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Interbio v.4 n.2 2010 - ISSN 1981-3775

RODRIGUES FILHO, Otávio e S.; ARAÚJO, Miguel A. M.

ANEMIA INDUZIDA POR ANTI-HISTAMÍNICOS

ANEMIA INDUCED BY ANTIHISTAMINES

RODRIGUES FILHO, Otávio e S. 1; ARAÚJO, Miguel A. M.

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Resumo

A pesquisa tem por objetivo compilar material bibliográfico que permita demonstrar a classe acadêmica as

interações tóxicas de alguns agentes anti-histamínicos que podem causar anemia nos pacientes, e alertar também

sobre os malefícios da automedicação. Trata-se de uma pesquisa descritiva utilizando como ferramenta a revisão

bibliográfica. Serão utilizados artigos e outras publicações de caráter científico, com no máximo de 15 anos de

publicação. Através da pesquisa podemos concluir que vários agentes anti-histamínicos comumente

comercializados podem causar toxicidade ao sistema hematopoiético, além de outras agressões ao organismo.

Este conhecimento permite que o profissional de saúde possa intervir ou auxiliar o paciente quanto à utilização

inadequada destes tipos de fármacos ou acompanhá-los visando diminuir os danos e buscando o pronto

restabelecimento da saúde.

Palavras-chave: anemia; anti-histamínicos; hematologia; reações adversas; auto-medicação.

Abstract

The study aims to compile bibliographic information, that to demonstrate for the academic class the toxic

interactions of some anti-histamines which can cause anemia in patients, and also warn about the harm of self-

medication. This is a descriptive study using the tool to bibliographic review. Will be used articles and other

publications of scientific character with a maximum of 15 years of publication. Through the research, we can

conclude that a number of anti-histamine commonly marketed can cause toxicity to the hematologic system and

other assaults to the body. This knowledge allows the health professionals may engage or assist the patient as the

inappropriate use of these drugs or accompany them to reduce the damage and looking for the speedy recovery

of health.

Key words: anemia, anti-histamines; erythrocytes; adverse-reactions; self-medications.

1 Discente do curso de Farmácia do Centro Universitário da Grande Dourados, Dourados / MS.

2 Docente do curso de Farmácia do Centro Universitário da Grande Dourados, Dourados / MS.

[email protected]

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Introdução

Considera-se como anemia a alteração

fisiológica que designa o estado de

incapacidade do tecido eritropoiético em

manter normal a concentração de

hemoglobina. A sintomatologia inclui

fadiga, causado pelo déficit energético

devido ao transporte ineficiente de oxigênio

pelos eritrócitos, palidez de pele e mucosas,

anorexia e indisposição, além do

comprometimento imunológico. Gestantes,

idosos e crianças com nutrição inadequada,

pacientes oncológicos constituem grupos de

risco específicos (PRADO, 1995).

Pacientes anêmicos são freqüentes, e

alguns fatores são predisponentes ao

surgimento de alguns tipos da doença.

Estima-se que no mundo, cerca de 2.150

bilhões de pessoas, aproximadamente 40%

da população do planeta, têm baixos níveis

de hemoglobina, principalmente por

carências nutricionais. Caracteriza-se como

uma doença presente em todo o mundo,

sendo considerada agravo à saúde pública

inclusive no Brasil, e ainda, uma doença que

apresenta profundas alterações fisiológicas

(BRICKS, 2003).

Há diversas formas e causas de

anemia, dentre elas, cita-se como fatores

nutricionais a deficiência de ferro, causadora

de anemia ferropriva, cianocobalamina

(anemia perniciosa) ou acido fólico (anemia

megaloblástica) na alimentação, sendo que

estes podem ser repostos mediante

administração farmacêutica de compostos

polivitamínicos. Há ainda deficiências

protéicas, enzimáticas (deficiência de

glucose-6-fosfato-desidrogenase), alterações

genéticas (talassemia, eliptocitose,

esferocitose), fatores ambientais, causas

externas (hemorragias) ou indução por

drogas (CARDOSO; PENTEADO, 1994).

O trabalho de Goodman & Gilman

(1996), cita diversas interações tóxicas de

medicamentos com eritrócitos, podendo

levar a casos de anemia. Este motivo

respalda o objetivo do trabalho, pois a falta

de conhecimento pode gerar a ocorrência de

episódios da doença, causados por uma

terapêutica inadequada ou desacompanhada

pelo profissional de saúde.

Antialérgicos ou anti-histamínicos são

fármacos largamente utilizados para

combater os sintomas desencadeados pela

alergia, uma reação anormal de

sensibilidade do organismo a algum agente

potencial (antígeno). Doenças típicas e

sazonais como a rinite alérgica, resfriados e

gripe, afecções oftálmicas,

otorrinolaringológicas e dermatológicas, são

próprias para aplicação destes

medicamentos. O tratamento inclui desde a

retirada do alérgeno até a farmacoterapia

com acompanhamento adequado. Mas sabe-

se que muitos desses pacientes recorrem a

uma autoterapia, resultando muitas vezes em

intoxicações, que causam morbidade

dispendiosa e agravos que podem atingir

vários níveis de complicação (PAIM, 2000;

KOROKOLVAS, 2006).

São vários os medicamentos ou drogas

que podem causar alterações na população

eritróide. Muitos desses medicamentos não

necessitam da apresentação de receita

médica para a sua aquisição, fato que

favorece a auto-medicação, e é bastante

comum em nosso meio. Também é notório o

hábito da população recorrer aos próprios

balconistas das farmácias em busca de

aconselhamento e tratamento para as

afecções mais freqüentes. Isto pode

favorecer a uma utilização indevida e

prolongada que pode culminar com a

toxicidade nos tecidos, como nas células

sanguíneas, e comprometer o sistema

imunológico do paciente. Causa grande

desperdício de recursos e o uso inadequado

pode acarretar riscos também para a

comunidade. Além disso, toda e qualquer

intoxicação medicamentosa pode ser evitada

ou abrandada com o acompanhamento

técnico (BALBANI et al. 1997).

