UNIVERSIDADE FEDERAL DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DE PORTO ALEGRE

MAURÍCIO FRAGA DA SILVA

CRITÉRIOS EXPANDIDOS PARA A REALIZAÇÃO DE

TRANSPLANTE HEPÁTICO EM PACIENTES CIRRÓTICOS

PORTADORES DE CARCINOMA HEPATOCELULAR

Porto Alegre

2008

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MAURÍCIO FRAGA DA SILVA

CRITÉRIOS EXPANDIDOS PARA A REALIZAÇÃO DE

TRANSPLANTE HEPÁTICO EM PACIENTES CIRRÓTICOS

PORTADORES DE CARCINOMA HEPATOCELULAR

Tese apresentada ao Programa de Pós-

Graduação em Hepatologia da

Universidade Federal de Ciências da

Saúde de Porto Alegre como requisito

para a obtenção do Grau de Doutor.

Orientador

Dr. Angelo Alves de Mattos

Co-orientadores Dr. Angel Moya

Dr. Paulo Roberto Ott Fontes

Porto Alegre

2008

Ficha Catalográfica

Ruth B. F. Oliveira Bibliotecária CRB10/501

Silva, Maurício Fraga da

Critérios expandidos para a realização de transplante hepático em pacientes cirróticos portadores de carcinoma hepatocelular / Maurício Fraga da Silva; orient. Angelo Alves de Mattos; co-orients. Angel Moya, Paulo Roberto Ott Fontes. Porto Alegre: UFCSPA, 2008.

74 fls.; il.; tab.

Tese (Doutorado). Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre. Programa de Pós-Graduação em Hepatologia.

1. Carcinoma hepatocelular. 2. Transplante hepático. 3. Critérios expandidos. I. Mattos, Angelo Alves de. II. Moya, Angel. III. Fontes, Paulo Roberto Ott. IV. Título.

CDD 6l6.54805921

DEDICATÓRIA

Aos meus pais, Dinorá Fraga da Silva e

Pedro Câncio da Silva, pela constante

presença em minha vida. Exemplos de

humanismo e bondade, sempre presentes

em meus valores e lutadores incansáveis por

um mundo melhor. Aos meus irmãos Lívia e

Paulo, pelo amor e apoio ao longo de minha

trajetória.

Agradecimentos

• Ao professor Angelo Alves de Mattos, pessoa fundamental em meu desenvolvimento

intelectual, indicando caminhos, sempre motivando minha autonomia. Orientador e

amigo, presente em várias idéias e muitas discussões desse estudo, exemplo de ética,

capacidade e trabalho.

• Ao professor Jose Mir Pallardo, chefe da Unidade Hepática do Hospital Universitário La

Fé, Valência/Espanha, pela atenção e apoio oferecidos.

• Ao professor Angel Moya, pelo esforço e estímulo a mim dispensados.

• À professora Marina Berenguer, pelo essencial apoio intelectual e pessoal para a

elaboração deste estudo.

• Ao professor Martín Prieto, pelas orientações sempre pertinentes.

• Ao professor Paulo Roberto Ott Fontes, pelo incentivo e amizade, exemplo de médico e

determinação, auxiliando-me diariamente nas atividades científicas e médicas.

• Aos meus tios Dilamar e José que, juntamente com meu primo Zahiel, presenças

constantes em minha vida.

• À minha noiva Juliana, por compartilharmos a vida, lutando juntos para construirmos um

futuro melhor.

• À Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre e à Irmandade Santa

Casa de Misericórdia de Porto Alegre, pelo fornecimento dos elementos necessários à

minha formação médica e científica.

• Aos professores e amigos da Disciplina de Gastroenterologia da Universidade Federal de

Santa Maria, em especial aos professores Nestor Bonini e Renato Borges Fagundes, pelo

apoio durante o período de minha Residência Médica.

• Enfim, e acima de tudo, a Comunidade Valenciana, por ter me ofertado, durante os

meses que lá estive, subsídios indispensáveis para meu desenvolvimento científico,

médico e pessoal.

SUMÁRIO

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS......................................................................................................VII LISTA DE FIGURAS...................................................................................................................................................VIII

LISTA DE TABELAS..................................................................................................................................................IX

RESUMO .............................................................................................................................................................................X

ABSTRACT........................................................................................................................................................................XII

1 INTRODUÇÃO ...................................................................................................2 1.1 O carcinoma hepatocelular................................................................................................................2 1.2 Epidemiologia................................................................................................................................................4 1.3 Fatores e grupos de risco...................................................................................................................5 1.4 Rastreamento e vigilância ..................................................................................................................9 1.5 Aspectos histopatológicos................................................................................................................11 1.6 Diagnóstico......................................................................................................................................................12 1.7 Tratamento........................................................................................................................................................15 2 OBJETIVOS..............................................................................................................................................................19 2.1 Objetivo geral.................................................................................................................................................19 2.2 Objetivos específicos .............................................................................................................................19 3 PACIENTES E MÉTODOS............................................................................................................................21 3.1 Delineamento..................................................................................................................................................21 3.2 População..........................................................................................................................................................21 3.3 Metodologia .....................................................................................................................................................21 3.4 Protocolo de atendimento aos pacientes portadores de

carcinoma hepatocelular .....................................................................................................................22 3.5 Variáveis em estudo.................................................................................................................................23 3.6 Considerações éticas .............................................................................................................................24 3.7 Análise estatística......................................................................................................................................24 4 RESULTADOS .......................................................................................................................................................27 4.1 Resultados gerais ......................................................................................................................................27 4.2 Análise da sobrevida...............................................................................................................................29 4.3 Análise da recidiva tumoral...............................................................................................................33

4.4 Comparação entre os pacientes que apresentavam tumores incluídos no critério de Milão com aqueles que o expandiam ..........................................34

4.5 Comparação entre os pacientes em que a avaliação do explante identificou tumores que expandiam o critério estabelecido com aqueles em que a avaliação radiológica estimou, de modo adequado, o tamanho e o número de nódulos ........................................................37

4.6 Características pré-TOF associadas com a presença de invasão microvascular...........................................................................................................................................40 5 DISCUSSÃO ............................................................................................................................................................43 6 CONCLUSÕES ......................................................................................................................................................58 7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS......................................................................................................60 8 ANEXO .........................................................................................................................................................................73

VI

Lista de Abreviaturas e Siglas

AFP Alfa-fetoproteína

AASLD American Association of the Study of the Liver

Diseases

BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer

CH Cirrose Hepática

CHC Carcinoma Hepatocelular

CHILD Child-Pugh-Turcotte

Cm Centímetros

CM Critério de Milão

Curva ROC Receiver Operating Characteristic Curve

GPVH Gradiente de Pressão Venosa Hepática

HBsAg Antígeno de Superfície do Vírus da Hepatite B

IC Intervalo de Confiança

MELD Model for End-Stage Liver Disease

RAFE Ablação Térmica com Radiofreqüência

RC Razão de Chances

RH Ressecção Hepática

RR Risco Relativo

RT Recidiva Tumoral

TACE Transarterial Chemoembolization

TOF Transplante Ortotópico de Fígado

UCSF Universidade da Califórnia – São Francisco

UNOS United Network Organ Sharing

VHB Vírus da Hepatite B

VHC Vírus da Hepatite C

Lista de Figuras

Figura 1. Algoritmo sugerido pela AASLD para o diagnóstico do CHC ....................14

Figura 2. Sobrevida após a realização do transplante hepático ...............................36

Figura 3. Sobrevida após a inclusão em lista de espera (análise de

intenção de tratamento) ............................................................................................37

Figura 4. Sobrevida dos pacientes de acordo com a avaliação

radiológica pré-transplante: subestimada versus não-subestimada..........................38

Lista de Tabelas Tabela 1. Características dos 257 pacientes submetidos ao transplante

hepático.....................................................................................................................28 Tabela 2. Características dos tumores dos 26 pacientes que

expandiam o Critério de Milão...................................................................................29 Tabela 3. Causa e momento dos óbitos entre os 257 pacientes

transplantados...........................................................................................................30 Tabela 4. Análise das variáveis associadas à sobrevida e à recidiva

tumoral ......................................................................................................................31 Tabela 5. Análise das variáveis acessíveis antes do transplante

hepático em relação à sobrevida e à recidiva tumoral ..............................................33 Tabela 6. Características dos 257 pacientes de acordo com os

diferentes critérios .....................................................................................................35 Tabela 7. Variáveis acessíveis no período pré-transplante: relação com

a possibilidade de subestimação das características tumorais (tamanho

e número de nódulos) ...............................................................................................39 Tabela 8. Variáveis acessíveis no período pré-transplante: associação

com a presença de invasão microvascular................................................................41 Tabela 9. Critério expandido proposto pela Universidade de Pittsburgh...................45 Tabela 10. Resultados dos estudos avaliando critérios expandidos para a

realização de transplante hepático em pacientes portadores de

carcinoma hepatocelular ..........................................................................................................................................50

RESUMO

O critério de seleção para o transplante ortotópico de fígado (TOF) em

pacientes cirróticos e portadores de carcinoma hepatocelular (CHC) é tema de

debate. O critério de Milão (CM) tem sido amplamente aceito pela comunidade

científica internacional. O objetivo do presente estudo foi avaliar a sobrevida e a

probabilidade do surgimento de recidiva tumoral (RT) de uma nova proposta de

seleção - até três nódulos, nenhum medindo mais que 5 cm - e a soma de até 10

cm). Pacientes cirróticos submetidos ao TOF durante os anos de 1991 a 2006 foram

retrospectivamente avaliados. Os desfechos foram comparados entre o grupo de

pacientes que apresentava tumores que estavam incluídos no CM com aqueles que

o expandiam. A análise de sobrevida foi realizada através do princípio de intenção

de tratamento e entre pacientes transplantados. Entre 1991 e 2006, duzentos e

oitenta e um pacientes foram incluídos em lista de espera para o TOF no Hospital

Universitário La Fé, Valência/Espanha. Vinte e quatro casos não realizaram o

procedimento devido à progressão tumoral ou morte (8,5%); destes, vinte e três

apresentavam tumores incluídos no CM. Entre os 257 pacientes transplantados, 26

apresentavam tumores que expandiam o CM na avaliação radiológica prévia ao

TOF. De acordo com a análise de intenção de tratamento, as sobrevidas em cinco

anos foram 56% versus 66% nos pacientes que apresentavam tumores que estavam

incluídos e expandiam o CM, respectivamente (p = 0,487). Entre os pacientes

transplantados, as sobrevidas no mesmo período foram de 62% versus 69%,

respectivamente (p = 0,734). Na análise multivariada, a presença de invasão

microvascular foi um fator que, de modo independente, predispôs à menor sobrevida

(p = 0,004). As probabilidades do surgimento de RT em um e cinco anos foram de

7% versus 12%, e 14% versus 28% nos pacientes que apresentavam tumores que

estavam incluídos e expandiam o CM, respectivamente (p = 0,063). Na análise

multivariada, tumores pouco diferenciados (p < 0,001) e a presença de invasão

microvascular (p < 0,001) estiveram associados com maior probabilidade do

surgimento de RT. A expansão do CM para três nódulos, nenhum medindo mais que

5 cm e a soma de até 10 cm não determinou menor sobrevida, em relação aos

casos que apresentavam tumores incluídos no CM. Entretanto, a despeito de não ter

sido demonstrada diferença estatisticamente significativa, essa expansão pode estar

relacionada com aumento do risco do surgimento de RT.

