AINHsAINHs
Antiinflamatórios Não HormonaisAntiinflamatórios Não Hormonais
AINHsAINHs
Descoberta da aspirina em 1899Descoberta da aspirina em 1899
Atualmente existem mais de 50 tipos com características farmacocinéticas Atualmente existem mais de 50 tipos com características farmacocinéticas e e
farmacodinâmicas individuais e eficácia clínica distintafarmacodinâmicas individuais e eficácia clínica distinta
Todos os AINHs tem propriedades antiinflamatórias, antipirética e Todos os AINHs tem propriedades antiinflamatórias, antipirética e analgésica, com diferenças específicas analgésica, com diferenças específicas
Amplamente prescritos e utilizados sem prescriçãoAmplamente prescritos e utilizados sem prescrição
Tratamento de síndromes dolorosas agudas e crônicasTratamento de síndromes dolorosas agudas e crônicas
Tratamento da dor aguda e crônica é multimodalTratamento da dor aguda e crônica é multimodal
AINHsAINHs
Fisiopatologia da dor e da inflamaçãoFisiopatologia da dor e da inflamação
Fases da resposta inflamatóriaFases da resposta inflamatória
Fase aguda Fase aguda vasodilatação local transitória e aumento da permeabilidade vasodilatação local transitória e aumento da permeabilidade capilarcapilar
Fase retardada e subaguda Fase retardada e subaguda infiltração de leucócitos e células fagocitárias infiltração de leucócitos e células fagocitárias
Fase proliferativa crônica Fase proliferativa crônica degeneração tissular e fibrose degeneração tissular e fibrose
INFLAMAÇÂOCalorDor (hiperalgesia)RuborTumorPerda de função
processo reativo do tecido diante de um agente agressor.
Os mecanismos da dor lenta são mais complexos. Envolvem:
Mobilização de células Cascata de reações bioquímicas
A membrana do neurônio nociceptivo fica com limiar mais baixo por causa das substâncias inflamatórias (PG, bradicininas, etc).
AINHsAINHs
Mecanismo de Ação Mecanismo de Ação
Inibição da biossíntese de prostaglandinas na periferia e no Sistema Inibição da biossíntese de prostaglandinas na periferia e no Sistema
Nervoso Central, através do bloqueio das cicloxigenasesNervoso Central, através do bloqueio das cicloxigenases
COXCOX11
COXCOX22
Cascata do Ácido AraquidônicoFosfolípides
15 - HPETE 5 - HPETE PGG2
Lipoxina A
Fosfolipase A2
Ácido araquidônico
PGH2
PeroxidaseLipoxina B Leucotrieno A4 (LTA4)
LTC4
LTD4
LTE4
Leucotrieno B4 (LTB4) Tromboxane
(TxA2)Prostaciclina
(PGI2)Prostaglandina
PGE2 PGD2
PGF2
Cicloxigenases5-Lipoxigenase
15-LO
Fisiopatologia das COXsÁcido Araquidônico
AINHs
COX-2Induzida Constitutiva
Inflamação Dor Febre
Função renal
PGs PGs
Citoproteção GIAtividade plaquetáriaFunção renal
COX-1 Constitutiva Induzida
PGs ?
