Imunologia

Miguel Angelo da Silva MedeirosImunohematologia e Hemoterapia2012

Imunidade aos Microrganismos

■ O desenvolvimento de uma doença infecciosa em um indivíduo envolve interações complexas entre o microrganismo e o hospedeiro.▪ entrada do microrganismo▪ a invasão e colonização dos tecidos dos hospedeiro▪ a evasão da imunidade do hospedeiro

▪ lesão tecidual ou prejuizo funcional

Desenvolvimento da doença

■ Fatores:▪ resposta do hospedeiro, ▪ a presença tecidos danificados▪ localização da bactéria no organismo animal

▪ capacidade de produzir doença (virulência) da bactéria

▪ A doença ou a morte apenas ocorrem quando o equilíbrio entre a imunidade do hospedeiro e a virulência bacteriana é alterado.

Imunidade antibacteriana

É composta de uma resposta inata precoce, que é seguida de uma resposta adaptativa mais prolongada.

TLRS / Outros → bactéria invasora: Inflamação Liberação de citocinas Ativação do sistema complementoFalha →Imunidade adquirida começa agir.

Células dendríticas / Macrófagos↓

Ingerem↓

Bactérias invasoras↓

Iniciam Respostas Adquiridas ↓

Secretando citocinas → Linfócitos T e B

A interação entre os produtos microbianos e os TLRs desencadeia uma cascata de sinalização que ativa genes de importância vital para defesa do hospedeiro.

Algumas bactérias patogênicas podem interferir nas vias de sinalização dos TLRs e as usam para escapar da destruição imunológica.

Esses microrganismos podem usar as vias mediadas pelo TLR para induzir a secreção de IL-10 ou ainda bloquear a sinalização do receptor.

A IL-10 é especialmente eficaz na inibição da ativação macrofágica, na supressão da produção de oxidantes e na regulação negativa do processamento do antígeno pela diminuição da expressão do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) classe II.

Há cinco mecanismos básicos pelos quais as respostas imunes adquiridas combatem as infecções

Neutralização de toxinas ou enzimas por anticorpos.

Morte das bactérias mediadas por anticorpos ou componentes do sistema complemento.

Opsonização das bactérias por anticorpos ou componentes do sistema complemento → Fagocitose e destruição dos microrganismos.

Destruição de bactérias intracelulares → Macrófagos ativados

Morte direta das bactérias mediada por → linfócitos T citotóxicos e céls. Natural Kíller

Em muitas infecções, a infecção tecidual e a doença podem ser causadas pela resposta do hospedeiro ao microrganismo e aos seus produtos, mais do que pelo microrganismo em si.

Imunidade a Bactérias Toxigênicas

Clostrídios / Bacillus anthracis ↓Resposta Imune

Eliminar / Neutralizar toxinas

↓

Bactérias imersas tecido necrótico

↓prioridade

Neutralização toxinas

Imunidade a Bactérias invasivas

A proteção contra bactérias invasivas costuma ser mediada por anticorpos dirigidos contra os antígenos de superfície dos microrganismos.

Para que a fagocitose seja eficaz, a superfície da bactéria deve estar recoberta por opsoninas, que são reconhecidas por céls. fagocíticas. Anticorpos / componentes C3b / lectina

ligante de manose

Os anticorpos dirigidos contra os antígenos capsulares (K) podem neutralizar as propriedades antifagocíticas da cápsula, opsonisando a bactéria e, assim permitindo sua destruilção por fagócitos.

Resposta da proteína de choque térmico Essas HSPs são altamente antigênicas por várias

razões. Stress (↑ T°, inanição, radicais O2, toxinas,etc) Sintetizadas em abundância no hospedeiro infectado Rapidamente processadas pelas céls.

apresentadoras de antígenos Sistema imunológico possui números enormes de

céls. capazes de reponder a essas proteínas. Alguns linfócitos T podem, preferencialmente

reconhecer as HSPs bacterianas. A resposta anti-HSP pode, ser a principal defesa contra

muitos patógenos.

Imunidade a Bactérias intracelulares

As bactérias empregam diversas estratégias para garantir sua sobrevivência dentro dos macrófagos.

Algumas usam uma cobertura resistente que as protegem das enzimas lisossômicas.