Palavras-chave:

carcinoma hepatocelular – transplante hepático – critérios expandidos

XI

ABSTRACT

Orthotopic liver transplantation (OLT) selection for patients with hepatocellular

carcinoma (HCC) is a matter of debate. The Milan criteria (MC) have been largely

adopted by the international community. The main aim of this study was to evaluate

the survival rates and the recurrence probabilities of a new criteria proposal (up to 3

tumors, each no larger than 5 cm, and cumulative tumor burden ≤ 10 cm). Cirrhotic

patients with HCC included on the waiting list (WL) from 1991 to 2006 were

retrospectively evaluated. Outcomes were compared in patients who had tumors

within and beyond the MC. The survival analysis was done using the intention-to-

treat principle and among transplanted patients. From 1991 to 2006, a total of 281

patients were included on WL at Hospital Universitari La Fe, Valencia/Spain. Twenty-

four cases did not achieve the procedure, because tumor progression or death

(dropout rate of 8.5%); all but 1 had tumors within the MC. Of 257 transplanted

patients, 26 had tumors beyond the MC in the pre-OLT evaluation. Based on the

intention-to-treat analysis, the 5-year survival was 56% versus 66% in patients who

had tumors within and beyond the MC, respectively (p = 0.487). Among transplanted

patients, the 5-year survival rate was 62% versus 69%, respectively (p = 0.734). By

multivariate analysis, microvascular invasion independently predicted poor survival (p

= 0.004). The recurrence probabilities at 1 and 5 years were 7% versus 12%, and

14% versus 28% in tumors within and beyond the MC, respectively (p = 0.063). By

multivariate analysis, poor differentiation degree (p < 0.001) and microvascular

invasion (p < 0.001) increased the risk of recurrence. The expansion to up to 3

tumors, each up to 5 cm, and cumulative tumor burden ≤ 10 cm did not result in a

reduction of survival when compared with patients who had tumors within the MC. On

the other hand, despite the difference in recurrence probabilities was not statistically

significant, such risk might be increased.

Key-words:

hepatocellular carcinoma – liver transplantation – expanded criteria

XIII

1 INTRODUÇÃO

1 INTRODUÇÃO

1.1 O carcinoma hepatocelular

O carcinoma hepatocelular (CHC) é um tumor maligno primário do fígado que

desperta grande interesse entre os pesquisadores. Caracteriza-se por ser, em regra,

uma complicação da doença hepática crônica e apresentar uma íntima relação com

fatores ambientais, o que acarreta considerável variação em sua distribuição

mundial.1,2

Nas últimas décadas, sua incidência tem aumentado em diversos países.1,3,4

Estimativas sugerem que 564.000 novos casos surgiram durante o ano 2000, sendo

que 398.364 acometeram o gênero masculino.5 Representando 5,6% das neoplasias

que ocorrem na espécie humana, encontra-se entre as dez mais freqüentes.6

Acomete, fundamentalmente, fígados cirróticos, com incidência anual variando entre

2% e 8%, se a doença é devida à infecção crônica pelo vírus da hepatite C (VHC);7

2% nos casos em que o vírus da hepatite B (VHB) é agente agressor;8 e 5% quando

a hemocromatose hereditária está presente.9 Considerando-se o uso crônico de

etanol, observa-se que essas são as quatro condições que conferem os maiores

riscos para o surgimento do CHC.6

Aliada à elevada prevalência, o CHC empresta um mau prognóstico aos

doentes. Assim, determina uma sobrevida, em cinco anos, menor que 5% entre os

pacientes cirróticos, se não for realizada uma conduta terapêutica efetiva.10

Informações relacionadas ao prognóstico são observadas através de diversos

parâmetros, dentre os quais se encontra o estudo histopatológico. Invasão vascular,

presença de satélites (lesões que representam disseminação local do tumor,

geralmente de pequeno tamanho e junto ao nódulo principal) e margens livres da

2

lesão após a ressecção podem gerar informações em relação ao risco de recidiva

tumoral (RT), modificando, eventualmente, a conduta a ser tomada frente a esses

achados.11

O diagnóstico do CHC em sua fase inicial é muitas vezes difícil. Considerando que

a constatação dessas lesões precocemente é de extrema validade – os melhores

resultados terapêuticos se encontram nesse momento – e que os sinais e sintomas

ocorrem em fases avançadas da doença, diversas propostas propedêuticas para os

pacientes cirróticos são indicadas.12 Com o avanço tecnológico, os exames de imagem e

os marcadores tumorais têm sido considerados critérios que auxiliam o diagnóstico,

dispensando, muitas vezes, o estudo histopatológico. Evita-se, portanto, os riscos

relacionados à biópsia hepática. No entanto, não há evidências inequívocas que as

propostas de rastreamento e vigilância diminuam a mortalidade por CHC.13

Após o diagnóstico de CHC ser estabelecido, uma abordagem envolvendo

diferentes especialidades médicas deve ser ofertada, tendo em vista que, para diferentes

circunstâncias, existem diversas opções terapêuticas, e que a melhor conduta deve ser

individualizada, considerando-se a abordagem clínica, cirúrgica e radiológica. De um

modo geral, consideram-se opções com o intuito curativo o transplante ortotópico de

fígado (TOF), a ressecção hepática (RH) e a ablação percutânea.13 Entre as abordagens

paliativas, destaca-se o papel da quimioembolização, por ter demonstrado aumento de

sobrevida em um grupo selecionado de doentes que apresentou condições de realizá-

la.14 Com o avanço dos conhecimentos relacionados à biologia molecular, cabe ressaltar

que, recentemente, foi apresentado um estudo com a utilização do sorafenibe - fármaco

com ação inibitória em nível da enzima multiquinase (enzima com propriedades

angiogênicas e pró-apoptóticas). Esse estudo apresentou o primeiro fármaco com ação

3

efetiva contra essa neoplasia, aumentando a sobrevida e apresentando poucos efeitos

colaterais.15

1.2 Epidemiologia

A incidência do CHC é variável considerando diferentes populações mundiais.

Acomete ambos os sexos, com uma freqüência de duas a três vezes maior em homens.

No que se refere à idade, apresenta uma ampla variação, acometendo pacientes mais

jovens nas áreas de maiores incidências, devido, fundamentalmente, à elevada

prevalência de transmissão vertical pelo VHB, presente em 80% dos casos de CHC no

sudeste asiático. Em regiões de baixa incidência, o CHC acomete pacientes com idades

mais avançadas e, geralmente, associa-se a fatores de risco adquiridos, como uso

crônico do etanol e hepatites virais crônicas.6

Os países em desenvolvimento apresentam uma incidência três vezes maior

em relação aos países desenvolvidos.1 Estima-se que o número de novos casos de

CHC diagnosticados anualmente supere 500.000, com aumento progressivo em

diversos países.4,6,8 Regiões do sudeste asiático e África Sub-Saariana apresentam

as maiores incidências, chegando a 35 novos casos para cada 100.000 habitantes

anualmente, liderando as causas de morte por neoplasias.6 Levantamentos

epidemiológicos demonstram que, apesar do aumento em sua incidência, em países

desenvolvidos, como Estados Unidos da América, Canadá, França e Inglaterra, o

CHC apresenta as menores incidências, com valores médios variando entre 2,65 e

7,64 casos novos/100.000 habitantes/ano.3

Não está claro o motivo do aumento da incidência nos países desenvolvidos,

porém dados sugerem que se relaciona ao pico de prevalência da infecção pelo

VHC e devido à imigração de populações existentes em áreas endêmicas pelo VHB

4

para esses países.3 Estimativas realizadas pela Organização Mundial de Saúde

sugerem que a incidência do CHC triplicará na próxima década naqueles países.5

No Brasil, segundo o Fórum Nacional sobre CHC, realizado em 1995, foram

analisados 187 casos diagnosticados de CHC entre os anos de 1992 e 1994, em

oito estados da federação, com os seguintes dados divulgados: média de idade de

54,7 anos, três vezes mais prevalente em homens, presença do VHB em 41,6%,

positividade do anti-HCV em 26,9%, presença de etilismo crônico em 37% e de

cirrose em 71,2%.16

1.3 Fatores e grupos de risco

Aproximadamente 90% dos casos de CHC ocorrem em associação com

cirrose hepática (CH). Entre os fatores etiológicos mais freqüentemente

relacionados, destacam-se os vírus das hepatites B e C e o uso crônico do etanol.

Quando o CHC se desenvolve sem a presença de cirrose, destaca-se a

associação com a infecção crônica pelo VHB, fundamentalmente no sudeste asiático

e com a exposição à aflatoxina, substância com características carcinogênicas

encontrada em conservantes utilizados em cereais mais frequentemente em regiões

do continente africano.17

Estudos populacionais demonstram que a incidência de CHC é relevante

quando se associa CH e VHC.18-20 A incidência anual nessa condição varia de três a

oito casos novos a cada 100.000 habitantes. Alguns fatores relacionados ao

paciente determinam uma probabilidade ainda maior de desenvolvimento de CHC.

Idade superior a 55 anos no momento do diagnóstico e sexo masculino aumentam o

risco em cerca de três vezes. Sobrecarga de ferro no fígado, esteatose hepática e

5

diabetes melittus são comorbidades que também demonstraram aumento da

probabilidade do surgimento de CHC.21

Importantes estudos longitudinais falharam em encontrar diferentes riscos

quando os diferentes genótipos virais são estudados individualmente.20,22 Em uma

coorte européia com 255 pacientes com CH e VHC, foram encontradas incidências

cumulativas, em cinco anos, de 6%, 4% e 4% de CHC em genótipos 1b, 2 e outros,

respectivamente.22

Estudos sugerem que a co-infecção com o VHB determina um risco de duas a

seis vezes maior de desenvolvimento de CHC, quando comparada à monoinfecção,

tanto em série italiana, quanto chinesa.23,24

Em relação ao aumento do risco de CHC em pacientes infectados com o VHC

e o uso crônico de etanol, um estudo de caso-controle demonstrou um risco relativo

de duas a quatro vezes maior em indivíduos que consomem mais de 80 gramas

dessa substância diariamente. Em uma coorte de pacientes infectados por VHC e

com o consumo diário maior que 65 gramas de etanol, identificou-se um risco

relativo três vezes maior de incidência de CHC.25 Por outro lado, julga-se necessária

a realização de mais estudos para que se avalie o risco de CHC em pacientes que

ingerem pequenas quantidades dessa substância.

