Atualização no TratamentoInfecções Fúngicas Pulmonares
Miguel Aidé-UFF2012
Anti-fúngicos
Números de anti-fúngicos disponíveis aumentou 30% desde 2000
Atualmente, existem 15 agentes aprovados para uso clínico
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
1950 1960 1970 1980 1990 2000
Drogas para Tratamento de Infecções Fúngicas Sistêmicas
AmBisome
Fluconazol
AmphocilAbelcet
Itraconazol
Cetoconazol
5-fluorocitosinaAnfotericina B
CaspofunginaVoriconazolPosaconazol
Anti-fúngicos
I-Polienos: Anfotericina B (AMB) e Nistatina
Polienos ligação ao ergosterol da parede do fungo rutura da permeabilidade por formação de poros efluxo de K+ e moléculas intra-celulares morte do fungo
AMB : Ação pró-inflamatória estímulo a imunidade inata
AMB interação com TLR-2; CD14; liberação de citocinas, quimiocinas e outros
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Anti-fúngicos
AMB: resistência
Redução da biosíntese do ergosterolSíntese de esteróis alternativos
redução da afinidade para AMB
Resistência a AMB Aspergillus terreus Scedosporium apiospermum Scedosporium prolificum Trichosporon spp Candida lusitaniae
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Anti-fúngicos
AMB – Via endovenosa(EV) e via inalatória
Formulações:
Anfotericina B deoxicolato (AMB-D) - FungizonAnfotericina B liposomal (L-AMB) - AmbisoneAnfotericina B complexos lipídeos (ABLC) - AbelcetAnfotericina B dispersão coloidal (ABCD) – Amfotec;Amfocil
Baixa concentração no LCR < 5% da concentração do soro e no vítreo
Anti-fúngicos
Indicação:FDA
Aspergillus
Cryptococcus
Blastomyces
Candida
Histoplasma
Zygomycoces
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Resposta clínica em Leveduras
76%85%
92%85%
33% 33%
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
% r
espo
sta
Chandrasekar P, International Journal of Antimicrobial Agents
Volume 27, Supplement 1, June 2006, Pages 31-35
Resposta clínica em fungos filamentosos
65%75%
59%
86%
50%
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
% r
espo
sta
262/402*38/51
10/17
6/7
7/14
Chandrasekar P, International Journal of Antimicrobial Agents
Volume 27, Supplement 1, June 2006, Pages 31-35
Pontos principais de deposição da ABLC
Zigomiceto
Criptococos
Aspergillus
Histoplasma
PBMicose
Anti-fúngicos
Walsh et al. N Engl J Med 2002;346(4):225-234
Neutropenia + febre L- AMB X voriconazole
Aspergilose invasiva segunda linha de tratamento
Walsh et al. Clin Infect Dis 2008;46(3);327-360
Zicomicose demora na prescrição da AMB = 2 vezes mais risco de morte
Chamilos et al. CID,2008
Indicação:
Anti-fúngicos
AMB + 5-Flucitosina meningite por cryptococcus spp.
Saag et al.Clin Infec Dis 2000;3094):710-780
AMB formação lipídica(L-AMB) Micoses endêmicas Histoplasmose; Coccidiodomicose; Blastomicose;Esporotricose
Johson et al.Ann Inter Med 2002;137(2):105-109
Anti-fúngicos
AMB + 5-Flucitosina meningite por cryptococcus spp.
Saag et al.Clin Infec Dis 2000;3094):710-780
AMB formação lipídica(L-AMB) Micoses endêmicas Histoplasmose; Coccidiodomicose; Blastomicose;Esporotricose
Johson et al.Ann Inter Med 2002;137(2):105-109
Histoplasmose disseminadaBlastomicose moderada, grave e disseminada
Novos Anti-fúngicos
AMB por via inalatória
AMB-D – não deve ser usadaL-AMB - preparação lipídicas são os preferidos
Indicações: prevenção de infecções fúngicas pulmonares em transplantados de pulmão e em recipientes de TMO
Prevenção da Aspergilose invasiva(98,3%) em pacientes com Neutropenia prolongada – L-AMB / ABCL 2x/semana
Borro et al. Transplant Proc 2008;40(9):3090-3093Rijnders et al. Clin Infect Dis 2008;46(9):1401-1408
Novos Anti-fúngicos
AMB por via inalatória
AMB-D – não deve ser usadoL-AMB - preparação lipídicas são os preferidos
Godet C et al. Efficacy of nebulised liposomal amphotericin B in the attack and maintenance
treatment of ABPA Eur Respir J 2012 39:1261-1263
Nebulised corticosteroid and amphotericin B: an alternative treatment for ABPA?
Eur Respir J 2008;31(4):908-909
Novos Anti-fúngicos
AMB por via inalatória
AMB-D – não deve ser usadoL-AMB - preparação lipídicas são os preferidos
Godet C et al. Efficacy of nebulised liposomal amphotericin B in the attack and maintenance
treatment of ABPA Eur Respir J 2012 39:1261-1263
Nebulised corticosteroid and amphotericin B: an alternative treatment for ABPA?