Os lipídios das paredes celulares do C. pseudotuberculosis, tornam o microrganismo resistente as enzimas lisossômicas.

Outras garantem sua não exposição a essas enzimas interferindo na maturação do fagossomo.

A Salmonella de sorotipo typhimurium impede a formação do complexo da NADH oxidase (NOX).

Micobactérias, o Aspergillus flavus, a B. abortus podem se instalar no inerior de vacúolos que excluem as proteases e os oxidantes, bloqueando a fusão entre o lisossomo e o fagossomo.

Outro mecanismo usado pelas bactérias para evitar sua destruição é simplesmente escapar do fagossoma e persistir livre no citoplasma, cercadas por uma camada de actina polimerizada. (Micobactérias) ↓

A IL-10 é especialmente eficaz na inibição da ativação macrofágica, na supressão da produção de oxidantes e na regulação negativa do processamento do antígeno pela diminuição da expressão do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) classe II.

A resposta patológica característica à infecção por bactérias intracelulares é a inflamação granulomatosa.

As principais conseqüências lesivas das respostas do hospedeiro às bactérias extracelulares são a inflamação e o choque térmico.

Evasão das respostas imunológicas

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Resistência aos mecanismos efetores

Evasão da Imunidade Inata Muitas bactérias podem bloquear a

fagocitose, a função do receptor Fc ou a atividade do sistema complemento.

EX: Muitas delas podem sobreviver no interior dos fagócitos. Algumas evitam seu reconhecimento pelos receptores das células fagocíticas.

► O Staphylococcus aureus, inibe sua fagocitose através da expressão de uma proteína A em sua superfície. A proteína A se liga a recepetores Fc das moléculas de IgG, impedindo que esses anticorpos se liguem aos receptores Fc presentes nos fagócitos ou ativem a via clássica do sistema complento.

Evasão da iminudade adquirida

Muitas bactérias patogênicas secretam Proteases que podem destruir imunoglobulinas ou citocinas. Proteases IgA-específicas, por exemplo

são produzidas por Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae. Esses microrganismos podem, portanto,

impedir sua opsonização e a fagocitose mediada por receptores Fc.

Imunidade aos Fungos

Infecções fúngicas ↔ Micoses Morbidade e mortalidade Endêmicas → fungos presentes ambiente

→ esporos inalados. Oportunistas → agentes → doenças

brandas ou nenhuma doença → indivíduos sadios → porem podem infectar → doença grave → imunodeficientes.

Imunidade comprometida constitui o mais importante fator predisponente a infecções fúngicas clinicamente importante. Deficiência neutrófilos → supressão /

dano à medula óssea → infecções fúngicas. Infecções fúngicas oportunistas →

secundária → imunodeficiência → Fiv / terapia câncer.

Diferentes fungos infectam homens e animais → viver no tecido extracelular / fagócitos.

Respostas imunológicas → microrganismos → combinações → respostas a bactérias extracelulares / intracelulares.

Imunidade natural e adquirida aos fungos

Mediadores imunidade natural fungos Neutrófilos / macrófagos Neutropenias → suscetíveis → infecções

fúngicas Neutrófilos → substâncias fungicidas →

reativas ao oxigênio → enzimas lisossômicas → fagocitam fungos → morte intracelular.

Cepas virulentas de Cryptococcus neoformans inibem a produção de citocinas tais como TNF e IL-12 pelos Macrófagos estimulam a produção de IL-10, inibindo assim a ativação do macrófago.

Imunidade adquirida contra infecções fúngicas

Principal mecanísmo → imunidade mediada por células Histoplasma capsulatum → parasita intracelular

facultativo → vive macrófagos → eliminado → mecanismos celulares eficazes → bactérias intracelulares.

As infecções por Candida freqüentemente começam na superfícies mucosa e acredita-se que a imunidade mediada por células impeça a propagação dos fungos para os tecidos.

A inflamação granulomatosa é uma causa importante de lesão do tecido do hospedeiro em algumas infecções fúngicas intracelulares → histoplasmose.

Os fungos → respostas de anticorpos → específicos → valor protetor.

Citotoxidade celular dependente de anticorpos → mediada por receptores Fc → papel remoção alguns fungos → C. neoformans

Imunidade aos vírus Microrganismos intracelulares

obrigatórios Replicam dentro de células Usando os ácidos nucléicos e as

“maquinária” de síntese de proteínas do hospedeiros.