Entre os fatores objetos de estudo relacionados com o risco para o

surgimento de CHC em pacientes cirróticos portadores de VHC, convém citar, entre

outros: infecção oculta por VHB, co-infecção com vírus da imunodeficiência humana

e tabagismo. Entretanto, essas análises carecem, até o momento, de respaldo

científico consistente.21

Baseado no fato de que o CHC é encontrado em análises populacionais de

pacientes que apresentam infecção crônica por VHC, porém sem CH, em freqüência

6

não desprezível e superior à encontrada na população em geral, pode-se considerar

o VHC um fator de risco independente de CHC.26-28

O VHB apresenta importante papel no desenvolvimento de CHC em pacientes

infectados. Caracteriza-se por apresentar elevada incidência, mesmo naqueles pacientes

que não apresentam fígado cirrótico. A proporção de casos de CHC em pacientes que

apresentam o diagnóstico prévio de CH, em relação àqueles sem tal diagnóstico, varia

consideravelmente em diferentes áreas geográficas.19,23 As razões para esse fato não

estão completamente estabelecidas, porém há um consenso geral de que o CHC,

quando associado à infecção crônica pelo VHB, resulta da ação de vários fatores,

incluindo a CH e a ação direta do vírus sobre os hepatócitos.29

Ao se considerar regiões de alta prevalência do VHB, como o sudeste

asiático, observa-se que o risco anual de desenvolvimento de CHC é de 0,2, 1 e 3,2

casos novos a cada 100.000 habitantes em pacientes portadores inativos, com

doença em atividade e em cirróticos, respectivamente. Ao serem analisadas regiões

de baixa prevalência, como Europa e Estados Unidos da América, também se

observa um risco consideravelmente maior em cirróticos, com incidência cumulativa,

em cinco anos, que varia de 10% a 15%, dez vezes maior quando comparada ao

surgimento de CHC em casos em que não há CH associada.8,17,23

Alguns fatores associados ao hospedeiro propiciam maior risco de

desenvolvimento de CHC. Idade avançada no momento do diagnóstico (superior a 50

anos) configura uma variável independente de risco – aproximadamente quatro vezes

mais chances de desenvolvimento de CHC.1 Ao se avaliar uma coorte de pacientes

europeus, com ênfase na associação de cirrose, VHB e CHC, observou-se que os

pacientes portadores dessa neoplasia, além da idade mais avançada no momento do

diagnóstico, apresentaram CH por um tempo mais prolongado, sugerindo que, na

7

realidade, o tempo de infecção possa também, de modo independente, acarretar maior

risco.30 Em relação ao consumo de álcool, estudos demonstraram o risco aumentado, de

até três vezes, do desenvolvimento dessa neoplasia, em pacientes cirróticos infectados

pelo VHB que consomem, diariamente, mais que 60 gramas de etanol.31,32

Características relacionadas à carga viral do VHB configuram uma

particularidade com relevância clínica: a despeito de não se conseguir, na maior

parte das vezes, supressão completa e sustentada da replicação viral em pacientes

infectados, o fato é que estudos sugerem que suprimindo a carga viral, com

normalização ou diminuição da atividade inflamatória, poder-se-ia diminuir a

incidência anual de CHC nesses pacientes.33,34

Em relação ao genótipo do VHB, um estudo realizado em Taiwan sugere que

o risco de CHC em pacientes portadores de genótipo B está aumentado.35 Porém, a

exemplo da associação de CHC e VHC, não há elementos que, em contexto geral,

atualmente corroborem esse achado.

Entre outros fatores agressores do tecido hepático que conferem maior risco

de CHC em cirróticos, destaca-se, de modo independente, o efeito do etanol. Uma

meta-análise de 17 estudos de caso-controle mostra uma nítida relação entre o

consumo de álcool e o risco de CHC.36 Com uma incidência cumulativa, em cinco

anos, de até 8% nesse grupo de cirróticos, o álcool se encontra como um dos

principais fatores de risco para o surgimento do CHC.17,18,37

É importante salientar o potencial oncogênico da hemocromatose hereditária

em cirróticos. Essa doença é considerada a condição que mais aumenta o risco de

desenvolvimento de CHC em cirróticos, determinando uma incidência cumulativa,

em cinco anos, de até 21%, duas vezes maior quando comparada a outros

relevantes fatores de risco.38

8

Outras causas de cirrose não configuram, de um modo geral, um risco

comparável às citadas acima. Doença de Wilson, deficiência de alfa1-antitripsina,

cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária e hepatite auto-imune

apresentam uma incidência cumulativa que varia entre 2% e 5%, em cinco anos, em

diversas populações estudadas, quando se exclui a associação com hepatites virais

e consumo de álcool.17 Atenção deve ser dada a esteato-hepatite não alcoólica,

onde achados histológicos sugestivos da doença foram encontrados em fígados com

CHC e diagnóstico prévio de cirrose criptogênica em cerca de 50% dos casos.39

1.4 Rastreamento e vigilância

Conceitualmente, pode-se definir rastreamento como a realização de exames

com o intuito de se identificar doenças em uma população de risco estabelecido, no

momento em que não há parâmetros objetivos que possam sugerir a presença da

doença a ser pesquisada. Em relação à vigilância, definem-se questões mais

complexas, como o intervalo entre os exames de rastreamento, levando em

consideração análises do grupo de risco individualizado no que se refere à

probabilidade do desenvolvimento de determinada doença e à relação custo-

efetividade do método a ser empregado.13

Embora a vigilância para o CHC em cirróticos seja rotineiramente realizada

através da realização de ecografia abdominal e da dosagem sérica de alfa-

fetoproteína (AFP) semestralmente, somente no ano de 2004 foi publicado o

primeiro estudo randomizado com o intuito de definir o benefício das medidas de

vigilância desenvolvidas na prática médica. Analisando quase 20.000 pacientes com

evidência de infecção por VHB, observou-se uma diminuição das mortes

relacionadas ao CHC em 37% dos pacientes que foram submetidos a esse método

9

de vigilância.40 Entretanto, críticas metodológicas são pertinentes, tendo em vista

que o seguimento completo foi realizado em menos de 60% dos pacientes

inicialmente contemplados para participar do estudo, e a população estudada foi,

especificamente, de portadores de infecção pelo VHB.

Outros estudos não randomizados ou controlados, baseados em análises

populacionais e seguimento de uma população submetida a esquemas de vigilância,

sugerem benefício com essa conduta, porém, sob o ponto de vista epidemiológico,

carecem de maior respaldo.41,42

A decisão de que seja ofertada uma medida de vigilância, baseia-se,

fundamentalmente, no risco de que o paciente desenvolva CHC em variável período

de tempo, justificando análises de custo-efetividade. A American Association of

Study of the Liver Diseases (AASLD) sugere que essa conduta poderia ser

contemplada para pacientes que apresentam um risco anual maior que 1,5% para o

desenvolvimento de CHC. Incluem-se, nesse grupo, pacientes portadores de cirrose

secundária à infecção crônica pelos vírus das hepatites B e C, ao uso crônico do

etanol, e à hemocromatose hereditária. Em pacientes portadores do VHB, mesmo na

ausência de cirrose, a vigilância seria custo-efetiva em asiáticos masculinos com

mais de 40 anos e em mulheres com mais de 50 anos ou, independentemente do

gênero, na presença de história familiar de CHC. Os pacientes que apresentam CH

secundária às outras etiologias não seriam, em princípio, candidatos à vigilância, por

não apresentarem uma relação custo-efetiva favorável. Entretanto, cabe ressaltar

que a própria AASLD salienta que tais recomendações carecem de um nível de

evidência satisfatório, sendo baseado em estudos com baixo poder epidemiológico e

na opinião de autoridades no assunto.13

10

1.5 Aspectos histopatológicos

Diversas classificações histológicas, tanto sob o ponto de vista macroscópico,

quanto microscópico, foram desenvolvidas para possibilitar melhor entendimento do

CHC.

A primeira classificação macroscópica foi descrita em 1901, dividindo esse

tumor em: nodular (solitário ou múltiplo), maciço e difuso.43 Posteriormente, já em

1984, Okuda et al propuseram uma classificação que contemplava o modo de

crescimento tumoral, dividindo-o em expansivo e invasivo.44 Com o avanço dos

métodos de imagem, propiciando a constatação de lesões pequenas, e que a maior

parte dos casos de CHC era de lesões nodulares e com crescimento expansivo, foi

proposto, em 1987, que esse tumor fosse dividido em: tipo 1 – nodular isolado, tipo 2

– nodular com crescimento extranodular, tipo 3 – multinodular confluente e tipo 4 –

nodular mal demarcado.45

Apesar de ser uma neoplasia que, microscopicamente, apresenta padrão

heterogêneo, uma arquitetura básica de trabéculas delimitadas por espaços

semelhantes a sinusóides, de modo geral, pode ser identificada. Baseado nessa

característica, a Organização Mundial de Saúde reconhece os padrões trabecular,

pseudoglandular e esquirroso.46 A maior parte dos casos é enquadrada no padrão

trabecular, sendo identificada como uma proliferação de trabéculas largas, formadas

por hepatócitos atípicos.

Edmondson e Steiner, em 1954, desenvolveram uma graduação histológica

que, até os dias atuais, é rotineiramente empregada. O CHC é dividido em quatro

tipos histológicos: grau 1 – tumores bem diferenciados com trabeculação delicada,

grau 2 – aparecimento de estruturas glandulares e acinares entre as trabéculas e os

núcleos apresentando atipia bem definida, grau 3 – múltiplos nucléolos, perda do

11

padrão trabecular e presença de células gigantes e grau 4 – células não se dispõem

de modo coeso, estrutura irregular, dificultando definir a linhagem hepatocelular da

neoplasia.47

1.6 Diagnóstico

O diagnóstico do CHC baseia-se no conhecimento de que esses tumores se

iniciam como lesões únicas e assintomáticas em fígados cirróticos ou em população

selecionada entre portadores do VHB. Desse modo, devem ser estabelecidos exames

periódicos de rastreamento para detecção dessas lesões. Ao se identificar um nódulo

em fígado cirrótico, como regra, deve-se descartar a presença de CHC. O modo

inequívoco de se estabelecer o diagnóstico de CHC é através do estudo

histopatológico. Entretanto, na maior parte das vezes, o diagnóstico pode ser realizado

através de achados radiológicos característicos dessa neoplasia, associando-se,

quando necessário, marcadores tumorais. Desse modo, o estudo histopatológico ficaria

reservado a casos selecionados, evitando-se o risco inerente à biópsia hepática.13

É importante considerar que a probabilidade de um nódulo hepático ser um

CHC aumenta em proporção direta com o tamanho da lesão. Com o crescimento

tumoral, a lesão se torna menos diferenciada e com vascularização em fase arterial

mais acentuada. Estudos demonstram que lesões menores que 1 cm se associam,

na maior parte das vezes, a nódulos regenerativos.48

A AFP é um marcador tumoral que sugere a presença de CHC. No entanto, outras

condições podem aumentar seus valores, incluindo a presença de atividade hepática

inflamatória como a que ocorre nas hepatites crônicas virais. Não existe um ponto de

corte definido para a valorização diagnóstica desse marcador tumoral.49 Estudos

sugeriram que o valor de 400 mg/dL fosse indicativo de CHC, quando associado à

12

presença de um nódulo hepático, porém uma revisão realizada em 2001 chamou a

atenção para a arbitrariedade desse valor.50

Quando se considera o estudo ecográfico, é fundamental que se atente ao

fato de que o CHC pode se apresentar hipoecóico, isoecóico ou hiperecóico com tal

procedimento. Desse modo, não é um método apropriado para contemplar aspectos

diagnósticos do referido tumor, ficando reservado para o seu rastreamento e

vigilância.10

O uso de contrastes radiológicos para determinar a hipervascularização em

fase arterial das lesões é de extrema utilidade. Recentemente, o washout

(visualização do contraste na fase arterial e sua ausência nas fases tardias) também

está sendo considerado importante parâmetro radiológico que sugere a presença de

CHC. Os exames que rotineiramente são contemplados com esse propósito são a

ecografia e a tomografia computadorizada após administração de contraste

endovenoso, bem como a ressonância nuclear magnética com o uso de gadolínio.13

Com o intuito de ofertar um guia prático com recomendações para o

diagnóstico do CHC, a AASLD desenvolveu o algoritmo que segue:13

13

Figura 1:. Algoritmo sugerido pela AASLD para o diagnóstico do CHC

É importante salientar que o tamanho da lesão é o principal parâmetro para

orientar a conduta de investigação diagnóstica. Se o estudo ecográfico demonstrar

um nódulo menor que 1 cm, seria adequada a repetição do exame em três meses.

Ao ser identificado um nódulo maior que 1 cm, o diagnóstico poderia ser realizado,

de modo não invasivo, com a identificação de lesões com características típicas de

CHC em exame de imagem.

O estudo histopatológico é mais sugerido nos casos em que o nódulo meça

entre 1 e 2 cm e que não seja possível realizar o diagnóstico com a utilização dos

critérios não invasivos.

