placebo-controlados, incluíram juntos

um total de 116 pacientes, e compararam os efeitos da combinação AUDC/budesonida

com AUDC/placebo.40,41 Os resultados sugerem que a adição de budesonida 6-9 mg/dia

leva a melhora histológica, tanto da inflamação quanto da fibrose, além de melhora dos

parâmetros bioquímicos, comparado a pacientes recebendo AUDC/placebo. No entanto,

esse beneficio parece se restringir a pacientes em estádio inicial de CBP (estádios I-II); o

uso de budesonida em pacientes com estádio IV CBP foi associado ao desenvolvimento

de trombose de veia porta, e deve ser evitado. Além disso, o uso prolongado de

budesonida também causa efeitos colaterais típicos dos corticosteroides, incluindo um

decréscimo na massa óssea.

Outros agentes em investigação incluem os fibratos e os agonistas do receptor

nuclear farnesoide X (FXR).

Os fibratos são agonistas do receptor nuclear PPAR-alpha, com propriedades anti-

inflamatórias e coleréticas. Vários estudos não controlados vêm mostrando melhora

significativa na FA sérica e diminuição do nível de IgM em pacientes com CBP e

resposta incompleta a AUDC ao se administrar fibratos.42-51 Nesses estudos, a dose de

fenofibrato varia entre 100 e 200 mg/dia, e a dose de bezafibrato foi 400 mg/dia. Uma

metanálise incluindo 6 estudos ditos randomizados, todos conduzidos no Japão, concluiu

que não há evidências neste momento para confirmar ou refutar um efeito benéfico de

bezafibrato em pacientes com CBP.52 Todos os estudos foram considerados com alto

risco de viés. Portanto, ainda não há estudo randomizado, placebo-controlado, e de boa

qualidade para corroborar o uso de fibratos na prática clinica.. É importante notar que

estudo recente no Japão buscou identificar fatores associados com resposta bioquímica

aos fibratos, e concluiu que a presença de atividade inflamatória acentuada, fibrose

estádio IV e ductopenia importante estavam associados a falta de resposta.53 Portanto,

fibratos também parecem ser mais eficazes em pacientes em estádio inicial de CBP

(estádios I e II). Efeitos colaterais atribuídos aos fibratos incluem refluxo esofagiano,

náusea, mialgia e até hepatite.

O ácido obeticólico é derivado sintético, e 100 vezes mais potente, do

quenodenoxicólico, agonista natural do receptor nuclear farnesoide X (FXR). Quando

ativado, esse receptor é responsável direto pela modulação da síntese, metabolismo e

excreção dos ácidos biliares. Em estudos de fase 2, pacientes com CBP e resposta

incompleta ao AUDC foram randomizados para receber ácido obeticólico ou placebo em

combinação com o AUDC.54,55 O grupo que recebeu ácido obeticólico demonstrou queda

significativa da FA sérica comparado ao grupo recebendo placebo. O prurido foi efeito

colateral importante, especialmente nos pacientes recebendo doses mais altas de ácido

obeticólico.

Recomendações

1) Deve-se avaliar a resposta bioquímica após um ano de tratamento com AUDC, a fim

de melhor determinar o prognóstico do paciente (Classe IIa).

2) Não há consenso quanto ao melhor conjunto de critérios de resposta ao AUDC.

Sugerimos usar uma combinação de bilirrubina ≤ 1 mg/dl e/ou FA ≤ 2X limite superior

da normalidade (Classe IIa).

3) Não há consenso quanto ao tratamento dos pacientes com resposta incompleta ao

AUDC. Recomenda-se reavaliar a aderência ao tratamento e considerar a possibilidade de

diagnósticos alternativos. O uso de budesonida pode ser considerado em pacientes com

CBP estádio I-II e resposta incompleta ao AUDC (Classe IIb).

4) Ainda não há evidência suficiente para recomendar o uso rotineiro de fibratos ou

agonistas FXR em pacientes com resposta incompleta ao AUDC (Classe IIb).

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MÓDULO IV. SOBREPOSIÇÃO DE HEPATITE AUTOIMUNE (HAI), CIRROSE

BILIAR PRIMÁRIA (CBP) E COLANGITE ESCLEROSANTE PRIMÁRIA (CEP)

Coordenador: Claudia Couto

Tópico I. Diagnóstico

Paulo Lisboa Bittencourt (BA)

As síndromes de sobreposição (SS) foram inicialmente descritas pelo achado em

um mesmo paciente de características típicas de mais de uma doença hepática autoimune

(DHAI). Estas SS podem se manifestar conjuntamente ao diagnóstico de DHAI ou

surgirem sequencialmente durante sua evolução. A maioria dos casos de SS descritos em

adultos ocorre entre CBP e HAI (HAI/CBP), enquanto que a SS de CEP e HAI

(HAI/CEP) é mais comumente encontrada em crianças. A sobreposição de CBP e CEP é

raramente relatada.1,2 As SS podem ser consideradas como: 1) apresentação sequencial de

duas doenças distintas, 2) presença concomitante de duas DHAI bem definidas, 3)

espectro contínuo e flutuante de alterações clínicas, laboratoriais e histológicas comuns a

mais de uma DHAI, 4) entidade bem definida e bem caracterizada de sobreposição entre

duas DHAI ou 5) presença de uma DHAI bem definida com características peculiares a

outras DHAI.1,3

A dificuldade na caracterização das SS é decorrente da ausência de critérios

diagnósticos uniformes que facilitem sua identificação; presença de várias designações

arbitrárias e imprecisas, tais como formas mistas e variantes, síndromes de imbricamento,

síndromes marginais e de sobreposição, incluindo ainda colangite autoimune e colangite

esclerosante autoimune (CEA), proposições recentes para denominar, respectivamente,

HAI/CBP e HAI/CEP.1,2 O termo colangite autoimune foi criado para caracterizar

pacientes com critérios clínicos, laboratoriais e histológicos de CBP sem AAM que

apresentassem AAN e resposta a imunossupressão (IS). Ele não é mais empregado por se

reconhecer atualmente que estes pacientes são apenas portadores de uma variante

sorológica da CBP. A adoção do termo CEA é controversa, sendo mais empregada para

descrever HAI/CEP em crianças.4 Por outro lado, as manifestações clínicas, laboratoriais

e histológicas das SS são muito variadas, sendo importante ressaltar que muitas das

características típicas de uma DHAI podem ser observadas em outra DHAI sem

caracterizar obrigatoriamente presença de SS (Tabela 5). Não existe agente etiológico ou

mecanismo patogênico peculiar nas SS, muito embora a predisposição genética ligada ao

HLA seja compartilhada na HAI e CEP.5,6 O impacto da presença destas manifestações de

SS de mais de uma DHAI na história natural da doença também não é bem conhecida,

mas tem sido descritas maior frequência de falência terapêutica com IS, maior risco de

progressão para cirrose hepática (CH), descompensação da CH, óbito e indicação de

transplante na HAI/CEP quando comparada a HAI.1-4,7 O prognóstico da HAI/CEP é

melhor do que aquele relacionado a CEP e pior do que aquele relacionado a HAI.2 Por

outro, alguns estudos demonstraram menor resposta ao AUDC, maior progressão da CH e

maior risco de descompensação da CH na HAI/CBP, quando comparada a CBP clássica.8

Mais de 350 casos de SS foram relatados na literatura médica incluindo: 1-4,7

1) Pacientes com critérios de HAI que apresentavam a) perfil bioquímico colestático

ou misto, b) elevação de IgM, c) lesão biliar ou granulomas, d) ausência de

marcadores sorológicos e/ou presença de AAM ou anti-M2, e) ausência de

resposta ao tratamento imunossupressor, f) associação com doença inflamatória

intestinal (DII), g) achados colangiográficos compatíveis ou sugestivos de CEP.

2) Pacientes com critérios de CBP que exibiam a) elevação desproporcional de

aminotransferases acima de 5 vezes o valor normal, b) elevação de IgG, c)

ausência de AAM e/ou anti-M2, d) presença de AAN e/ou AAML, e) atividade

histológica portal e lobular proeminentes ou achados típicos de HAI, f) ausência

de resposta ao AUDC e g) resposta ao tratamento com IS.

3) Pacientes com critérios de CEP ou colangite esclerosante de pequenos ductos que

tinham: a) elevação desproporcional de aminotransferases, b) presença de AAN

e/ou AAML, c) atividade histológica portal e lobular proeminentes ou achados

típicos de HAI, d) granulomas e e) resposta a IS.

Vários estudos tentaram caracterizar a presença de HAI/CBP usando critérios

descritivos, incluindo os critérios de Paris (Tabela 6)7 e os critérios originais, revisados e

simplificados do International Autoimmune Hepatitis Study Group (IAIHG).2 Nestes

relatos, HAI/CBP foi identificada em 1%-11%, 7%, 3%-25% e 6% dos pacientes com

diagnóstico inicial de HAI ou CBP empregando, respectivamente, os critérios de Paris e

os critérios originais, revisados e simplificados do IAIHG.7 Empregando os critérios

revisados do IAIHG, foi reconhecida a presença de HAI/CEP em 7,4-14% dos pacientes

com CEP.2 Por outro lado, achados colangiográficos de CEP foram encontrados em 49%

das crianças com HAI e em apenas 1,7%-10% dos adultos com a doença.4,9,10 Devido a

dificuldade em se estabelecer critérios diagnósticos padronizados na literatura, a maioria

dos autores prefere não considerar a SS como uma entidade nosológica distinta.

