Xarelto®(Rivaroxabano) – Prevenção do tromboembolismo venoso (TEV) em doentes adultos submetidos a artroplastia electiva da anca ou joelho.

Dr Alirio Fernandes

Dr Domingos Diogo

Referências RCM

2

Tromboembolismo Venoso (TEV)Uma ameaça evitávelNOS PAISES DESENVOLVIDOS

O TEV é responsável por 10% da mortalidade hospitalar3

A embolia pulmonar (EP) é responsável por duas vezes mais mortes do que o conjunto4:

– SIDA

– Cancro da mama

– Cancro da próstata

– Acidentes rodoviários

Aproximadamente 80% das TVP são clinicamente silenciosas2

> 70% das EP fatais só são detectadas post mortem1

1. Goldhaber SZ et al. Am J Med. 1982;73:822–826; 2. Sandler DA, et al. J Royal Soc Med. 1989;82:203–205

3. Anderson FA et al. Am J Hematol 2007; 82: 777-782 4. Cohen AT et al. Thromb Haemost. 2007; 98: 756-764

Referências

Tromboembolismo Venoso (TEV)Uma ameaça em Moçambique???

Em Moçambique com o inicio das artroplastias como rotina e outras cirurgias “major” principalmente nos membros inferiores, esta ameaça é de prever.

Desde 2005 ja tivemos casos de mortes devidos a tromboembolia e a partir de certa altura desde 2009 a profilaxia com heparina é mandatória no nosso departamento.

Tromboembolismo Venoso (TEV)Uma ameaça em Moçambique???

5

0 €

500 €

1.000 €

1.500 €

2.000 €

2.500 €

EP TVP

1565€

1923€

Cus

to m

édio

em

eur

os

Os custos a curto- prazo do tratamento da EP e da TVP são elevados

O custo do TEV é elevado

€

Dados do estudo farmacoeconómico submetido ao INFARMEDReferências

6

0 €

1.000 €

2.000 €

3.000 €

4.000 €

5.000 €

6.000 €

SPT HPC

2270€

5393€

Cus

to m

édio

em

eur

os

Os custos associados ao tratamento da complicações de longo-prazo são

igualmente elevados

O custo do TEV a longo-prazo é elevado

€

SPT - Sindrome pós-trombótico

HPC - Hipertensão Pulmonar crónica

Dados do estudo farmacoeconómico submetido ao INFARMEDReferências

7

Qual o risco de desenvolvimento de eventos tromboembólicos na cirurgia ortopédica major?

Complicação grave mais frequente após PTJ e PTA

Os eventos tromboembólicos são a principal causa de readmissão hospitalar após PTA

O risco aumenta com a duração da cirurgia e com o período de imobilidade

Chest 2008; 133:381-453

Referências

8

A cirurgia ortopédica major está classificada como cirurgia de alto risco de TEV

TEV após cirurgia ortopédica major

PTA PTJ

Quaquer TVP*,% 42–57 41–85

TVP proximal*,% 18–36 5–22

Qualquer EP,% 0.9–28 1.5–10

EP fatal,% 0.1–2.0 0.1–1.7

Chest 2008; 133:381-453

Referências

9

Morte

Hipertensão Pulmonar

EP

Síndrome pós-trombótico

TVP sintomática

TVP assintomática

ProfilaxiaProfilaxia

Tromboembolismo Venoso (TEV)Uma ameaça evitável

10

Terapêuticas profiláticas disponíveis

ATIII + Xa + IIa(ratio 1:1)

Heparina

II, VII, IX, X(Proteina C,S)

AVKs

ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa)

HBPM

ATIII + Xa

In. indirectos do Xa

Trombina

In. directos da trombina Inibidor Directo

do Factor Xa

1930s1930s1930s1930s 1940s1940s1940s1940s 1980s1980s1980s1980s 2000s2000s2000s2000s

Injectável

Jan. terapêutica estreita

Acção AC imprevisível

Monitorização

Trombocitopénia induzida pela heparina (HIT)

↑ Hemorragia

Interacção com aliment. e fármacos

Ter. crónica – requer troca para

AVK

Alban. Eur J Clin Invest. 2005;35(suppl 1):12. Referências

Muito obrigado pela vossa atenção!Questões?