14

Em relação à AFP, percebe-se que sua dosagem é útil ao estabelecer o

diagnóstico, fundamentalmente em nódulos com mais de 2 cm de diâmetro com

características atípicas no exame de imagem.13

1.7 Tratamento

Uma vez estabelecido o diagnóstico de CHC, torna-se fundamental que seja

ofertada a conduta terapêutica apropriada. Diversas variáveis são consideradas para

a tomada dessa decisão. Como tratamento ideal, uma abordagem terapêutica com o

intuito curativo deve ser ofertada. Alguns parâmetros são utilizados para determinar

o melhor tratamento para cada doente. De modo geral, analisam-se características

relacionadas ao tumor (tamanho, número, localização), e ao paciente (condição

clínica global, grau de disfunção hepática, presença de hipertensão portal). Quando

se opta por uma conduta com o intuito curativo, advoga-se a utilização de TOF, a RH

ou a ablação percutânea.13 Ressalta-se o papel do TOF, pois, além da remoção da

neoplasia, possibilita o tratamento da doença de base nos casos associados à CH.

É importante salientar que, independente da proposta terapêutica a ser

ofertada, há carência de estudos que permitam comparações diretas, entre os

diferentes métodos, que propiciem respaldo científico consistente. Portanto, em

regra, as recomendações são realizadas com base nos resultados encontrados na

análise de coortes submetidas aos tratamentos anteriormente citados.10,13 A despeito

de a ablação percutânea ser considerada uma alternativa terapêutica que oferece a

possibilidade de cura, sugere-se essa conduta, fundamentalmente, nos casos que,

por quaisquer razões, não sejam candidatos ao TOF ou à RH.13

Em relação à RH, essa opção deve ser considerada sempre com o intuito

curativo, pois, tratando-se de uma abordagem agressiva, não se justifica expor o

15

paciente ao risco inerente ao procedimento, quando o intuito paliativo for

contemplado. Entretanto, discussões são estabelecidas na literatura médica no que

se refere ao momento em que se possa rotular um CHC como incurável. A maioria

dos grupos restringe a indicação cirúrgica para tumores únicos e, no que se refere

ao tamanho do tumor, não está definido um ponto de corte exato que contra-indique

esse tratamento.13

De modo geral, a partir do importante estudo realizado, em 1999, pelo

Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), ficou demonstrado que, mesmo naqueles

pacientes que se apresentavam classificados como Child-Pugh-Turcotte (CHILD)

A,51 a ressecção da neoplasia somente deveria ser realizada se o valor sérico de

bilirrubina total (BT) fosse menor que 1 mg/dL e o gradiente de pressão venosa

hepática (GPVH) menor que 10 mmHg.52 Em graus avançados de disfunção

hepática (CHILD B e C), o TOF deveria ser o tratamento de eleição.13 Em trabalho

anteriormente realizado, realizamos a avaliação da RH como alternativa terapêutica

para pacientes cirróticos portadores de CHC e foi observada uma sobrevida, em

cinco anos, de 11%. Esse achado veio ao encontro das recomendações

preconizadas pelo BCLC, tendo em vista que, entre 22 casos analisados, apenas um

contemplava os critérios acima sugeridos.53

O TOF desempenha fundamental papel entre as opções terapêuticas para o

CHC em cirróticos. Além de remover a neoplasia, o TOF oferece a possibilidade da

substituição completa do tecido hepático doente, diminuindo o risco de novos

tumores e permitindo a restauração da função hepática. Inicialmente, os resultados

do TOF nessas situações foram desanimadores. Porém, nos dias atuais, através do

aperfeiçoamento de técnicas relacionadas à terapêutica, aliado ao desenvolvimento

de critérios selecionados para a indicação desse tratamento, os resultados se

16

comparam com os encontrados em pacientes submetidos ao TOF sem neoplasia.10

Parece então ser este, do ponto de vista teórico, o procedimento a ser escolhido aos

pacientes portadores de CHC. Sua limitação é dada pela carência de órgão nos

sistemas de captação.

Entre os trabalhos elaborados com o objetivo de selecionar pacientes para o

TOF, destaca-se o estudo capitaneado por Mazzaferro em 1996.54 Demonstrou-se

que, se o TOF for realizado somente naqueles pacientes que apresentem nódulo

único e menor que 5 cm, ou até três lesões com, no máximo, 3 cm cada, sem

evidência de invasão vascular ou metástases a distância, a sobrevida, em cinco

anos, foi superior a 70%. Desde então, ficou evidente que o TOF desempenha

relevante papel nessas situações, pois tal critério de seleção - Critério de Milão (CM)

- é o que apresenta maior subsídio científico até o momento e, inclusive, é indicado

pela AASLD no referido contexto.13 Entretanto, estudos sugerem que esse critério

possa ser muito restritivo, excluindo-se, portanto, pacientes que poderiam ser

beneficiados da realização do TOF com a expansão desse critério, sem que seja

demonstrada uma menor sobrevida ou aumento da probabilidade de RT.55-68

Diante das incertezas existentes relacionadas à possibilidade de expansão do CM, a

equipe de transplante hepático do Hospital Universitário La Fé, Valência/Espanha,

tem adotado uma nova proposta para realizar esse procedimento em pacientes

cirróticos portadores de CHC. Optou-se em considerar para o procedimento os

pacientes cirróticos que apresentassem até três nódulos, nenhum maior que 5 cm e

a soma das lesões de até 10 cm. Ao serem consideradas tais incertezas, entende-se

que a avaliação dessa nova proposta seja oportuna e necessária,

fundamentalmente, no que diz respeito à análise da sobrevida e da probabilidade do

surgimento de RT.

17

2 OBJETIVOS

2 OBJETIVOS

2.1 Objetivo geral

• Avaliar se o TOF em pacientes cirróticos portadores de CHC apresentou

diferentes sobrevidas e probabilidades do surgimento de RT quando foi

adotado um novo critério (até três nódulos – nenhum maior que 5 cm e a

soma de até 10 cm) em relação pacientes que apresentaram tumores que

estavam incluídos no CM.

2.2 Objetivos específicos

• Comparar a sobrevida dos pacientes que apresentavam tumores que estavam

incluídos no CM com aqueles que o expandiam, adotando-se o princípio de

intenção de tratamento.

• Comparar a sobrevida e o risco do surgimento de RT nos grupos em que a

análise histopatológica demonstrou tumores que respeitavam com aqueles

que expandiam o critério adotado.

• Identificar fatores preditores relacionados à sobrevida e à probabilidade do

surgimento de RT.

19

3 PACIENTES E MÉTODOS

3 PACIENTES E MÉTODOS

3.1 Delineamento

O presente estudo avalia uma coorte histórica de pacientes.

3.2 População

Foram avaliados os pacientes incluídos em lista de espera para a realização

de TOF como alternativa terapêutica para o CHC, no Hospital Universitário La Fé,

Valência/Espanha, durante os anos de 1991 a 2006.

Critérios de exclusão fígados não cirróticos, ressecção hepática prévia

como tratamento para CHC, re-TOF e CHC incidental (tumores identificados apenas

na análise histológica).

3.3 Metodologia

Foi realizada uma pesquisa no banco de dados do Serviço de Transplante

Hepático para identificação dos pacientes que foram submetidos ao procedimento.

Os prontuários foram revisados para verificação das variáveis em estudo,

contempladas no protocolo de trabalho (ANEXO). Com intuito de se avaliar os casos

que foram incluídos em lista de espera e não realizaram o procedimento (dropout),

foi realizado o levantamento dos dados junto à Central de Transplante da

Comunidade Valenciana.

Os pacientes que foram submetidos à ressecção hepática prévia para o

tratamento de CHC foram excluídos da análise, procurando-se evitar discussões

21

relacionadas aos casos em que o TOF foi utilizado como tratamento de resgate ao

CHC, uma vez que a RH sempre foi considerada como tratamento curativo.

O grau de disfunção hepatocelular foi aferido através da classificação de

CHILD.51

A diferenciação celular foi avaliada através da classificação proposta por

Edmonson-Steiner.47

Na análise de intenção de tratamento, considerou-se o tempo em lista de

espera dos pacientes e os casos que tiveram que ser excluídos durante esse

período.

3.4 Protocolo de atendimento aos pacientes portadores de

carcinoma hepatocelular

Primeiramente, os pacientes portadores de CHC foram considerados para a

RH. Se esse procedimento não fosse considerado apropriado (disfunção

hepatocelular avançada (CHILD B e C), localização central do tumor, hipertensão

portal significativa – aferida pela presença de varizes gastro-esofágicas, contagem

sérica de plaquetas menor que 100.000/mm3, esplenomegalia ou história de ascite)

o TOF era indicado.

Todos os pacientes para os quais o TOF era indicado realizavam ecografia

abdominal e dosagem sérica de AFP. Uma vez que um nódulo fosse identificado, os

procedimentos enumerados a seguir foram realizados com o objetivo de confirmar a

suspeita diagnóstica e estadiar a neoplasia: ressonância nuclear magnética,

tomografia computadorizada de abdômen, tórax, crânio e cintilografia óssea.

Arteriografia com lipiodol e o exame histopatológico foram rotineiramente realizados

até a conferência Barcelona-2000.10 Desde então, esses procedimentos são

22

ofertados aos casos em que a dúvida diagnóstica persiste após a investigação

radiológica descrita.

De acordo com as características tumorais identificadas na avaliação

radiológica, os pacientes foram separados em dois grupos: aqueles que

apresentavam tumores incluídos no CM (Grupo A) e os que apresentavam tumores

que expandiam este critério (Grupo B).

Durante o período em lista de espera, os pacientes foram submetidos a

diferentes métodos terapêuticos com o intuito de se evitar a progressão do tumor. A

alcoolização foi ofertada aos casos que apresentavam tumores únicos de até 3 cm, e

a quimioembolização para tumores múltiplos ou maiores que 3 cm. Nos últimos seis

anos, a radiofreqüência foi realizada em sete casos. Os pacientes que apresentavam

doença hepática avançada não foram submetidos a nenhum tratamento durante

esse período.

Após o TOF, o seguinte procedimento foi realizado para identificar a possível

presença de RT: dosagem sérica de AFP associada à ecografia abdominal a cada

três meses, radiografia de tórax semestral e tomografia computadorizada abdominal

anualmente.

A imunossupressão utilizada foi com um inibidor de calcineurina (ciclosporina

ou tacrolimus) associado à prednisona. Em alguns casos, fundamentalmente quando

na presença de perda de função renal, o uso de mycofenolato mofetil ou basiliximab

foi contemplado.

3.5 Variáveis em estudo

Foram avaliados os seguintes parâmetros:

23

Parâmetros clínicos: idade, sexo, tempo e tratamento em lista de espera

(sim/não), etiologia da cirrose hepática (VHC/não-VHC), índice de massa corporal.

Variáveis pré-TOF relacionadas ao tumor: em relação ao CM (Grupo A/Grupo

B), dosagem sérica de AFP e envolvimento lobular (unilobular/bilobular).

Parâmetros histopatológicos: grau de diferenciação celular

(pouco/moderadamente ou bem), invasão microvascular (sim/não), demonstração de

mais que três nódulos, nódulo maior que 5 cm ou a soma das lesões maior que 10

cm (sim/não) e envolvimento lobular (unilobular/bilobular).

Na análise de sobrevida foi acrescentada às variáveis acima a presença de

RT (sim/não).

3.6 Considerações éticas

Trata-se de um estudo retrospectivo. Os casos não foram individualizados e

as informações foram mantidas de modo confidencial. Não houve riscos em relação

ao estudo, pois nenhuma intervenção foi aplicada.