Recentemente, o IAIHG recomendou que o diagnóstico de SS, não seja baseado no

emprego dos critérios propostos para diagnóstico de HAI e que sempre seja enfatizando a

DHAI preponderante no paciente adicionando-se ao diagnóstico principal de HAI, CBP,

CEP ou colangite esclerosante de pequenos ductos, a presença e características da doença

secundária que esteja em sobreposição com a principal.2 Os aspectos histológicos e

colangiográficos são importantes para a caracterização da HAI com características de

CEP ou vice e versa. Por outro lado, elevação desproporcional de aminotransferases > 5

vezes o valor normal e presença de hepatite de interface são importantes para caracterizar

CBP com características de HAI. Os critérios de Paris (Tabela 6) foram considerados

pela European Association for the Study of the Liver (EASL) como de alta acurácia para

diagnóstico de SS de HAI e CBP, sendo recomendado sempre considerar evidência

histológica de hepatite de interface para caracterizar HAI com características de CBP ou

vice e versa.3

Recomendações:

1) Doenças autoimunes do fígado devem ser categorizadas de acordo com suas

características predominantes como HAI, CBP, CEP e colangite esclerosante de

pequenos ductos. Síndromes de sobreposição não devem ser consideradas

entidades diagnósticas distintas uma vez que as manifestações clínicas,

laboratoriais e histológicas das SS são muito variadas e muitas das características

típicas de uma DHAI podem ser observadas em outra DHAI sem caracterizar

obrigatoriamente presença de SS (Classe IIb).

2) .Na presença, em um mesmo indivíduo, de características clínicas, laboratoriais,

histológicas e colangiográficas relevantes de mais doença autoimune, deve-se

acrescentar ao diagnóstico da doença autoimune preponderante a presença das

características de outra doença (Classe IIb).

3) Critérios de pontuação do IAIHG não devem ser empregados para categorizar

subgrupos de pacientes com HAI/CEP e HAI/CBP (Classe IIa).

4) O manejo dos pacientes com HAI com características de CEP, e vice e versa, e

HAI com características de CBP e, vice e versa, deve ser conduzido

preferencialmente em centros de referencia com expertise para diagnóstico e

tratamento dessas síndromes (Classe IIb)

5) Os critérios de Paris podem ser úteis para caracterização de HAI/CBP, mas não

estão suficientemente validados para aplicação diagnóstica rotineira (Classe IIb).

Tópico II. Tratamento

Alberto Queiroz Farias

Imunossupressão com corticosteróides (prednisona ou budesonida) isoladamente

ou preferencialmente associado à azatioprina é o tratamento-padrão para a HAI. O

AUDC, por outro lado, é recomendado para a CBP, visando reduzir a progressão da

doença, tendo impacto na sobrevida livre de transplante de fígado. O uso de AUDC para

a CEP é controverso, mas foi associado a melhora bioquímica da doença em doses

convencionais (13-15 mg/kg/dia) e elevadas (17-23 mg/kg/dia) e a efeitos adversos com

maior risco de descompensação da doença e menor sobrevida no uso de doses ainda mais

elevadas (28-30 mg/kg/dia).7,11 Não existem estudos randomizados bem conduzidos na

literatura que tenham incluído um número significativo de pacientes bem caracterizados

com HAI/CBP e HAI/CEP. É importante também ressaltar que os critérios diagnósticos

para definição de SS e os parâmetros referentes a resposta terapêutica nestes estudos não

foram padronizados. Alguns estudos retrospectivos e relatos de caso avaliaram

tratamento da HAI/CBP e HAI/CEP com AUDC, IS ou AUDC associado a IS

(AUDC+IS). A maioria relatou melhora bioquímica com uso de AUDC+IS.2,7 Estudos da

Alemanha, Japão e Reino Unido7,12,13 incluindo 58 pacientes com HAI/CBP, que foram

tratados com AUDC+IS, descreveram resposta bioquímica na maioria dos pacientes

tratados. Estudo francês avaliando tratamento de 17 pacientes com HAI/CBP tratados

com AUDC (n=11) ou AUDC+IS (n=6) seguidos por 7,3 anos, descreveu melhora

bioquímica mais frequente e redução significante de progressão da fibrose no grupo que

recebeu AUDC+IS. Resultados diferentes foram relatados em outro estudo15 que não

observou diferença na resposta ao AUDC nos pacientes com HAI/CBP e CBP. Meta-

análise recente envolvendo sete estudos relatou maior resposta bioquímica e histológica

no grupo de pacientes tratados com AUDC+IS quando comparados aqueles tratados

apenas com AUDC.16 O IAIHSG recomenda individualizar o tratamento dos pacientes

com CBP com características de HAI ou vice e versa.2 O uso de AUDC pode ser

associado ao emprego de corticoides com ou sem azatioprina para o tratamento destes

pacientes. Alternativamente, pode-se iniciar tratamento com AUDC, considerando a

adição da IS nos casos de resposta não satisfatória.2,8 Relatos de caso de resposta

bioquímica com uso de ciclosporina ou micofenolato de mofetil, em substituição a

azatioprina, já foram descritos para pacientes refratários a IS convencional.2,8

O tratamento da HAI/CEP com IS ou AUDC+IS foi associado a melhora

bioquímica em vários casuísticas e relatos de casos,2,11 com maior frequência de resposta

sendo observada em pacientes pediátricos.4 Pequenas casuísticas da Holanda (n=9) e

Itália (n=7) relataram melhora bioquímica nos pacientes com HAI/CEP tratados com IS

ou AUDC+IS.17,18 Estudos subsequentes do Reino Unido e Suécia descreveram reposta

bioquímica, respectivamente, em 14/16 e 16/24 pacientes tratados com IS.7,19 Estudo

alemão subsequente20 também demonstrou melhora bioquímica com IS associada ou não

ao AUDC na maioria dos pacientes com HAI/CEP, mas progressão da doença para

cirrose hepática, a despeito da resposta, foi documentada em 75% dos casos no intervalo

médio de 12 anos. Em crianças, a resposta ao tratamento com AUDC+IS foi melhor do

que aquela relatada para adultos com resposta bioquímica observada em 23/27 pacientes

tratados.4

O IAIHG recomenda individualizar o tratamento dos pacientes com HAI com

características de CEP ou vice e versa.2 O uso de corticoides com ou sem azatioprina

deve ser considerado para o tratamento destes pacientes. O consenso da EASL

recomenda associação de tratamento com AUDC,3 diferentemente do consenso

americano que não indica uso do AUDC para CEP ou HAI/CEP. 2,11

Recomendações:

1) Pacientes com CEP e CBP com características de HAI devem ser considerados

para tratamento imunossupressor (Classe IIb)

2) Pacientes com HAI com características de CBP podem se beneficiar do uso

combinado de AUDC e de tratamento imunossupressor (Classe IIb).

3) A adição de AUDC, em doses convencionais, a IS em pacientes com HAI com

características de CEP pode ser aventado, mas os dados são ainda mais escassos

quando comparados com aqueles disponíveis para a HAI com características de

CBP.

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MODULO V. COMPLICAÇÕES DA COLESTASE

Coordenador: Paulo L Bittencourt (BA)

Tópico I. Prurido

Liana Codes (BA)

O prurido é uma manifestação sensorial que pode ocorrer em diversas

enfermidades de causa endócrina, metabólica, hepatobiliar, neoplásica e infecciosa.

Nas doenças hepatobiliares, o prurido é particularmente associado ás doenças

colestáticas. Na colestase, ocorre uma redução na formação ou no fluxo da bile que

pode ocorrer no hepatócito (colestase hepatocelular), nos ductos biliares

interlobulares (colestase colangiocelular) e nos ductos biliares intrahepáticos ou

extrahepáticos (colestase obstrutiva)

A prevalência do prurido nas diversas doenças hepáticas colestáticas varia

consideravelmente. O prurido é o principal sintoma da colestase intra-hepática da

gravidez (CIHG), ocorre em 70%-80% dos pacientes com CBP e CEP, diminuindo de

frequência com a progressão da doença, e em 16%-45% das colestases obstrutivas

por cálculo ou tumor.1 O prurido pode ser leve e tolerável, mas pode também

reduzir de forma dramática a qualidade de vida do paciente, gerando privação do

sono, fadiga, sintomas depressivos e até ideação suicida. O prurido na colestase

exibe um ritmo circadiano, com maior intensidade no período vespertino e noturno.

Ele habitualmente é generalizado, mas pode ter distribuição específica nos

membros, palmas e plantas. A pele não apresenta lesões primárias, mas escoriações

e prurigo nodularis podem ser vistos. A dor desencadeada pelo ato de coçar de

forma vigorosa se associa ao alívio do prurido. Nas mulheres, o prurido se exacerba

na fase pré-menstrual e no final da gravidez.

