Ministério da Educação UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ Setor de Ciências da Saúde Departamento de Farmácia Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica
AGENTES COLINÉRGICOS
Introdução
Sistema Nervoso Autônomo
Simpático
Medula
Fibra pré-ganglionar
Fibra pós-ganglionar
ACh NEM. E. cardíacaM. lisaG. secretoras
Gânglio simpático
Receptor nicotínico (N)
Receptor adrenérgico (α, β)
Medula ACh Medula suprarenal
Receptor nicotínico (N)
Adrenalina - 80%Noradrenalina - 20%
Parassimpático
Medula ACh AChM. E. cardíacaM. lisaG. secretoras
Gânglio parassimpático
Receptor nicotínico (N)
Receptor muscarínico (M)
Sistema Nervoso Somático (junção neuromuscular)
Medula ACh M. Esquelética
Receptor nicotínico (N)
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Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático
Acetilcolina
H3C ON(CH3)3 Cl
O+ -
Cloreto de acetilcolina - Liberada por:
. Fibras pré-ganglionares do Sistema Nervoso Simpático
. Fibras pré-ganglionares do Sistema Nervoso Parassimpático
. Fibras pós-ganglionares do Sistema Nervoso Parassimpático: músculos lisos, músculo cardíaco e glândulas
. Fibra eferente do Sistema Nervoso Simpático: medula da adrenal
. Músculos esqueléticos
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- Efeitos colinérgicos principais: 1. Estímulo e aumento do tônus dos músculos esqueléticos - efeito similar ao da nicotina e bloqueado
pela succinilcolina (efeito nicotínico). 2. Inibição cardíaca, vasodilatação periférica, aumento das secreções glandulares, aumento do
peristaltismo dos tratos gastro-intestinal e urinário, miose (contração da pupila) - efeitos similares aos da muscarina e pilocarpina e inibidos pela atropina (efeitos muscarínicos).
- Receptores colinérgicos:
1. Muscarínicos (M1 a M5): nos órgãos inervados pelas fibras pós-ganglionares do SNPS. Receptores transmembrânicos acoplados à proteína G. M1, M3 e M5: ativam a fosfolipase C; M2 e M4: inibem a adenilato ciclase.
2. Nicotínicos (N1 e N2): nos músculos esqueléticos, na medula da adrenal e nos gânglios do SNS e do SNPS. Receptores acoplados a canais iônicos. N1: junção neuromuscular; N2: gânglios.
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- Biossíntese, armazenamento, liberação e inativação da acetilcolina:
- Ligação acetilcolina-receptor: a. Receptores muscarínicos
+O
N
O
CH3
H
I.E. L.H.
v.WH.
NO
CH3
OH
+
NO CH3
O+
4,4 A
Muscarina
b. Receptores nicotínicos
+
I.E. L.H.
ON
O
CH3
H
N
O CH3
O+
5,9 A
N NCH3H +
Nicotina
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- Hidrólise da acetilcolina 1o)
NO CH3
O
+H OH
+NOH CH3COOH+
2o)
ON
O
CH3+
O H
AChE
+O
NO
CH3
H
O
AChE acetilada
O
CH3O
O
CH3O
HOH
H OH
AChE
O H- CH3COOH
+OH
N-
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Agentes colinérgicos diretos - Conceito: Fármacos estruturalmente semelhantes à acetilcolina (Ach) que se ligam aos receptores
colinérgicos e apresentam efeitos similares à mesma. - Colinérgicos diretos de uso terapêutico (pouco usados):
Metacolina
+CH3O
N
OCH3
- Efeitos muscarínicos - Era usada em doenças vasculares periféricas, como vasodilatador
(substituído pelos bloqueadores α-adrenérgicos)
NH 2 O N
O +
Carbacol
- Efeitos muscarínicos e nicotínicos - Era usado em casos de retenção urinária - É usado para provocar miose (cirurgias) e em casos de glaucoma
(diminui a pressão intra-ocular)
NH2ON
OCH3+
Betanecol
- Efeitos muscarínicos - Uso nos casos de retenção urinária
- Relação estrutura-atividade:
X R+
1. Atividade máxima se R = 5 átomos 2. Grupo amônio quaternário: - Quanto maior a densidade de carga positiva, maior a interação eletrostática
fármaco-receptor - Impedimento estérico
N R+ +
N R N R+
+N R
+P R
3.
+CO
N
O
CH3
CH3
CH3 10 vezes mais ativo que a acetilcolina no receptor muscarínico e 10 vezes menos ativo n receptor nicotínico (> grupo acila, > atividade muscarínica, < atividade nicotínica) 4.
αCH3O
N
O
CH3
+
< nicotínica que a Ach; <<< muscarínica que a Ach
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+CH3O
N
OCH3
β = muscarínica que a Ach; <<< nicotínica que a Ach 5.
