Istituto Nazionale per le Malattie Infettive
Lazzaro Spallanzani
Roma
Narciso Pasquale
UNDETECTABLES 2004, Roma 25-26 Settembre 2004
SEMPLIFICAZIONE ed INTENSIFICAZIONE
della terapia antiretrovirale
Antiretrovirali 2004Inibitori della trascrittasi inversa
Nucleosidici e nucleotidi ( NRTI)Zidovudine (AZT, ZDV)
Didanosine (ddI)
Zalcitabine (ddC)
Stavudine (d4T)
Lamivudine (3TC)
Abacavir (ABC)
Tenofovir (TDF)
Emtricitabina
Inibitori della trascrittasi inversa
Non Nucleosidici (NNRTI)Nevirapine (NVP)
Efavirenz (EFV)
Inibitori proteasi
(PI)Saquinavir (SQV)
Ritonavir (RTV)
Indinavir (IDV)
Nelfinavir (NFV)
Amprenavir (APV)
Lopinavir/r (LPV/r)
Atazanavir
Fosamprenavir
Inibitore della
FusioneT-20 (Enfuvirtide)
TERAPIA ANTIRETROVIRALE
Aspetti Positivi:
Cronicizzazione dell’infezione
Aumento degli anni di Vita
Diminuzione delle Malattie
Opportunistiche e Tumori
Disponibilità di numerosi farmaci
attivi anti-HIV e continuo
sviluppo di ulteriori composti di
classe diverse
Riduzione della trasmissione
madre-neonato
Disponibilità dei test di
resistenza
Problemi Aperti:
Miglioramento continuo della
qualità della vita
Mancata sterilizzazione dei
santuari
Durata limitata della terapia
Difficoltà di aderenza ai
schemi farmacologici
Tossicità dei farmaci a breve
e lungo termine
Necessità di ricorso a regimi
di salvataggio
Disponibilità di strategie di
Requisiti di un’ideale terapia antiretrovirale
• l’efficacia che si identifica con la massima soppressione
virale per il maggior tempo possibile
• la tollerabilità ossia il minimo impatto sulla vita e le
attività quotidiane della persona HIV positiva
• la sicurezza che assicuri l’assenza di tossicità a breve,medio, lungo termine
• la garanzia di future opzioni terapeutiche nel caso disviluppo di resistenze virali
Paziente pronto per la terapia: Test di resistenza
Naive
2NRTI +
1NNRTI
2NRTI+IP
3NRTI
Già trattato: test di resistenza
Terapia in base
al testFallimento?
Cambiare i farmaci
in base al test con o
senza
Intensificazione
Semplificazione
2NRTI + 1NNRTI o 3NRTI ; ? 2NRTI+IP
Semplificazione
• Aumentare la probabilità di aderenzacreando minori difficoltà quotidiane
• Preservare future opzioni terapeutiche• Non compromette la potenza• Ridurre la tossicità• Parte della “global long-term care”
Studio SMT (semplificazione)
HAART
con PI
Switch a
ABC+COM
(n=84)
Continua
PI-HAART
(n=79)HIV-1 RNA undetectable
6 mesi indotto da
HAART con PI
Allo screening:
• negativi per mutazione
di resistenza215 ZDV
(PBMC DNA)
• <50 HIV-1 RNA copie/ml
Opravil, M. et al. 40th ICAAC; 2000 Toronto; Abs 476.
SMT: tempo al fallimento (ITT; nc = fallimento)
PP = 0.73 = 0.73
logranklogrank test test
N (N (contcont.):.): 7979 7474 6969 6767 6060 3939 3232 2222 1919 99 33
N (N (simplsimpl.):.): 8484 7676 7171 7070 6868 5151 3737 2222 1616 88 33
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 1320.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
cont
simpl
Weeks
Proportion without
Opravil, M. et al. 40th ICAAC; 2000 Toronto; Abs 476.
CNA30017 Study Design
2 NRTI + PI
Simplified arm
(2NRTI + ABC)
Continuation arm
(2NRTI + PI)Plasma HIV-1 RNA
BLQ since first
initiation of ART
Randomize
Minimum of 6 months
on current 2NRTI/PI
<50 HIV-1 RNA
copies/ml at screening
Clumeck N et al. AIDS 2001, 15:1517-1526.
Treatment 2NRTI/ABC
2NRTI/PI
Time to Treatment Failure
(ITT exposed)
Time to treatment failure (weeks)
Pro
ba
bil
ity
of
su
cc
es
s
P<0.028
Continuation n=24
Simplified n=12
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0 2 4 8 12 16 24 36 48
Study CNA30017
P=0.03
Clumeck N et al. AIDS 2001, 15:1517-1526.