O mecanismo fisiopatogênico do prurido colestático ainda não é bem

definido. Estudos recentes mostraram que o prurido e a dor são transmitidos por

vias aferentes distintas. Substâncias pruritogênicas se ligam a vários receptores nas

terminações nervosas na pele. Receptores das famílias da histamina, PAR2, IL-31,

TRP, Mrg, bem como o ácido lisofosfatídico (ALP) estão envolvidos na patogênese do

prurido. Descobertas recentes indicam que o ALP, um potente ativador neuronal,

bem como a autotaxina (ATX), enzima que forma o ALP, são elementos chave na

patogênese do prurido na colestase. Sais biliares, histamina, -opióides e serotoninaμ

têm sido também implicados na patogênese do prurido colestático, sem nenhuma

correlação definida entre seus níveis séricos e a intensidade do prurido. A atividade

sérica da ATX, por outro lado, se correlaciona com a intensidade do prurido e com

resposta ao tratamento em pacientes com prurido colestático, mas não com outras

formas de prurido.1-3

Opções terapêuticas para o prurido na colestase são limitadas a poucos

estudos baseados em evidências.3,4 Intervenções devem primariamente focar no

tratamento da doença de base, o que muitas vezes leva a melhora do prurido. Então,

o racional terapêutico baseia-se nos seguintes passos:

1) Remover o pruritogênio da circulação enterohepática com resinas de troca

não absorvíveis como a colestiramina ou o colestipol, na dose de 4 g para a

colestiramina 1-4 vezes ao dia. Resinas devem ser dadas com intervalos de até 4

horas de quaisquer outras medicações e, durante seu uso, níveis séricos de

vitaminas lipossolúveis devem ser monitorizados.

2) Modificar o metabolismo dos possíveis pruritogênios no fígado ou

intestino com indutores enzimáticos como rifampicina. Esta droga, considerada

como tratamento de segunda linha, pode ser iniciada na dose de 150 mg/dia, com

dose máxima de 600 mg/dia. Enzimas hepáticas devem ser monitoradas pelo risco

de hepatotoxidade, que é observado em até 12% dos casos

3) Modificar a percepção da dor e/ou prurido com antagonistas opióides e

inibidores seletivos de recaptação da serotonina como o naltrexone e a sertralina. O

naltrexone deve ser considerado como terapia de terceira linha, iniciando-se com

posologia de 12.5 mg/dia até dose máxima de 50 mg/dia, sendo habitualmente

indicada após documentação da falta de eficácia ou intolerância às doses máximas

de colestiramina e rifampicina. A sertralina pode ser usada em pacientes resistentes

aos tratamentos mencionados acima, na dose máxima de 100 mg/dia;

4) Remover os possíveis pruritogênios da circulação através de métodos

invasivos como drenagem nasobiliar ou biliar externa, plasmaférese ou diálise com

albumina. As abordagens invasivas devem ser consideradas em pacientes não-

responsivos ou com colestases familiares. Não há evidência que suporte o uso do

AUDC para alívio do prurido nas doenças colestáticas, com exceção da CIHG, onde a

droga se torna o agente de escolha para tratamento inicial. O uso de AUDC também

pode ser considerado para tratamento da colestase intra-hepática familiar

progressiva (PFIC) 1, 2 e 3. Derivação biliar externa, antes da indicação de

transplante de fígado, deve ser aventada para o tratamento de casos refratários de

PFIC 1 e 2. Transplante de fígado deve ser considerado na PFIC 3 na ausência de

resposta ao AUDC. O prurido na colestase intrahepática recorrente benigna (BRIC)

pode ser revertido com uso de rifampicina associada ou não a colestiramina.4

O uso dos antihistamínicos para prurido não é recomendado pela falta de

eficácia estabelecida.

A utilização de escala visual análoga (EVA) pode ser útil na quantificação do

prurido e na avaliação da resposta terapêutica: 0 a 3 - prurido leve , 4 a 8 prurido

moderado, 9 a 10 prurido intenso.5 A escala 5-D pruritus é também um instrumento

confiável para quantificar o prurido crônico, tendo forte correlação com EVA,

podendo ser empregada para avaliação do prurido na colestase. 6

Colestiramina, rifampicina, naltrexone e sertralina são drogas recomendadas

pelos Guidelines europeus4 e norte-americanos,7 e devem ser prescritos de forma

escalonada para o controle do prurido colestático. Pacientes não responsivos a estas

medidas devem ser considerados como refratários ao tratamento. Eles podem ser

submetidos a terapias experimentais, caso disponíveis, incluindo: ondansetrona (4-

24 mg/dia), fenobarbital (2-5 mg/kg/dia), propofol (10-15 mg IV em bolus, 1

mg/kg/hora), lidocaína (100 mg/dia), fototerapia UVB, diálise com albumina

extracorpórea, plasmaférese e drenagem nasobiliar. O transplante de fígado é

considerado como ultima opção terapêutica, quando outras intervenções possíveis

foram ineficazes ou indisponíveis.2,7,8,9

A opção do transplante de fígado suscita discussões em relação à escassez de

órgãos e prioridades para alocação do fígado. Casos refratários de prurido devem

ser submetidos de acordo com a legislação brasileira a Câmara Técnica Nacional

para avaliação de situação especial, a exemplo do que ocorre para o carcinoma

hepatocelular, ascite refratária e casos selecionados de colangite de repetição e

encefalopatia.

Recomendações

1) Prurido é frequentemente observado nas doenças colestáticas do fígado,

tendendo a diminuir ou desaparecer com a progressão da doença para cirrose

hepática. (Classe I)

2) O tratamento do prurido deve ser escalonado com medicamentos de 1a linha:

colestiramina (4-16 g/dia), 2a linha: rifampicina (150-600 mg/dia), 3a linha

naltrexone (12,5-50 mg/dia) e 4a linha: sertralina (50-100 mg/dia). (Classe I-

IIa)

3) Prurido refratário deve ser considerado na ausência de resposta objetiva com

as doses máximas de colestiramina, rifampicina, naltrexone e sertralina.

(Classe I)

4) Uso de antihistamínicos e AUDC não pode ser recomendado para tratamento

de prurido de forma geral, mas o AUDC pode ser benéfico para a CIHG e

casos selecionados de PFIC. (Classe I )

5) Transplante de fígado deve ser considerado em casos de prurido refratário

associado a redução importante de qualidade de vida, na indisponibilidade ou

ausência de resposta ao tratamento com outros agentes farmacológicos ou

intervenções experimentais. (Classe IIb)

Tópico II. Fadiga e hipercolesterolemia

Edmundo Lopes (PE)

Fadiga é sintoma comum na prática clínica, sobretudo em pacientes com

colestase, particularmente nos portadores de CBP. Estima-se que 40%-80% dos

pacientes com CBP tenham fadiga, sendo que metade deles acredita que a fadiga seja

o principal sintoma da doença. 9,11 Atualmente, alguns autores consideram a CBP

uma doença sistêmica, uma vez que os mecanismos fisiopatológicos da fadiga

incluem alterações degenerativas do sistema nervoso central que regulam o sono e

as funções autonômicas, além da disfunção mitocondrial muscular, que aumenta o

metabolismo anaeróbico. A intensidade da fadiga não guarda correlação com a

gravidade da doença hepática. Sua avaliação e tratamento em pacientes com

colestase são complexos. Inicialmente, faz-se necessário afastar outras causas de

fadiga, tais como: depressão, anemia, hipotireoidismo, insuficiência adrenal, uso de

medicamentos antidepressivos, antihistamínicos, antihipertensivos e

betabloqueadores.4-6 Cerca de 40% dos pacientes com CBP ou CEP apresentam

sintomas de depressão, embora não apresentem síndrome depressiva de acordo

com os questionários psiquiátricos. Muitas vezes, a fadiga não melhora com o

tratamento da depressão.12 Outras vezes, a fadiga está associada à sonolência,

podendo ser manifestação do hipotireoidismo, encontrado em 20% dos pacientes

com CBP. 13 O tratamento da fadiga associada à colestase é desafiador, pois não foi

demonstrada melhora dos escores de fadiga com o uso do AUDC, antidepressivos e

ondansetrona. Algumas séries de casos têm demonstrado melhora efetiva dos

escores de fadiga com o uso de modafinil, droga usada no tratamento da

narcolepsia. O uso do modafinil (100-200 mg/dia) em 42 pacientes com CBP e

fadiga grave revelou a melhora dos sintomas em 74% deles nos primeiros 3 dias de

tratamento.14 Estudos randomizados são necessários antes da recomendação

rotineira do seu uso. Medidas de suporte incluindo intervalos frequentes de

repouso, adequação dos períodos de sono com tratamento adequado do prurido e

abstinência de cafeína no período vespertino, além de suporte psicológico ou

psicoterápico podem melhorar a qualidade de vida do paciente. O transplante de

fígado pode ser indicado para tratamento da fadiga incapacitante, apesar de não se

associar de maneira inequívoca com a resolução pós-operatória da fadiga. Estudo

recente incluindo 49 portadores de CBP com fadiga, submetidos a transplante

hepático, demonstrou redução global dos escores de fadiga nos pacientes

transplantados. No entanto, metade dos pacientes persistiram com grau moderado a

grave de fadiga após 2 anos de evolução pós-operatória.15

Os níveis séricos de colesterol total (CT) estão elevados na maioria dos

pacientes com doenças colestáticas, particularmente CBP, incluindo os níveis de LDL

e HDL-colesterol, com redução subsequente do CT e do LDL-colesterol com a

progressão da doença para cirrose.16 O mecanismo da hiperlipidemia nas doenças

colestáticas é diferente daquele observado em outras dislipidemias, uma vez que na

colestase ocorre acúmulo de lipoproteína X.17,18 As principais manifestações clínicas

da hiperlipidemia na colestase são os xantelasmas e xantomas. Na ausência de

outros fatores de risco cardiovasculares, não está confirmado maior risco de

aterosclerose e doença cardiovascular cerebral ou coronariana nos pacientes com

doenças colestáticas e hiperlipidemia.6,16,17

Embora as estatinas tenham potencial para hepatotoxidade, seu emprego é

considerado seguro para tratamento da hipercolesterolemia em pacientes com

doenças do fígado e colestase. Estudo prospectivo, controlado, randomizado e

duplo-cego (RCT) avaliou uso de pravastatina em pacientes com NASH, hepatite C e

indivíduos sem doenças hepáticas. Não foram observadas diferenças nos níveis das

aminotransferases entre os grupos, revelando segurança no uso da droga mesmo

nos pacientes com alterações prévias dos níveis enzimáticos.18 Mais recentemente,

outro RCT (19), avaliou o uso de sinvastatina vs. placebo em pacientes com CBP. Os

autores observaram redução dos níveis séricos de colesterol total e de LDL naqueles

que receberam a sinvastatina e não identificaram evidências de hepatotoxicidade

relacionada a droga. A questão que se levanta para o uso das estatinas em pacientes

com colestase e hipercolesterolemia é que ainda não está estabelecido se os riscos

de complicações cardiovasculares estão realmente aumentados nestes pacientes.6

Por outro lado, pacientes com colestase com outros fatores de risco para doenças

cardiovasculares podem se beneficiar com o uso de agentes hipolipemiantes,

incluindo estatinas.

