AUTISMO O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE

AUTISMO O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE

Newra Tellechea Rotta - 2010Newra Tellechea Rotta - 2010

1º ENCONTRO BRASILEIRO 1º ENCONTRO BRASILEIRO PARA PESQUISA EM PARA PESQUISA EM

AUTISMO – EBPA 2010AUTISMO – EBPA 2010

AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE PRECOCE

Prevalência dos Transtornos Neurológicos (por 10.000)

► ► Epilepsia Epilepsia 65 65► ► Paralisia Cerebral Paralisia Cerebral 25 25► ► DemênciaDemência 25 25► ► ParkinsonismoParkinsonismo 20 20► ► Malformacões Congênitas Malformacões Congênitas 7 7► ► Esclerose MúltiplaEsclerose Múltipla 6 6►►Síndrome de DownSíndrome de Down 5 5► Autismo 22 *►Transtornos do Espectro Autista (TEA) 66 **

*Chakrabarti *Chakrabarti & & Fombonne. Am J Psychiatry, 2005 Fombonne. Am J Psychiatry, 2005 ** ** ADDM. MMWR, 2007ADDM. MMWR, 2007*Chakrabarti *Chakrabarti & & Fombonne. Am J Psychiatry, 2005 Fombonne. Am J Psychiatry, 2005 ** ** ADDM. MMWR, 2007ADDM. MMWR, 2007

AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE

► Raramente é diagnosticado antes dos 2 anos

► Pouco se sabe sobre os sintomas iniciais quanto ao desenvolvimento neurológico, comportamental e cognitivo dos lactentes com TEA

► As causas subjacentes ou o processo através do qual surgem os sintomas também não são claramente determinados

► Há indicações de que os primeiros sintomas comportamentais são manifestados ainda no primeiro ano de vida

Autismo afeta 1/150 a 200 crianças. Custo com TEA, no Reino Unido, ultrapassa 27 bilhões de libras/ano

Baird, G. et al. (2006); Knapp, M. et al. (2007); Palomo, R. et al. (2006) Elsabbagh, M. andJohnson,M.H. (2007)

AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE

Estudos recentes utilizam dados retrospectivos limitados sobre lactentes

com menos de 2 anos antes do diagnóstico

Esses desafios científicos tem motivado pesquisas prospectivas com irmãos menores de crianças já diagnosticadas com TEA (“irmãos lactentes”)

São necessários estudos em comunidade para determinar o risco nesses lactentes

Há um grande interesse na observação dos lactentes com risco genético

Cerca de 20% dos irmãos mais jovens recebem o diagnóstico

Elsabbagh, M. and Johnson,M.H. (2010)

AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE

► O grupo de risco com grande nº de lactentes é acompanhado por vários anos até chegar à minoria que recebe um diagnóstico

► Os lactentes de risco, por serem irmãos de crianças com autismo, podem compartilhar algumas características com indivíduos afetados, mesmo que eles não cheguem a receber o diagnóstico

► O fenótipo “mais amplo” de autismo (BAP-Broader Autism Phenotype) é constituido por características comportamentais associadas ao TEA, não só em indivíduos afetados, como também em seus parentes

► O BAP inclui características clínicas concomitantes, como diferenças na

expressão da mímica facial, na teoria da mente, nas funções executivas e de coerência central.

Dawson, G. et al. (2002) ; DaltonPickles, A. et al. (2000); Belmonte, M. et al. (2009) Hughes, C. et al. (1999) ; Happe´, F. et al. (2001)

AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE

► Apesar dos recentes avanços, o diagnóstico de TEA ainda hoje tem como base as características comportamentais que podem tomar formas qualitativamente diferentes na 1ª infância

► A concomitância, a recorrência e a gravidade dos sintomas levam à suspeita diagnóstica

► O quadro clínico está relacionado a três áreas afetadas:

habilidades sociais, comunicação, comportamentos repetitivos

► As ferramentas diagnósticas foram validadas somente para crianças de 18 meses ou mais

AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE

AUTISMO

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TITIVO

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SOCIALIZAÇÃO

AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE

► A maioria dos enfoques para o estudo de irmãos lactentes objetiva identificar marcadores de risco através de “precursores” de sintomas no desenvolvimento

► O TEA é um distúrbio complexo que associa sintomas com características fora do domínio social :

dificuldades na coordenação motora e na atenção visual

► Os sintomas associados podem ser candidatos a marcadores de risco importantes, embora não sejam específicos nem universais no TEA