3.7 Análise estatística

Nas análises de sobrevida foi utilizado o método Kaplan-Meier com teste Log

Rank para verificar possíveis diferenças entre as curvas de sobrevida e em relação à

probabilidade de RT entre os grupos. Para variáveis quantitativas, foram calculadas

as médias e os desvios-padrão, com um intervalo de confiança definido em 95% (IC

95%). Na análise univariada, admitiu-se como significativo um valor p < 0,1. As

variáveis categóricas foram ordenadas e comparadas mediante o teste Qui-

Quadrado (com correção de Yates, quando necessário). Em relação às variáveis

quantitativas, as médias foram comparadas mediante o recurso estatístico t de

24

students. Quando uma distribuição normal não foi identificada, contemplaram-se

medianas e variações, e a comparação foi aferida através do teste Mann-Whitney. A

receiver operating characteristics curve (curva ROC) foi usada para identificar o

ponto mais acurado entre as variáveis contínuas com significância estatística na

análise univariada. Os dados foram analisados utilizando-se o software SPSS 13.0.

25

4 RESULTADOS

4 RESULTADOS

4.1 Resultados gerais

Foram identificados 360 casos que preenchiam os critérios de inclusão. Após a

exclusão de 79 pacientes – tumores incidentais (n = 44), fígados não cirróticos (n =

2), re-TOF (n = 24), ressecção hepática prévia (n = 4), e avaliação pré-TOF

demonstrando tumores que expandiam o critério estabelecido (n = 5) - 281 pacientes

foram analisados. Vinte e quatro foram inscritos em lista de espera para TOF e não

foram transplantados, devido à progressão da neoplasia ou morte (dropout de 8,5%).

Entre os 257 casos, 207 foram do gênero masculino e apresentaram uma idade

com mediana de 60 anos (variando entre 27 e 69). A etiologia da cirrose foi VHC em

188 casos (associado ao etanol em 30), VHB em 17, alcoólica em 45, e outras em

sete pacientes. De acordo com a classificação de CHILD, 118, 93 e 46 pacientes

corresponderam aos escores A, B e C, respectivamente. Vinte e quatro pacientes

foram excluídos durante o tempo em lista de espera para o TOF, devido à

progressão da neoplasia ou morte. Entre estes, apenas um caso apresentava

tumores que expandiam o CM. Durante o período em lista de espera, alcoolização,

TACE e RAFE foram usadas em 27, 172 e sete pacientes, respectivamente. Entre os

181 tumores analisados com intuito de se identificar o grau de diferenciação celular,

8, 62 e 111 apresentaram tumores pouco, moderadamente e bem diferenciados,

respectivamente. A presença de invasão microvascular foi identificada em 25 entre

os 233 casos em que essa variável foi analisada (10,7%). A avaliação tumoral pré-

TOF subestimou os critérios estabelecidos em 46 casos. As características basais

dos pacientes transplantados estão sumarizadas na Tabela 1.

27

Variável 257 pacientes Idade em anos (mediana)

variação 60

27 – 69 Gênero masculino (%) 207 (80,5)

Dias em lista de espera (mediana)

variação 54

1 – 641

Tratamento em lista de espera (%) sem tratamento

quimioembolização alcoolização

radiofrequência

51 (19,8)

172 (66,9) 27 (10,6)

7 (2,7)

Etilogia da cirrose (%) hepatite C

hepatite C + álcool álcool

hepatite B outras

158 (61,4) 30 (11,6) 45 (17,6) 17 (6,7) 7 (2,7)

Child-Pugh-Turcotte (%)

A B C

118 (45,9) 93 (36,2) 46 (17,9)

Índice de massa corporal (Kg/cm2)

variação 26

17 – 36

Alfa-fetoproteína (mediana - ng/dL) variação

19 1,2 – 24444

Avaliação radiológica (%) unilobular bilobular

212 (82,5) 45 (17,5)

Características radiológicas do tumor (%)

1 nódulo de até 5 cm 2 ou 3 nódulos de até 3 cm

expandindo o Critério de Milão

173 (67,4) 58 (22,5) 26 (10,1)

Avaliação do explante (%) unilobular Bilobular

206 (80,1) 51 (19,9)

Subestimação do critério proposto - até 3 nódulos, nenhum maior que 5 cm e soma de até 10 cm - (%)

sim não

46 (17,8) 211 (82,2)

Invasão microvascular (%)

sim não

dados não disponíveis

25 (9,7)

208 (80,9) 24 (9,4)

Tabela 1: Características dos 257 pacientes submetidos ao transplante hepático

Duzentos e trinta e um pacientes pertenciam ao Grupo A e 26 casos ao Grupo B.

Entre estes 26, vinte e três pacientes apresentavam dois nódulos, e três casos

apresentavam três lesões na avaliação radiológica pré-TOF. A soma dos diâmetros

28

dos nódulos dos pacientes do Grupo B apresentou mediana de 6 cm (variando entre

4,5 e 10) (Tabela 2).

Caso Número de nódulos

Tamanho dos nódulos (cm)

Soma dos nódulos (cm)

Caso Número de nódulos

Tamanho dos nódulos (cm)

Soma dos nódulos (cm)

1 2 1,5 e 4 5,5 14 2 3 e 4 7

2 2 3 e 5 8 15 2 2 e 4 6

3 2 4 e 5 9 16 2 2 e 5 7

4 2 1 e 3,5 4,5 17 2 3 e 5 8

5 2 1 e 5 6 18 2 2 e 5 7

6 2 2 e 4,5 6,5 19 2 2 e 5 7

7 2 2 e 4 6 20 2 1,5 e 3,5 5

8 2 1 e 4,5 5,5 21 2 1,5 e 5 6,5

9 3 1, 1,5 e 5 7,5 22 3 1,5, 2 e 4 7,5

10 2 1 e 4 5 23 2 1,5 e 4 5,5

11 2 2 e 4 6 24 2 1 e 4 5

12 2 2 e 4 6 25 2 1,5 e 4 5,5

13 2 2 e 4 6 26 3 1, 4 e 5 10

Tabela 2: Características dos tumores dos 26 pacientes que expandiam o Critério de Milão

4.2 Análise da sobrevida

Entre os pacientes submetidos ao TOF, o seguimento apresentou uma mediana

de 38 meses (variando entre zero e 180). Considerando-se apenas os pacientes que

estavam vivos no final da análise, constatou-se um seguimento com mediana de 58

meses (variando entre 8 e 180). Cem casos faleceram durante o seguimento (39%),

29

apresentando uma mortalidade nos primeiros três meses de 10%. Recidiva da

hepatite pelo vírus C e RT foram as causas mais comuns de óbito (29 casos cada)

(Tabela 3).

Causa do óbito Primeiro mês Mês 1 ao 3 Mês 3 ao 12 Após 1 ano Sepse 11 7 4

Hepatite C 4 25 Recidiva tumoral 10 19 Rejeição crônica 3

Doença cardiovascular 1 1 1 Tumor de novo 4 Outras causas 5 1 4

Tabela 3: Causa e momento dos óbitos entre os 257 pacientes transplantados

Após o TOF, as sobrevidas em 1, 3 e 5 anos foram 83%, 69% e 63%,

respectivamente. Considerando os casos que tiveram que ser excluídos durante o

tempo em lista (análise de intenção de tratamento), as sobrevidas no mesmo

período foram 75%, 63% e 57%, respectivamente. Essa diferença não foi

estatisticamente significativa (p = 0,121).

As variáveis contempladas no que tange à identificação de fatores prognósticos

relacionados à sobrevida e ao risco do surgimento de RT estão representadas na

Tabela 4.

30

Análise univariada N 257

Sobrevida p

Recidiva Tumoral p

Idade 0,834 0,554

Gênero 0,107 0,711

Tempo em lista de espera 0,123 0,454

Tratamento em lista de espera sim/não

0,896

0,150

Etiologia da cirrose hepatite C (sim/não)

0,020

0,518

Índice de massa corporal 0,118 0,173

Alfa-fetoproteína 0,041 0,917

Avaliação radiológica

unilobular/bilobular

0,695

0,157

Critério tumoral Milão/

Expandido

0,734

0,074

Avaliação patológica unilobular/bilobular

0,094

< 0,001

Invasão microvascular

sim/não

< 0,001

< 0,001

Diferenciação celular pouco/moderadamente ou

bem

< 0,001

< 0,001

Recidiva tumoral sim/não

< 0,001

não avaliado

Análise multivariada

N 257

Sobrevida

p

Recidiva Tumoral

p Etiologia da cirrose hepatite C (sim/não)

0,061

não avaliado

Alfa-fetoproteína 0,335 não avaliado

Critério tumoral

Milão/ Expandido

não avaliado

0,080

Invasão microvascular sim/não

0,004

< 0,001

Diferenciação celular

pouco/moderadamente ou bem

0,056

< 0,001

Avaliação patológica unilobular/bilobular

0,499

0,931

Recidiva tumoral

sim/não

0,184

não avaliado

Tabela 4: Análise das variáveis associadas à sobrevida e à recidiva tumoral

A análise univariada demonstrou que a cirrose devida à infecção crônica pelo

VHC, nível sérico de AFP maior que 20 ng/dL, envolvimento bilobular na análise

patológica, invasão microvascular, tumores pouco diferenciados e RT foram

significativamente associados com diminuição da sobrevida. Na análise multivariada,

apenas a presença de invasão microvascular permaneceu significativa (p = 0,004;

razão de chance (RC):3,02; IC 95%: 1,44 a 6,34).

Quando foram consideradas apenas variáveis que são acessíveis no período pré-

TOF, cirrose devida à infecção crônica por VHC, tumores pouco diferenciados e

nível sérico de AFP maior que 20 ng/dL foram associados com redução na sobrevida

na análise univariada. Apenas a infecção por VHC (p = 0,035; RC:0,49; IC 95%: 0,26

a 0,95) e tumores pouco diferenciados (p < 0,001; RC:6,43; IC 95%: 2,64 a 15,66)

permaneceram associados na análise multivariada (Tabela 5).

32

Tabela 5: Análise das variáveis acessíveis antes do transplante hepático

em relação à sobrevida e à recidiva tumoral

4.3 Análise da recidiva tumoral

A RT ocorreu em 33 casos (13%) e foi contatada em seguimento com mediana

de 11 meses (variando entre 3 e 100). O fígado e os ossos foram os locais mais

afetados (n = 11 cada), seguidos de pulmões (n = 6), peritônio (n = 2), linfonodos (n

= 1), pele (n = 1) e supra-renal (n = 1). Dezoito pacientes apresentaram esse evento

durante o primeiro ano (54%). Após o diagnóstico, a mediana de sobrevida foi de

seis meses (variando entre um e 47). As probabilidades do surgimento de RT em 1,

Análise Univariada N 257

Sobrevida p

Recidiva Tumoral p

Idade 0,834 0,554

Gênero 0,107 0,711

Tempo em lista de espera 0,123 0,454

Tratamento em lista de espera sim/não

0,896

0,150

Etiologia da cirrose hepatite C (sim/não)

0,020

0,518

Índice de massa corporal 0,118 0,173

Alfa-fetoproteína 0,041 0,917

Critério tumoral Milão/expandido

0,734

0,074

Unilobular/bilobular 0,695 0,157

Diferenciação celular

pouco/moderadamente ou bem

< 0,001

< 0,001

Análise multivariada

n 257

Sobrevida

p

Recidiva Tumoral

p

Etiologia da cirrose hepatite C (sim/não)

0,035

não avaliado

Alfa-fetoproteína 0,476 não avaliado

Critério tumoral Milão/expandido

não avaliado

0,896

Diferenciação celular

pouco/moderadamente ou bem

< 0,001

< 0,001

33

3 e 5 anos foram 7%, 14% e 16%, respectivamente. A análise univariada das

variáveis observadas demonstrou que tumores que expandiam o CM na avaliação

pré-TOF, envolvimento bilobular na análise patológica, presença de invasão

microvascular e tumores pouco diferenciados eram fatores associados com o

surgimento desse evento (Tabela 4). Na análise multivariada, apenas a presença de

invasão microvascular (p < 0,001; RC:19,57; IC 95%: 5,91 a 64,83) e tumores pouco

diferenciados (p < 0,001; RC:26,16; IC 95%: 5,45 a 125,45) aumentou de modo

independente o risco de RT.