Recomendações

1) Fadiga é frequentemente encontrada em pacientes com doenças colestáticas

crônicas, particularmente CBP (Classe I)

2) Diagnóstico diferencial com depressão, anemia, hipotireoidismo e uso de

drogas indutoras de fadiga tais como antihistamínicos, antihipertensivos,

antidepressivos e betabloqueadores deve ser excluído em todo paciente com

suspeita de fadiga associada à colestase (Classe IIa)

3) Não existe tratamento aprovado para fadiga. Transplante de fígado pode ser

considerado nos casos graves e incapacitantes, principalmente nos portadores

de CBP (IIb)

4) Intervalos frequentes para repouso frequente, adequação dos períodos de sono

evitando uso de cafeína no período vespertino e suporte psicológico são

medidas importantes no manejo da fadiga (Classe IIa)

5) Hiperlipidemia com elevação do colesterol total (CT) e LDL-colesterol são

frequentes em portadores de doenças colestáticas, principalmente CBP (Classe

I)

6) Não existem dados que demonstrem maior risco de aterosclerose e eventos

cardiovasculares em pacientes com colestase crônica e hiperlipidemia (Classe

IIb)

7) Não existem dados para recomendar tratamento destes pacientes com drogas

hipolipemiantes para redução de risco cardiovascular na ausência de outros

fatores de risco para aterosclerose (Classe IIb)

8) Caso o tratamento seja necessário, o uso de drogas hipolipemiantes, incluindo

estatinas, é seguro e eficaz para redução dos níveis de CT e LDL-colesterol

(Classe I)

Tópico III. Osteoporose e osteopenia

Luciana Lofêgo Gonçalves

A prevalência de osteoporose e fraturas na CBP é maior que a observada em

outras doenças hepáticas, variando de 20%-37% e 13%-22% respectivamente. A

prevalência de osteoporose e fraturas é menos estudada na CEP, sendo estimada em

torno de 15% e 6% respectivamente.20

Por outro lado, o risco de osteopenia e fraturas aumenta ainda mais após o

transplante de fígado. A maior parte dos pacientes apresenta uma rápida perda

óssea nos primeiros 3 a 6 meses após o transplante, com recuperação dos valores

pré-transplante após 2 anos. 21 Uma pequena redução na densidade mineral óssea

(DMO) após o transplante é suficiente para aumentar o risco de fratura, que tem

uma incidência de 25% a 35% no primeiro ano após o transplante. 22 A perda óssea

observada nos primeiros meses após o transplante é decorrente principalmente das

altas doses de corticosteróides e também de outros imunossupressores, tais como

tacrolimo e ciclosporina.

A densitometria óssea é o teste padrão-ouro para o diagnóstico de

osteoporose e osteopenia. Deve ser realizada nos pacientes com história prévia de

fraturas espontâneas, no período pré- e pós-operatório do transplante de fígado e

nos pacientes com HAI que fazem uso crônico de corticosteróides em doses maiores

que 5 mg/dia de prednisona. Além dessas indicações, a densitometria deve ser

realizada em todos os pacientes com CBP e CEP, assim como nos pacientes com

cirrose hepática e colestase crônica, independente da etiologia que apresentem um

fator de risco adicional para osteoporose, tais como tabagismo, etilismo,

hipogonadismo, amenorréia secundária ou baixo índice de massa corpórea. 20-24 Uma

nova densitometria óssea deve ser realizada a cada 2 ou 3 anos se o exame inicial

for normal. Reavaliação anual é necessária nos pacientes com cirrose hepática

avançada, no pós-transplante e naqueles que iniciaram recentemente o uso de

corticosteróides em mais doses elevadas. 20,23

O paciente com osteopenia ou osteoporose deve ser orientado a suspender o

consumo de álcool e tabaco e evitar uso excessivo de café. A prática de exercício

físico regular deve ser incentivada e a dose de corticosteróides deve ser reduzida,

sempre que possível. Uma dieta balanceada rica em cálcio e vitamina D é

recomendada. Todos pacientes com doença hepática crônica e risco para doença

óssea devem receber suplementação de cálcio (1000-1500 mg/dia) e vitamina D

(400-800 IU/dia), independentemente dos resultados da DMO. Na presença de

deficiência de vitamina D, os níveis devem ser corrigidos pela administração de

doses maiores de vitamina D (50.000 UI por semana por 8 semanas) e mantidos

acima de 25-30 ng/ml. Especial atenção deve ser dada a pacientes que utilizam

colestiramina, pois sua administração reduz a absorção intestinal de vitamina D. 23

O tratamento específico da osteoporose com uso de bisfosfonatos está

indicado nos pacientes com osteoporose, nos pacientes com evidência de fraturas

espontâneas ou naqueles que fazem uso prolongado de corticosteróides. Pacientes

com colestase crônica que apresentem osteopenia com um T escore <-1,5 também

devem receber terapia específica. Os bisfosfonatos também estão indicados para

prevenção da perda óssea pós transplante, devendo ser iniciados antes ou

imediatamente após o procedimento.23 Os trabalhos que avaliaram o uso de

bisfosfonatos em pacientes com CBP mostraram benefício desses agentes em

aumentar a massa óssea, mas não demonstraram redução na incidência de faturas.

Alendronato e ibandronato apresentam resultados semelhantes na melhora da DMO

e no perfil de segurança, porém um estudo recente24 mostrou melhor adesão ao

tratamento com o uso de ibandronato na dose de 150 mg/mês.

O uso de pamidronato, administrado por via endovenosa, no pós-transplante

hepático mostra resultados contraditórios em relação a prevenção da perda óssea e

redução do risco de fraturas; já o alendronato mostrou benefício em prevenir a

perda óssea pós-transplante, porém não houve impacto na redução das fraturas. 20 A

administração do ácido zoledrônico25,26 na dose de 4 mg, por via endovenosa, a cada

3 meses foi eficaz em prevenir a perda óssea no primeiro ano após transplante e em

reduzir a incidência de fraturas. Recentemente o uso do ibandronato, 27,28 por via oral

ou endovenosa, foi avaliado no pós-transplante com resultados favoráveis na

melhora da DMO e na redução do risco de fraturas.

Recomendações

1) A densitometria óssea é o teste padrão ouro para o diagnóstico de osteoporose e

osteopenia e deve ser realizada nos pacientes com história prévia de fraturas

espontâneas; uso crônico de corticosteróides; com diagnóstico de CBP ou CEP;

em avaliação para transplante de fígado e no pós-operatório do transplante; e com

cirrose hepática ou colestase crônica, independente da etiologia, na presença de

um fator de risco adicional para osteoporose, tais como tabagismo, etilismo,

hipogonadismo, amenorréia secundária ou baixo IMC (Classe I).

2) A densitometria óssea deve ser repetida a cada 2 ou 3 anos se o exame inicial for

normal. Reavaliações anuais são necessárias nos pacientes com cirrose hepática

avançada, no pós-operatório do transplante de fígado e naqueles pacientes que

iniciaram recentemente o uso de corticosteróides em doses elevadas (Classe I).

3) A abordagem da osteopenia ou osteoporose deve incluir modificação estilo de

vida, com abstinência do consumo de álcool e tabaco e do uso excessivo de café,

além de atividade física regular e dieta balanceada rica em cálcio e vitamina D.

4) Suplementação de cálcio (1000-1500 mg/dia) e vitamina D (400-800 IU/dia),

deve ser considerada, independente da densidade mineral óssea (DMO) (Classe

IIa)

5) O uso de bisfosfonatos deve ser considerado na presença de osteoporose ( T

score<-2,5), fraturas espontâneas, uso prolongado de corticosteróides, colestase

crônica com T escore < -1,5 e no pré- e pós-operatório do transplante hepático

(Classe IIa).