Elsabbagh, M. and Johnson,M.H. (2007); Zwaigenbaum, L. et al. (2005) Bryson, S.E. et al. (2007) ; Mayer, E. (2006); Landa, R. and Garrett (2006)

Yoder, P. et al. (2009); Sullivan, M. et al. (2007); Nadig, A.S. et al. (2007

AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICOAUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCEPRECOCE

► O processo de identificação e de diagnóstico do TEA varia de um médico para outro e de uma comunidade para outra

► São considerados essenciais: triagem, diagnóstico e supervisão

► A avaliação diagnóstica requer um julgamento clínico especializado e interdisciplinar baseado em várias fontes:

na observação e avaliação diretas, além dos relatos dos pais

► São usados instrumentos diagnósticos como Entrevista de Diagnóstico do Autismo (ADI - Autism Diagnostic Interview)

► Esses instrumentos fazem diagnósticos provisórios a partir dos 18 meses de idade; tendem a ser mais confiáveis com o crescimento da criança

Zwaigenbaum, L. et al. (2009); Charman, T. et al. (1997);Swettenham, J. et al. (1998)

DIAGNÓSTICO/CARACTERÍSTICAS DO TEA EM CRIANÇAS PEQUENASDIAGNÓSTICO/CARACTERÍSTICAS DO TEA EM CRIANÇAS PEQUENAS

AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE

► Poucas pesquisas sobre TEA nos primeiros anos de vida têm incluido crianças pequenas

► Na primeira infância o TEA costuma estar associado a prejuízos em várias habilidades socio-comunicativas como orientação e exploração social, processamento de contatos faciais e visuais, imitação e comunicação

► Prejuízos à atenção conjunta são característicos principalmente em crianças pequenas com TEA, em relação a crianças com retardo no desenvolvimento ou outros quadros clínicos

► Diferenças individuais em habilidades de atenção conjunta em crianças com TEA têm sido associadas a dificuldades em outras habilidades sociais e comunicativas

► Prejuízo precoce da atenção conjunta pode levar a dificuldades em outras áreas do desenvolvimento

Charman, T. et al. (1997); Swettenham, J. et al. (1998); Brian, J. et al. (2008)

AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE

Quando as características de TEA se tornam mais Quando as características de TEA se tornam mais

aparentes?aparentes?

► Déficits Sociais, em geral, até os 24 m

► Déficits de Comunicação, em geral, até os 24 m

► Repertório Restrito de Interesses pode não ser aparente até os 36 m

Lord, 1995; Stone, Lee, Ashford, Brissie, Hepburn, Coonrod, & Weiss, 1999

AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE Indicadores Precoces: 0-6 mesesIndicadores Precoces: 0-6 meses

Crianças TípicasCrianças Típicas

♦ Viram a cabeça quando chamadas

♦ Seguem a direção do olhar da mãe quando ela olha para um alvo visível

♦ Começam a desenvolver Atenção Compartilhada

♦ Respondem a demonstração de afeto de outros

♦ Respondem a emoções

Crianças AutistasCrianças Autistas

♦ Não reagem quando chamadas ♦ Não respondem a “pistas” sociais

a não ser com estímulos muito repetidos

♦ Demonstram respostas afetivas

mínimas

♦ Mais passivas e quietas

Zwaigenbaum,(2005); Dawson et. al. (2004); Werner et. al., (2000)

Indicadores Precoces: 7-12 mesesIndicadores Precoces: 7-12 meses

Crianças TípicasCrianças Típicas

♦ Começam a demonstrar Atenção Compartilhada

♦ Demonstram Referência Social (procuram informação emocional na face de adultos quando em situações incertas)

♦ Comunicação vocal simples

♦ Início de capacidades imitativas

Crianças AutistasCrianças Autistas

♦ Maior incidência de posturas anormais

♦ Necessitam mais estímulos para responder ao nome

♦ Hiperorais (põe tudo na boca)

♦ Aversão ao toque social♦ Prestam pouca atenção ao

desconforto de outros♦ Falta de sorriso social e de expressão facial apropriada

AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCEAUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE

Zwaigenbaum, (2005); Dawson et. al., (2004); Werner et. al., (2000)

Indicadores Precoces: 13-14 mesesIndicadores Precoces: 13-14 meses

Crianças TípicasCrianças Típicas

Comunicação receptiva/expressiva

Maior incidência de “faz-de-conta”