Eur Respir J 2008;31(4):908-909 L-AMB manteve o paciente sem
recidiva 6 meses após retirada do CO
Novos Anti-fúngicos
II-Triazólicos
Ação na membrana do fungo por inibição do citocromo P450(CYP)-14--desmetilase dependente, impedindo a conversão do lanosterol ergosterol lise e morte celular
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
A falta do esgosterol aumenta a vunerabilidade do fungo ao estresse oxidativo fagocítico.
O Voriconazol induz a expressão dos TLR2, fator nuclear-kB e TNF-
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM AZÓLICOS
Prolongamento do intervalo QTc Associação: cisaprida, quinidina, antibióticos
Teratogênico, embriotóxico, leite materno
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Anti-fúngicos
Fluconazol – triazólico mais receitado
Excelente biodisponibilidade Sangue: 80% da dose ingerida SNC: 70% da concentração do sangue 60%-70% eliminado pela urina – dose ajustada Perfil de efeitos colaterais
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Anti-fúngicos
Fluconazol – triazólico mais receitado
Ativo contra Candida spp, exceto: Candida kruzei, Candida glabrataAtivo para Cryptococcus e CoccidiodomycesNão é ativo contra: Aspergillus, Fusarium, Pseudoallescheria, Zigomycetes
Aumento da concentração dessas drogas: Fenitoina, warfarim, Rifabutina,Ciclosporina
Nivel reduzido associado a Rifampicina
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Anti-fúngicos
Fluconazol - indicações
I- Candidíase de oro-faringe (OPC)
100mg/dia por 7-14 dias750mg/ dose única
II- Profilaxia em pacientes de alto risco para doença fúngica invasiva.
400mg/dia nos primeiros 75 dias pós-TMOSlavin MA et al. J Infect Dis,1995
Papas PG et al. Clin Infec Dis,2004
Anti-fúngicos
Fluconazol - indicações
III- Criptococose - meningite
Fluconazol 400mg após indução com AMB + 5-Flucitosina
Assintomáticos com cultura (+) de espécimes pulmonares devem ser observados atentamente ou tratamento com Fluconazol 200-400mg por 3-6 meses 2- Sintomáticos leve/moderado►Fluconazol 200-400mg/dia 6-12 semanas
CID 2000;30:710-718Consenso em Criptococose. Rev Soc Bras Med Trop 2008; 41(5):524-544
Anti-fúngicos
Fluconazol - indicações
IV - Coccidiodomicose:
Meningite : 400-1200mg/dia 2g
Anti-fúngicos
Itraconazol
Cápsulas e suspensão com hidroxpropil- ciclodextrin (HPCD)Depende da acidez do estômago para absorção Suspensão oral >30% de biodisponibilidade – dose divididaDose única estabilidade em 7-14 diasDeterminar concentração sérica: 2 -10g/ml Metabolizado no fígado CYP450 3A4 hidroxitraconazol
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Anti-fúngicos
Itraconazol - indicações
2ª linha na Aspergilose invasiva – “salvage therapy”(EUA)Histoplasmose e Blastomicose leve/moderadaAspergilose bronco-pulmonar alérgicaParacoccidiodomicose
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Itraconazol – efeitos colaterais
náuseas, vômitos <10% hipertriglicidemia e hipocalemia Aumento das enzimas hepáticas <5% Rash e prurido < 3% Solução oral – intolerância gastro-intestinal = 46% na dose de 400mg ICC tem sido descrito K+, edema e hipertensão : aldosterona like
Anti-fúngicos
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Voriconazol – 2ª geração de triazólicos
Anti-fúngicos
Solúvel em água Estrutura semelhante ao Fluconazol Amplo espectro de ação, exceção do ZYGOMICETES Apresentação oral com 90% de biodisponibilidade venosa 3-6mg/Kg/dia nível estável em 5 a 6 dias EV no 1º dia Evitar refeições com gordura
Johnson LB. CID 2003;36(5):630-607Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Voriconazol
Anti-fúngicos
6mg/Kg/ EV 2x dia no 1ª dia4mg/Kg/ EV dia duração do tratamento
40 Kg VO – 400mg 2x /dia 1º dia 200mg 2x/dia duração do tratamento
40Kg VO – metade da dose acima
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Voriconazol
Anti-fúngicos
Crianças – hipermetabolismo 7mg/kg 2x dia EV ... com 200mg 2x dia
Disfunção hepática – 50% doseDisfunção renal – sem reajuste
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Voriconazol – efeitos colaterais
Anti-fúngicos
Visão anormal > 30% 30’ após infusão
Rash cutâneo
Aumento das transaminases (avaliar FH)
5,5 mg/L – alucinações/encefalopatia
Descendentes asiáticos - CYP2C9
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Voriconazol – efeitos colaterais
Anti-fúngicos
Visão anormal > 30% 30’ após infusão
Rash cutâneo
Aumento das transaminases (avaliar FH)