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MÓDULO VI. SITUAÇÕES ESPECIAIS

Coordenadora: Debora Raquel Benedita Terrabuio (SP)

Tópico I. Colangite de repetição

Janaina Luz Narciso Schiavon (SC)

Os pacientes com doença biliar estrutural devido à CEP, Síndrome de Caroli,

doença biliar isquêmica, entre outras, causas têm um elevado risco de colangite

bacteriana recorrente1. A presença de obstrução biliar, resulta em estase biliar com

colonização bacteriana e possível evolução para colangite. Colangite de repetição é

caracterizada clinicamente por episódios recorrentes de febre, calafrios, icterícia e dor

abdominal2. No entanto, a clássica tríade de Charcot nem sempre ocorre; e os pacientes

podem apresentar quadros inespecíficos ou assintomáticos com piora da bioquímica

hepática3, ou ainda bacteremias sem sítio primário estabelecido, que devem ser

comprovadas por hemocultura1. Os episódios de colangite podem ocorrer

espontaneamente ou secundários a procedimentos invasivos diagnósticos e terapêuticos

da árvore biliar, tal como a colangiopancreatografia endoscópica retrógrada (CPRE) ou

drenagem transparietohepática4. A despeito do uso de antibióticos as recidivas são

frequentes, podendo evoluir para choque séptico. A vigência de infecção biliar nesses

pacientes não contraindica a realização do transplante. Em 2006, uma conferência de

especialistas promovida pela Rede de Aquisição e Transplante de órgãos nos Estados

Unidos (OPTN)1 definiu a necessidade de pontuação adicional para pacientes com maior

risco de mortalidade e de remoção durante a espera em fila de transplante. As

recomendações para pontuação adicional na colangite de repetição foram: dois ou mais

episódios de bacteremia comprovada por hemocultura num período de seis meses ou

complicações sépticas de colangite bacteriana (abscesso hepático ou biliar, meningite

bacteriana, endocardite bacteriana, osteomielite bacteriana, fungemia). A bacteremia não

pode ser iatrogênica (relacionada a procedimento recente de CPRE ou colangiografia

transparietohepática),deve ocorrer em paciente sem stent/ prótese biliar, com

documentação da necessidade de antibioticoterapia, que não conseguiu suprimir o

episódio séptico. Para a pontuação especial é necessário o diagnóstico estrutural preciso

da doença biliar, hemocultura do episódio de bacteremia, evidência do uso de antibióticos

durante o período da colangite e evidências da impossibilidade de correção de possível

lesão estrutural que justifique a sua ocorrência (estenose dominante tratável).

Em 2008, a Associação Francesa para estudo das doenças do Fígado e a

Associação de Transplante e cirurgia hepatobiliar definiram algumas regras para definir

as condições que seriam exceções ao MELD e definir qual seria a priorização nesses

casos5. A proposta foi de priorizar automaticamente para transplante de acordo com os

critérios abaixo:

a) Acesso ao transplante dentro de seis meses nos casos de doença biliar

refratária a tratamento com ≥ 2 episódios de colangite bacteriana nos últimos

seis meses e/ou ao menos um episódio grave de infecção, incluindo abscesso

hepático ou sepse a distância;

b) Acesso ao transplante dentro de três meses em pacientes que apresentaram

choque séptico, infecção por organismos multirresistentes ou sejam

candidatos a retransplante por complicações biliares intratáveis.

A colangite bacteriana pode ser sintoma inicial da CEP em até 6,1% dos casos e

<10% o paciente desenvolve episódios de repetição6. Apesar de não haver evidências

científicas de maior mortalidade em fila de transplante ou de maior risco de exclusão de

fila decorrentes das colangites de repetição em CEP, esses episódios favorecem a

progressão da doença e acarretam morbidade importante aos pacientes7. Além disso,

embora a morte por colangite bacteriana seja rara1, as complicações sépticas a distância

podem afetar significativamente a morbidade e a mortalidade global1,8. Um estudo7 que

avaliou 171 indivíduos com CEP na lista de transplante hepático, concluiu que aqueles

com colangite bacteriana não apresentam um risco aumentado de mortalidade na lista de

espera, entretanto, dados de 2012 da OPTN revelam que 36,4% dos pacientes tem tempo

de espera em lista de transplante menor que 1 ano e o MELD médio para transplante foi

22 (dados disponíveis online), o que é diferente da realidade nacional. Nesse estudo,

17,5% foram excluídos de fila de transplante por óbito (10,7%) ou deterioração clínica

(9,3%); 46,7% desenvolveram colangiocarcinoma. Complicações tais como resistência

antimicrobiana também poderiam orientar a seleção dos casos especiais8.

Colangite e sepse podem ocorrer após CPRE em 3-23% dos casos2,9. A

obstrução do ducto biliar e drenagem inadequada das vias biliares são os principais

fatores de risco9. O uso de antibióticos profiláticos na CPRE é controverso. Vários

estudos demonstraram redução nas complicações infecciosas da CPRE quando é feita

antibioticoprofilaxia10, especialmente quando há obstrução do ducto biliar2,11. As

complicações são menores quando a drenagem da via biliar é eficaz, e isso independe do

uso de antibiótico11,12. As Sociedades Americana de Endoscopia Gastrointestinal e a

Britânica de Gastroenterologia recomendam antibioticoprofilaxia nos pacientes

submetidos à CPRE, sobretudo quando há obstrução biliar 13,14, habitualmente

ciprofloxacino15. Quando há estenose dominante, o uso de antibióticos por curto período

não se mostrou eficaz em erradicar bactérias dos ductos biliares15. Há vários estudos que

avaliaram antibióticos em longo prazo no tratamento da CEP, como o metronidazol e a

vancomicina10,16-18 Na colangite de repetição foi sugerido o uso de antimicrobianos em

longo prazo19 ou em rotatividade (amoxicilina-clavulanato, ciprofloxacino, cefalexina),

mas há pouca evidência para recomendar essa prática e o risco de induzir resistência aos

antimicrobianos3. O consenso da Sociedade Americana para estudo das doenças do fígado

recomenda seu uso com baixo grau de evidência científica; já outros serviços não

utilizam esse recurso5.

Cerca de 10-20% dos pacientes com CEP têm estenose dominante20, ou seja,

estenose do ducto biliar comum 1.5 mm de diâmetro ou 1 mm no ducto hepático19,

até 40% dos pacientes apresentam colangite bacteriana recorrente. Pacientes com

estenoses dominantes têm sobrevida significativamente pior quando comparados àqueles

sem estenoses dominantes21, e, embora a maioria seja benigna, a estenose pode ser

maligna em 25%3. A sobrevida pode aumentar se for realizada dilatação das estenoses

dominantes antes da piora da função hepática, no pré-transplante22-24. Dilatação por balão

com ou sem stent é eficaz, mas a melhor conduta ainda é incerta19,25,26. Os procedimentos

eletivos têm menor risco de complicação que os procedimentos realizados na

emergência27. A seleção dos pacientes é importante porque, se houver doença intra-

hepática generalizada, a dilatação da estenose extra-hepática pode precipitar colangite

intratável3. A abordagem percutânea está associada com aumento da morbidade, mas

apresenta eficácia semelhante à CPRE, sendo reservada para pacientes com estenoses

proximais dominantes (inacessíveis por CPRE) ou quando houver falha na abordagem

endoscópica25,28. Entre as abordagem cirúrgicas, que não o transplante hepático, o by-pass

biliar por colangioenterostomia não é indicado19,29 e a ressecção da estenose biliar extra-

hepática com hepaticojejunostomia em Y de Roux é controversa28,30. Em pacientes com

CEP, selecionados, não cirróticos, é descrita sobrevida de 83% em 5 anos e uma taxa de

57% de ausência de colangite em três anos31.

Recomendações:

1) Para concessão de pontuação especial por colangite de repetição são

necessários dois ou mais episódios de colangite comprovada por

hemocultura num período de seis meses ou complicações sépticas de

colangite bacteriana (abscesso hepático ou biliar, meningite bacteriana,

endocardite bacteriana, osteomielite bacteriana, fungemia). A

bacteremia não pode ser iatrogênica (relacionada a procedimento

recente de CPRE ou colangiografia transparietohepática) (Classe I). A

documentação de infecção de foco biliar (não colonização) por

bactérias multirresistentes também deve ser considerada na pontuação

especial por colangites de repetição. (Classe IIA). É necessário o

diagnóstico estrutural preciso da doença biliar, hemocultura do

episódio de bacteremia, evidência do uso de antibióticos durante o

período da colangite e evidências da impossibilidade de correção de

possível lesão estrutural que justifique a sua ocorrência (estenose

dominante tratável). A hemocultura pode ser dispensável se estiver

presente a tríade clássica de Charcot ou se for comprovada que a sepse

é de foco biliar (Classe IIA).

2) Para prevenção de colangite, deve ser realizada antibioticoprofilaxia

naqueles pacientes com obstrução biliar submetidos à CPRE antes e

após do procedimento, especialmente quando a drenagem da via biliar

for incompleta (Classe IIA)

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Tópico II. Rastreamento e Abordagem do Colangiocarcinoma

Tiago Seva-Pereira (SP)

Pacientes com diagnóstico de Colangite Esclerosante Primária (CEP) tem risco

aumentado, até 100 vezes maior que a população normal, de desenvolvimento de

neoplasias de vias biliares, chegando a frequências de 5% a 15%. 1-6 A neoplasia mais

comum é o colangiocarcinoma (CC), sendo que até metade dos casos são detectados no

primeiro ano do diagnóstico da CEP2,4 e paciente com doenças inflamatórias intestinais

(DII) associadas parecem ter taxas de prevalência ainda mais aumentadas.1,2 Alguns

fatores foram associados a maior risco, como idade avançada, consumo de álcool,

tabagismo, doença inflamatória de maior duração (diagnóstico anterior ao da CEP),

histórico de neoplasia colorretal; até o momento não foram identificadas variáveis de

prognóstico clinicamente úteis. Os sintomas do colangiocarcinoma podem ser difíceis de

serem diferenciados daqueles próprios da CEP, entretanto deve-se suspeitar de sua

ocorrência em casos de rápida deterioração clínica1-5. Colangiocarcinoma pode ocorrer

também nas doenças císticas das vias biliares, como doença de Caroli, porém outras

doenças colestáticas intrahepáticas aparentemente não estão associadas a maior risco de

neoplasias de vias biliares5.