Cerca de 40% das pessoas que

compram medicamentos no Brasil, o fazem

por impulso, sem necessidade de tal

terapêutica. A cada 25 minutos ocorre uma

intoxicação medicamentosa no país. Os

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antialérgicos representam grande parte

destas vendas, e mesmo quando por

prescrição, sem acompanhamento adequado,

podem promover reações adversas tais como

anemia (JESUS, 2001).

As altas taxas de consumo dos

medicamentos antialérgicos respaldam a

realização do trabalho, no intuito de

fornecer material técnico sobre os anti-

histamínicos e sua reações adversas,

principalmente de discrasias sanguíneas.

O Eritrócito

A célula vermelha, eritrócito ou

hemácia é caracterizada como a unidade

vermelha do sangue circulante. Tem a forma

de um disco bicôncavo e é a célula mais

numerosa do tecido sanguíneo e

representante de praticamente metade do

volume sanguíneo. Tem a função de

transporte de oxigênio via hemoglobina,

uma estrutura composta por um íon de ferro

que se acopla a quatro unidades de oxigênio

em trocas gasosas no pulmão. O oxigênio

absorvido tem a função de gerar energia

através do metabolismo normal do corpo.

Ao fim da liberação de oxigênio no tecido

que necessita, este retorna com dióxido de

carbono como subproduto de transformação

metabólica (ZAGO, 2004).

As hemácias são originadas no sistema

hematopoiético, localizado na região canal

medular dos ossos. Em crianças, esta se

localiza em todos os ossos, sendo que nos

adultos apenas nos ossos de formação

esponjosa. A produção em adultos é da

ordem de aproximadamente três bilhões de

células por dia. Os glóbulos vermelhos se

originam de células hematopoiéticas

pluripotentes, chamadas stem cells, que

formam um complexo com excelente

capacidade de renovação. Isto demonstra a

eficácia do equilíbrio do tecido

hematopoiético. (MANUAL MERCK,

2007; VERRASTRO, 2002).

Figura 1 – Curva de dissociação do oxigênio na hemoglobina

Fonte: HOFFMAN (2005)

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Hemoglobina

A molécula de hemoglobina, que é

responsável pelo transporte de oxigênio na

hemácia, é composta pelo grupamento heme

e quatro unidades protéicas sintetizadas de

globina. No centro da molécula, esta

disponível um íon de ferro, que apresenta

duas valências livres para ligação com

oxigênio. O ferro presente nesta estrutura

corresponde a maior parte de ferro

circulante no organismo, representando

cerca de dois gramas. A evolução molecular

adaptou a molécula tetrâmera de

hemoglobina de uma forma ideal para

desempenho de sua função. (VERRASTRO,

2002; HOFFMAN, 2005). Na figura 1,

podemos observar as situações da saturação

do oxigênio na hemoglobina, demonstrada

pela proporção existente entre a pressão do

oxigênio e a saturação da hemoglobina, ou

seja, quanto maior a carga de oxigênio,

maior a saturação da hemoglobina, e vice-

versa.

Anemia

A anemia já é um distúrbio conhecido

há muito tempo. Acredita-se que seja um

agravo à saúde relatado há mais de três mil

anos. Um manual terapêutico egípcio,

chamado de Papirus Ebers, datado de

aproximadamente 1500 a.C. caracteriza uma

doença que apresenta dispnéia, palidez, e

edema, fazendo-nos acreditar que se trata de

uma doença semelhante ou propriamente

uma anemia (STUART-MACADANS,

1995). No quadro 1, podemos verificar os

valores hematológicos normais para homens

e mulheres.

É caracterizada por sintomas inerentes

ao déficit energético causado, uma vez que,

fisiologicamente pode ser definida como

uma redução do transporte de oxigênio aos

diversos tecidos do corpo, resultante de

diferentes tipos de agressões aos eritrócitos.

Seus sintomas incluem palidez na pele,

mucosas e conjuntivas, fraqueza, falta de

apetite e distúrbios imunológicos. Os

agravos estão ligados a hipoxia nos tecidos,

e se tornam fisiologicamente importantes

quando há aumento da freqüência cardíaca

para compensar a falta de oxigênio no

organismo. (SINGI, 2001).

Monteiro et al. (2000), em seu estudo,

afirmam que são poucos e dispersos os

estudos sobre ocorrência e prevalência de

anemias específicas, sendo relevante notar

que nenhum dos inquéritos nacionais sobre

saúde e nutrição já realizados no país incluiu

em seu protocolo de investigação a dosagem

da concentração da hemoglobina. Também

de modo geral, a maior prevalência da

patologia encontrada, é sabidamente na

infância, pois constitui distúrbio nutricional

mais característico dessa fase. Isto

demonstra a dificuldade de se obter dados

seguros sobre a prevalência e ocorrência de

anemia induzida por drogas.

Na prática, pode-se dizer que um

paciente é anêmico quando apresenta menos

de 11 g de hemoglobina por 100 ml de

sangue (11 g/dl) para a mulher e a criança, e

menor que 12 g/100 ml (12 g/dl) para o

homem. (VERRASTRO et al., 2002).

Diagnóstico, Tratamento e Prevenção

Reações adversas à compostos dos

medicamentos são comuns e constituem um

perigo para a prática de saúde refletindo em

altíssima morbidade e custos elevados.