12

Uma nova opção anticoagulante …

Aprovado no Canadá a 15.09.08

Aprovado na EU 30.09.08

Submetido à FDA

13

Extenso programa de estudos e publicações

Análise a 30 de Setembro de 2008

14

Antagonistas da Vit. K

XIIa TF/VIIa

XIa

IXaVIIIa

Xa

Factor Xa: um alvo preferencial na terapêutica anticoagulante

IXX

Fibrinogénio Fibrina

II

Via intrínseca Via extrínseca

VII(Tissue factor)

Va +

XI

AT III

TF/VIIa

IXaVIIIa

Heparina

XIa

IIa

XIIa

Inib. Directos da Trombina

IIa

Inib. Indirectos do Factor Xa

AT IIIInib. Directos do Factor Xa

-inib. directa do Factor Xa

- inibe a geração da trombina

- sem a necessidade de co-factores

- não bloqueando a actividade da trombinaXa

Xarelto

Adapted from Kubitza et al. Clin Pharmacol Ther. 2005;78:412. Weitz and Bates. J Thromb Haemost. 2005;3:1843.

Referências

15

Fármaco2

Racio Anti-Xa:Anti-IIa

Enoxaparina 3,8

Nadroparina 3,6

Reviparina 3,5

Dalteparina 2.7

Tinzaparina 1,9

Ardeparina 1,9

HNF 1,0

2. McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:1042–57

Au

men

to d

a ef

icác

ia

O Xarelto previne eficazmente a geração de trombina1

A eficácia anticoagulante aumenta com a selectividade para o FXa

1. Kubitza et al. Clin Pharmacol Ther. 2005;78:412.

Referências

16CHEST 2001; 119:132S–175S ; Turpie et al. Arch Intern Med 2002

64.3

56.0

46.8

30.6

12.5

4.87.9

54.2

40.2

22.1

16.0

48.0

34.0

24.027.0

0

10

20

30

40

50

60

70

Placebo/control ASA Warfarin LMWH Fondaparinux

To

tal D

VT

inc

iden

ce (

%)

Total knee replacement

Total hip replacement

Hip fracture surgery

A eficácia anticoagulante aumenta com a selectividade para o FXa

17

Rivaroxabano tem farmacocinética prevísivel

Elevada biodisponibilidade oral (80% a 100%) – Cmax = 2 a 4 horas

Sem acumulação relevante após doses múltiplas

Tempo de semi-vida terminal: 7h a 11h

Eliminação renal e biliar:

1/3 do fármaco activo excretado pelos rins

2/3 do fármaco metabolizados pelo fígado

Sem metabolitos major ou activos

Baixa variabilidade intra-individual e variabilidade inter-individual moderada

Sem restrições da dieta

Sem necessidade de monitorização da coagulação por rotina

Proporcionalidade entre a dose e a concentração plasmática ao longo tempo

N NO

NH

O

SCl

O

O

O Rivaroxaban

N NO

NH

O

SCl

O

O

O Rivaroxaban

N NO

NH

O

SCl

O

O

O Rivaroxaban

Referências

RCM

18

Inh

ibit

ion

of

Fac

tor

Xa

acti

vity

(%

)

Time (days)

Pro

thro

mb

in t

ime

(rel

ativ

e ch

ang

e)

Time (days)

Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005

Rivaroxabano tem farmacodinâmica prevísivel

Rivaroxabano

– Relação dose dependente com a inibição da actividade do FXa

– Correlação entre a concentração plasmática e o tempo de protrombina e a inibição da geração de trombina

Referências

19

Xarelto - janela terapêutica alargadaEquilíbrio eficácia/hemorragia

0

5

10

15

20

0.01 0.1 1 10Dose (µmol/kg/day)

Dimensão do trombo

0

10

20

30

40

50

Tempo de hemorragia total (min)

Efeito

Hemorragia

VarfarinaInib Fxa

20

Dose

Therapeutic window

Hem

orr

agia

Tro

mb

ose

Janela terapêutica alargadaEquilíbrio eficácia/hemorragia

21

Rivaroxabano - sem interacções significativas com fármacos administrados concomitantemente

Potentes Inib. CYP34A e P-gp

Anti-fúngicos imidazólicos (ex.:cetoconazol, itraconazol) ou inibidores da protease do VIH podem aumentar as concentrações séricas do rivaroxabano. Não recomendado.

Indutores do CYP3A4

Rifampicina pode diminuir em 50% as concentrações séricas de rivaroxabano.

Uso concomitante com outros indutores potentes do CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão) pode originar também a redução das concentrações plasmáticas do rivaroxabano

Referências

RCM

22

Rivaroxabano - sem interacções significativas com fármacos administrados concomitantemente

Aspirina e naproxeno1

Não foram observadas interacções PK nem PD significativas com a co-administração de 500 mg de AAS.

Não foi observado nenhum prolongamento, clinicamente relevante, do tempo de hemorragia, após a co-administração de 500 mg de naproxeno.