A neoplasia de vesícula biliar também é mais frequente em portadores de CEP,

com prevalência de até 2% ao longo da vida1,4, bem como a neoplasia de pâncreas (risco

14 vezes maior que a população geral).

Não existem diretrizes bem estabelecidas ou de consenso para o rastreamento de

neoplasias de vias biliares em pacientes com CEP, pois, apesar de esta ser uma população

de risco bem definida, não há estudos prospectivos e bem conduzidos que definam um

método de rastreamento com boa sensibilidade e acurácia diagnóstica, com benefícios

claros na indicação de tratamento ou na melhora da sobrevida para estes pacientes.

Mesmo na ausência de diretrizes baseadas em evidências, vários autores sugerem

que uma estratégia racional e prática seria a realização periódica de um método de

imagem para avaliação do parênquima hepático e das vias biliares, associado a

marcadores tumorais para CC.4,7 Entre os exames de imagem, Ressonância Nuclear

Magnética (RNM) com Colangio-Ressonância é a modalidade com melhor sensibilidade

e especificidade, porém Ultrassom abdominal e Tomografia Computadorizada também

podem ser usados. Infelizmente, a acurácia diagnóstica de cada um destes testes é

relativamente baixa, com valor preditivo positivo de variando de 23% a 48% para o

diagnóstico de colangiocarcinoma na CEP 7,8

O biomarcador mais estudado para o CC é o CA19-9, que tem valores

habitualmente maiores em pacientes com CEP e colangiocarcinoma em comparação com

pacientes sem a neoplasia. Não há, no entanto, valores de corte bem estabelecidos deste

marcador para definição diagnóstica, já que pacientes com CEP sem neoplasia também

podem apresentar CA19-9 elevados e há interposição importante dos valores entre

pacientes com e sem CC. Valores de CA19-9 ≥ 20 U/ml podem aumentar a sensibilidade

da Colangio-Ressonância para até 100%, porém com baixa especificidade (<40%),

enquanto valores ≥ 129 U/ml aumentam a especificidade às custas de diminuição da

sensibilidade. 7,8 Além disso, valores maiores do marcador estão frequentemente

associados a lesões mais avançadas, com prognóstico reservado.4,8,9

A colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) com citologia por

escova é um método bastante usado para confirmação diagnóstica de Colangiocarcinoma.

Entretanto, por ser um método invasivo e com complicações potencialmente graves, não

é considerada uma boa opção para o rastreamento. Mais frequentemente é indicada em

casos de suspeita clínica, seja por piora da colestase, seja por exame de imagem com

achado de estreitamento dominante de vias biliares ou elevação do CA19-9, na tentativa

de confirmação diagnóstica.4,7,10

As diretrizes internacionais mais recentes, elaborados pela associação americana

(AASLD)11 e Europeia (EASL)10 de hepatologia, não propõem estratégia definida para

rastreamento de CC, indicando apenas CPRE com citologia em pacientes com indicação

clínica. Para rastreamento de lesões de vesícula biliar, sugere-se ultrassonografia anual,

com indicação de colecistectomia em achado de qualquer lesão sólida de vesícula biliar,

já que estas podem corresponder a adenocarcinomas em até 50% dos casos,

independentemente do tamanho 12.

Recomendações:

1) Pacientes com diagnóstico de Colangite Esclerosante Primária têm risco

aumentado de desenvolvimento de neoplasias de vias biliares (Classe I). A

neoplasia mais comum é o colangiocarcinoma sendo que até metade dos casos são

detectados no primeiro ano do diagnóstico da CEP; a taxa de prevalência é

aumentada nos pacientes com doenças inflamatórias intestinais associadas (Classe

I)

2) A neoplasia de vesícula biliar também é mais frequente em portadores de CEP,

bem como a neoplasia de pâncreas (Classe I)

3) Na ausência de evidências científicas precisas, uma abordagem racional seria

realizar Ultrassonografia abdominal anualmente (para rastreamento tanto de

lesões de vesícula biliar como de colangiocarcinoma) e dosagem de CA19-9

(Classe IIB). A ressonância magnética com colangioressonância seria uma

alternativa a ultrassonografia, porém, considerando-se o maior custo e menor

disponibilidade no cenário nacional, seria como primeira opção apenas em casos

de suspeita clínica ou alteração em achados laboratoriais e/ou de imagem (Classe

IIB).

4) Para rastreamento da neoplasia de vesícula biliar é recomendado Ultrassonografia

abdominal anual (Classe IIB), devendo-se indicar colecistectomia quando houver

pólipos, mesmo aqueles menores que 10mm (Classe IIA)

5) Pacientes com CEP e cirrose hepática devem realizar rastreamento para

carcinoma hepatocelular semestralmente, conforme diretrizes para cirrose em

geral (Classe I).

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Tópico III. Transplante em Hepatite autoimune (HAI), cirrose biliar primária

(CBP) e colangite esclerosante primária (CEP)

Debora Raquel Benedita Terrabuio (SP)

Mario Kondo (SP)

A HAI, CBP e CEP são as três principais formas de doenças autoimunes

hepáticas, que apesar de diferirem em relação ao foco de lesão autoimune, padrão de

inflamação e fenótipo clínico, apresentam curso progressivo com risco de evolução para

falência hepática e transplante de fígado.

As proporções de transplante hepático por HAI e CEP no mundo permanecem

estáveis no mundo, cerca de 4-6% em adultos e 4% respectivamente; em locais de baixa

prevalência de doença hepática alcoólica e hepatite C crônica, como nos países

escandinavos, a CEP pode corresponder a cerca de 16% das indicações de transplante

hepático. Em relação a CBP, embora tenha sido descrito aumento da prevalência da

doença, a taxa de transplante hepático na Europa apresentou queda de 8% nos anos de

1988 a 2001 para 4% entre os anos de 2000 e 2009; as razões para esse declínio podem

estar relacionadas ao melhor conhecimento dessa patologia com diagnóstico realizado em

fase mais precoce, com administração de ácido ursodesoxicólico em estágios da doença

que permitem aumento da sobrevida1. O transplante hepático nas doenças autoimunes

está indicado quando houver evolução para falência hepática, com ocorrência de

complicações semelhantes àquelas ocorridas na insuficiência hepática por outras

etiologias (ascite, encefalopatia hepática, hemorragia digestiva alta, peritonite bacteriana

espontânea) carcinoma hepatocelular, MELD maior ou igual a 15 ou classificação de

Child-Turcotte-Pugh modificada B ou C. A incidência de carcinoma hepatocelular é de

cerca de 1,9%/ano na HAI, 4-12,3% em 10 anos na CBP e 2%/ano na CEP e sua

priorização em fila de transplante deve ser feita conforme indicado para as outras doenças

hepáticas crônicas1-4.

O prurido incapacitante e resistente ao tratamento que pode ocorrer nas doenças

colestáticas, com mais frequência na CBP, não guarda correlação com MELD ou

qualquer outro escore prognóstico doença-específico e deve ser também indicação de

transplante, conforme comentado em outro item dessa diretriz1-4. Em relação a fadiga,

sintoma debilitante comum na CBP e não relacionado ao MELD, não há respaldo em

literatura para justificar sua inclusão entre as indicações para transplante hepático na

ausência de disfunção hepática significativa, já que embora ocorra diminuição da

porcentagem de fadiga no pós transplante, quase metade dos pacientes ainda apresentam

fadiga moderada a grave 2 anos após o procedimento, taxas acima do esperado para a

população geral1-4,5.

Na CEP, a ocorrência de colangites de repetição relacionadas a estenoses

dominantes da via biliar intra ou extra-hepática requer avaliação para transplante

hepático, conforme já discutido em outra seção dessa diretriz1-4.

O consenso da sociedade europeia para estudo das doenças hepáticas orienta que

pacientes portadores de CBP sejam avaliados para transplante quando apresentarem BT ≥

6, Escore de risco da Mayo Clinic (escore que considera a probabilidade de sobrevida a

curto prazo na CBP, considerando as variáveis idade, Bilirrubina total, albumina, tempo

de protrombina, edema periférico/ascite) ≥ 7,8, MELD > 12.2 Em relação a CEP, a

recomendação é de se considerar o transplante na doença hepática avançada, bem como

na evidência de displasia do epitélio biliar e ocorrência de episódios graves de colangites

de repetição.2

Já o consenso americano sugere indicação de transplante para os casos de doença

hepática avançada com as complicações decorrentes da hipertensão portal, bem como,

prurido intratável, colangites de repetição e colangiocarcinoma (dentro de critérios de

seleção bem estabelecidos e com uso de tratamento neoadjuvante).4

Na maioria dos centros de transplante o critério para alocação dos pacientes em

fila de transplante é o MELD. O MELD apresenta várias “falhas”, entre elas, a

variabilidade de resultados de exames entre diferentes laboratórios em relação a

creatinina e RNI, má correlação entre a creatinina e disfunção renal, a não contemplação

de situações de risco com maior mortalidade (encefalopatia hepática, hemorragia

digestiva alta, ascite refratária e peritonite bacteriana espontânea), a necessidade de

pontuação adicional para os casos de carcinoma hepatocelular, baixo poder preditivo de

mortalidade a curto prazo em algumas doenças (entre elas as doenças biliares) e fraca

predição da mortalidade pós transplante por excluir os fatores relacionados ao doador 6-9.