AINHsAINHs
FarmacocinéticaFarmacocinética
São divididos em diferentes classes químicas São divididos em diferentes classes químicas variedade farmacocinética variedade farmacocinética
São bem absorvidosSão bem absorvidos
A biodisponibilidade da maioria não é alterada pela presença de alimentosA biodisponibilidade da maioria não é alterada pela presença de alimentos
O metabolismo (maioria) ocorre através das enzimas Citocromo P450 O metabolismo (maioria) ocorre através das enzimas Citocromo P450 (CYP3A/CYP2C) do fígado(CYP3A/CYP2C) do fígado
Principal via de eliminação Principal via de eliminação sistema renal sistema renal
AINHsAINHs
FarmacocinéticaFarmacocinética
Quase todos sofrem graus variáveis de circulação êntero-hepáticaQuase todos sofrem graus variáveis de circulação êntero-hepática
Grande ligação às proteínas plasmática (98%), principalmente a albuminaGrande ligação às proteínas plasmática (98%), principalmente a albumina
Após administração repetida podem ser encontrados no líquido sinovialApós administração repetida podem ser encontrados no líquido sinovial
Antiinflamatórios Não HormonaisClassificação Química (I)
IndometacinaEtodolac
Diclofenaco
ÁcidosCarboxílicos
ÁcidoSalicílico e
ésteresÁcido
AcéticoÁcido
PropiônicoÁcido
Fenâmico
Aspirina
ÁcidoFenilacético
ÁcidosCarbo e
Heterocíclico
CetoprofenoNaproxenoIbuprofeno
Antiinflamatórios Não HormonaisClassificação Química (II)
ÁcidosEnólicos
Pirazolonas Oxicams
MeloxicamPiroxicam
Fenilbutazona
NãoAcídicos
NabumetonaNimesulida
Coxibs
CelecoxibRofecoxibValdecoxibEtoricoxibParecoxibLumiracoxib
AINHsAINHs
Principais efeitos farmacológicosPrincipais efeitos farmacológicos AntiinflamatórioAntiinflamatório
AntipiréticoAntipirético
AnalgésicoAnalgésico
Antiagragante plaquetárioAntiagragante plaquetário
* * Diferem entre si quanto a estes efeitosDiferem entre si quanto a estes efeitos
Efeitos Adversos Tipicamente Associados aos AINHs
Gastrintestinal Dispepsia/dor Úlceras Sangramentos,
perfuração
Hepático Alterações
enzimáticas
Plaquetas Diminuição de
agregação Aumento do
sangramento
Renal Diminuição da
filtração glomerular
AINHsAINHs
Efeitos colateraisEfeitos colaterais
TGITGI * diminuídos com fármacos seletivos para COX* diminuídos com fármacos seletivos para COX22
- dor abdominal- dor abdominal - náuseas- náuseas - anorexia- anorexia - erosão/úlceras gástricas- erosão/úlceras gástricas - anemia- anemia - hemorragia- hemorragia - perfuração - perfuração - diarréia- diarréia
AINHsAINHs
Efeitos colateraisEfeitos colaterais
RenalRenal - Retenção de água e sal- Retenção de água e sal - edema- edema - piora da função renal em pacientes cardíacos, renais e cirróticos- piora da função renal em pacientes cardíacos, renais e cirróticos - menor eficácia dos medicamentos hipertensivos- menor eficácia dos medicamentos hipertensivos - menor eficácia dos diuréticos- menor eficácia dos diuréticos - redução da excreção de uratos- redução da excreção de uratos - hiperpotassemia- hiperpotassemia
ÚteroÚtero - prolongamento da gestação- prolongamento da gestação - inibição da parturição- inibição da parturição
AINHsAINHs
Efeitos colateraisEfeitos colaterais
SNCSNC - cefaléia- cefaléia - vertigem- vertigem - tontura- tontura - confusão- confusão
PlaquetasPlaquetas - Inibição da ativação plaquetária- Inibição da ativação plaquetária - propensão a equimoses- propensão a equimoses - maior risco de hemorragia- maior risco de hemorragia
AINHsAINHs
Efeitos ColateraisEfeitos Colaterais GestaçãoGestação - Fechamento precoce do canal arterial- Fechamento precoce do canal arterial - Embriotóxico- Embriotóxico
CriançasCrianças - Síndrome de Reye- Síndrome de Reye
Reações cutâneas de hipersensibilidade Asma, rinite Reação anafilática Urticária Agranulocitose, anemia aplásica
AINHsAINHs
Inibidores Seletivos de COX-2Inibidores Seletivos de COX-2
Eficácia:Eficácia: similar a dos AINHs tradicionais similar a dos AINHs tradicionais
Segurança/tolerância:Segurança/tolerância: superior a dos AINHs tradicionais superior a dos AINHs tradicionais