Metacolina
+CH3O
NOCH3
> tempo de ação que a Ach: impedimento estérico para o ataque do OH da AchE à carbonila
N H 2 O N
O +
Carbacol > tempo de ação que a Ach: efeito de ressonância do NH2 diminui a densidade de carga positiva na carbonila
R
O
R
O-
+
R NH2
O
R NH2
O
R NH2
O-
++
-
NH2ON
OCH3+
Betanecol > tempo de ação que a Ach, metacolina e carbacol Agentes colinérgicos indiretos (anticolinesterásicos) - Conceito: Inibem a hidrólise da acetilcolina. - Mecanismo de ação: Se ligam à acetilcolinesterase (AchE), impedindo que a mesma catalise a hidrólise
da Ach ∴> [Ach] → efeitos colinérgicos. - Classificação: 1. Aminas quaternárias: edrofônio, ambenônio
HO N+
Edrofônio
NN
NN
Cl
Cl
H
O
O
Cl
+
+
Ambenônio
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2. Carbamatos (anticolinesterásicos reversíveis): fisostigmina, piridostigmina, neostigmina, demecário.
NO N
O
+N
N
CH3
H3C
H3C
O N
O
CH3
H
FisostigminaPiridostigmina
N O
O
N+
Neostigmina
+N O N
O
O
N O N+
Demecário Grupos presentes: amino substituído e N,N-dialquilcarbamato Usos: glaucoma, miastenia gravis e atonia do trato gastrointestinal e urinário Mecanismo:
NO N
O
+
- N(CH3)2COOHO H
AChE
H OH
O
NO
AChE carbamiladaAChE
O H
+N
OH-
3. Organofosforados (anticolinesterásicos "irreversíveis"):
O P S
O
ON+
O P F
O
O
Ecotiopato Isofluropato Usos: glaucoma Mecanismo:
O H
AChE
H OH
AChE fosforiladaAChE
O H
-NS
PO
O
O+
+N
SHP
O
O
O
O
HOP
O
O
O-
LENTA
Reativadores de acetilcolinesterase (AChE) - Conceito: Substâncias capazes de liberar a AChE do complexo AChE-acetilcolinesterásico.
NN
OH+
Pralidoxima
N+
N
OH
O
OH
N
N+
Obidoxima - Grupo presente: oxima R-CH=N-OH (R = aromático) ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR
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- Usos: Intoxicação com inseticidas organofosforados ou com anticolinesterásicos (miastenia) - Mecanismo de ação: Atuam como nucleófilos mais fortes que a água.
PO
O
O
O
AChE fosforilada AChE
O H+N
NO
H
NN
OP
O
O O
+-
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Agentes bloqueadores colinérgicos - Conceito: Substâncias que inibem as ações da acetilcolina. - Classificação: 1. Antimuscarínicos Inibem as ações muscarínicas da acetilcolina. Agem por antagonismo competitivo (se ligam aos receptores muscarínicos). Usos: anti-espasmódicos e midriáticos. Grupo farmacofórico:
R C O
O
(CH2)n N n = 2 ou 3
Exemplos:
N
O
H
O
OH
N
O
H
O
OHO
Atropina Escopolamina
Metescopolamina
N
O
H
O
OHO
+
Homatropina
N
O
H
O
OH ON
O
OH
Ciclopentolato
OO
ON+
Propantelina
ON
O
Dicicloverina 2. Bloqueadores ganglionares Bloqueiam a ligação da acetilcolina aos receptores nicotínicos nos gânglios do Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático ∴ inibem a transmissão do impulso nervoso ∴ < [NE] e [Ach] na junção neurônio-célula efetora. Usos: anti-hipertensivo (efeitos colaterais: secura da boca, constipação intestinal). Estrutura geral:
N (CH2)nR
RR N R
R
R
+ +n = 5 ou 6
Exemplos:
N N++
Hexametônio
N N+ +
Pentolínio ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR
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3. Bloqueadores neuromusculares Bloqueiam os receptores nicotínicos nos músculos esqueléticos. Usos: relaxantes musculares esqueléticos (em cirurgias). Estrutura geral:
N (A)n N+ +
n = 9 a 12
Exemplos: Não competitivos, despolarizantes
+ +
Decametônio
++
N(CH2)10N NO
ON
O
O
Succinilcolina Competitivos, não-despolarizantes
N+
ON+
O
OH
OCH3
HCH3
HO
CH3O
CH3CH3
H
H
d-Tubocurarina Metocurina
N+
ON+
O
OCH3
OCH3
CH3
CH3
CH3O
CH3O
CH3CH3
H
H
N+
O
N+
OH
H H
CH3 H
CH3
O
H3C
CH3 O Pancurônio Vecurônio
N+
O
N+
OH
H H
H H
CH3
O
H3C
CH3 O
N+ O O N+
O O
CH3O
CH3O
OCH3
CH3O
CH3 CH3
OCH3
OCH3
OCH3
OCH3
Atracúrio
ON+
ON+
ON+
Galamina
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Bibliografia
CÁTEDRA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA Química Farmacêutica 3, Universidade de Barcelona, 1995. p. 50-61. COCOLAS, G. H. Cholinergic drugs and related agents. In: DELGADO, J. N.; REMERS, W. A. Wilson and Gisvold’s Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 10 ed. Philadelphia: Lippincott, 1998. Cap. 17, p. 505-552. KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara, 1988. Cap. 13, 14, 15 e 16, p. 280-317. LATTIN, D. L. Cholinergic agonists, acetylcholinesterase inhibitors, and cholinergic antagonists. In: FOYE, W. O.; LEMKE, T. L.; WILLIAMS, D. A. Principles of Medicinal Chemistry, 4 ed. Media: Williams & Wilkins, 1995. Cap. 17, p. 321-344.
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