Quando foram consideradas apenas variáveis que são acessíveis no período

pré-TOF, tumores que expandiam o CM e pouco diferenciados estiveram associados

com o aumento do risco de RT na análise univariada. Apenas a tumores pouco

diferenciados (p < 0,001; RC:12,32; IC 95%: 6,61 a 22,43) permaneceram

associados na análise multivariada (Tabela 5).

4.4 Comparação entre os pacientes que apresentavam tumores

incluídos no critério de Milão com aqueles que o expandiam

As características dos pacientes de acordo com os critérios analisados estão

representadas na Tabela 6.

34

Tabela 6: Características dos 257 pacientes de acordo com os diferentes critérios

Entre as variáveis avaliadas, observou-se que os pacientes que

apresentavam tumores que expandiam o CM foram submetidos a tratamento em

lista de espera com o objetivo de evitar a progressão da neoplasia mais

freqüentemente, quando comparados aos pacientes que apresentavam tumores que

Característica Grupo A n 231

Grupo B n 26

p

Variáveis pré-transplante Idade (variação) 59 (27-69) 59 (47-67) 0,680

Gênero masculino (%) 183 (79,2) 24 (92,3) 0,125

Tempo em lista de espera (mediana)

variação 57

1 - 641 46,5

5 – 339 0,561

Tratamento em lista de espera (%) não sim

50 (21,6)

181 (78,4)

1 (3,8)

25 (96,2)

0,035

Etiologia da cirrose (%) hepatite C - sim hepatite C - não

167 (72,3) 64 (27,7)

21 (80,8) 5 (19,2)

0,485

Child-Pugh-Turcotte (%) A B C

104 (45,2) 85 (36,5) 42 (18,3)

14 (53,8) 8 (30,8) 4 (15,4)

0,793

Índice de massa corporal (kg/cm2) 26,6 ± 3,6 26,1 ± 3,3 0,502

Alfa-fetoproteína (mediana - ng/dL) variação

18,4 1,2 - 24444

51,4 1,7 – 6550

0,102

Unilobular (%) Bilobular (%)

197 (85,3) 34 (14,7)

15 (57,6) 11 (42,4)

0,002

Variáveis pós-transplante

Avaliação subestimada

não sim

191 (82,6) 40 (17,4)

16 (61,5) 10 (38,5)

0,014

Invasão microvascular (%) não sim

dados não disponíveis

188 (81,3)

21 (9,2) 22 (9,5)

20 (76,9) 4 (15,3) 2 (7,8)

0,302

Diferenciação celular (%) pouco

moderadamente/bem dados não disponíveis

6 (2,5)

157 (67,9) 68 (29,6)

2 (7,7)

16 (61,6) 8 (30,7)

0,183

Unilobular (%) Bilobular (%)

195 (84,4) 36 (15,6)

11 (42,3) 15 (57,7)

< 0,001

Recidiva tumoral (%) não sim

205 (88,7) 26 (11,3)

19 (73,1) 7 (26,9)

0,056

35

não expandiam o CM (p = 0,035), e a avaliação radiológica pré-TOF subestimou o

critério estabelecido em maior proporção dos casos (p = 0,014). Do mesmo modo,

apresentavam maior proporção de tumores com envolvimento bilobular, tanto na

análise radiológica (p = 0,002), quanto na avaliação patológica (p < 0,001).

Entre os pacientes transplantados, as sobrevidas em 1, 3 e 5 anos foram 82%

versus 92%, 68% versus 79%, e 62% versus 69% nos Grupos A e B,

respectivamente (p = 0,734) (Figura 2).

Figura 2: Sobrevida após a realização do transplante hepático

Considerando-se os casos excluídos durante o tempo em lista de espera

(análise de intenção de tratamento), as sobrevidas em 1, 3 e 5 anos foram 74%

versus 89%, 62% versus 76%, e 56 versus 66% nos Grupos A e B, respectivamente

(p = 0,487) (Figura 3 ).

36

Figura 3: Sobrevida após a inclusão em lista de espera (análise de intenção de tratamento)

As probabilidades do surgimento de RT em 1, 3 e 5 anos foram de 7% versus

12%, 13% versus 21%, e 14% versus 28% nos Grupos A e B, respectivamente (p =

0,063).

4.5 Comparação entre os pacientes em que a avaliação do explante identificou tumores que expandiam o critério estabelecido com aqueles em que a avaliação radiológica estimou, de modo adequado, o tamanho e o número de nódulos

Com o objetivo de se avaliar o potencial efeito negativo nos casos em que a

avaliação radiológica subestimou o critério proposto - até três nódulos, nenhum

maior que 5 cm e a soma até 10 cm - foi realizada a comparação entre os grupos em

que esse evento foi ou não observado. Nos Grupos A e B, as sobrevidas em 1, 3 e 5

37

anos foram 74% versus 85%, 55% versus 72%, e 40% versus 67%, respectivamente

(p = 0,001) (Figura 4). No que se refere às probabilidades do surgimento de RT, foi

observado que em 1, 3 e 5 anos, 19% versus 5%, 43% versus 9%, e 43% versus

11% dos pacientes apresentaram esse evento, respectivamente (p < 0,001).

Figura 4: Sobrevida dos pacientes de acordo com a avaliação radiológica pré-transplante:

subestimada versus não-subestimada

As características acessíveis no período pré-TOF que poderiam estar

relacionadas à possibilidade de que a avaliação radiológica subestimasse o critério

proposto podem ser observadas na Tabela 7.

38

Característica Não-subestimado n 211

Subestimado n 46

p

Idade (variação) 59 (27-69) 61 (41-67) 0,921

Gênero masculino (%) 167 (79,1) 40 (86,9) 0,157

Dias em lista de espera variação

51 1 – 641

68 5 – 308

0,527

Tratamento em lista de espera (%) não sim

40 (18,9)

171 (80,1)

11 (23,9) 35 (76,1)

0,282

Etiologia da cirrose (%) hepatite C - sim hepatite C – não

156 (73,9) 55 (26,1)

32 (69,5) 14 (30,5)

0,331

Child-Pugh-Turcotte (%) A B C

96 (45,5) 76 (36)

39 (18,5)

22 (47,8)

17 (36,9) 7 (15,3)

0,865

Índice de massa corporal (kg/cm2) 26,6 ± 3,5 26,1 ± 3,7 0,527

Alfa-fetoproteína (ng/dL) variação

17,3 1,2 – 972

17,3 1,4 – 24444

0,613

Critério tumoral Milão

Expandido

195 (92,4)

16 (7,6)

36 (78,2)

10 (21,8)

0,007

Unilobular (%) Bilobular (%)

185 (87,6) 26 (12,4)

27 (58,7) 19 (41,3)

< 0,001*

Diferenciação celular (%) pouco

moderadamente/bem dado não disponível em 76 casos

* Permaneceu significativo no modelo de regressão logística

2 (1,4)

147 (98,6)

6 (18,8)

26 (81,2)

< 0,001*

Tabela 7: Variáveis acessíveis no período pré-transplante: relação com a possibilidade de

subestimação das características tumorais (tamanho e número de nódulos)

Ao serem analisados os parâmetros avaliados, identificou-se que os casos de

tumores que expandiam o CM (p = 0,007), envolvimento bilobular (p < 0,001) e

tumores pouco diferenciados (p < 0,001) estiveram associados à subestimação

radiológica na análise univariada. Apenas o envolvimento bilobular (p = 0,027;risco

relativo (RR): 2,23; IC 95%: 0,018 a 0,296) e tumores pouco diferenciados (p <

39

0,001; RR: 3,98; IC 95%: 0,26 a 0,78) permaneceram associados na análise de

regressão logística.

4.6 Características pré-TOF associadas com a presença de invasão

microvascular

Uma vez que a presença de invasão microvascular foi o único fator que, de

modo independente, ofereceu prognóstico reservado no que se refere à sobrevida,

realizou-se a análise das características que são factíveis de serem identificadas no

período pré-TOF que poderiam estar relacionadas nesse evento. Tais dados podem

ser observados na Tabela 8.

40

Característica Sem

invasão microvascular n 208

Com invasão microvascular n 25

p

Idade (variação) 57,3 (27-69) 59,3 (41-66) 0,196

Gênero masculino (%) 168 (80,7) 19 (76) 0,368

Dias em lista de espera variação

57 1 – 641

55 5 – 281

0,935

Tratamento em lista de espera (%) não sim

39 (18,7)

169 (81,3)

7 (28) 18 (72)

0,199

Etiologia da cirrose (%) hepatite C - sim hepatite C - não

154 (74,1) 54 (25,9)

20 (80) 5 (20)

0,354

Child-Pugh-Turcotte (%) A B C

94 (45,1) 75 (36,2) 39 (18,7)

14 (52) 9 (36)

2 (8)

0,425

Índice de massa corporal (kg/cm2) 26,7 ± 3,6 25,7 ± 3,6 0,240

Alfa-fetoproteína (ng/dL) variação

17,2 1,4 – 6550

39,4 1,2 – 4020

0,037

Critério tumoral Milão

Expandido

188 (90,3)

20 (9,7)

21 (84) 4 (16)

0,246

Unilobular (%) Bilobular (%)

176 (84,6) 32 (15,4)

18 (72) 7 (28)

0,099

Diferenciação celular (%) pouco

moderadamente/bem dado não avaliado em 76 casos

3 (1,8)

157 (98,2)

5 (23,8)

16 (76,2)

0,001*

* Permaneceu significativo no modelo de regressão logística

Tabela 8: Variáveis acessíveis no período pré-transplante: associação com a presença de invasão

microvascular

Desse modo, observou-se que, níveis séricos de AFP maiores que 20 ug/dL

(p = 0,037), envolvimento bilobular (p = 0,099) e tumores pouco diferenciados (p =

0,001) foram significativamente associados na análise univariada. Apenas tumores

pouco diferenciados permaneceram associados de modo independente na análise

de regressão logística (p < 0,001; RR: 25,53; IC 95%: 4,55 a 143,04).

41

5 DISCUSSÃO

5 DISCUSSÃO

Os primeiros estudos que avaliaram o TOF como alternativa terapêutica para

pacientes cirróticos portadores de CHC obtiveram maus resultados,

apresentando alta probabilidade do surgimento de RT e curta sobrevida.69-72 No

início da década de 1990, o estabelecimento de critérios relacionados ao CHC

que apresentassem resultados satisfatórios com o TOF era um objetivo

constante. Finalmente, em 1996 um estudo capitaneado por Mazzaferro et al

identificou que aqueles pacientes que apresentassem CHC com nódulo único

medindo, no máximo 5 cm, ou até três nódulos, o maior medindo até 3 cm, sem

evidência de invasão vascular ou comprometimento linfático, atingiam sobrevida

similar àqueles pacientes transplantados que não apresentavam essa

neoplasia.54 Esse critério ficou conhecido como critério de Milão e, até hoje, é

sugerido pela United Network Organ Sharing (UNOS) como parâmetro a ser

utilizado. Por outro lado, estudos recentes têm sugerido que, a despeito de

excelentes resultados com a adoção desse critério, os grupos transplantadores

poderiam estar deixando de oferecer esse procedimento para pacientes com

tumores que expandem esse critério, sem comprometimento da sobrevida ou

aumento do risco de RT.55-68

Em 2001, Yao et al demonstraram entre 70 casos, na Universidade da

Califórnia - São Francisco (UCSF), que aqueles pacientes em que a análise do

explante demonstrou nódulo único de até 6,5 cm ou até três nódulos (diâmetro

máximo de 4,5 cm) e que a soma das lesões não ultrapassou 8 cm atingiam

sobrevida, em cinco anos, de 75%.56 Não houve diferença em relação à

sobrevida ou à probabilidade do surgimento de RT na comparação entre

43

pacientes que apresentaram tumores que respeitavam o CM (n = 46) e aqueles

que o expandiam (n = 24).