– Maior segurança gastrintestinal demonstrada em estudos clínicosMaior segurança gastrintestinal demonstrada em estudos clínicos
• especial significado na prática clínica (grupos de alto-risco)especial significado na prática clínica (grupos de alto-risco)
– Sem ações plaquetárias relevantesSem ações plaquetárias relevantes
– Efeitos renais semelhantes aos dos demais AINHsEfeitos renais semelhantes aos dos demais AINHs
• EdemaEdema
• Hipertensão arterialHipertensão arterial
AINHsAINHs
Interações MedicamentosasInterações Medicamentosas
AINHs X AASAINHs X AAS Potencialização do risco de eventos gastrintestinaisPotencialização do risco de eventos gastrintestinais
Inibidores da ECAInibidores da ECA Diminuição da ação dos diuréticosDiminuição da ação dos diuréticos Risco aumentado de hiperpotassemia Risco aumentado de hiperpotassemia * idosos, diabéticos, hipertensos, doença * idosos, diabéticos, hipertensos, doença
cardíaca isquêmica cardíaca isquêmica risco de bradicardia pronunciada risco de bradicardia pronunciada
CorticóidesCorticóides Risco aumentado de ulcerações gastrintestinaisRisco aumentado de ulcerações gastrintestinais
Deslocamento de fármacos das PTNs plasmáticasDeslocamento de fármacos das PTNs plasmáticas Varfarina, sulfoniluréia, metotrexatoVarfarina, sulfoniluréia, metotrexato
Segurança RenalSegurança Renal
• Cuidado com pacientes com retenção hídrica, hipertensão arterial ou Cuidado com pacientes com retenção hídrica, hipertensão arterial ou insuficiência cardíacainsuficiência cardíaca
• Todos estão associados com baixa e variável incidência de hipertensão e de Todos estão associados com baixa e variável incidência de hipertensão e de edemaedema
– A maioria dos eventos renais são de pouco significado clínicoA maioria dos eventos renais são de pouco significado clínico– A interrupção do tratamento por hipertensão e/ou edema é pequenaA interrupção do tratamento por hipertensão e/ou edema é pequena– A maioria dos casos pode ser resolvida com a continuação do A maioria dos casos pode ser resolvida com a continuação do
tratamentotratamento
• Diminuição da taxa de filtração glomerular é rara e, freqüentemente, Diminuição da taxa de filtração glomerular é rara e, freqüentemente, reversível com a suspensão do tratamentoreversível com a suspensão do tratamento
AINHsAINHs
AINHsAINHs
ConsideraçõesConsiderações
A escolha do AINHs é em parte empírica. A escolha do AINHs é em parte empírica.
Considerar fatores relacionados ao paciente e a dor/inflamaçãoConsiderar fatores relacionados ao paciente e a dor/inflamação
Deve-se realizar um “ensaio terapêutico” por aproximadamente 1 a 2 Deve-se realizar um “ensaio terapêutico” por aproximadamente 1 a 2 semanas, com a menor dose terapêutica, e fazer uma avaliação, se a semanas, com a menor dose terapêutica, e fazer uma avaliação, se a resposta for positiva continua-se o tratamento.resposta for positiva continua-se o tratamento.
A dose deve ser ajustada para maximizar a eficácia e minimizar os efeitos A dose deve ser ajustada para maximizar a eficácia e minimizar os efeitos colateraiscolaterais
Deve-se sempre interrogar o paciente sobre hipersensibilidade, alterações Deve-se sempre interrogar o paciente sobre hipersensibilidade, alterações gástricas, uso de medicamentos, etc, antes do início do tratamento gástricas, uso de medicamentos, etc, antes do início do tratamento
AINHsAINHs
ConsideraçõesConsiderações
Inibidores seletivos de COX2 conferem maior risco de ataque cardíaco e Inibidores seletivos de COX2 conferem maior risco de ataque cardíaco e AVE. Pacientes sob risco de eventos cardiovasculares ou propensos a AVE. Pacientes sob risco de eventos cardiovasculares ou propensos a trombose não devem utilizá-lostrombose não devem utilizá-los
Não existem estudos que demonstrem a segurança dos inibidores seletivos Não existem estudos que demonstrem a segurança dos inibidores seletivos de COX2 para pacientes menores de 18 anos (ANVISA)de COX2 para pacientes menores de 18 anos (ANVISA)
Deve-se levar em consideração o custo dos AINHs, uma vez que seu uso é Deve-se levar em consideração o custo dos AINHs, uma vez que seu uso é crônico crônico