Antiácidos2 Sem interacções

AC - HBPM

Enoxaparina3

Efeito aditivo sobre a actividade do anti-FXa, sem quaisquer efeitos adicionais sobre os testes de coagulação (TP, aPTT). Não afectou as propriedades PK do rivaroxabano, podendo vir a permitir o uso concomitante em doses preventivas

Antiagregante Plaquetar

Clopidrogel1

Não demonstrou nenhuma interacção PK. Foi observado um aumento relevante no tempo de hemorragia num subgrupo de doentes não correlacionado com a agregação plaquetária, nem com os níveis de P-selectina ou dos receptores GPIIb/IIIa.

Outros1 Midazolam ou digoxina ou atorvastatina - Não foram observadas interacções PK nem PD clinicamente significativas

Referências

1. RCM; 2. Kubitza et al. J Clin Pharmacol 2006; 46:54958. 3. Kubitza et al., J Thromb Haemost 2005; 3(Suppl. 1): Abstract P1704

23

Programa alargado de ensaios de fase II

A dose óptima selecionada na avaliação do equilíbrio eficácia/segurança

– expectro alargado de doses 1xdia e 2xdia –

Circulation 2006; 114: 2374–81; RCM

0 5 10 20 40300

10

20

40

30

0

10

20

30

Inci

den

ce –

eff

icac

y (%

) Incid

ence – safety (%

)

Rivaroxaban (mg total daily dose)

DVT, PE and all-cause mortalityMajor, post-operative bleeding

p=0.0852

p=0.039

Enoxaparin

Rivaroxabano 10mg uma vez por dia Primeira administração 6h a 10h após a cirurgia

Referências

24

Ensaio Indicação Desenho do estudo

Fase III Prevenção do TEV em doentes que realizaram AEA e AEJ

>12,000 doentes

AEA e AEJ

Vs terapia standard (enoxaparina)

RECORD2

Fase III Prevenção TEV doentes patologias médicas

~8000

Vs terapia standard (enoxaparina)

Fase III Prevenção do AVC na FA ~14,000 doentes

Não inferioridade vs terapia standard (warfarin)

Fase III Tratamento do TEV ~7,500 doentes

Vs terapia standard

Fase II

Fase III

Prevenção secundária dos SCA

Prevenção secundária SCA

~3,500 doentes

Em adição à terapia standard

~ 14 000 doentes

Rivaroxabano tem um extenso programa de desenvolvimento clínico – 60.000 doentes

RECORD – REgulation of Coagulation in major Orthopaedic surgery reducing the Risk of Deep vein thrombosis and pulmonary embolism

25

RECORD – 12.700 doentesEstudos Controlados, Multicêntricos, Aleatorizados, Dupla ocultação, Double dummy

PTA

PTA

PTJ

PTJ

5 sem 10mg od Rivar.

5 sem 40mg od Enox.

5 sem 10mg od Rivar.

2 sem 40 mg od Enox.

2 sem 10mg od Rivar.

2 sem 40mg od Enox.

2 sem 10mg od Rivar.

2 sem 30mg bid Enox.

Não inferioridade seguido de

superioridade

Não inferioridade seguido de

superioridade

Não inferioridade seguido de

superioridade

Superioridade

4.541 doentes

2.509 doentes

2.531 doentes

3.148 doentes

Lancet. 2008 Jul 5;372(9632):31-9

N Engl J Med 2008;358:2765-75

N Engl J Med 2008;358:2776-86.

Nice-Efort08

Referências

26

Enoxaparina

Rivaroxabano 10 mg od

RECORD – desenho dos estudos

Venografia bilateral mandatóriaR

FOLLOW

UP

(Enox)

6–8 horas após a cirurgia

Dia 1

Dupla ocultação

Última dose no dia anterior à venografia

Critérios de inclusão Doentes com mais de 18 anos com

PTA ou PTJ programadas

Critérios de exclusão Major Hemorragia activa ou risco de hemorragia

Doença hepática significativa

Terapêutica anticoagulante que não podia ser interrompida

Uso de inibidores da protease do HIV

Cirurgia

Dose/Placebo

Lancet. 2008 Jul 5;372(9632):31-9

N Engl J Med 2008;358:2765-75

N Engl J Med 2008;358:2776-86.Referências

27

Estudos RECORD – publicados em Julho 2008

Lancet. 2008 Jul 5;372(9632):31-9

N Engl J Med 2008;358:2765-75

N Engl J Med 2008;358:2776-86.