Sostituzione di Nevirapina, Efavirenz o Abacavir in luogo
degli IP in pazienti con AIDS
HAART
con PI
155 paz Nevirapina +2 NRTI
156 paz Efavirenz +2NRTI
149 paz Abacavir+2NRTIHIV-1 RNA undetectable
6 mesi indotto da
HAART con PI
Studio multicentrico, randomizzato, open-lebel. Totale pazienti 460
Obiettivi principali dello studio erano di valutare:
• La progressione verso l’AIDS
• La viremia HIV > = 200 cp/ml
Obiettivi secondari riguardavano la valutazione:
• dello stato immunologico: n° di linfociti CD4
• Incidenza degli effetti collaterali
• Comparsa di alterazioni metaboliche e lipodistrofia
RISULTATI
•Il braccio con nevirapina ed quello con efavirenz hanno
mostrato una soppressione a lungo termine della carica virale. La
semplificazione con abacavir è stata associata ad una maggiore
incidenza di fallimento virologico.
•In tutti i tre bracci i fallimenti virologici si sono verificati in
pazienti che avevano fatto una terapia con NRTI sub-ottimale.
•Circa il 50% dei pazienti in ogni gruppo ebbe effetti collaterali.
•Il gruppo con abacavir ebbe un numero minore di eventi avversi
che portarono alla sospensione dei farmaci in studio ed ebbe un
decremento maggiore dei grassi plasmatici.
Studio multicentrico, randomizzato, open-label, prospettico che paragona i
benefici virologici,immunologici e clinici di swicth da IP a NNRTI (NVP)
Gruppo A paz.52
2NRTI+NVP
Gruppo B paz. 54
2NRT + IP
RISULTATI a 48 settimane
Virologici: Gruppo A Gruppo B
Viral load <50cp/ml 74% 72%I
Immunologici: CD4 +112±38 +76 ±47
Sospensione terapia per:
qualsiasi ragione 17% 19%
Eventi avversi 6 (2 rash, 4 epatiti 9 (2 lipodistrofia, 3 diarrea
/3 donne con virus HCV ) 3 coliche renali,
1 neuropatia)
Colesterolo/Trigliceridi diminuiti*
Lipodistrofia non migliorata
CONCLUSIONI
• La semplificazione con NNRTI (NVP) da un regime
farmacologico con IP è ugualmente efficace, poiché mantiene
la soppressione virologica <50 cp/ml e migliora la risposta
immunologica
• Miglioramento significativo dei valori di colesterolo e di
trigliceridi
• Non miglioramento significativo della lipodistrofia ad 1 anno
dal cambiamento
• Qualità della vita migliore per semplicità di assunzione che
facilita anche l’adesione alla terapia
Studio osservazionale di coorte: ATHENA (AIDS Therapy Evaluation
Netherlands).
Questo studio ha confrontato il rischio di fallimento al trattamento entro
1 anno, dopo lo switch da IP a NNRTI (NVP) e da IP di seconda linea.
Il fallimento era considerato sia come virologico, VL>500 cp/ml sia in
caso di interruzione di terapia.
Totale pazienti 446
Gruppo con NVP Gruppo con IP
Paz. 125 Paz. 321
Rischio cumulativo di fallimento del trattamento dopo sostituzione
con NVP o IP di seconda linea
RISULTATI
Cambiamento dei CD4 dopo la sostituzione con NVP o con IP di
seconda linea
RISULTATI
Conclusioni
• I pazienti che raggiungono la soppressione virale con HAART possono
passare ad un regime farmacologico più semplice dove l’IP è sostituito da
NNRTI (in questo studio NVP), poiché risulta efficace.
• Miglioramento dell’adesione a lungo termine e soppressione più a lungo
del virus HIV.
• I pazienti che cambiano con altri IP hanno un più alto tasso di
sospensioni.
GIL ET ALGil P et al. 2nd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment; Paris, France; 2003. 590.
Studio osservazionale, prospettico, longitudinale
Obiettivi
Valutare l’efficacia a lungo termine e la tollerabilità di NVP dopo lo switchda IP
Valutare l’evoluzione dei parametri lipidici dopo lo switch da IP
Popolazione: 110 pazienti in HAART con carica virale <200 cp/ml
Pazienti passati a VIRAMUNE + 2 NRTI
Conta al basale di CD4+ t: 588 cells/mm3
Follow-up: 3 anni
GIL ET ALMantenimento della soppressione della caricavirale dopo switch da IP
Percentuale che ha mantenuto la carica virale <200 cp/mL dopo lo switch
95.4 97.5 95.6
75.4
61.870.0
0
20
40
60
80
100
1 2 3
Per
cen
tual
e d
i paz
ien
ti
On-treatment Intent-to-treat
Anni di trattamento
GIL ET ALEvoluzione della mediana dei livelli di trigliceridi dopo lo switch
Mediana dei livelli di trigliceridi
3000
2500
0
500
1000
1500
2000
Baseline 1 2 3
Anni dopo lo switch
Tutti i pazienti (N = 110) Trigliceridi >400 mg/dL (N = 11
Trigliceridi >1000 mg/dL (N = 4)
Gil P et al. 2nd IAS Conference on HIV Pathogenesis andTreatment; Paris, France; 2003. 590.