Papel Fisiológico das Cicloxigenases (COXs) na Hemostasia
ProstaciclinaPGI2
Célula Endotelial
COX 2
Inibe a agregação plaquetária
COX 1
TromboxaneTxA2
Plaqueta
Promove a ativação plaquetária
TromboseHemostasia
COX 1
Guidelines de Utilização dosGuidelines de Utilização dos Inibidores Inibidores Seletivos de COX-2Seletivos de COX-2
A comparação indireta dos efeitos do meloxicam, A comparação indireta dos efeitos do meloxicam, rofecoxib*, celecoxib e etodolac, em relação a rofecoxib*, celecoxib e etodolac, em relação a outros AINHs, baseada na evidência dos ERC**, não outros AINHs, baseada na evidência dos ERC**, não demonstra diferenças entre eles, quer na eficácia, demonstra diferenças entre eles, quer na eficácia, quer nos efeitos adversos quer nos efeitos adversos
(Instituto Nacional de Excelência Médica (NICE) (Instituto Nacional de Excelência Médica (NICE) Reino Unido, Julho 2001) Reino Unido, Julho 2001)
* Rofecoxib foi retirado do mercado* Rofecoxib foi retirado do mercado****ERC – Ensaios Randomizados ControladosERC – Ensaios Randomizados Controlados
Guidelines de Utilização dos Inibidores Guidelines de Utilização dos Inibidores Seletivos de COX-2Seletivos de COX-2
Há evidências que sugerem que estes 4 inibidores mais Há evidências que sugerem que estes 4 inibidores mais seletivos de COX-2 (meloxicam, rofecoxib, celecoxib e seletivos de COX-2 (meloxicam, rofecoxib, celecoxib e etodolac) têm maior incidência de efeitos indesejáveis etodolac) têm maior incidência de efeitos indesejáveis gastrintestinais quando comparados com placebo. No gastrintestinais quando comparados com placebo. No entanto, a magnitude destas ações é menor do que as entanto, a magnitude destas ações é menor do que as que ocorrem com os AINHs tradicionaisque ocorrem com os AINHs tradicionais
(NICE - Reino Unido, Julho 2001) (NICE - Reino Unido, Julho 2001)
Guidelines de Utilização dos Guidelines de Utilização dos Inibidores Seletivos de COX-2Inibidores Seletivos de COX-2
Devem ser utilizados de preferência, em relação aos Devem ser utilizados de preferência, em relação aos tradicionais, em certos pacientes que necessitam tradicionais, em certos pacientes que necessitam tratamentos prolongados em doses máximas, ou naqueles tratamentos prolongados em doses máximas, ou naqueles com idades superiores a 65 anos, desde que com idades superiores a 65 anos, desde que monitorizados adequadamente para riscos de monitorizados adequadamente para riscos de complicações cardiovasculares e renais complicações cardiovasculares e renais
(NICE - Reino Unido, Julho 2001)(NICE - Reino Unido, Julho 2001)
Nestes casos a fármaco-economia dos custos/benefícios deve ser mandatória Nestes casos a fármaco-economia dos custos/benefícios deve ser mandatória
AINHsAINHs
Não seletivosNão seletivos
Ácido Acetilsalicílico (Aspirina)Ácido Acetilsalicílico (Aspirina)
Salicilato de metila (Calminex, gelol)Salicilato de metila (Calminex, gelol)
Acetominofeno (Paracetamol/Tylenol)Acetominofeno (Paracetamol/Tylenol)
Metamizol-dipirona (Anador, Neosaldina)Metamizol-dipirona (Anador, Neosaldina)
Derivados do ácido acéticoDerivados do ácido acético
Indometacina (Indocin), Etodolaco (Lodine)Indometacina (Indocin), Etodolaco (Lodine)
AINHsAINHs
Não seletivosNão seletivos
Derivados do ácido propiônicoDerivados do ácido propiônico
ibuprofeno (Artril), naproxeno (Flanax)ibuprofeno (Artril), naproxeno (Flanax)
fenoprofeno (Nalfon), cetoprofeno (profenid)fenoprofeno (Nalfon), cetoprofeno (profenid)
Ácidos enólicosÁcidos enólicos
Piroxicam (feldene) Meloxicam (meloxil)Piroxicam (feldene) Meloxicam (meloxil)
DiclofenacoDiclofenaco
dissódico (Cataflan)dissódico (Cataflan)
potássico (Voltaren)potássico (Voltaren)
dietilamônio (Biofenac)dietilamônio (Biofenac)
AINHsAINHs
Seletivos para COX2Seletivos para COX2
Meloxicam ?Meloxicam ? Celecoxib (Celebra)Celecoxib (Celebra)
Etoricoxib (Arcoxia)Etoricoxib (Arcoxia)
Rofecoxib (Viox) Rofecoxib (Viox) * retirado do mercado* retirado do mercado
Valdecoxib (Bextra)Valdecoxib (Bextra)