Os estudos que avaliaram o uso de escores prognósticos em CBP evidenciaram que a

estratificação pelo MELD foi adequada para estimar a mortalidade em fila de transplante

e a sobrevida em curto prazo. Os escores de risco doença-específicos, como o escore de

risco da Mayo Clinic, apresentam maior poder preditivo de complicações que o MELD e

Child, boa aplicabilidade clínica, tendendo a superestimar o risco de óbito no período pré

tratamento. Estudo recente com avaliação desses escores no período pós tratamento,

revelou que o escore de risco da Mayo Clinic apresenta alta sensibilidade (100%) e

especificidade (89%), com valor preditivo negativo de 100% e baixo valor preditivo

positivo, de 38%.10 Esse escore, quando comparado ao Modelo Europeu (variáveis

analisadas – bilirrubina, ascite, albumina, idade e hemorragia digestiva alta) e o modelo

de Yale (variáveis analisadas – hepatomegalia, bilirrubina ≥ 5 ou < 1,5, fibrose portal,

idade) apresentou o melhor poder preditivo de complicações/mortalidade relacionadas a

doença hepática, mas com risco de classificar como de alto risco um paciente com bom

prognóstico. 10 Nesse estudo, o MELD ≥ 8 se correlacionou com maior risco de

transplante ou óbito relacionado a doença hepática. Até o momento, não há estudos em

literatura recomendando o uso desses escores como critério para alocação dos pacientes

com CBP em fila de transplante.10

Em relação a CEP, o uso de escores prognósticos doença-específicos não é

recomendado.2-4

O Serviço Nacional de Transplantes do Brasil (SNT) admite a inclusão de prurido

intratável como situação especial desde que adequadamente tratado (uso de

medicamentos tópicos e sistêmicos até sua exaustão) e sem resposta clínica razoável

(comprovação fotográfica das lesões cutâneas de xerose e escoriação). Na CEP, o SNT

prevê a possibilidade de pontuação especial para os casos de colangites de repetição ou

um abcesso hepático ou que, como consequência de tratamentos de complicações

infecciosas anteriores, haja colonização por germes multirresistentes.

Episódios de descompensação relacionados a fatores desencadeantes como

infecções, embora traduzam a baixa reserva funcional do fígado, podem, quando tratados

adequadamente, trazer o paciente de volta a uma situação de estabilidade clínica

duradoura e não necessariamente devem desencadear o processo do transplante.

Particularidade da HAI são os episódios de reativação da doença, seja por

alterações nas doses dos imunossupressores em uso, má adesão ao tratamento ou

agudização espontânea. Nessas condições, o fígado crônico pode sofrer uma injuria

aguda com consequente perda de função que, num cenário de reserva limítrofe, resulta no

desenvolvimento de complicações da cirrose hepática e necessidade de transplante

hepático. Nesses casos deve-se ajustar a imunossupressão (avaliando o risco de

complicações infecciosas), tratar os fatores desencadeantes e caso o déficit funcional seja

permanente o transplante hepático está indicado. A ausência de resposta terapêutica, na

ausência de disfunção hepática não deve ser critério para indicação de transplante.

Nos pacientes com CBP e CEP, a manutenção do ácido ursodesoxicólico após a

inclusão em fila de transplante hepático é discutível, pelo alto custo da medicação e pela

ausência de benefícios em sobrevida, entretanto tal fato não é abordado nos estudos em

literatura. Na HAI, quando o transplante for iminente (na dependência do tamanho da

lista de espera regional e da gravidade do paciente) é licito pensar em diminuir ou

interromper a imunossupressão uma vez que esta atitude minimiza o risco de infecção em

fila de transplante e no transoperatório.

Outra particularidade da HAI se refere a apresentação fulminante, que pode

ocorrer em 8,7 a 19,8% dos casos11,12. O manejo de pacientes com esse tipo de

apresentação ainda é desafiador, uma vez que os dados disponíveis são escassos e

baseados em pequenos estudos retrospectivos e séries de casos. O grande desafio é fazer

o diagnóstico correto o mais precocemente e diferenciar essa condição de outras causas

de doença hepática aguda. Os critérios do Grupo Internacional de HAI e os critérios

simplificados estão mais bem estabelecidos em casos de doença mais branda e parecem

apresentar limitações nos casos de doença aguda grave. Os marcadores clássicos de HAI

como a hipergamaglobulinemia e positividade de autoanticorpos podem estar ausentes

numa fase inicial da apresentação aguda e sua ausência não necessariamente exclui o

diagnóstico. Nos Estados Unidos, até 20% dos casos de insuficiência hepática aguda

grave são de causa indeterminada e até 50% dos casos criptogênicos podem apresentar

diagnóstico provável de HAI11,12. Quanto mais precoce o diagnóstico, mais rapidamente é

introduzido o tratamento e maior a chance de diminuir a evolução para transplante

hepático, tratamento necessário para a maioria dos casos. A biópsia hepática pode ser útil,

mas nem sempre apresenta os achados mais característicos da HAI de apresentação

crônica, particularmente nos casos hiperagudos. Ainda não está bem estabelecido em

literatura qual o tipo mais adequado de corticoide, a dosagem, a forma de administração

(via oral ou endovenosa) e a duração do tratamento. A maioria dos estudos utiliza

prednisolona, preferencialmente endovenoso, na dose de 20 a 100mg/d (maioria 40mg/d)

e na infância de 1mg/kg/d11-13.

Cerca de um terço dos pacientes respondem ao tratamento com corticoide, alguns

fatores se correlacionam com maior chance de resposta ao tratamento: MELD ≤ 28 na

admissão, ausência de necrose maciça na histologia, melhora ou estabilização dos níveis

de bilirrubina e RNI nos primeiros 4 dias de tratamento. A falha de resposta com 7 dias

de tratamento deve ser critério para suspensão de corticoide e indicação de transplante. A

manutenção do corticoide nos pacientes que não melhoram não altera a evolução da

doença e pode resultar em sérios efeitos colaterais com aumento do risco de infecção/

sepse. Deve-se indicar transplante precocemente a despeito do uso do corticoide,

suspendendo sua indicação na eventual melhora do paciente. Mesmo em centros de

experiência, a mortalidade pode chegar até 30%11-13.

O transplante nas doenças autoimunes apresenta bons resultados, com taxas de

sobrevida de acima de 90% em 1 ano e 80-85% em 5 anos na CBP, 90% em 1 ano e 80%

em 10 anos na CEP2 e 80-90% em 5 anos na HAI1.

Pode haver recidiva da doença após transplante, em cerca de 30-35% dos casos de

CBP, 30% dos casos de CEP e 12-46% na HAI (variabilidade da frequência de recidiva

por ausência de uniformização nos critérios diagnósticos e realização ou não de biópsia

protocolar no pós transplante)1,14,15. Os fatores de risco para recidiva no pós transplante

ainda não estão bem estabelecidos para CEP e a ciclosporina parece ser protetora nos

transplantados por CBP1,15. Na HAI a atividade necro-inflamatória do explante e níveis

aumentados de imunoglobulina G parecem acarretar maior risco de recidiva da doença no

pós transplante e pacientes transplantados por HAI tipo 2 parecem recidivar menos que

na HAI tipo 11,14. A manutenção do corticoide por toda vida no transplante hepático por

HAI ainda é controversa, alguns estudos não encontraram sua suspensão como fator de

risco para recidiva da doença mas, definitivamente, esses pacientes necessitam de maior

imunossupressão no pós transplante, habitualmente com duas ou três drogas, para

diminuir o risco de recidiva da doença e evolução para disfunção do enxerto.

Recomendações

1) A indicação de transplante em HAI, CEP e CBP segue as mesmas

indicações que os transplantes por outras etiologias (Classe I)

2) Algumas indicações são específicas de cada doença devem ser

consideradas como situação especial para pontuação adicional ao

MELD, incluindo a colangite de repetição na CEP e prurido cutâneo

intratável na CBP e na CEP (Classe I)

3) Na HAI a refratariedade ao tratamento, na ausência de disfunção

hepática, não deve ser critério para indicação de transplante (Classe

IIA).

4) Na reativação da doença por alterações nas doses dos

imunossupressores em uso, má-adesão ao tratamento ou agudização

espontânea, pode haver injuria aguda em fígado crônico com perda de

função, descompensação clínica e necessidade de transplante hepático.

Nesses casos deve-se ajustar a imunossupressão (avaliando o risco de

complicações infecciosas), tratar os fatores desencadeantes e caso o

déficit funcional seja permanente o transplante hepático pode estar

indicado (Classe IIA)

5) O uso de escores prognósticos doença-específicos para alocação dos

pacientes em fila de transplante ainda precisa ser melhor estabelecido,

até o momento o MELD parece ser o melhor critério (IIA)

6) Com relação ao manejo pré-transplante, deve-se considerar na HAI a

interrupção dos imunossupressores quando o transplante for iminente

(Classe IIB)

7) A manutenção do ácido ursodesoxicólico no momento da inclusão em

fila de transplante na CBP e CEP é discutível, frente ao custo da

medicação e o seu impacto na sobrevida nesse momento da doença

(Classe IIB)

8) Na hepatite aguda grave, uma vez afastadas outras causas, ainda que

não sejam encontrados os marcadores mais patognomônicos de HAI,

considerar o tratamento com corticoide especialmente se o diagnóstico

for provável para HAI de acordo com os critérios do Grupo

Internacional de HAI (I). A preferência é pelo uso de prednisolona via

oral ou endovenosa, mas a dosagem ainda precisa ser melhor

estabelecida (Classe IIA). O tratamento deve ser reavaliado em 5 a 7

dias e o corticoide deve ser suspenso na ausência de melhora clínica e

laboratorial. O transplante deve ser indicado precocemente (Classe IIB)

9) Pacientes transplantados por HAI devem receber imunossupressão mais

alta no pós transplante, dupla ou tríplice. Não há consenso sobre a

necessidade de manutenção dos corticoides por tempo indefinido

(Classe IIA).