Co
nce
ntr
azio
ne
(mg
/dL
)
GIL ET ALEvoluzione della mediana di colesterolo dopo lo switch
Basale 1 2 3Anni dopo lo switch
tuttii pazienti (N = 110) Colesterolo >240 mg/dL (N = 21)
350
300
250
200
150
10050
0Co
nce
ntr
azio
ne
(mg
/dL
)
232203
228201
223198
306
207
Gli NNRTI (NVP in questo studio) costituiscono una efficace esicura alternativa agli IP
Gli NNRTI (NVP in questo studio) non causano sviluppo didislipidemia durante i 3anni di trattamento dopo lo switch da IP
Gli NNRTI (NVP in questo studio) sono associati ad unmiglioramento significativo e prolungato della ipertrigliceridemia eipercolesterolemia dopo lo switch da IP
CONCLUSIONI
La meta-analisi indica che:
• la terapia di mantenimento semplificata con abacavir
efavirenz o nevirapina riduce il rischio di sospensioni della
terapia
• vi è un incrementato rischio di fallimento virologico nella
semplificazione con abacavir, che dovrebbe essere riservato
solo nei casi di pazienti mai trattati con NRTI in
mono/biterapia
AIDS 2003, 173451-3459
Semplificazione
Terapia “once a day”
Fin’ora la decisione che riguarda la once-daily HAART
viene presa adattando il regime farmacologico ad ogni
paziente, basandosi su dati disponibili da trials clinici.
Il punto debole della terapia once-daily è la scarsità
di trial clinici a lungo termine con comparazione con i
potenti regimi di 2 volte al giorno.
linee guida DHHS 2004
Farmaci con caratteristiche di farmacocinetica efarmacodinamica candidati per la somministrazione
Once-daily
NNRTI
Efavirenz 40-76
Nevirapina 25-30
NRTI
Didanosina 1,5
Lamivudina 5-7
Stavudina 1,15
Tenofovir 10
Emivita (h)Emtricitabina 10
Abacavir 1,54
IP
Saquinavir 7
Ritonavir 3-5
Indinavir 1,8
Amprenavir 7-11,6
Atazanavir 6,5
Emivita (h)
Risultati sfavorevoli:
•Studio ESS 30009 Joel Gallant e coll . Studio per verificare l’efficacia e
la sicurezza di 2 co-formulazioni: 3TC/ABV/EFV e 3TC/ABC/TDF.
Dopo 8 settimane 31,4% di fallimenti nel braccio con tenofovir.
Comparsa di mutazioni nel 64% dei pazienti falliti.
•Farthing e coll riporta in un piccolo studio di e NRTI in once-daily il
52% di fallimenti
Risultati favorevoli:
•Studio ZODIACO confronto tra 3TC/ABC/EFV una volta e due volte al
giorno. Risultati uguali
•Maggiolo e coll. DDI/3TC/EFV confrontato con ZDV/3TC/EFV.
Risultati uguali
•Molina e coll hanno usato DDI/EFV/Emtricitabina con 80% di viremia
<50cp/ml dopo12 mesi
S d GS903 3TC/TDF/EFV d4T/3TC/EFV h d b i
Intensificazione significa aggiungere un nuovofarmaco ad una precedente terapia che puòrestare immutata o cambiare parzialmente
Tale opzione viene scelta se vi è un fallimento virologico o si
prevede che possa verificarsi un fallimento virologico
Viene definito fallimento virologico durante un trattamento
quando la carica virale (HIV-RNA) non raggiunge meno di 400
cp/ml in 24 settimane o meno di 50 cp/ml dopo 48 settimane.
L’opzione di intensificazione può avvenire in differenti
d ff
Fattori implicati nel fallimento
della terapia antiretrovirale
Potenza
inadeguataAderenza
inadeguata
Resistenza Farmacocinetica
inadeguata
Fallimento
terapia
Intensificazione 1
12-16 settimane
LOAD
HIV-RNA
tempo
Fallimento nell’iniziale controllo della
replicazione virale
12-16
settimane
LOD
HIV-RNA
tempo
Prolungamento della risposta
terapeutica in pazienti con HIV-1 RNA
plasmatica non rilevabile
Intensificazione 2
DHHS 2001DHHS 2001
Cos’ è un blip e qual’è il suo significato?
