Abordagem Clínica noCâncer de Cólon
Carlos Frederico PintoInstituto de Oncologia do ValeHospital Regional do Vale do Paraiba
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Resumo da apresentaçãoFatores de Risco e RastreamentoEstagiamentoFatores prognósticosTratamento adjuvanteTratamento da doença avançada
Quimioterapia Terapia Alvo DirigidaQuimioterapia em metástases hepáticas
Manejo de toxicidade
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Resumo da apresentaçãoFatores de Risco e RastreamentoEstagiamentoFatores prognósticosTratamento adjuvanteTratamento da doença avançada
Quimioterapia Terapia Alvo DirigidaQuimioterapia em metástases hepáticas
Manejo de toxicidade
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Câncer ColorretalTerceiro tipo mais comum de câncer, segunda causa de morte nos EUA.
Início usual como um pólipo nãocanceroso, que com o tempo, evoluipara uma lesão cancerosa.
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Mutações Sequências em Colon
EPITÉLIO DISPLASIA MODERADA/ IN SITU CARCINOMANORMAL SEVERA INVASOR
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Fatores de Risco para o Câncer ColorretalPolipose (crescimento celular anormalassociado ao envelhecimento) pré-canceroso ou nãoIdadeDoença Inflamatória IntestinalDieta rica em gordura saturada, como carne vermelhaHistória familiar ou pessoal de câncerObesidadeTabagismo
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Síndromes Hereditárias do Câncer Colorrectal: HNPCCCarcinoma Colorretal Hereditário Não Poliposo(HNPCC), ou síndrome de Lynch, representa 5% a 10% de todos os casosO risco de cancer colorretal nas famílias com HNPCC é de 70% a 90%Pessoas com a S. Lynch são diagnosticados com câncer com idade mediana de 45 anosTeste genético para a HNPCC está disponível e medidas preventivas podem ser tomadas
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Síndromes Hereditárias do Câncer Colorrectal: PAF
Polipose Adenomatosa Familiar (PAF) representa 1% dos casosPessoas com PAF desenvolvem centenas ou milhares de polipos colonicos, inicialmente benígnos, mas há chance próxima a 100% de que se tornarão malignos se nãotratadosPessoas desenvolvem câncer com ~ 40 anosMutação no gene APC causa a PAF: teste genéticodisponívelScreening anual para pólipos recomendadoHá uma forma atenuada, com menos pólipos em formação
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Prevenção e detecçãoprecoce
O cancer colorretal pode ser prevenido atravésde screening regular e remoção de póliposcolônicosDiagnóstico precoce aumenta a chance de sucesso do tratamentoScreening deve ser iniciado aos 50 anos para a população geral, pessoas com história familiar de câncer colorretal, sintomas ou históriapessoal de doença inflamatória dos cólonsdeve iniciar antes dos 50 anos
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Métodos de Rastreamento
Colonoscopia (a melhor maneira de prevenir e detectar com cancer colorretal) Colonografia virtualSigmoidoscopiaPesquisa de SangueOculto nas FezesEnema baritadode duplo contrasteExame retal direto
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Sintomas ComunsMudança de hábito intestinal: diarreia, constipação, sensação de evacuaçãoincompletaSangue vivo ou escuro nas fezesFezes que parecem mais afiladas que o usualDesconforto abdominal, gezes dolorosos, sensação de plenitude, cólicasPerda de peso inexplicável, fadigaconstante ou anemia inexplicável
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Estágios do Câncer de Cólon
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CCR: AJCC Guidelines da6a Edição
Os estágios II e III foram redefinidos:estágio II dividido em IIA (T3) e IIB (T4)Estágio III dividido em:
IIIA (T1-2N1MO)IIIB (T3-4N1M0)IIIC (TqquerN2M0)
N2 denota metástases em 4 ou maislinfonodos regionais
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Fatores prognósticosEstágio patológicoGrau histológicoCEA pré-cirurgiaExpressão de TS
marcador de sensibilidade aotratamento - esquemas alternativos ?
Cromossomo DCC/18q (LOH)estágio II (?) - negativo
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Outros Fatores PrognósticosInvasão Angiolinfática:
em 10 estudos (análise univariada) mostrouafetar negativamente o prognóstico, há um certo consenso....