Estima-se que somente nos EUA, os custos

oriundos de processos alérgicos, dos mais

variados tipos, atinjam anualmente a marca

de 18 bilhões de dólares para o sistema de

saúde local. A reversão do quadro envolve a

identificação da droga causadora e a

suspensão de seu tratamento. Em casos em

que não é possível a retirada da droga, deve-

se controlar a administração e fornecer

meios para que o paciente tenha o mínimo

possível de complicações durante o período

de tratamento. Pode ser utilizada como

terapia de suporte a administração conjunta

de medicamentos para suprimir os sintomas

causados inerentes à astenia. Além disso, em

muitos casos, o paciente tem os sintomas,

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mas não imagina que está acometido pelo

processo anêmico e leva muito tempo até

buscar auxílio médico. Isto reflete em

maiores complicações e dificuldade para a

manutenção do tratamento, além de poder

comprometer o sistema imunológico do

paciente (ADKINSON, 2006).

A realização de uma cuidadosa

anamnese clínica pode revelar a exposição à

agentes químicos, infecções ou outras

patologias. O diagnóstico laboratorial do

paciente anêmico compreende além do

hemograma completo, algumas análises

diferenciais, entre elas, podemos citar a

dosagem de ferro sérico, índice de saturação

da transferrina, eletroforese de hemoglobina,

dosagem de folato e cianocobalamina e

análise morfológica das células. Outros

testes para determinação são solicitados

conforme a suspeita da etiologia por parte

do profissional médico. A anemia droga-

induzida pode ser prevenida utilizando-se

racionalmente o fármaco e monitorando-se

qualquer reação adversa que o paciente

possa se queixar. (PITA et al, 2001).

Quadro 1 – Valores normais hematológicos

Medição Faixa Normal[*]

Unidade

Hemoglobina Homens: 13.5–17.5

Mulheres: 12–16

g/dL

Hematócrito Homens: 40–52

Mulheres: 36–48

%

Contagem Células Vermelhas

Homens: 4.5–6.0

Mulheres: 4.0 – 5.4

× 106/μL de

sangue

Média de volume celular (MCV) 81–99 fL

Média de volume de hemoglobina (MCH) 30–34 pg

Concentração Média de volume de

hemoglobina (MCHC)

30–36 g/dL

Contagem de reticulócitos (em número absoluto 40,000–100,000 No./μL de

sangue

Porcentagem de reticulócitos 0.5–1.5 % of RBCs

Fonte: GOLDMAN (2007) *Os valores apresentados acima podem variar clinicamente conforme características

do paciente, tais como idade, patologias, métodos e instrumentos laboratoriais, além de constantes físicas, como

elevação sobre o nível do mar.

Classificações

A classificação dos tipos desta

patologia obedece ao tipo de agressão

sofrida pelos eritrócitos. Em suma, a

caracterização permite ao profissional de

saúde visualizar qual o tipo de alteração

causou o déficit de hemoglobina circulante.

O número insuficiente de células

precursoras de eritrócitos na medula óssea

pode ocasionar anemia hipoplástica

congênita, além das anemias aplásticas

congênita, induzidas por agentes físicos e

químicos ou distúrbios hormonais tais como

hipotireoidismo. Doenças infecciosas e

desnutrição podem provocar anemia por

diminuição da função celular na medula.

Perdas de volume sanguíneo culminando

com hipovolemia também são causas de

redução de hemoglobina circulante. As

hemólises podem ser induzidas por

anomalias congênitas ou co-fatores como

indução medicamentosa, toxinas bacterianas

ou venenos químicos, além da talassemia.

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Ações auto-imunes, reações de rejeição

transfusional e a doença hemolítica do

recém nascido também fazem parte da

etiologia da doença. (BRASILEIRO FILHO,

1994)

Medicamentos tais como

hipoglicêmiantes, barbitúricos ou anti-

histamínicos, além de drogas

quimioterápicas, podem comprometer a

estrutura da hemácia causando uma anemia

hemolítica. Certas drogas ou substâncias

químicas podem provocar um efeito

oxidante sobre os eritrócitos, causando um

tipo de alteração na massa medular,

induzido individualmente por drogas como

antibióticos, antiinflamatórios,

anticonvulsivantes, entre outras. Cerca de

20% dos casos de anemia aplásica são

intermediados por fatores ambientais,

incluindo intoxicação medicamentosa e

exposição em escala industrial a agentes

químicos, tais como benzeno e arsênico.

(YOUNG, 2002 apud BURITICÁ, 2004)

Outra forma caracterizante é a

anemia megaloblástica. Esta produz

eritrócitos desconfigurados, e é causada pela

deficiência de absorção de folatos e

cianocobalamina. Esta disfunção pode ser

gerada por medicamentos como o

metotrexato, substância que é utilizada

como anti-folato, principalmente em

tratamento antineoplásico (PR Vade-

Mécum, 2009; PAPINI-BERTO; BURINI,

2001).

A avaliação dos casos de anemia na

clínica é fundamental, assim como conhecer

seu agente causador, pois é uma patologia

freqüente, que causa elevadas taxas de

morbidade e conseqüências

comprometedoras a saúde do paciente. O

profissional de saúde deve estar atento

quanto ao quadro sintomático e o

desenvolvimento do tratamento, e no caso

do farmacêutico, a atenção prestada quanto

à utilização correta do medicamento é um

auxílio eficaz na prevenção de novos

episódios da doença (ADKINSON, 2006).