Exibem Atenção Compartilhada

Crianças AutistasCrianças Autistas

Atenção Compartilhada muito limitada

Ausência de funções pré-linguísticas (apontar)

Falta de Empatia

Não demonstram jogo imaginativo

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Dawson et. al., 2004; Kabot et. al., 2003; Robins et. al., 2001; Charman et. al., 1997

AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE  

Características de TEA surgindo entre 12 e 24 meses de vidaCaracterísticas de TEA surgindo entre 12 e 24 meses de vida

► Déficits e atraso no surgimento da atenção conjunta

► Resposta diminuída ao nome

► Imitação diminuída

► Retardo na comunicação verbal e não-verbal

► Retardo motor

► Freqüência elevada de comportamentos repetitivos (agitação das mãos, etc)

► Exploração viso-motora atípica de objetos

► Extremos no temperamento

► Menor flexibilidade em desfocar a atenção visual Bryson, S.E. et al. (2007); Landa, R. and Garrett-Mayer, E. (2006) Yoder, P. et al. (2009); Sullivan, M. et al. (2007); Nadig, A.S. et al. (2007)

AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE

► Crianças cuja atenção visual ficou mais “grudada” entre 6 e 12meses (Períodos mais prolongados de fixação a uma estímulo central e falta de

orientação para estímulos periféricos) receberam diagnóstico de TEA no ADOS aos 24 meses

► Crianças cuja atenção não ficou mais “grudada” não receberam diagnóstico de TEA

► Habilidade de desengajar a atenção visual aos 12 meses foi preditiva de escores “não-autistas” no ADOS aos 24 meses (r = 0.42, P < 0.05, n = 27)

Zweigenbaum et al., 2005

Importância do Desengajamento da Atenção Visual

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► Crianças com TEA que desenvolvem linguagem e brinquedo simbólico até os 5 anos têm um melhor prognóstico

► Intervenções antes dos 3 ½ anos têm um impacto maior do que depois dos 5 anos de idade

► Intervenções antes dos 3 anos de idade poderiam ter um impacto ainda maior

Robins et al., (2001); Wetherby et al., (2004)

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DIFERENTES CAMINHOS EM DIREÇÃO A UM DIFERENTES CAMINHOS EM DIREÇÃO A UM DIAGNÓSTICO DO TEA?DIAGNÓSTICO DO TEA?

►A primeira trajetória caracteriza lactentes cujos sintomas aparecem no início de seu desenvolvimento e tornam-se mais claros com o crescimento

► A segunda trajetória envolve etapas iniciais típicas de desenvolvimento

seguidas de uma fase de “regressão”

► Estudos prospectivos de irmãos lactentes apoiaram a primeira dessas trajetórias, na qual sinais precoces súbitos aparecem pela primeira vez por volta do final do primeiro ano e se tornam mais claros por volta dos dois anos de idade

Garon, N. et al. (2009); Lord, C. et al. (2004); Landa, R.J. et al. (2007); Ozonoff, S. et al. (2008); Landa, R.J. (2008)

►Estudos com irmãos destacaram a variação no tipo e na velocidade de mudanças no comportamento de lactentes de risco trajetórias hipotéticas variáveis.

►Resultados sustentam a variabilidade no início de sintomas comportamentais claros.

Elsabbagh M & Johnson MH. (2010)

AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE

► Evidências indicam uma significativa variação na taxa de mudanças ao longo do tempo entre irmãos lactentes

► Alguns casos de TEA, retardos ou situações atípicas podem iniciar

mais tarde e mais gradualmente, levando a um platô nas habilidades típicas

► Essas hipóteses são baseadas em resultados de estudos comportamentais, e ainda é possível que trajetórias mais claras e mais consistentes tornem-se aparentes quando o desenvolvimento cerebral funcional subjacente for melhor compreendido

Elsabbagh, M. and Johnson,M.H. (2010)

Métodos clínicos e experimentais de pesquisas Métodos clínicos e experimentais de pesquisas convergentes para estudo de autismo na primeira infância:convergentes para estudo de autismo na primeira infância:

(a)Autism Observation Schedule for Infants (AOSI) é uma ferramenta semi-estruturada para a avaliação precoce de expressão comportamental de risco para autismo em lactentes

(b)Um bebê com seus pais tendo uma rede de sensores de EEG preparada para um estudo com P400