No mesmo ano, Herrero et al apresentaram os resultados com uma nova

proposta de expansão do CM: nódulo único de até 6 cm ou até três lesões,

nenhuma maior que 5 cm, identificados através da análise radiológica (tomografia

computadorizada).55 O objetivo principal desse estudo foi comparar a sobrevida

em relação a pacientes transplantados que apresentavam ou não o diagnóstico

pré-TOF de CHC. Não foi identificada diferença nas curvas de sobrevida. Por

outro lado, mesmo constatando, entre os 49 casos de CHC, que 12 destes

apresentavam tumores que expandiam o CM, não foram comparadas as

sobrevidas ou as probabilidades de RT entre esses subgrupos.

No ano seguinte, Roayaie et al avaliaram o resultado do TOF em 80 pacientes

que apresentavam CHC maiores que 5 cm e que foram submetido à

quimioembolização no período pré-TOF, com o intuito de diminuir o tamanho

tumoral e, de algum modo, contemplar o CM.57 Foi observado que a sobrevida,

em cinco anos, entre os pacientes transplantados, foi de 44%. Quando foram

considerados aqueles casos que tiveram que ser excluídos durante o período em

lista de espera – 37 pacientes (análise de intenção de tratamento), a sobrevida

encontrada foi de 25% no mesmo período.

Khakhar et al, em 2003, publicaram sua experiência em 39 casos. Entre

estes, 17 pacientes apresentavam tumores que expandiam o CM.63 Não foi

estabelecido um parâmetro objetivo para considerar o TOF em relação ao

tamanho e número de lesões. Baseados no diagnóstico aferido por exames de

imagem, foi observada sobrevida, em cinco anos, significativamente menor no

grupo de pacientes que apresentavam tumores que expandiam o CM (70%

44

versus 24%). A despeito de não ter sido realizada comparação entre o risco de

RT, observou-se que a principal causa de óbito foi relacionada a esse evento.

Ainda neste mesmo ano, Marsh et al propuseram um novo critério.58 Os

resultados foram avaliados com base nas características do CHC encontradas na

análise do explante. Foram avaliados 393 casos, e os pacientes foram divididos

em três grupos:

• Grupo 1: pacientes que apresentavam tumores em relação ao CM;54

• Grupo 2: pacientes que apresentavam tumores em relação ao critério

de UCSF;56 e

• Grupo 3: pacientes que apresentavam tumores em relação à

proposta descrita na Tabela 9.58

Classificação Invasão Vascular Distribuição

Lobular Tamanho

Máximo do Tumor

Linfonodos Metástases à Distância

I Ausente Unilobular Qualquer Negativo Ausente

I Ausente Bilobular ≤ 2 cm Negativo Ausente

I Microvascular Qualquer ≤ 2 cm Negativo Ausente

II Microvascular Unilobular > 2 cm Negativo Ausente

IIIA Ausente Bilobular > 2 cm Negativo Ausente

IIIB Microvascular Bilobular > 2 cm Negativo Ausente

IVA Macrovascular Qualquer Qualquer Negativo Ausente

IVA Qualquer Qualquer Qualquer Positivo Presente

IVB Qualquer Qualquer Qualquer Positivo Ausente

IVB Qualquer Qualquer Qualquer Negativo Presente

Tabela 9: Critério expandido proposto pela Universidade de Pittsburgh

Entre os 393 pacientes, 145 apresentaram tumores que expandiam o CM. A

sobrevida foi, em cinco anos, de 67% nos pacientes que respeitavam o CM.

Entre os 145 casos que o expandiam, não foi descrita a sobrevida, porém 50%

45

apresentaram RT em seguimento médio de 3,3 anos. Quando os casos foram

avaliados de acordo com o critério da UCSF, a sobrevida, em cinco anos,

também foi 67%. Cinqüenta e cinco por cento dos casos que expandiam o critério

da UCSF apresentaram RT em seguimento médio de 3,2 anos, e a comparação

entre as curvas de sobrevida não foi descrita. Finalmente, entre os 330 pacientes

que apresentaram tumores variando entre os estádios I a IIIB da classificação

proposta naquele serviço, apresentaram sobrevida livre de RT satisfatória,

variando entre 37,5 e 190,9 meses, de acordo com o subgrupo a que pertenciam.

Por outro lado, mais de 70% dos casos com tumores com estádio IV

apresentaram RT no primeiro ano de seguimento.

No ano seguinte, Leung et al analisaram seus resultados, fundamentalmente,

considerando o diagnóstico da neoplasia baseado em parâmetros radiológicos.67

Entre 88 casos analisados, 14 apresentaram tumores que expandiam o CM, e a

sobrevida foi 51% em cinco anos. Não foi encontrada diferença quando

comparada à curva de sobrevida dos 14 pacientes que apresentaram tumores

que expandiam o CM (p = 0,12). Por outro lado, quando as curvas de sobrevida

foram comparadas em relação ao critério da UCSF, os sete casos que

apresentaram tumores que expandiam este critério tiveram menor sobrevida

após realizar o TOF (p = 0,02). Ressalta-se o pequeno número de pacientes

estudados nesse estudo, principalmente em relação aos grupos que expandiam

os critérios apresentados.

Ainda em 2004, Ravaioli et al avaliaram os resultados do TOF em 63 casos.64

Destes, oito pacientes realizaram o procedimento antes de 1996 e apresentavam

tumores que expandiam o CM. Baseado no diagnóstico radiológico e,

considerando-se apenas pacientes com sobrevida maior que um ano, foi

46

identificado que os pacientes que apresentavam tumores incluídos no CM

apresentavam maior sobrevida (p < 0,005) e menor probabilidade de apresentar

RT (p < 0,05) em cinco anos, quando comparados aos casos que apresentavam

tumores que o expandiam.

Em 2006, Decaens et al publicaram importante estudo envolvendo diversas

equipes de transplante hepático.65 O objetivo do estudo foi avaliar, em análise

radiológica e histopatológica, os resultados do TOF em 479 pacientes listados

para o procedimento, adotando-se o critério da UCSF. Além disso, foram

considerados os casos que tiveram que ser excluídos durante o tempo em lista

de espera (análise de intenção de tratamento). Observou-se que, entre os

pacientes efetivamente transplantados, a sobrevida foi semelhante entre o grupo

que apresentava tumores que respeitavam o CM e o grupo que expandia esse

critério (p = 0,33). Por outro lado, quando na análise foram considerados aqueles

casos que tiveram que ser excluídos durante o tempo em lista de espera,

observou-se pior evolução entre os pacientes que apresentavam tumores que

expandiam o CM (p < 0,001), com sobrevida de 60% versus 45% em cinco anos,

respectivamente.

No ano seguinte, Onaca et al apresentaram os dados do International

Registry of Hepatic Tumors in Liver Transplantation.61 Estes registros são

organizados pela Universidade de Dallas nos Estados Unidos da América e

incluem informações relacionadas à experiência de 57 centros transplantadores

distribuídos mundiamente. Após a análise de 1206 explantes, foi identificado que

os casos em que a avaliação histopatológica demonstrava tumores que

expandiam o CM evoluíam pior que os casos em que esse critério era respeitado

(p < 0,001), apresentando sobrevida, em cinco anos, de 43% versus 67%,

47

respectivamente. Entretanto, os resultados sugeriram que o subgrupo de

pacientes com até quatro nódulos de até 5 cm ou lesão única de até 6 cm

poderiam se beneficiar do procedimento, atingindo sobrevida semelhante ao

grupo de pacientes com tumores incluídos no CM.

No mesmo ano, Parfitt et al compararam a sobrevida e a probabilidade do

surgimento de RT em 75 casos em que a classificação tumoral foi baseada em

achados histopatológicos.66 As comparações foram realizadas entre os casos que

apresentavam tumores estritos ao CM com aqueles que o expandiam, porém

obedeciam ao critério da UCSF. Observou-se menor sobrevida (44% versus

83%, p < 0,001) e maior risco de RT (p < 0,001) nos casos que expandiam o CM

no final do terceiro ano.

Ainda em 2007, Yao et al descreveram sua experiência em validar, de modo

prospectivo e baseados em critério radiológico, os resultados do TOF adotando o

critério idealizado em sua Instituição (UCSF).68 Após a análise de 168 casos (38

dos quais expandiam o CM), não houve diferença na comparação entre as

curvas de sobrevida livre de doença em cinco anos (p = 0,58). Entretanto,

ressalta-se o curto tempo médio de seguimento descrito nesse estudo (26

meses).

Finalmente, Duffy et al apresentaram os resultados em 467 pacientes

portadores de CHC transplantados entre os anos de 1984 e 2006.62 O

delineamento também foi baseado na análise radiológica (n = 364) e

histopatológica (n = 467), e a comparação foi entre os pacientes que

apresentaram tumores em relação aos critérios de Milão e UCSF. Observou-se

que a expansão do CM não afetou a sobrevida (p = 0,061) em cinco anos. Do

mesmo modo, ao ser avaliada a sobrevida no total de 467 pacientes estudados

48

baseados no diagnóstico histopatológico (acrescentando-se 79 casos com

tumores incidentais), a sobrevida foi semelhante no mesmo período (p = 0,057).

Além disso, observou-se que os casos que apresentaram tumores que

expandiam o critério proposto pela UCSF, tiveram sobrevida menor que 50% em

cinco anos, tanto quando as características foram estabelecidas na análise

radiológica, quanto na avaliação patológica.

Os diferentes estudos avaliando a possibilidade de expansão do CM estão

sumarizados na Tabela 10.

49

Autor, Critério Pacientes Sobrevida em 5 anos

Ano Todos Expandidos Milão Expandidos

Yao,56

2001

Patologia 70 24 75 N/A*

Herrero.55

2001

Radiologia 49 12 N/A* N/A*

Roayaie,57

2002

Radiologia 80 80 N/A 25 (ITT)#

Khakhar,63

2003

Radiologia 39 17 70 24

Marsh,58

2003

Patologia 393 145 67 N/A*

Leung,67

2004

Radiologia 88 14 51 N/A*

Ravaioli,64

2004

Radiologia 63 8 78 38

Decaens,65

2006

Radiologia

Patologia

479

467

44

39

60

70

45 (ITT) #

63

Onaca ,61

2007

Patologia 1206 407 67 43

Parfitt,66

2007

Patologia 75 25 83 44 (em 3

anos)

Yao,68

2007

Radiologia 168 38 90 93

Duffy,62

2007

Radiologia

Patologia

364

467

185

208

79

86

64

81

* Não avaliado; # Análise de intenção de tratamento

Tabela 10: Resultados de estudos avaliando critérios expandidos para transplante hepático em pacientes cirróticos portadores de carcinoma hepatocelular

Diante das controvérsias relacionadas à expansão do CM, a equipe de

Transplante Hepático do Hospital Universitário La Fé, decidiu avaliar os

resultados do TOF em uma população de pacientes submetidos a esse

procedimento naquela Instituição (281 casos). Mais especificamente, avaliaram-

se os resultados do TOF quando um novo critério foi adotado (até 3 nódulos,

nenhum maior que 5 cm e a soma de até 10 cm). Os resultados podem ser

resumidos em: (i) a expansão do CM não resultou em redução da sobrevida,

mesmo quando se consideraram os casos que tiveram que ser excluídos durante

o período em lista de espera (análise de intenção de tratamento); (ii) a invasão

microvascular esteve associada com tumores pouco diferenciados e, de modo

independente, foi fator preditivo de curta sobrevida e elevada probabilidade do

surgimento de RT; (iii) considerando-se apenas variáveis que possam ser

acessíveis no período pré-TOF, a presença da infecção crônica pelo VHC e

tumores pouco diferenciados foram preditores de mal prognóstico; (iiii) a

expansão do CM não aumentou o risco do surgimento de RT; e (iiiii) aqueles

casos em que a avaliação patológica identificou tumores que expandiam o critério

proposto apresentaram pior sobrevida e maior risco de RT.