Histamina Como Indutora do Processo

Alérgico

A partir de 1907, iniciaram-se os

estudos sobre a histamina, sendo sintetizada

pela primeira vez neste ano por Windaus e

Vogt. Em 1910 suas funções biológicas

foram caracterizadas por Barger e Dale. A

histamina é encontrada em vários tipos de

tecidos, com concentração variante

conforme o órgão, biológicamente

sintetizada nos mastócitos, armazenada em

grânulos de heparina, e com capacidade de

reconhecimento químico por diversos tipos

de compostos. Apresenta-se quimicamente

na forma de cátion monovalente formando

pontes de hidrogênio intermoleculares. A

histidina é precursora da histamina nos

mastócitos e origina esta através de

descarboxilação. Químicamente é

representada como a molécula 5-

imidazoletilamina ou beta-

aminoetilimidazol, como podemos verificar

na figura 2. (RANG; DALE, 2004)

A histamina produz efeitos sobre

diversos órgãos, como vasodilatação dos

capilares, contração muscular lisa e

produção dos fenômenos alérgicos e choque

anafilático. Quando formada, a histamina é

armazenada ou inativada pelo próprio

sistema imune. Quando não é sintetizada

pela enzima acetaldeído-desidrogenase e se

acumula nas sinapses neuronais gera os

sintomas comuns à ação alérgica. È

justamente a falta desta enzima que

desencadeia todo o processo irritativo.

Ocorrências deste tipo são freqüentes, e são

sintomas de problemas comuns, tais como

rinites alérgicas, dermatites, intoxicações

alimentares e processos sazonais como os

resfriados (KOROKOLVAS, 2006).

Agentes Anti-histamínicos

Os agentes anti-histamínicos opõem-

se às ações da histamina, diminuindo os

efeitos irritativos causados por esta

substância. A ação biológica da histamina

ocorre pela ativação de receptores celulares

específicos. São três os receptores para

histamina: (H1, H2 e H3). A ligação de

histamina com receptores H1 promove

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contração do músculo liso das vias aéreas e

do trato gastrintestinal, aumento da secreção

de muco e permeabilidade vascular

estendida. A ligação com receptores H2

inibe a citotoxicidade de células T e libera

lisozimas, porém aumenta a ação de células

T supressoras, e a ativação de receptores de

sistema de complemento nos eosinófilos

humanos e a quimiocinese de neutrófilos e

eosinófilos. Os receptores do tipo H3 estão

situados na pré-sinapse dos ramos nervosos

histaminérgicos e trabalham como

autoceptores que modulam a síntese e a

liberação de histamina pelo sistema

neuronal. Em suma, os receptores H1 e H2

são os de maior importância farmacológica.

Os receptores H1 estão mais relacionados à

sintomas de urticária, prurido, distúrbios das

vias nasais e sedação, e os receptores H2

relacionam-se com distúrbios gastro-

intestinais. (HOWLAND et al., 2007)

Figura 2 – Molécula de Histamina Fonte: HATCH & MAY (2008). Observamos que a molécula se apresenta como um cátion monovalente

formador de pontes de hidrogênio.

A primeira substância descoberta com

propriedades antihistamínicas foi a beta-5-

isopropil-2-metilfenoxietil-dietilamina,

sintetizada em 1933 e testada quatro anos

depois. Estudos tecnológicos sugerindo a

substituição isostérica do oxigênio etéreo

por um grupo amino, visando-se obter

agentes antialérgicos mais potentes e de

ação mais rápida, resultaram na

fenbenzamina, que foi o primeiro

medicamento a ser utilizada no tratamento

de crises alérgicas. A pirilamina, um

derivado da fenbenzamina, introduzida no

mercado em 1944, período pré 2º Guerra

Mundial e ícone do desenvolvimento

farmacotécnico, é ainda utilizada em

dezenas de associações, embora seu uso

venha sendo reduzido bruscamente a cada

ano devido o surgimento de drogas mais

modernas. (SILVA, 2006)

Em 1966, os pesquisadores Ash e

Schild, para explicar a ação dual

potencializada da histamina (vasodilatação

capilar e produção de suco gástrico),

investigaram a hipótese da existência de

dois receptores específicos para cada tipo de

histamina: H1 e H2. Isso gerou pesquisas e

estudos no sentido de se descobrir

antagonistas do receptor H2, pois os anti-

histamínicos clássicos bloqueiam somente

os sintomas de urticária resultantes do

estímulo ao receptor H1. Alguns anos após,

em 1972, após sínteses e ensaios testes de

cerca de 650 novos compostos químicos

resultantes da modificação molecular da

histamina, James Black (estudioso famoso

também pela síntese do antihipertensivo

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propranolol) e seus colaboradores,

descobriram que um deles, a burimamida

bloqueia especificamente o receptor H2,

cujo estímulo altera a produção de secreção

gástrica, diminuindo o pH estomacal. Há

alguns anos, dentre muitos outros novos

compostos sintetizados visando-se a

obtenção de antagonistas do receptor H2, a

metiamida, a cimetidina e a ranitidina

manifestaram essa mesma atividade, que é

bloquear seletivamente o receptor H2. A

ranitidina, em estudos experimentais, como

o de Beati et al. (2009), mostrou-se quatro

vezes mais ativa do que a Cimetidina,

devido suas alterações moleculares.

(KATZUNG et al., 1998).

Os sintomas que são de alta

abrangência no organismo refletem na

grande utilização dos anti-histamínicos.

Medicamentos paliativos atuam na

biossíntese da histamina ou no bloqueio

canal dos receptores H1 ou também, no caso

dos glicocorticóides, no bloqueio do ácido

araquidônico. Também são utilizados como

terapia adjuvante psiquiátrica ou

neurológica (prometazina), antieméticos

(dimenidrinato), rinites, resfriados,

dermatites, entre outros. Destacam-se pela

representatividade comercial, além dos

supracitados fármacos como a

dexclorfeniramina, fenilefrina,

fexofenadina, loratadina, cetirizina, entre

outros. A classificação dos anti-histamínicos

obedece a capacidade de penetração no

Sistema Nervoso Central. Os de primeira

geração, que são largamente utilizados por

apresentarem preços mais acessíveis

atravessam a membrana encefálica, causam

também reações como sonolência e

distúrbio de visão. Também são indicados

para tratamento e prevenção de cinetose

(distúrbio causado por movimento externo,

que causa náusea e êmese em seus

portadores). Os compostos mais modernos

de segunda geração não atravessam esta

membrana e não causam alterações

psicomotoras consideráveis (GONÇALVES

et al, 2007).