Invasão perineural:potencial fator
MSI – H BOM PROGNÓSTICOInstabilidade microssatéliteerro de reparo(RER), positivo quando >30%
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Resultados de sobrevidaINT-0089
Linfonodos #dissec SG 5anos Benefício
N0 1-10 73 14%>20 87
N1 1-10 67 23%>20 90
N2 1-10 51 20%>20 71
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Modelo derivado de estimativas de sobrevida em 5 anos com cirurgia + terapia adjuvante
Linfonodos T Baixo Grau Alto GrauC + QT C + QT
0 linfonodos T3 74 82 70 79T4 63 74 57 70T1-2 71 81 67 77
1- 4 lnfds + T3 53 66 46 61T4 37 53 30 46T1-2 51 64 44 59
>4 lnfds + T3 27 44 21 37T4 13 27 9 21
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Terapia Adjuvante no Carcinoma Colorretal
1998 Semanal = mensal2002 LV5FU2 = bolus
mensal2004 FOLFOX melhor
que LV5FU22004 Xeloda =/+ Mayo2009 FOLFOX update:
melhor que LV5FU2
1990 5fu/lev melhor quecirurgia isolada
1994 5fu/lv melhor quecirurgia isolada
1998 5fu/lv melhor que5fu/lev
1990 6 meses = 12 meses1998 Levamisol ineficaz1998 HDLV = LDLV
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Fluorouracil e Leucovorina
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Eletrólise e Platinas1845 Sal de Peyrone: cis-diamminedichloroplatinum
1893 Alfred Werner descreveu a estrutura quimica
Nobel de Quimica em 19131965 Rosenberg eletrólise: E. colinão se dividem mais...1978 Cisplatina Aprovada para uso clínico
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Cisplatina e Oxaliplatina
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Mosaic Update, JCO, 2009
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X-ACT e MOSAIC: Sobrevida emEstágio III (comparação cruzada)
Twelves et al, ASCO GI 2008and Associated Presentation
População ITT
1,0
0,8
0,6
0,40 1 2 3 4 5 6
Anos
Probabilidade estimadaCapecitabina (n = 1.004)Bolus 5-FU/LV (n = 983)FOLFOX (n = 672)LV5FU2 (n = 675)
X-ACT
MOSAIC
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mFOLFOX6 to mFOLFOX6 + bevacizumab in stage II or III carcinoma of the colon: Results of NSABP Protocol C-08.
N. Wolmark. PASCO 2009 LBA4.
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mFOLFOX6 to mFOLFOX6 + bevacizumab in stage II or III carcinoma of the colon: Results of NSABP Protocol C-08.
N. Wolmark. PASCO 2009 LBA4.
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Qual paciente estágio II pode ser candidato a quimioterapia? Menos de 13 linfonodos na peça cirúrgicaT4 ou perfuração/obstrução ao diagnósticoPouco diferenciado (incluindo anel de sinete e mucinosoInvasão neural ou linfovascular
Guideline ASCO
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Conclusões sobre a terapiaadjuvante no câncer colorretal
Quimioterapia adjuvante para pacientes com Estágio II é usada para pacientes com fatores de risco selecionados.
Quimioterapia adjuvante para pacientes com Estágio III é considerado standard para todos.
A adição de Bevacizumab não agregou benefícioao resultado do FOLFOX adjuvante.
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Resumo da apresentaçãoFatores de Risco e RastreamentoEstagiamentoFatores prognósticosTratamento adjuvanteTratamento da doença avançada
Quimioterapia em metástases hepáticasQuimioterapia Terapia Alvo Dirigida
Manejo de toxicidade
Tratamento da DoençaAvançada
FOLFIRI - IrinotecanFOLFOX - OxaliplatinCapecitabine (Xeloda)Xeliri (CapIri)Xelox (CapOx)Bevacizumab + quimioCetuximab + quimio
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Estudos “Adjuvantes” em Pacientescom Metástases HepáticasEORTC 40983
FOLFOX + cirurgia vs cirurgia apenasEndpoit primário: SLR 3 anos, ressecabilidade350 pacientes já incluidos
CLOCCFOLFOX +/- ARF para doença irressecável
NCCTG/NSABPÉ necessário tratamento HAI com tratamentosistêmico ótimo?Cape/OXL adjuvante+/- FUdR HAI
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Alberts: FOLFOX para pacientes com metástases hepáticas (ASCO 2003)42 pacientes com avaliação cirúrgica para“ressecção sub-ótima”FOLFOX4Resposta = 62%17 tentativas de ressecção, 14 completas59% dos ressecados recidivaramSobrevida Mediana = 31,4 meses
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Irinotecan
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Irinotecan + 5FU/LCV em CCR estágio IV
IFL Douillard AIO
N 683 387 430RR 39% 41% 18%TTP 7m 6,7m 8,8mOS 14,4m 16,8m 20,1m
Toxicidade: diarréia, neurtropenia, alopécia, mortes precoces.