Lancet. 2008 Jul 5;372(9632):6-8

Referências

28

RECORD1 - PTA

Inci

dên

cia

(%)

0.1%0.3%

3.7% 1.1% 2.0% 0.2% 0.5% 0.3%

TEV total

RRR 70%

TEV Major

RRR 88%

TEV sintomáticoHemorragia

Major

0

1

2

3

4

p<0.001 p<0.001 p=0.222 p=0.178

5 sem 10mg od Rivar.

5 sem 40mg od Enox.

N Engl J Med 2008;358:2765-75

Referências

RRA -2,6 RRA -1,7

29

RECORD2 - PTATEV total

Inci

dên

cia

(%)

0.1%0.1%9.3% 2.0% 5.1% 0.6% 1.2% 0.2%

RRR 79%

TEV Major

RRR 88%

TEV sintomático

Hemorragia Major

0

2

4

6

8

10

RRR 80%

Lancet. 2008 Jul 5;372(9632):31-9

5 sem 10mg od Rivar.

2 sem 40 mg od Enox.

p<0.001 p<0.001 P=0.004

Referências

RRA -7,3 RRA -4,5 RRA -1

30

TEV Major

RRR 62%

TEV sintomático

RECORD3 - PTJ

Inci

dên

cia

(%)

2.6% 1.0% 2.0% 0.7%

RRR 49%

0

5

10

15

20

RRR 66%

18.9% 9.6%

TEV Total

0.5%0.6%

Hemorragia Major

2 sem 10mg od Rivar.

2 sem 40mg od Enox.

p<0.001 P=0.010 P=0.005 P=0.774

N Engl J Med 2008;358:2776-86.

Referências

RRA -9,2 RRA -1,6 RRA -1,3

31

RECORD4 - PTJ

0

2

4

6

8

10

12

Inci

dên

cia

(%)

6.9%10.1% 2.0% 1.2% 1.2% 0.7% 0.3%0.7%

RRR 31%

TEV Total

TEV Major

p=0.110

Hemorragia Major

p=0.012 p=0.124 p=0.187

TEV sintomático

2 sem 10mg od Rivar.

2 sem 30mg bid Enox.(iniciada 24h após cirurgia)

Nice, EFORT08

Referências

RRA -3,2

32

RECORD1–3: análise do conjunto

0

0.5

1

1.5

2

2.5

0.8%

0.4%

0.2% 0.2%

1.3%

0.5%

0.2%0.3%

56% RRR‡

p<0.005

62% RRR**

p<0.001

p=0.662¶ p=0.305¶

TEV sintomático e mortalidade total

Hemorragia Major TEV sintomático e mortalidade total

Hemorragia Major

Inci

dên

cia

(%)

Às 2 semanas Fim da medicação em estudo*

EnoxaparinaRivaroxabano

Nice, EFORT08

Referências

Pooled

33

Rivaroxabano superior à enoxaparina para o TEV sintomático e mortalidade por qualquer causa

Rivaroxabano Enoxaparina OR 95% CI

RECORD1 7 / 2209 8 / 2224 0.88 [0.27, 2.78]

RECORD2 2 / 1228 5 / 1229 0.40 [0.04, 2.45]

RECORD3 8 / 1220 26 / 1239 0.31 [0.12, 0.70]

Pooled 17 / 4657 39 / 4692 0.44 [0.23, 0.79]

0.25 0.50 0.75 1.000 1.50 1.75 2.001.25

Favours rivaroxaban Favours enoxaparinOdds ratio

Confidence intervals for incidence of symptomatic VTE or all-cause mortality during treatment (until day 12±2); population = subjects valid for safety analysis; p-value for heterogeneity = 0.26 (Tarone modified Breslow–Day test for OR)

Sur

gery

Ta

xa

de

ev

en

tos

(%

)

Tempo para o evento em dias no pós-opertório

Rivaroxabano 10 mg od

Enoxaparina 40 mg od

Pooled

Nice, EFORT08Referências

34

Hemorragia Major

As taxas de hemorragia foram baixas e semelhantes entre rivaroxaban e enoxaparina

Rivaroxaban melhor Enoxaparina melhor

-1.0-2.0 0 +1.0

AR 95%CI p-value

0.05% [–0.14, 0.23] 0.635

0.28% [–0.37, 0.93] 0.404

0.19% [–0.72, 1.09] 0.684Qq hemorragia

Hemorragia clinicamente relevante ou não major

+2.0

Sur

gery

Ta

xa

de

ev

en

tos

(%

)