Os antihistamínicos inibidores dos

receptores H1 agem inibindo a resposta da

musculatura lisa à molécula de histamina.

São classificados como inibidores

reversíveis competitivos. Esta atividade

bloqueadora foi descoberta em 1937 por

Bovet e Staub. A permeabilidade capilar,

broncoconstrição, são facilmente revertidos

pelos antagonistas H1. A maioria dos

medicamentos desta classe é bem absorvida

via tópica, oral ou parenteral. Os picos de

concentração plasmática são atingidos entre

duas e três horas e a duração de ação varia

conforme o tipo de fármaco utilizado,

podendo ir de quatro horas até vinte e quatro

horas, como no caso da loratadina

(GOODMAN; GILMAN, 1996).

Drogas indutoras de anemia

Várias outras drogas podem induzir

anemia, por diversos fatores, como

degradação do sistema G6PD, indução de

hemólise ou bloqueio na produção de

hemoglobina, entre outros. Segundo o

quadro 2, podemos verificar que algumas

das drogas degradantes do sistema G6PD

são frequentemente associadas à agentes

anti-histamínicos, tais como o ácido

acetilsalicílico e o sulfametoxazol. Também

as anemias hemolíticas podem ser causadas

por fatores além dos agentes intrínsecos,

mas também por agentes químicos (NOBLE

et al., 2001; PORTO et al., 2008).

Anti-histamínicos Causadores de Anemia

Dentre as reações adversas mais

comuns verificadas na administração de

anti-histamínicos, verificamos sedação,

distúrbios renais, lesões hepáticas,

gastointestinais e oculares. Os distúrbios

hematológicos mais freqüentes relacionam-

se com anemia aplástica ou hemolítica,

agranulocitose, eosinofilia e leucopenia.

Fato comum entre as bulas e monografias de

alguns fármacos para o tratamento de

alergias é a citação de palidez, indisposição,

astenia e anorexia, além de outras reações.

Estes efeitos estão ligados à ação

simpaticomimética do fármaco que deprime

o sistema nervoso central, mas também

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podem estar relacionados com o possível

surgimento de um quadro anêmico,

acentuado pela anorexia. (MCPERSON;

PINCUS, 2006).

Quadro 2 – Fármacos degradantes de G6PD

Drogas

Sulfonamidas (sulfametoxazol)

Antimaláricos (cloroquina)

Nitrofurais (nitrofurantoína)

Analgésicos (ácido acetil-salicílico)

Diuréticos (tiazídicos, acetazolamida)

Anti-histamínicos

Agentes hipoglicemiantes (clorpropramida)

Diversos (naftaleno, vitamina K, quinidina, probenicida, isoniazida)

FONTE: Noble et al. (2001)

A literatura relata que a maioria dos

distúrbios hematológicos estão ligados à

administração de anti-histamínicos de ação

anti-H1, e em alguns casos dos anti-H2,

como a cimetidina, sendo que o mecanismo

da agressão não está completamente

esclarecido. Van der Klauw e cols. (1998),

em um estudo de 20 anos de

acompanhamento de pacientes que utilizam

alguns fármacos, dentre eles a cimetidina,

verificaram 206 casos de agranulocitose e

outras discrasias sanguineas, tais como a

anemia, em usuários na Holanda. Abaixo na

figura 3, podemos verificar o estado das

medula óssea na ocorrência de anemia

aplástica, onde visualizamos a degradação

eritrocítica (HOFFMAN, 2005;

GENNARO; SILVA, 2007):

Medula óssea normal Medula óssea aplástica Figura 3 – Comparação da medula óssea na Anemia Aplástica

Fonte: NAOUM (2000)

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Quadro 3 – Drogas que devem ser evitadas por portadores de deficiência de G6PD

Astemizol Clorfeniramina Hidroxizina

Azatadina Dexclorfeniramina Loratadina

Bronfeniramina Difenidramina Mequitazina

Cetirizina Dimetidina Oxatomida

Ciproeptadina Elastina Terfenadina

Ácido Acetilsalicílico Ácido para-aminosalicílico Paracetamol Fonte: Luzhato; Mehta, (1995).

A G6PD (glicose-6-fosfato-

desidrogenase) é uma enzima que é

fundamental na estabilidade das hemácias.

Pacientes com deficiência de G6PD, tem um

favorecimento na ruptura da membrana dos

eritrócitos, causando anemia hemolítica.

Esta deficiência é um fator genético ligada

ao cromossomo X, prevalente também em

mulheres. As complicações podem envolver

icterícia neonatal, insuficiência renal aguda

ou anemia hemolítica crônica, sendo que

alguns casos podem desenvolver seqüelas

neurológicas ou até mesmo levar o

indivíduo a morte. Wilson et al. (1997), em

um estudo randomizado de pacientes

doadores de sangue, chegaram ao resultado

de 0,71% da população com deficiência de

G6PD. As drogas descritas no quadro 3 são

anti-histamínicos e, na última linha,

visualizam-se os analgésicos mais

comumente associados à antialérgicos em

formulações conhecidas como antigripais.

Estes fármacos devem ser evitados por

pacientes que se encontram nesta situação,

pois podem tornar a anemia mais agressiva.