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N9741: Update em follow up de 17,4 meses em CCR estágio IV
IFL FOLFOX valor p IROX
RR 29% 38% 0.03 29%TTP 6,9m 8,8m 0.0009 6,7mOS 14,6m 19,4m 0.0001 17,6m
n=795
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N9741 - UPDATE
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ESMO 2004: FOCUS Trial MCR UK2135 pacientes com doença incuráveluso otimizado de 5FU, oxaliplatina e irinotecanDr. Matthew Seymour: “O estudo demonstra com suficiente evidência que é possível obterresultados similares de sobrevida com tratamentosequêncial.Esse resultado não é aplicável ao tratamentoadjuvante
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Sobrevida Mediana de acordo com a exposição aos 3 agentes principais
Autor Ano % pcts OSc/ 3 drogas (m)
Saltz 2000 5% 14,8Douillard 2000 16% 17,4DeGramont 2000 29% 16,2Giacchetti 2000 60% 19,4Tournigand 2001 68% 21,0Grothey 2002 75% 21,4
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Existe uma sequênciasuperior?NÃOTodos agentes possuem atividade em1a e 2a linhas
A sequência pode ser decidida de acordocom o perfil de toxicidade mais aceitávelExposição aos 3 agentes é preferível, no entanto o uso de qualquer um deles comomonoterapia não está recomendado
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Terapia dirigida aAlvos Moleculares:
Vantagens:
Uma vez que atuam somente emcélulas cancerosas, elas deveriam termenos toxicidade sistêmica
Menos toxicidade sistêmica usocrônico mais tolerável
Uso Crônico em terapia adjuvante; prevenção; terapia de manutenção
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Exemplo de droga com alvo molecular de uso crônico
TAMOXIFENOUso crônico para prevenção de câncer de mama:
REDUÇÃO DE 45% NO NUMERO DE CASOS NOVOS
Uso crônico no tratamento adjuvanteREDUÇÃO DE 30% DA MORTALIDADE EM MULHERES NA PÓS MENOPAUSA
Pré requisito (alvo molecular):
RECEPTOR DE ESTROGÊNIO POSITIVO
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“Terapia Alvo” em Colon:
Inibidores de Fatores de Crescimento:
• Anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) cetuximab e panitumumab
• Anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) bavacizumab
VEGF e Angiogênese
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BevacizumabEstudo Fase III: E3200
838 pacientes previamente tratadosestratificados em:
tratamento prévioPS 0 vs 1-2
Endpoint primário: sobrevidaFOLFOX 4FOLFOX 4 + bevacizumab (2sem - 10mg/m2)bevacizumab (10mg/m2 - 2sem)
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E3200: ObjetivosE3200 tem por objetivo avaliar a adição de bevacizumab ao FOLFOX4 como terapia de 2a linhaem CCR avançadoEndpoints:
OSRR e PFSToxicidade
88% de poder para detectar 40% de benefício com a adição de bevacizumab ao FOLFOX (7meses → 9.8 meses)
Giantonio B, et al. ASCO GI Symposium 2004:Abs 241
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E3200: toxicidadeHemorrágica:
G4= 0% para 3 braçosG3 = 1,5% e 2,2% para braços com Avastin
NeurológicaG3-4 FOLFOX+A=18%G3-4 FOLFOX = 9%
Outras G3: Hipertensão <5% FOLFOX+A; 3% FOLFOX
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E3200: perfuração intestinal e mortalidade
Perfuração intestinalFOLFOX + bevacizumab : 3FOLFOX: 0bevacizumab : 3um dos pacientes tratados com bevacizumab morreu de perfuração considerada inoperável
Possíveis mortes associadas ao tratamento:pneumonite/inflitrados(1)morte súbita (2, provável embolia pulmonar)Hemorragia SNC(1)
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Saltz, JCO, 2008 (NO16966)
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Bevacizumab 1ª linha em colon...Não está claro se há benefício de sobrevida com o uso de bevacizumab como tratamento inicial para doença metastática, e sua indicação depende de cuidadosa análise dos riscos associados ao seu uso2 estudos controversos:
E3200: sem crossover (estudo +) ;NO16966: tratamento curto (estudo - ).