Tempo para o evento em dias no pós-opertório

Rivaroxabano 10 mg od

Enoxaparina

Taxa cumulativa de qualquer hemorragia

Pooled

Nice, EFORT08

Referências

35

Segurança: endpoint secundário às 2 semanas

Enoxaparina(n=4,692)

Rivaroxabano (n=4,657)

Qq hemorragia em tratamento, n (%) 242 5.2% 249 5.3%

Hemorragia não major (em tratamento) 233 5.0% 239 5.1%

Hemorragia não major clinicamente relevante 109 2.3% 120 2.6%

Hematoma excessivo da ferida 41 0.9% 39 0.8%

Hemorragia da ferida operatória* 40 0.9% 36 0.8%

Infecções da ferida, n (%) 49 1.0% 52 1.1%

Morte, n (%) 7 0.1% 4 0.1%

*Bleeding expected as a result of the surgical procedure; safety population, n=9,349

Pooled

Nice, EFORT08

Referências

36

Xarelto demonstrou ausência de toxicidade hepática - estudos RECORD

Nos estudos RECORD, o Xarelto demonstrou um perfil de segurança semelhante à enoxaparina, sem evidência de

toxicidade hepática

Lancet. 2008 Jul 5;372(9632):31-9

N Engl J Med 2008;358:2765-75

N Engl J Med 2008;358:2776-86.

Nice-Efort08

Referências

37

SAEs durante o tratamento

Primary System Organ Class– Preferred Term

Rivaroxaban 10 mg od (N = 4657)

Enoxaparin / placebo (N = 4692)

Any system organ class 326 (7.0%) 422 (9.0%)

Blood and lymphatic system disorders 10 (0.2%) 8 (0.2%)

Cardiac disorders 28 (0.6%) 35 (0.7%)

Ear and labyrinth disorders 1 (<0.1%) 0 (0.0%)

Eye disorders 1 (<0.1%) 0 (0.0%)

Gastrointestinal disorders 25 (0.5%) 23 (0.5%)

General disorders and administration site conditions 14 (0.3%) 25 (0.5%)

Hepatobiliary disorders 4 (<0.1%) 3 (<0.1%)

Immune system disorders 2 (<0.1%) 3 (<0.1%)

Infections and infestations 53 (1.1%) 51 (1.1%)

Injury, poisoning and procedural complications 85 (1.8%) 99 (2.1%)

Investigations 37 (0.8%) 34 (0.7%)

Metabolism and nutrition disorders 2 (<0.1%) 3 (<0.1%)

Musculoskeletal and connective tissue disorders 15 (0.3%) 17 (0.4%)

Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps) 1 (<0.1%) 2 (<0.1%)

Nervous system disorders 14 (0.3%) 13 (0.3%)

Psychiatric disorders 5 (0.1%) 2 (<0.1%)

Renal and urinary disorders 7 (0.2%) 6 (0.1%)

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders 15 (0.3%) 25 (0.5%)

Skin and subcutaneous tissue disorders 2 (<0.1%) 8 (0.2%)

Surgical and medical procedures 7 (0.2%) 7 (0.1%)

Vascular disorders– Deep vein thrombosis

4729

(1.0%)(0.6%)

11291

(2.4%)(1.9%)

Table presents pooled (RECORD1, RECORD2 and RECORD3) incidence of serious adverse events coded by MedDRA terms for the primary pathology; population = subjects valid for safety analysis; incidence = number of events/number at risk, where number of events = number of subjects reporting the event; number at risk = number of subjects in reference population

Pooled

Nice, EFORT08

Referências

38

Xarelto demonstrou um perfil de segurança semelhante à enoxaparina

Referências

39

Rivaroxaban reduziu:

TEV sintomático e a mortalidade total às 2 semanas (Redução de 56% p=0.005)

TEV sintomático e a mortalidade total do estudo (Redução de 62%, p<0.001)

Incidência de hemorragia major ( e de todos os eventos hemorrágicos no tratamento) semelhante e baixa em todos os grupos

Incidência semelhante de reacções adversas

Pooled

RECORD1–3: análise do conjunto

Nice, EFORT08

Referências

40

Características de um anticoagulante ideal

Terapêutica profilática ideal

Administração oral

Dose fixa

Uma admin/dia

Sem necessidade de monitorização

Sem interacção com alimentos ou outros fármacos

Início/fim acção rápido

Inibição do factor Xa livre e ligado ao coágulo

Ampla janela terapêutica

Baixo risco de hemorragia

XARELTO

Lancet. 2008 Jul 5;372(9632):31-9

N Engl J Med 2008;358:2765-75

N Engl J Med 2008;358:2776-86.Referências

41

Xarelto