(c)Diferenças de nível de grupos entre lactentes com risco de autismo e um grupo controle quando se avalia olhar direto x olhar desviado através de Potenciais Relacionados a Evento (PRE)

Elsabbagh, M. et al. (2009)

AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE

► Estudo de limiares de contraste em lactentes de risco destacaram diferenças nos sistemas neurais mediando o processamento visual precoce

► Uma medição eletrofisiológica usando PRE descobriu diferenças grupais precoces a estímulos faciais e na sensibilidade à direção do olhar de contemplação, um precursor do desenvolvimento da atenção conjunta

► Outros achados indicaram diferenças no grupo de risco na atividade

espontânea ao EEG em repouso na frequência gama

Landry, R. and Bryson, S.E. (2004) McCleery, J.P. et al. (2007,2009) Elsabbagh, M. et al. (2009)

Estudos de neurociência do desenvolvimento cognitivo comparando grupo de risco e controles

AUTISMO O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE AUTISMO O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE

► Métodos analíticos convergentes revelaram diferenças em:

resposta a exibição de figuras; desvio do olhar dentro do 1º ano de vida; e diferenças na linha de base no EEG em repouso, em irmãos lactentes

► Esses achados podem refletir manifestações precoces de risco genético do TEA entre múltiplos sistemas neurais em desenvolvimento, como o processamento do olhar de contemplação, que é um precursor da atenção conjunta

► Devido a desafios técnicos envolvidos no uso de métodos de imagem cerebral estrutural com lactentes, a ressonância magnética têm sido usada apenas recentemente em estudos com irmãos lactentes

Hazlett, H.C. et al. (2007); Murias, M. et al. (2007); Lewis, J.D. and Elman, J.L. (2008)

Estudos de neurociência do desenvolvimento Estudos de neurociência do desenvolvimento cognitivo comparando grupo de risco e controlescognitivo comparando grupo de risco e controles

Exemplos de trajetórias hipotéticas do Exemplos de trajetórias hipotéticas do desenvolvimento em irmãos lactentes desenvolvimento em irmãos lactentes

►No grupo “afetado", diferenças precoces e expandidas em múltiplos sistemas cerebrais podem ocorrer devido a interações atípicas entre os sistemas cerebrais e o ambiente externo

►Um segundo grupo mostra menos características iniciais subclínicas e continua dentro do perfil BAP ao longo do tempo

►Uma terceira possibilidade é que, apesar de manifestações precoces de risco em irmãos lactentes, as intervenções adequadas restauram a trajetória do desenvolvimento a seu caminho típico

►Tais caminhos dinâmicos dentro do período de desenvolvimento precoce podem surgir como consequência de plasticidade compensatória no cérebro em desenvolvimento

Elsabbagh M & Johnson, M H (2010)

Exemplos de trajetórias de desenvolvimento Exemplos de trajetórias de desenvolvimento hipotéticas em irmãos lactentes hipotéticas em irmãos lactentes

► Foi proposto recentemente que até mesmo crianças mais velhas, com um claro perfil de sintomas autistas, podem conseguir ótimos resultados► Os fatores envolvidos nesta adaptação na primeira infância e na infância, ainda precisam ser verificados. Helt, M. et al. (2008)

Genes de suscetibilidadeOutros fatores

de riscos

Genes de suscetibilidadeOutros fatores

de riscos

Genes de suscetibilidadeOutros fatores

de riscos

Desenvolvimento anormal do

circuito neural e síndrome autista

Alteração de padrões de

interação entre a criança e o ambiente

Desenvolvimento anormal do

circuito neural e síndrome autista

Alteração de padrões de

interação entre a criança e o ambiente

Intervenção

Fatores de RiscoFatores de Risco Processos de RiscoProcessos de Risco ResultadoResultado

Adaptação de padrões de

interação entre a criança e o ambiente

Desenvolvimento mais típico do

circuito neural e redução da

síndrome autista

Adaptado de Geraldine Dawson, Develop and Psycopathol, 2008

Trajetórias Estimadas para Linguagem ExpressivaOzonoff et al, JAACAP March 2010

Estudo Prospectivo do Aparecimento Estudo Prospectivo do Aparecimento de Sinais Comportamentais Precoces em Autistasde Sinais Comportamentais Precoces em Autistas

TEA (n=25) Típicos (n=25)

SEXO

Masculino 6 5

Feminino 19 20

GRUPO DE RECRUTAMENTO

Alto Risco (irmãos autistas)