No presente estudo, ao ser realizada a comparação entre os pacientes que

apresentavam tumores que incluíam ou expandiam o CM (Grupos A e B), não se

identificou diferença entre as curvas de sobrevida ou na probabilidade do

surgimento de RT, mesmo quando considerados os casos que tiveram que ser

excluídos durante o período em lista de espera. Esse fato deve ser considerado à

luz do curto tempo a que os pacientes permaneceram aguardando o TOF

(mediana de 54 dias, variando entre 1 e 641 dias).

Há aspectos essenciais que devem ser considerados quando tratamentos

relacionados ao CHC são contemplados: (1) alternativas que atingem sobrevida,

em cinco anos, maior que 50% são aceitáveis, tendo em vista que a história

natural do CHC, quando diagnosticado em fases precoces, atinge 50% em três

51

anos;73,74, (2) o efeito deletério que o progressivo aumento do tempo em lista de

espera acarreta deve ser considerado, devido à maior probabilidade que o

paciente apresenta de ser excluído nesse período por progressão tumoral ou

morte;52,75 e (3) exames de imagem no período pré-TOF subestimam o tamanho

e/ou número de nódulos em cerca de 20% das vezes.76 Portanto, extrapolar tal

achado para a análise histopatológica pode ser uma conduta inadequada. Desse

modo, a análise ideal deve ser efetuada se considerando o princípio de intenção

de tratamento. Encontramos apenas dois estudos relacionados à possibilidade de

expandir o CM respeitando a essa necessidade.57,65 Ambos demonstraram

resultados insatisfatórios, com sobrevida, em cinco anos, de 25% e 45%,

respectivamente. Apresentados esses resultados e, contemplando-se o fato que

os estudos que avaliam a possibilidade de expansão do CM são considerados,

sob o ponto de vista epidemiológico, com reservado embasamento científico, há

resistência em aceitar a expansão do CM como abordagem a ser ofertada na

prática médica.77

No presente, estudo foram incluídos pacientes que apresentavam tumores

com a soma dos nódulos de até 10 cm (Tabela 2). Esse achado difere dos

contemplados pelo CM (até 9 cm) e pelo critério da UCSF (até 8 cm). Além disso,

dez pacientes do grupo apresentaram tumores que expandiam, inclusive, o

critério da UCSF. Entre estes 26 casos, não foram encontradas diferenças nas

curvas de sobrevida (p = 0,468) ou na probabilidade do desenvolvimento de RT

(p = 0,448) entre o grupo que apresentava tumores que estavam incluídos ou

expandiam o critério da UCSF (dados não mostrados). Entretanto, considerando-

se o limitado número de pacientes avaliados nessa análise, por prudência,

conclusões a esse respeito devem ser ditadas com cautela.

52

Controvérsias existem sobre a utilização de tratamento anti-tumoral durante o

período em lista de espera. No presente estudo, essa abordagem foi realizada

em 80% dos casos. Não foi observada interferência dessa conduta em relação à

sobrevida e à probabilidade do surgimento de RT. Esse tratamento foi ofertado

mais freqüentemente ao grupo de pacientes que apresentou tumores que

expandiam o CM. Entretanto, o delineamento do estudo não autoriza que

conclusões relacionadas a esse desfecho sejam sugeridas. Outros estudos são

necessários para que o papel do tratamento em lista de espera para TOF seja

melhor entendido.

A presença de invasão microvascular foi o único fator que, de modo

independente, ofertou pior prognóstico em relação à sobrevida na análise

multivariada (p = 0,004). Infelizmente, essa variável não é identificada no período

pré-TOF. Diante desse fato, avaliaram-se as variáveis que poderiam ser

acessíveis antes do procedimento, com o intuito de identificar a associação com

a presença de invasão microvascular: apenas tumores pouco diferenciados

estiveram associados de modo independente. Esse resultado vem ao encontro

de estudos prévios que demonstraram baixo índice de comprometimento

vascular nos casos em que a avaliação pré-TOF demonstrava tumores

moderadamente ou bem diferenciados.59,78 Além disso, diversas séries

demonstraram que o grau de diferenciação celular e a presença de invasão

microvascular representam indicadores relacionados à agressividade tumoral,

associando-se com maior probabilidade do surgimento de RT e menor

sobrevida.54-56,59,62,78,79 Em importante estudo que avaliou 48 casos que a

avaliação pré-TOF apresentou tumores moderadamente ou bem diferenciados, a

sobrevida, em cinco anos, foi de 75%, independentemente do número e tamanho

53

dos nódulos.59 Infelizmente, essa estratégia talvez não seja adequada, uma vez

que há dados sugerindo não haver uma relação direta entre os achados no

estudo histopatológico no período pré-TOF e aqueles identificados na análise do

explante.80 No presente estudo, entre os oito casos que apresentaram tumores

pouco diferenciados, sete faleceram durante o seguimento, sendo que seis

apresentaram RT (dados não mostrados). Entretanto, o grau de diferenciação

celular não foi identificado como fator associado à má sobrevida na análise

multivariada. Esse achado pode ser interpretado pelo pequeno número de casos

que apresentaram tumores com essa característica.

O desenvolvimento de marcadores não invasivos que identifiquem tumores

com alto grau de agressividade, sob o ponto de vista de biologia molecular, é

uma área fértil de investigação. Shirabe et al demonstraram que níveis séricos

elevados de des-gamma-carboxy-prothrombin em pacientes cirróticos e

portadores de CHC apresentaram sensibilidade de 75% e especificidade de 85%

em predizer a presença de invasão microvascular.81 A despeito de ser uma

alternativa promissora, essa conduta deve ser melhor avaliada em futuros

estudos.

Ainda de acordo com o princípio de se identificar tumores com

comportamento agressivo no período que antecede o TOF, realizou-se a análise

das características que podem ser identificadas no período pré-TOF. As únicas

variáveis que, independentemente, ofereceram pior prognóstico foram a

presença do VHC e de tumores pouco diferenciados. O impacto negativo da

infecção pelo VHC já havia sido demonstrado em estudo desenvolvido pela

Equipe de Transplante Hepático do Hospital Universitário La Fé,79 e, como

54

comentado anteriormente, a identificação da diferenciação celular pode ser uma

ferramenta importante na eleição do tratamento, embora com algumas limitações.

A RT ocorreu em 33 casos (13%), freqüência similar àquelas encontradas em

outros estudos.54,56,62,66,67 Esse evento foi encontrado em 11,3% e 26,9% dos

pacientes dos Grupos A e B, respectivamente (p = 0,056). As probabilidades do

desenvolvimento de RT, em um e cinco anos, foram de 7% versus 12% e 14%

versus 28% nos Grupos A e B, respectivamente. Essa diferença não foi

significativa sob o ponto de vista estatístico. Entretanto, o número limitado de

pacientes incluídos no grupo B (26 casos) pode ter contribuído para esse

resultado. Identificou-se, ainda, que a presença de invasão microvascular e

tumores pouco diferenciados foram fatores que ofereceram, de modo

independente, maior risco de RT.

Outro aspecto que deve ser considerado é que, de acordo com o presente

estudo e outros já realizados, em alguns casos a análise do explante demonstrou

que a avaliação radiológica pré-TOF subestimou as características tumorais

(tamanho e número), e estes apresentaram pior evolução pós-TOF.54,56,61,62,65

Desse modo, poderia ser sugerido que a realização de exames de imagem no dia

do TOF (tomografia computadorizada, ressonância nuclear magnética ou

ecografia abdominal com contraste) poderia ser útil para identificar casos que

apresentariam prognóstico mais reservado e, eventualmente, excluir pacientes

para o procedimento. Por outro lado, quando analisamos características que

podem ser acessíveis no período pré-TOF, envolvimento bilobular e tumores

pouco diferenciados estiveram associadas com a possibilidade de que a análise

radiológica estaria subestimando as características tumorais. Esses achados

poderiam ser úteis para selecionar casos que, embora apresentem tumores que

obedeçam ao critério estabelecido no presente estudo, as características

radiológicas encontradas poderiam estar subestimando a análise tumoral em

freqüência não desprezível.

Em suma, embora a expansão do CM para pacientes cirróticos portadores de

CHC deva ser realizada com cautela, demonstrou-se que a expansão deste

critério para até três nódulos, nenhum maior que 5 cm e a soma de até 10 cm não

esteve associado à diminuição da sobrevida, mesmo quando houve a inclusão

dos casos que tiveram que ser excluídos da lista de espera. Essa expansão,

embora estatisticamente não observado, poderia estar relacionada com o

aumento da probabilidade do surgimento de RT. Estudos prospectivos são

necessários no sentido de validar os resultados aqui apresentados.

56

6 CONCLUSÕES

6 CONCLUSÕES

• A expansão do CM para três nódulos, nenhum maior que 5 cm e a soma

de até 10 cm não afetou a sobrevida dos pacientes e a probabilidade do

surgimento de RT.

• A expansão do CM não afetou a sobrevida dos pacientes, mesmo quando

foram considerados os casos que foram excluídos para a realização do TOF

durante o período em lista de espera (análise de intenção de tratamento).

• Os casos em que a avaliação radiológica pré-TOF subestimou o critério

estabelecido apresentaram evolução desfavorável, tanto no que se refere à

sobrevida, quanto em relação à probabilidade do surgimento de RT.

• A presença de invasão microvascular foi o fator que, independentemente,

determinou menor sobrevida e, em associação com tumores pouco

diferenciados, aumentaram a probabilidade do surgimento de RT.

58

7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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71

ANEXO

Anexo. Coleta dos dados

•Nome ______________________________________

•Telefones ___________________________________

•Idade no momento do transplante ___________________

•Sexo ( ) M ( ) F

•Tratamento durante a lista de espera ___________________

•Etiologia da cirrose _____________

•Índice de massa corporal ____ pontos

•Data do transplante ___/___/_____.

•Data da inclusão em lista de espera ___/___/_____.

•Tempo em lista de espera _______ dias.

•Sobrevida ____ meses.

•Óbito ( ) sim ___ meses pós-transplante ( ) não

•Causa do óbito: _________________

•Recidiva tumoral ( ) sim ___ meses ( ) não

•Situação em agosto de 2007 ( ) vivo ( ) morto

•Child-Pugh-Turcotte ( ) A ( ) B ( ) C ______ pontos

•Dosagem sérica de alfa-fetoproteína _______ ng/dL

Exames no momento da inclusão em lista de espera:

•Números de CHC ( ) 1 ( ) 2 ( )3

•Diâmetro dos nódulos ____ cm; ____ cm e ____cm

•Lóbulos ( ) unilobular ( ) bilolular

•Soma dos nódulos ___ cm

•Critério ( ) Milão ( ) expandido

73

Estudo histopatológico:

•Grau de diferenciação celular ___________________

•Invasão microvascular _____________________________

•Números de CHC ( ) 1 ( ) 2 ( )3 ( ) > 3

•Diâmetro dos nódulos ____ cm; ____ cm; ____cm; ___ cm; ___cm;

___ cm; ___ cm; ___ cm;_________

•Lóbulos ( ) unilobular ( ) bilolular

•Soma dos nódulos ___ cm

74

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