(LUZHATO; METHA, 1995)

Associações Medicamentosas para o

Tratamento de Alergias

Não apenas os anti-histamínicos

específicos podem causar anemia, mas

também outros fármacos associados para o

tratamento sintomático de gripes e

resfriados, como vasoconstritores (utilizados

para reduzir a produção de muco, promover

efeito secativo na mucosa nasal e

descongestionar), analgésicos e antipiréticos

(para aliviar sintomas como dor muscular,

cefaléias e febre). Alguns exemplos, como o

ácido acetilsalicílico, que é utilizado com

diversos fins terapêuticos, mas

principalmente como analgésico e

antipirético, é comumente associado à

outros antialérgicos para promover uma

terapia combinada no caso da gripe. Em

altas concentrações, o fármaco sozinho pode

desenvolver anemia, mas principalmente em

pacientes com deficiência de G6PD

(glicose-6-fosfato-desidrogenase), baixas

concentrações podem agravar o estado do

mesmo. Os fármacos vasocontritores, tais

como nafazolina, pseudoefedrina,

bronfeniramina, entre outros que são

combinados na terapia anti-gripal também

são relatados como indutores de anemia.

Agentes simpaticomiméticos como a

fenilefrina podem ainda induzir aumento do

índice de pressão arterial através de sua ação

estimulante do sistema nervoso simpático

(PR VADE MECUM, 2009; PLAVNIK,

2002).

Um estudo de Heineck (et al, 1998),

demonstrou que em números totais de

quantidade e valores, a venda de

medicamentos contendo associações de

fármacos é muito maior do que a utilização

de produtos contendo princípios ativos

isolados. Além disto, a pesquisa confirma

que muitas das vezes, não há necessidade da

utilização de um composto farmacêutico

pelo paciente. Em uma análise prévia em

compêndios farmacêuticos e bulários,

podemos encontrar grande quantidade de

marcas que incluem em suas formulações

alguns dos fármacos citados neste trabalho,

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RODRIGUES FILHO, Otávio e S.; ARAÚJO, Miguel A. M.

que além de anemias, podem gerar outras

reações e ainda potencializar o estado do

distúrbio hematológico deste paciente (PR

VADE-MECUM, 2009).

Atribuições do Profissional de Saúde

Frente ao Paciente

O atendimento completo ao paciente

anêmico compreende a valorização do

quadro clínico, do histórico, levando em

conta a gravidade e o desenvolvimento do

mesmo. Cita-se ainda como dever do

profissional da saúde a correção da anemia

nos casos graves, com procedimentos

terapêuticos multidisciplinares orientados,

revertendo suas possíveis conseqüências

fisiopatológicas. Também cabe ao

profissional zelar para a redução dos

episódios de auto-medicação, contribuindo

com a saúde pública (VERRASTRO, 2002;

RAPAPORT et al, 1994).

Um acompanhamento profissional de

qualidade ao paciente é fundamental, uma

vez que é um agravo de fácil tratamento,

mas com conseqüências de alta gravidade

quando não corretamente tratadas. Em

muitos dos casos, não se avalia a hipótese da

ligação dos sintomas adversos sentidos pelo

paciente com um possível quadro de

anemia, porém, como estes produtos são

para farmacoterapia paliativa, o paciente

quando não corretamente acompanhado e

orientado pode fazer uso do medicamento de

forma contínua, agravando seu estado

patológico, devendo o profissional de saúde

e, principalmente o farmacêutico, estar

atento na sintomatologia e terapia de seu

paciente. (OLIVEIRA et al., 2002)

Conclusões

Pela revisão bibliográfica permitiu-se

constatar que vários medicamentos

comumente utilizados em processos

alérgicos e outros fármacos associados na

terapia para alívio sistemático de outros

sintomas relacionados às alergias podem

causar, além de outros distúrbios em vários

sistemas do organismo, discrasias

sanguíneas, entre elas as anemias por

diferentes tipos de indução nos pacientes

tratados. Em geral, pacientes sem

acompanhamento costumam utilizar a

medicação frequentemente, mesmo quando

não há necessidade clínica. Esta medicação

pode ser adquirida sem controle em

farmácias e drogarias, seja por prescrições

antigas, como por indicações de balconistas

e terceiros ou até mesmo pela influência da

publicidade exposta na mídia e no próprio

salão de vendas das drogarias. Mesmo os

medicamentos isentos de prescrição podem

ocasionar não só casos de anemia, mas

também outras patologias, que podem ser

brandas ou ter conseqüências severas, caso

não corretamente tratadas.

Estudos recentes demonstraram que

36% da população pesquisada faz aquisição

de medicamentos constantemente sem

prescrição médica e que, 57% destes o

fazem sem o acompanhamento de nenhum

profissional de saúde. Além disto, o estudo

constata que 73% das pessoas pesquisadas

que utilizam medicamentos sem prescrição,

consomem antialérgicos e analgésicos, que

podem estar incluídos entre os causadores

de anemia.

O fato é que o uso constante é um

fator determinante para o surgimento da

patologia. Por hábito, grande parcela dos

indivíduos que utilizam medicamentos anti-

histamínicos sem acompanhamento,

dificilmente também recorrem ao serviço de

saúde quando percebem reações adversas ao

medicamento. Os profissionais da saúde

devem estar atentos ao surgimento de

reações e sinais clínicos que possam estar

relacionados à terapia medicamentosa.

Alguns pesquisadores, como Heineck

et al. (1998), sugerem que há uma ineficácia

nas associações medicamentosas de venda

livre no Brasil em relação à segurança de

seu uso contínuo e necessidade de uso pela

população geral. Posto isto, sugerem que

sejam revistos o controle sobre a

dispensação de tais fármacos. Já a ANVISA,

através de seus protocolos, entende que a

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RODRIGUES FILHO, Otávio e S.; ARAÚJO, Miguel A. M.

associação de tais medicamentos, nas

concentrações atualmente estabelecidas,

podem ser vendidos sem a necessidade de

maior controle.