22 0

Baixo Risco 3 25

Recepção Visual 40.7 64

Early Learning Composite

74.5 112

ADOS 13.4 1.4

Ozonoff S et al (2010)

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Idade (meses)

Idade (meses)

Idade (meses)

Idade (meses)

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Trajetórias Estimadas para Comportamentos de Comunicação Social e Pontuação de Engajamento Social por Observador - Ozonoff S et al, (2010)

Estudo Prospectivo do Aparecimento Estudo Prospectivo do Aparecimento de Sinais Comportamentais Precoces em Autistasde Sinais Comportamentais Precoces em Autistas

Trajetórias Estimadas para Linguagem ExpressivaOzonoff S et al, (2010)

Estudo Prospectivo do Aparecimento Estudo Prospectivo do Aparecimento de Sinais Comportamentais Precoces em Autistasde Sinais Comportamentais Precoces em Autistas

Estudo Prospectivo do Aparecimento Estudo Prospectivo do Aparecimento de Sinais Comportamentais Precoces em Autistasde Sinais Comportamentais Precoces em Autistas

Ozonoff S et al (2010)

Olhar p/ faces Sorriso Social Vocalização Direcionada

Engajamento Social

Comportamento de Comunicação Social codificados/minutos

Pontuação dos Observadores

Nenhuma diferença entre os grupos aos 6 meses de idade

Entre os 6 e 18 meses, maioria dos lactentes que iriam ser diagnosticados com TEA aos 36 meses mostraram uma trajetória de declínio em comportamentos sociais/comunicativos A maioria dos pais não reportaram perda de habilidades durante esse período

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►Uma combinação de marcadores de risco precoces na 1ª infância será mais efetiva do que marcadores de risco individuais na previsão diagnóstica para o TEA ou outras doenças concomitantes?

►As medições cerebrais são mais sensíveis do que métodos comportamentais na identificação e quantificação de riscos e resultados?

►Métodos laboratoriais fornecem biomarcadores de riscos futuros viáveis?

►As pesquisas com irmãos lactentes serão mais objetivas para diagnosticar o TEA do que os atuais critérios comportamentais?

► É possível desenvolver técnicas de intervenção ou prevenção precoces que tenham como meta os lactentes com probabilidade de progredir para sintomas graves?

Mayada E & Johnson M H (2010)

PERGUNTAS PENDENTES:PERGUNTAS PENDENTES:

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► Modelos diferentes para interações de gene com o ambiente fornecem oportunidades instigantes para futuras pesquisas sobre irmãos lactentes

.

►A genotipia de famílias participantes já começou em alguns projetos. Atualmente há menos focalização em fatores ambientais

► A maioria dos pesquisadores é cuidadosa, em vista do passado recente, no qual se atribuía a causa do TEA ao estilo de parentagem

► Os modelos que incorporam a influência ambiental levantam a possibilidade de que a modulação do ambiente social inicial possa ajudar os lactentes a superar o impacto adverso da vulnerabilidade genética

► Alguns cientistas estão começando a fazer intervenções comportamentais em estudos pilotos baseados na modificação do ambiente social inicial para o período prodrômico da doença, seguindo o modelo para crianças muito jovens afetadas

►O sucesso ou não de tais intervenções ajudará a determinar a influência dos fatores ambientais iniciais no resultado em lactentes de risco

Dawson, G. (2008); Green, J. and Dunn, G. (2008)

► É um enorme desafio tentar compreender a maneira pela qual os genes, o cérebro e o ambiente operam e interagem

► A interação de teorias provenientes de diferentes disciplinas, de metodologias inovadoras e de uma aliança bem-sucedida de cientistas, bebês e suas famílias, iniciam descobertas empolgantes

► Estudos sobre irmãos lactentes de crianças afetadas pelo TEA estão começando a revelar como o risco genético de desenvolver a doença os conduz através de rotas divergentes em seu desenvolvimento.

►Ao lado dos avanços nas ciências básica e clínica, a pesquisa com irmãos lactentes apresenta oportunidades promissoras para explorar se intervenções precoces são bem-sucedidas na redução do impacto dos sintomas adversos em pelos menos alguns casos.

Dawson, G. (2008)Green, J. and Dunn, G. (2008) Zwaigenbaum, L. et al. (2009);Elsabbagh M & Johnson, M H (2010)

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OBRIGADA – BOM EVENTO!OBRIGADA – BOM EVENTO!