10) A realização de biópsia protocolar pode aumentar o diagnóstico da

recidiva no pós transplante, numa fase assintomática da doença, quando

os benefícios do tratamento ainda não estão bem estabelecidos (Classe

IIB). Não há consenso sobre o papel da biópsia protocolar na CBP e

CEP (Classe IIB).

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Tabela 1. Sistema de escore para o diagnóstico de HAI, 1993,1999

Parâmetros

Sexo feminino +2

Fosfatase Alcalina: AST/ALT (número de x acima do normal)

< 1,5 +2

1,5-3,0 0

> 3,0 -2

Globulinas, Gamaglobulinas ou IgG (número de x acima o normal)

>2,0 +3

1,5-2,0 +2

1,0-1,5 +1

<1,0 0

Auto-anticorpos (títulos pela IFI, em cortes de ratos)

Adultos: AAN,AAML, anti-LKM1

>1/80 +3

1/80 +2

1/40 +1

<1/40 0

Crianças: AAN, AAML, anti-LKM1 >1/20 +3

Crianças: AAN, anti-LKM1:1/10-1/20 +2

Crianças: AAML 1/20 +2

Crianças: AAML 1/10 +1

Marcadores virais

AntiVHA IgM, AgHBs ou antiHBc IgM positivo -3

AntiVHC e RNA do VHC positivos -3

AntiVHA IgM, AgHBs, antiHBc IgM ou antiVHC negativos +3

História de uso recente de drogas hepatotóxicas positiva/negativa -4/ +1

Consumo alcoólico: < 25g/dia +2

>60g/dia -2

Outra doença auto-imune no paciente ou em familiar de primeiro grau +2

Histologia: Hepatite de Interface +3

Rosetas +1

Infiltrado inflamatório acentuado e predominantemente de

plasmócitos+1

Nenhuma das alterações acima -5

Alterações biliares sugestivas de CBP e CEP -3

Outra alteração sugestiva de outra etiologia -3

Auto-anticorpos auxiliares em pacientes com ANA, SMA ou anti-LKM1

negativos:

Anti-SLA/anti-LP, anti-LC1, antiproteína específica hepática, anti-

receptor de asialoglicoprotéina, antiantígeno de membrana plasmática

de hepatócito humano ou antifração glicoesfingolipídea da membrana

plasmática de hepatócito: positivo/negativo

+2/0

HLA DR13 ou DR3 para HAI-1 e HLA DR7 e DR3 para HAI-2

(adaptados para o Brasil)+1

Resposta Terapêutica

Completa +2

Recidiva durante ou depois da retirada do tratamento após resposta

completa Inicial+3

Diagnóstico definitivo: antes do tratamento >15

Após o tratamento >17

Diagnóstico provável: antes do tratamento 10-15

Após o tratamento 12-17

Tabela 2. Escore simplificado para diagnóstico de HAI, 2008

Parâmetros Resultados Escore

ANA ou SMA 1/40 +1

ou ANA ou SMA 1/80 +2

ou anti-LKM1 ≥ 1/40 +2

ou anti-SLA positivo +2

IgG Acima de 1x VN +1

>1,1 xVN +2

Histologia compatível +1

típica +2

Vírus Negativos +2

Diagnóstico definitivo ≥7

Diagnóstico provável 6

Tabela 3 - Dados da apresentacão clínica e laboratorial de 246 pacientes com CBP

acompanhados no Hospital das Clinicas – FMUSP (dados não publicados)

Características Frequência (%)

Apresentação clínica inicial

Assintomático 101 (41)

Prurido 83 (34)

Fadiga 52 (21)

Hipertensão portal 29 (12)

Exames sorológicos

AAM 233 (95)

AAN isolado 13 (5)

Anticorpo anti-gp210* 46 (29)

Anticorpo-sp100* 44 (28)

Anticorpo anticentromérico* 39 (25)

IgM (≥ 2x o valor normal) 122 (50)

Doenças autoimunes associadas

Síndrome sicca 40 (16)

Hipotireoidismo 29 (12)

Esclerodermia 21 (9)

Fenômeno de Raynaud 20 (8)

Psoríase 7(3)

Hepatite auoimune 6 (2)

Doença celíaca 5 (2)

Púrpura trombocitopênica idiopática 4 (1,6)

Vitiligo 3 (1,2)

Polimiosite 3 (1,2)

Doença mista do tecido conjuntivo 2 (0,8)

* 159 pacientes testados, AAM: anticorpo antimitocondria, AAN: anticorpo antinúcleo

Tabela 4. Diversos critérios de resposta ao tratamento com AUDC em pacientes com

CBP (37)

Critérios Definição

Paris I (24) FA<3X VN, AST <2X VN e BT<1mg/dl

após 1 ano de AUDC

Barcelona (29) FA queda >40% ou normalização da FA

após um ano de tratamento

Rotterdam (31) Normalização da bilirrubina e albumina

após 1 ano de tratamento quando os dois

parâmetros estavam alterados antes do

tratamento ou normalização da bilirrubina

ou albumina quando os dois parâmetros

estavam alterados antes do tratamento.

Paris II (30) FA e AST ≤1.5 X VN e BT normal após

1 ano de tratamento

Toronto (32) FA <1.67 X VR após 2 anos de

tratamento com AUDC

Tabela 5: Caracterização clinica, histopatológica e imunológica na hepatite autoimune

(HAI), cirrose biliar primaria (CBP) e colangite esclerosante primaria (CEP)

HAI CBP CEP

Sexo feminino 60%-75% >90% 30-35%

Idade Variável 30-65 anos 30-50 anos

ALT/AST 3-10x VN, pode ser

normal

Normal ou

pouco elevada

Normal ou pouco

elevada

Fosfatase Alcalina Pode estar elevada

0-2x VN

Elevada

> 3xVN

>3x VN

pode ser normal

Biópsia hepática importante para o

diagnóstico

não necessária não necessária

Hepatite de interface Típica Alguns casos Alguns casos

Inflamação portal Infiltrado

linfoplasmocitário

portal moderado a

intenso

Infiltrado

linfocitário

portal

Infiltrado

linfocitário portal

Alteração biliar Em até 24% dos

casos

Típica: lesão

ductal florida

Típica: colangite

fibro-obliterativa

Granulomas Raros Típico raros, pode ser

encontrado

Imunoglobulinas (Ig) Hipergamaglobulina,

IgG 1.2-3x VN

IgM IgG, IgM

AAN 70-80% >30%

(anti-gp210

anti-Sp100)

8%-77%

AAML 70-80% Ocasional 0-83%

AAA 70% Raro Raro

Anti-SLA 10-30% Ocasional Pode ser positivo

pANCA 50-96% atípico

frequente

Frequente 26-94%

AAM raro 90-95%, Ocasional

Anti-PDC E2 raro Anti- PDC E2

específico

Alterações biliares à CPRM

ou RE

discretas em até ¼

dos casos

Anti-PDC E2 raro

? Típicas em 90%-

100% dos casos

Adaptado de (2,7,9,10)

VN: valor normal, AAN: anticorpo antinúcleo, AAML: anticorpo antimúsculo liso,

AAA: anticorpo antiactina, Anti-SLA: anticorpo antiantígeno hepático solúvel, p-ANCA:

Anticorpo anticitoplasma de neutrófilos de padrão perinuclear, AAM: anticorpo

antimitocôndria; CRE: colangiografia endoscópica retrógrada; CPRM: colangiografia por

ressonância magnética

Tabela 6: Critérios de Paris para diagnostico de Síndrome de Sobreposição CBP-HAI

HAI (dois ou mais critérios)

ALT > 5 x VN

AAML ou IgG > 2 x VN

Histologia hepática com hepatite de interface (moderada/acentuada)

CBP (dois ou mais critérios)

FA > 2 x VN ou GGT > 5 x VN

AAM

Histologia hepática com colangite crônica granulomatosa

Adaptado de (7), VN: valor normal, AAM: anticorpo antimitocôndria, AAML: anticorpo

antimúsculo liso, FA: fosfatase alcalina, GGT: gamaglutamiltransferase, ALT: alanino

aminotransferase

Biópsia hepática*

Fortemente sugestivo do diagnóstico. Considerar biópsia hepática se transaminases > 5X LSN

AAM negativo

AAM positivo

Tratamento específico

AAM e AAN

Colestase intra-hepática

Colestase extra-hepáticaAvaliação da

árvore biliar por método de imagem com cortes

Aumento de fosfatase alcalina (atentar para valores de referência em grupos especiais – crianças, idosos, gestantes)

Figura 1 – Algoritmo sugerido para avaliação paciente com evidência bioquímica de colestase  . ** Biopsia não é necessária nos casos AAM negativos mas com anticorpos antinucleares positivos para padrão “nuclear dots” ou “rim-like”