Utilizam moléculas normais da superfície celular como receptores para entrarem na célula.

Após entrarem na célula: Lesão tecidual Doenças por vários mecanismos

► Replicação viral interfere:

▪ Síntese e função de proteínas celulares normais e leva a lesão

▪ Morte da célula infectada

Os vírus podem causar infecções latentes.

A latência freqüentemente é um estado equilíbrio entre infecções persistente e uma resposta imunológica que é capaz de controlar a infecção, mas não erradicá-la.

As respostas imunológicas natural e adquirida aos vírus têm o objetivo de bloquear a infecção e eliminar as células infectadas

Imunidade natural aos vírus Os principais mecanismos da

imunidade natural contra os vírus são a inibição da infecção pelos IFNs tipo I e a morte das células infectadas mediadas pela célula NK.

A infecção por muitos vírus está associada à produção do IFN tipo I pelas células infectadas, especialmente células dendríticas do tipo plasmocitóide.

Quando as células sentinelas detectam ácidos nucléicos estranhos através de seus receptores do tipo Toll ou outros receptores, são estimuladas a secretar interferons tipo I, que possuem propriedades antivirais.

Os IFNs tipo I atuam inibindo a replicação viral em ambas as células, infectadas e não infectadas, por indução de um estado antiviral.

Imunidade adquirida aos vírus

A imunidade adquirida contra infecções virais é mediada por anticorpos, os quais bloqueiam a ligação do vírus e a entrada nas células do hospedeiro, e por CTLs, os quais eliminam a infecção destruindo as células infectadas.

Os anticorpos são eficazes contra os vírus extracelulares e podem impedir sua ligação às células neutralizando-os.

Estes anticorpos neutralizantes se ligam ao envelope viral ou aos antígenos do capsídeo.

Anticorpos secretados do isótipo IgA são importantes para neutralização dos vírus que entram através das mucosas respiratória e intestinal.

Além da neutralização, os anticorpos podem opsonizar partículas virais e promover sua eliminação por fagocitose.

Ativação sistema complemento → mediada por anticorpos → promovendo fagocitose → lise direta dos vírus com envelopes lipídicos.

A eliminação dos vírus que residem dentro das células é mediada pelos CTLs, os quais destroem as células infectadas.

As respostas mediadas por células são as maiores responsáveis pela imunidade antiviral. O principal mecanismo envolvido neste processo é a morte das células infectadas por vírus pelos linfócitos T citotóxico.

A principal função fisiológica dos CTLs é a vigilância contra infecções virais.

A maioria dos CTLs vírus-específicos são células T CD8 que reconhecem antígenos virais citosólicos, em geral sintetizados endogenamente, em associação a moléculas do MHC classe I em qualquer célula nucleada.

Se a célula infectada for uma célula tecidual e não uma célula apresentadora de antígeno profissional (APC), a célula infectada pode ser fagocitada por uma APC profissional, tal como uma célula dendrítica, a qual processa os antígenos virais e apresenta-os às células T CD8 naïves.

Muitos vírus são capazes de alterar seus antígenos de superfícies, como glicoproteínas do invólucro, e assim escapar ao ataque por anticorpos.

Entretanto, as células infectadas produzem proteínas virais que freqüentemente não variam, de modo que a defesa mediada por CTLs permanece eficaz contra esses vírus.

Evasão imunológica pelos vírus

Por serem parasitas intracelulares obrigatórios, os vírus utilizam diversos métodos para escapar das respostas imunológicas.

Os vírus podem alterar seus antígenos e não serem mais alvos das respostas imunológicas.

■ Os antígenos mais afetados são glicoproteínas de superfície que são reconhecidos por anticorpos, mas epitopos das células T também podem sofre variação.

Os principais mecanismos de variação antigênica são mutações pontuais.

Devido à variação antigênica, um vírus, pode se tornar resistente à imunidade gerada na população por infecções prévias.

Alguns vírus inibem a apresentação de antígenos protéicos citosólicos associados ao MHC classe I. As células NK podem ser uma adaptação

a esta estratégia de evasão viral, pois elas são ativadas pelas células infectadas, em especial na ausência de moléculas do MHC classe I.

Alguns vírus produzem moléculas que inibem a imunidade natural e adquirida.