Estes aspectos reforçam a necessidade

do acompanhamento técnico especializado

dos profissionais de saúde, desde o

diagnóstico e a prescrição correta pelo

médico até a dispensação pelo farmacêutico,

e o acompanhamento por ambos, sempre

focando o pronto restabelecimento da saúde

do paciente e a melhoria de sua qualidade de

vida, através de cuidados técnicos e

orientação.

Atualmente busca-se o

desenvolvimento de uma nova classe de

anti-histamínicos (que possa ser considerada

a terceira geração destes fármacos). Esta

classe deverá possuir pelo menos três pré-

requisitos básicos que a diferenciem dos

demais: ausência de toxicidade cardíaca e

hematológica, interações medicamentosas e

efeitos sobre o SNC. Estas drogas seriam, a

princípio, mais seguras e eficazes. Para que

este fato possa se tornar realidade, serão

necessários novos estudos que possam

avaliar as possíveis interações degradantes

das moléculas destes anti-histamínicos, ou

de suas conformações, com os vários tecidos

do organismo. Estas pesquisas poderão

desenvolver novos medicamentos que

apresentem menos reações adversas e maior

eficácia terapêutica, contribuindo para a

segurança da saúde pública e beneficiando

milhões de usuários em todo o planeta.

Referências Bibliográficas

ADKINSON JR, N, F. Middleton’s allergy:

principles and practice. Philadelphia: Elsevier,

2006, 6 th ed.

BARUFFI, H. Metodologia científica e a ciência do

direito: roteiro básico para elaboração de

trabalhos acadêmicos e monografias jurídicas.

Dourados: HBedit, 1997.

BALBANI, A, P, S. et al. Tratamento de rinite

alérgica em crianças: prescrição leiga de

medicamentos e intoxicações. São Paulo: Divisão

de Clínica Otorrinolaringológica e Centro de

Assistência Toxicológica (CEATOX) do Hospital das

Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade

de São Paulo, 1997.

BATISTA FILHO, M; FERREIRA, L. O. C.

Prevenção e tratamento da anemia nutricional

ferropriva: novos enfoques e perspectivas. Cad. de

Saúde Pública, vol 12, n 3, Rio de

Janeiro, Jul/Set, 1996.

BEATI, A. A. G. F. Estudo da degradação de

ranitidina via H2O2 eletrogerado/Fenton em um reator

eletroquímico com eletrodos de difusão gasosa.

Química Nova, vol 32, n 1, São Paulo: 2009.

BURITICÁ, L. Hospital Universitário San Vicent

De Paúl. Protocolos de hematología. Medellín: 2004.

BRASILEIRO FILHO, G. Patologia. Rio de Janeiro:

Guanabara Koogan, 1994, 5ºed.

BRICKS, L, F,. Uso judicioso de medicamentos em

crianças. Jornal de pediatria, vol. 79, Mai/Jun.

2003.

CARRASCO, C.G; Avaliação do uso de

medicamentos e outras características

relacionadas à saúde pública pela população do

município de Anápolis. Trabalho de Conclusão de

Curso. Curso de Farmácia: UEG, 2005.

CARDOSO, M. A; PENTEADO, M. V. C.

Intervenções nutricionais na anemia. Cadernos de

Saúde Pública, n 2, Rio de Janeiro, Abr/Jun 1994

DAVIES, D. M. Textbook os adverse drug

reactions. Oxford: University Press, 2000, 7 th ed.

DI FIORE, M, S, H. Atlas de Histologia. Rio de

Janeiro: Guanabara Koogan, 2001, 7º ed.

GENNARO, A; SILVA, P. Remington: a ciência e a

prática da farmácia. Rio de Janeiro: Guanabara

Koogan, 2007.

GIRELLO, A, L; KUHN, T, I, B, B; Fundamentos

da imuno-hematologia eritrocitária. São Paulo:

SENAC, 2002.

GOLDMAN, L. Cecil Medicine. Philadelphia:

Elsevier, 2007, 23th ed. Disponível em:

<mdconsult.com/cecilmedicine/cap92.htm> Data de

acesso em: 13/08/2008.

GONÇALVES, E. et al. Anti-Histamínicos.

Imperatriz: EdFacimp, 2007. Disponível em: <

http://samuellsilva.googlepages.com/seminario_anti-

histaminicos.pdf> Data de acesso em: 16/03/2008.

GOODMAN, L; GILMAN, A, G. As bases

farmacológicas da terapêutica. Rio de Janeiro:

Guanabara Koogan, 1996, 9º ed.

Page 13: ANEMIA INDUZIDA POR ANTI-HISTAMÍNICOS ANEMIA … · Considera-se como anemia a alteração fisiológica que designa o estado de incapacidade do tecido eritropoiético em manter normal

26

Interbio v.4 n.2 2010 - ISSN 1981-3775

RODRIGUES FILHO, Otávio e S.; ARAÚJO, Miguel A. M.

HATCH, M, C; MAY, P. Bristol University. School

of Chemistry, 2008. Disponível em: <

www.chm.bris.ac.uk/motm/histamine/ >

HEINECK, I. et al. Medicamentos de venda livre no

Brasil. Revista Panamericana de Saúde Pública,

vol. 3, n. 6, june/1998.

HOFFMAN, R. Hematology: Basic principles and

practice. Philadelphia: Elsevier, 2005, 4th ed.

HOWLAND, R. et al. Farmacologia ilustrada.