Si definisce Blip un incremento episodico della viremia
HIV (carica virale) al di sopra di 50 cp/ml ma non
maggiore di 500 cp/ml.
Sono i “blips” predittori di fallimento di terapia?
Havlir e coll. (JAMA 2001) non hanno trovato differenze
statisticamente significative nei pazienti in fallimento con o
senza blips
Di Mascio e coll.(CROI 2002 ) con i loro dati giungono alle
stesse conclusioni
Greub e coll. (CROI 2001) hanno calcolato un tasso di fallimento
di:
5.1 per 100/anni/persona in pazienti con nessun blip
7,9 per 100/anni/persona in pazienti con 1-3 blips
21 per 100/anni/persona in pazienti con 4 o più blips
Ramratnam e coll.(Nat Med 2000) riportano che i blips di
viremia possono essere associati ad un significativo
rallentamento del tasso di abbattimento delle cellule
mononucleate ,latentemente infette del sangue periferico o un
incremento delle cellule infette nelle riserve del virus
12-16
settimane
LOAD
HIV-RNA
tempo
Intensificazione come “salvataggio” nel
fallimento terapeutico precoce
Intensificazione 3
Nel fallimento della prima linea di terapia valutare l’analisidelle resistenze e, se disponibile, la concentrazione ematica deifarmaci prima di decidere se intensificare. Se la viremia èminore di 5000 copie/ml, abacavir e tenofovir si sono rivelatiutili
Nei successivi fallimenti considerare le recenti mutazioniaggiunte a quelle precedentemente rilevate.
Cambiare precocemente 2 o più farmaci.
Ricordare:No sequenza NNRTINella sequenza NRTI: l’attività antiretrovirale dell’NRTI scelto èprobabilmente minore rispetto a quella osservata nei pazientinaive
Come cambiare in caso di fallimento
Terapia di salvataggio in pazienti già trattati con IP
Nella terapia di salvataggio dopo fallimento di regimicomprendenti un inibitore della proteasi occorre:
• uso sequenziale di altri inibitori della proteasi
• adozione di un regime basato su una nuova classe diantiretrovirali (NNRTI)
• alti dosaggi per aumentare l’esposizione a farmaci chepresentano ancora moderata resistenza
• impiego di nuovi farmaci
• mega-giga HAART
Se non vi sono più opzioni
terapeutiche è meglio mantenere
comunque una terapia anche
fallimentare.
Change in human
immunodeficiency virus (HIV)
RNA and CD4+ T cell count over
96 weeks in patients meeting a
definition of complete virologic
responders, partial responders,
transient responders, and
nonresponders. Figure shows
median CD4 changes (A) and
median HIV RNA changes (B).
The number of patients evaluated
at each time point is shown.
Deeks SG, et al. Sustained
CD4+ T cell response after
virologic failure of protease
inhibitor-based regimens in
patients with human
immunodeficiency virus
infection.
J Infect Dis. 2000; 181: 946-53.
Deeks SG, et al. Virologic
and immunologic
consequences of
discontinuing combination
antiretroviral therapy in
HIV-infected patients with
detectable viremia. N Eng
J Med 2001; 344: 472-80.
Median Changes in Plasma
HIV RNA Levels (Panel A) and
CD4 Cell Counts (Panel B) in 5
Patients with HIV Infection
Who Were Randomly
Assigned to Continue Therapy
and 10 Who Were Assigned to
Discontinue Therapy.
Mortality rates after three-
class virological failure
stratified by CD4-cell
count and viral load at
baseline (top) and time-
updated (bottom)
The PLATO Collaboration.
Predictors of trend in
CD4-positive T-cell count
and mortality among HIV-
1-infected individuals with
virological failure to all
three antiretroviral- drug
classes. Lancet 2004;
364: 51-62
CD4-cell-count
slopes for
patients whose
off-treatment
viral load is
known at
various viral
loads (top) and
amounts of
viral
suppression
(expressed as
the difference
between
maximum off-
treatment viral
load and
absolute
current viral
load; bottom)
HIV-1 Protease Dimer
Binding with a Protease
Inhibitor (Panel A: RTV)
and a Drug-Sensitive
(Wild-Type) Protease
Juxtaposed against a
Drug-Resistant Protease
(Panel B: LPV).
Clavel F, Hance AJ.
HIV Drug
Resistance. N Eng J
Med 2004; 350:
1023-35.