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EGFR & Câncer
Tipo de Tumor % Expressão de EGFR
Colon 25-75% Rim 50-90% Mama 15-90% Ovário 35-70% Glioma 40-50% Pâncreas 30-50% CCP 80-100% Pulmão NPC 40-80% Bexiga 30-50%
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CYSTAL trial: cetuximab
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Cetuximab em doença avançadaA presença do EGFR por imunohistoquimicanão parece ser preditiva de resposta para o cetuximab ou panitumumab. A presença de K-ras mutado no tumor está associado a resistência aos agentes alvo de EGFR. A eficácia do Cetuximab e Panitumumabrelaciona-se aos pacientes com K-ras do tipo selvagem (não mutado, wild-type)
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Resumo da apresentaçãoFatores de Risco e RastreamentoEstagiamentoFatores prognósticosTratamento adjuvanteTratamento da doença avançada
Quimioterapia Terapia Alvo DirigidaQuimioterapia em metástases hepáticas
Manejo de toxicidade
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Tendência da Sobrevida Mediana no Câncer de Colorretal Avançado
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FOLFOX4 vs 5FU/LV infusional: MOSAIC Trial Andre NEJM 350:2343, 2004
LV5FU2 FOLFOX4 1123 1123
DFS - 3 anos 72,9% 78,2%
- EC III 65,3% 72,2%
- EC II 84,3% ?ND 87%
Toxic. - Neutrop 4,7% 41%
- Neut Feb 0,2% 1,8%
- Diarréia 6,6% 10,8%
- Neuro (G3) 12,4% (1,1% após 1 ano)
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Manejo da toxicidade do tratamentouso prolongado de oxaliplatina e NEUROTOXICIDADE PROGRESSIVA
Dose cumulativa Toxicidade G 3
780-850 mg/m2 13 - 16%
1.170 mg/m2 50%
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Neurotoxicidade das PlatinasCisplatina Oxaliplatina
Aguda Crônica
Incidência 45% 85 -95% Grau 3/4 em 20%Toxicidade dose limitante Sim Não SimSintomas Parestesia,
disestesia, ataxia sensorial
Parestesia, disestesias(incluindo
faringolaringeal)
Parestesia, disestesia, ataxia
sensorial
Localização Extremidades Extremidades, perioral
Extremidades
Trigger Não Exposição ao frio Não (cirurgia?)Sintomas motores Não Raros espasmos
muscularesNão
Aparecimento Tardio Agudo TardioRecuperação Lenta e
incompletaRápida, completa Menos lenta, mais
completa
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Controlando a Toxicidade Agentes NeuromoduladoresInfusão de Ca++ e Mg++
Sem benefícioGlutationa
Sem benefícioCarbamazepina
Sem benefício
GabapentinaSem benefício
AmifostinaSem benefício
Acido alfa-lipólico
Sem benefício
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Controlando a Toxicidade CronomodulaçãoExistem algumas evidências de que os sintomas agudos podem ser minimizados com a redução da concentração plasmática da oxaliplatina (como na cardiotoxicidadeda doxorrubicina). O aumento no tempo de infusão da oxaliplatina pode reduzir o pico plasmático e tem sido usado para prevenção da diestesia faringolaringeal aguda, que ocorre durante ou logo após a infusão.
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Controlando a ToxicidadeEducaçãoA toxicidade aguda é disparada ou agravada pela exposição ao frio e deve-se recomendar o paciente a evitar contato com frio (banho, bebida, comida, exposição) durante a primeira semana pós tratamento.Contato com metais também provoca sabor desagradável na boca
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Controlando a ToxicidadePARE – SIGA (OPTIMOX)Pare
após dose pré definida cumulativa de oxaliplatina, ou quando neurotoxicidade sensorial atinga um certo grau
Siga quando a toxicidade sensorial regredir quando o tratamento com oxaliplatina for necessário para parar o crescimento tumoral
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Sequência racional para redução do risco de toxicidade à oxaliplatina
OXALIPLATINA5-FU/LV
BEV
5-FU/LVBEV
BEV
Intervalo de Tratamento*
OXALIPLATINA5-FU/LVCETUX
OXALIPLATINA5-FU/LV
BEV
OXALIPLATINA5-FU/LV
Toxicidade ouPré-planejada
Progressão ouPré-planejada
Fase deindução
Fase deManutenção ou
Livre de tratamentoFase de
Re-indução
* Observar resultados do OPTIMOX2
Grothey, ASCO 2007
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Manejo da NeurotoxicidadeUma parada completa do tratamento não é recomendávelPara os pacientes em uso de FOLFOX, a suspensão da oxaliplatina após 6 ou 8 ciclos com a manutenção do FU+FA é aceitávelPara os pacientes em uso de FOLFOX + BEV a manutenção com BEV + FU+FA é segura
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Resumo da apresentaçãoFatores de Risco e RastreamentoEstagiamentoFatores prognósticosTratamento adjuvanteTratamento da doença avançada
Quimioterapia Terapia Alvo DirigidaQuimioterapia em metástases hepáticas
Manejo de toxicidade