Porto Alegre: Artmed, 2007, 3º ed.

JESUS, E, M. Propaganda de medicamentos:

ferramentas contra a saúde pública. São Paulo:

Atheneu, 2001.

LUZHATO, L; METHA, A. Glucose-6-phosphate

dehydrogenase deficiency. In: The Metabolic and

Molecular Bases of Inherited Disease, McGraw

Hill: New York, 7th ed., 1995.

KATZUNG et al. Farmacologia básica e clínica.

Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998.

KOROKOLVAS, A. Dicionário terapêutico

Guanabara. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,

2006, 13ºed.

MANFREDINI, V, et al,.. A fisiopatologia da

anemia falciforme. Infarma. Publicação do Conselho

Federal de Farmácia, v.19, n.1/2, 2007.

MANUAL MERCK. São Paulo: Merck Sharp-

Dohme Farmacêutica, 17º ed, 2007.

MARTINS, A; SCHIMITZ, V. Indução de anemia

aplástica por cloranfenicol em ratos wistar

machos. Trabalho de conclusão do curso de

Biomedicina – Dourados: Centro Universitário da

Grande Dourados, 2005.

MCPERSON, A.; PINCUS, J. Henry's Clinical

Diagnosis and Management by Laboratory

Methods. Sant Louis: W. B. Saunders Company,

2006, 21st ed.

MONTEIRO, C, A. Mudanças na composição e

adequação nutricional da dieta familiar nas áreas

metropolitanas do Brasil (1988-1996). Revista de

Saúde Pública, vol. 34, n.3, Jun. 2000.

MONTEIRO, C. A; SZARFAC, S. C. Estudo das

condições de saúde das crianças no Município de São

Paulo, SP (Brasil), 1984-1985. Revista de Saúde

Pública, vol 21, n 3, São Paulo, Jun 2000

NAOUM, P C. Interferentes eritrocitários e

ambientais na anemia falciforme. Revista Brasileira

de Hematologia e Hemoterapia, vol 22, n.1 São

José do Rio Preto Jan./Abr. 2000.

NOBLE, J. et al. Textbook of Primary Care

Medicine. Philadelphia: Mosby, 2001 3th ed.

OGA, S. Medicamentos e suas interações. São

Paulo: Atheneu, 1994.

OLIVEIRA, M, A. et al. Avaliação da assistência

farmacêutica às pessoas vivendo com HIV/AIDS no

município do Rio de Janeiro. Cad. Saúde Pública,

vol 18, n. 5, set/out 2002.

PAIM, J, S. A crise da saúde pública e a utopia da

saúde coletiva. Salvador: Casa da Qualidade, 2000.

PAPINI-BERTO, S, J.; BURINI, R, C. Causas da

desnutrição pós-gastrectomia. Arquivos de

gastroenterologia, vol 38, n.4, p. 272-275, Out/Dez.

2001.

PITA, M, T. et al. Tratamento de Anemia

Aplástica. Projeto Diretrizes, Sociedade Brasileira

de Hematologia e Hemoterapia, 2001.

PLAVNIK, F, L. Hipertensão arterial induzida por

drogas: como detectar e tratar. Rev. Bras.

Hipertensão, vol 9, n. 2, abril/jun 2002.

PORTO, C. C. et al. Vade-Mécum de Clínica

Médica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008, 3º

ed.

PRADO, F. C. Atualização terapêutica. São Paulo:

Artes Médicas, 1995, 18º ed.

PR VADE MÉCUM. São Paulo: Kairós, 2009.

Disponível em: <www.prvademecum.com/bra>.

RANG, H, P; DALE, M, M. Farmacologia. Rio de

janeiro: Elsevier, 2004, 5º ed.

RAPAPORT, S. I., et al. Hematologia: introdução.

São Paulo: Roca, 1998, 6º ed.

SILVA, P. Farmacologia. Rio de Janeiro: Guanabara

Koogan, 2006, 7ºed.

SINGI, L, D, A., Verificação do efeito protetor da

norepinefrina e felipressina no sistema

cardiovascular de ratos sob ação de lidocaína e

prilocaína. Departamento de Ciências Biológicas,

UFMG, 2001. SINGER, T. P. Mechanism of drug

action. New York: Academic, 2004, 19th ed.

STUART-MACADAN, P. Diet, Demography, and

Disease: Changing Perspectives on Anemia.

London: Aldine Transaction, 1995, 3 th ed.

Page 14: ANEMIA INDUZIDA POR ANTI-HISTAMÍNICOS ANEMIA … · Considera-se como anemia a alteração fisiológica que designa o estado de incapacidade do tecido eritropoiético em manter normal

27

Interbio v.4 n.2 2010 - ISSN 1981-3775

RODRIGUES FILHO, Otávio e S.; ARAÚJO, Miguel A. M.

VAN DER KLAUW, M.M. et al. Drug Associated

agranulocytosis: 20 years of reporting in Netherlands

(1974-1994). Am. Journal of Hematology. n.57,

1998.

VERRASTRO, T, et al.. Hematologia e

hemoterapia: Fundamentos de morfologia,

fisiologia, patologia e clínica. São Paulo: Atheneu,

2002, 1º ed.

ZAGO, M, A. Hematologia: fundamentos e prática.

São Paulo: Atheneu, 2004.

ZANINI, A, C. Farmacologia Aplicada. São Paulo,

Atheneu, 1994, 5º ed.

WILSON, R. et al. Prevalencia de la deficiencia de

glucosa - 6 - fosfato deshidrogenasa en donadores

voluntarios de sangre que acuden a los hospitales

nacionales Cayetano Heredia y Arzobispo Loayza.

Lima - Perú. Revista Médica Herediana, vol 8, n.1,

1997.


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