5,5 mg/L – alucinações/encefalopatia
Descendentes asiáticos - CYP2C9
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Concentração sérica ≥ 2g/ml é considerada terapêutica
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Voriconazol – Indicações
Voriconazole vs. Anfotericina B – Herbrecht R NEJM,2002; CID,2008
► taxa de resposta - 58,2% e 31,6% ►12 semanas de sobrevivência – 70,8% e 57,9%
I- Aspergilose Invasiva
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Voriconazol – Indicações
Voriconazole vs. Anfotericina B lipossomal Walsh TJ NEJM,2002; CID,2008
II- Neutropenia e febre persistente
III- Fusarium e Scedosporium spp
63% de resposta
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Posaconazol – 2ª geração de triazólicos
Anti-fúngicos
Lipofílico, ingerir com alimentos gordurosos Supensão oral sabor cereja 2 - 4 x/dia com comida ou solução nutritiva, a biodisponibilidade em 98% e 220%Necessita de monitorização terapêutica da droga (TDM)Aspergillus ; Zigomycetes
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Posaconazol – 2ª geração de triazólicos
Anti-fúngicos
Lipofílico, ingerir com alimentos gordurosos Supensão oral sabor cereja 2 - 4 x/dia com comida ou solução nutritiva, a biodisponibilidade em 98% e 220%Necessita de monitorização terapêutica da droga(TDM)Aspergillus ; Zigomycetes ; C. cruzei; A. terreus
Nível de estabilidade após 7-10 dias de tratamento Indicação primária para micose invasiva é prejudicada
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Posaconazol – Indicações
Anti-fúngicos
I- Prevenção da Aspergilose invasiva em LMA; TMO(Graft vs. Host disease)- 200mg 3x/dia VO
Ulman AJ. NEJM 2007 ;356(4):335-47Cornely AO. NEJM 2007;356(4):348-59CID,2008
II- Salvage therapy, na Aspergilose invasiva- 800mg 3-4x/d
Walsh TJ. Clic Infect Dis 2007;44(1): 2-12
Posaconazol – efeitos colaterais
Anti-fúngicos
Distúrbios gastrointestinais em 14%Fígado- Aumento da bilirrubinas e transaminases (3%)Cardiovasculares - FE de VE, alongamento do intervalo QT e torsades de pointes
Cornely AO. NEJM 2007;356(4):348-59Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Anti-fúngicos
Equinocandins
Caspofungin
Micafungin
Anidulafungin
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Novos Anti-fúngicos
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Equinocandins
Infecções por Candida spp e Aspergillus sppNão é ativo para Zigomycetes e Criptococcus sppInibidor das enzimas 1,2--D glucan e 1,6--D glucan sintetase alteração da forma e rigidez da célula fúngicaResistência é incomumFormulação para uso EVNão é encontrada em membrana de células dos animais
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Novos Anti-fúngicos
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Equinocandins
Primeira linha no tratamento das Infecções invasivas por Candida Aumento da resistência dos trizólicos a Candida Atividade fungicida Efeito adversos são raros: taquicardia, hipotensão, tromboflebite favorável interação com outras drogas
Eficácia igual a AMB com melhor tolerância ao tratamento
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Novos Anti-fúngicos
Equinocandins – Infecções invasivas por Candida
Caspofungin- 70mg/dia 50mg/dia foi comparado com AMB-D – igual sobrevivência e sig.menos EC
Moxa-Duarte J et al.NEJM 2002;347(25)2020-9
Micafungin- 100mg/dia vs. L-AMB – fase IIIMenos EC graves ou saída do trabalho.
Kuse ER et al. Lancet 2007;369(9572):1519-27
Caspofungin vs. MicafunginPapas PG et al. CID 2007;45(7):883-93Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28Papas PG et al. CID 2009;48:503-35
Novos Anti-fúngicos
Anidulafungin
Anidulafungin vs. Fluconazol na candidíase invasiva
Sucesso terapêutico: 75,6% X 60,2% e baixa taxa de mortalidade , sem superioridade estatística
Reboli AC et al. NEJM 2007:356(24):2472-82
FDA approvedPapas PG et al. CID 2009;48:503-35
Novos Anti-fúngicos
Anidulafungin
Tratamento:
Devemos levar em consideração a presença de resistência e gravidade da doençaTratamento primário das candidemias Peritonite; Abscesso intestinal; Osteomielite, EndoarditeNão penetra bem em LCR e vítreo (não monoterapia) Especial atenção para Asperlilose invasiva
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Novos Anti-fúngicos
Equinocandins
Todos são altamente efetivos :
Candidíase do orofaringe e do esôfago
Candidíase invasiva
Candidemia
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28