Impacto clínico e manejo da colonização crônica das
vias aéreas
Mônica Corso PereiraUnicamp e PUC-Campinas
Curso de Atualização SBPT – 13 de abril de 2013
Bronquectasias não fibrocísticas, por fibrose
cística, por DPOC
Mais semelhanças
ou mais diferenças?
Bronquectasias não fibrocísticas, por fibrose
cística, por DPOCSemelhanças
Prejuízo na depuração ciliar
Bronquectasias não fibrocísticas, por fibrose
cística, por DPOCSemelhanças
Prejuízo na depuração ciliar
Comprometimento importante das pequenas vias aéreas
Bronquectasias não fibrocísticas, por fibrose
cística, por DPOC
SemelhançasPrejuízo na depuração ciliar
Comprometimento importante das pequenas vias aéreas
Curso clínico, exacerbações frequentes
Colonização das vias aéreas
54 pacientes com DPOC estável (VEF1 38% previsto)
TCAR x índices de exacerbação, cultura quantitativa do escarro, marcadores inflamatórios
28 (53%) pacientes tiveram cultura positiva do escarro
50% dos pacientes tinham BCTSAumento de citocinas inflamatórias IL-6 e IL-8) (p=0,001)
Colonização bacteriana das vias aéreas (p=0,004)
Recuperação mais lenta das exacerbações (p=0,001)
Patel e col, Am J Respir Crit Care Med Vol 170. pp 400–407, 2004
BCT não fibrocística
Foweraker JE, Eur Respir Mon 2011. 52, 68–96. ERS 2011. European Respiratory Monograph;
Patel e col, Am J Respir Crit Care Med Vol 170. pp 400–407, 2004
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Frequência e diversidade dos Frequência e diversidade dos microorganismosmicroorganismos
Sibley e col. www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0804326105 PNAS September 30, 2008 vol. 105, no. 39
Fibrose Cística
Técnicas moleculares independentes de cultura (Terminal Restriction Fragment Length) têm demonstrado que pacientes com FC têm comunidades polimicrobianas
Em pacientes adultos, média de 13-15 espécies são detectadas em amostras de secreção
????
Frequência e diversidade dos Frequência e diversidade dos microorganismosmicroorganismos
Sibley e col. www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0804326105 PNAS September 30, 2008 vol. 105, no. 39
Fibrose CísticaComplexo de Streptococcus milleri (Streptococcus viridans, S. constellatus, S.
intermedius, and S. anginosus) tem a capacidade de aumentar a patogenicidade da Pseudomonas , modulando (por meio da expressão genética) a expressão dos fatores de virulência deste patógenoNeste trabalho, exacerbações o grupo Streptococcus milleri aparecia como o patógeno dominante numericamente
Chronic colonization by Pseudomonas aeruginosa of
patients with obstructive lung diseases: cystic fibrosis, bronchiectasis, and chronic obstructive
pulmonary diseaseIdentificação de 125 P aeruginosa isoladas em 31 pacientes com doenças obstrutivas diferentes.
Análise molecular, genotipagem de genes polimórficos envolvidos na patogenicidade da Pseudomonas
O padrão de colonização encontrado foi semelhante nas três doenças•Uma cepa clonal persistentemente dominante. •Aparecimento de morfotipos com fenótipo mucóide
Valderrey, A.D., et al.,Diagn Microbiol Infect Dis, 2010. 68(1): p. 20-7.
Qual o impacto da presença de bactérias na evolução das doenças obstrutivas, que parecem ser mais
susceptíveis a esta situação?
Leva à deterioração funcional?
Ou aparece em pacientes mais graves??
Fatores associados com a queda Fatores associados com a queda da função pulmonar em pacientes da função pulmonar em pacientes bronquectásicos (não-FC) adultosbronquectásicos (não-FC) adultos
76 pacientes, 48% de homens, idade 69,9 anos, seguidos por 2 anos
Colonização por Pseudomonas (OD 30,4; p=0,005)
Mais de 1,5 exacerbação grave /ano (OD 6,9; p=0,014)
Mais inflamação sistêmica (OD 3,1; p=0,023)
Martinez-Garcia et al, CHEST 2007. 132:1565-1572 Martinez-Garcia et al, CHEST 2007. 132:1565-1572
Martínez-García M A et al. Chest 2007;132:1565-1572
Presença de Presença de PseudomonasPseudomonas e a e a queda da função pulmonarqueda da função pulmonar
76 pacientes 76 pacientes
2 anos de 2 anos de seguimentoseguimento
52,7 mL/ano
123,3 mL/ano
Impacto na função pulmonar
163 pacientes com BNFC seguidos por 2 anos
Culturas seriadas e parâmetros de função pulmonar.
A presença crônica de Pseudomonas nas secreções de vias aéreas esteve associada a uma pior função pulmonar
A colonização não se associou à aceleração na taxa de queda da função pulmonar
Davies, G., et al., The effect of Pseudomonas aeruginosa on pulmonary function in patients with bronchiectasis. Eur Respir J, 2006. 28(5): p. 974-9.
30 pacientes com DPOC estáveis
Seguimento de 12 meses, amostras no início e fim
Média de VEF1= 0,95L (34,8%)
Culturas positivas em todos os doentes
Culturas quantitativas, calculada a carga bacteriana
Declínio do VEF1, dosagem de interleucinas, tipos e variação do morfotipo das bacterias, carga bateriana
Wilkinson, Patel, Wilks, et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 167. pp 1090–1095, 2003
Bacteria and FEV1 Decline in COPD
Queda mais acelerada do VEF1 ocorreu nos pacientes com:
Maior carga bacteriana (r 0,59, p=0,001)
Nos que tiveram alterações nos tipos bacterianos ao longo do tempo
Níveis mais elevados de IL8 no escarro (p<0,03)
Bacteria and FEV1 Decline in COPD
.
Wilkinson, Patel, Wilks, et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 167. pp 1090–1095, 2003
Colonização bacteriana nestes portadores de DPOC parece ter sido um fator de progressão
da doença
Effects of airway infection by Pseudomonas
aeruginosa: a computed tomographic study
22 pacientes com BCTS colonizados por Pseudomonas versus 45 pacientes não colonizados
Pacientes Pseudo + tiveram maior espessamento de parede brônquica, mais dilatação de vias aéreas, maior taxa de aprisionamento aéreo
Katherine A Miszkiel, Athol U Wells, Michael B Rubens, Peter J Cole, David Hansell Thorax 1997
Effects of airway infection by Pseudomonas
aeruginosa: a computed tomographic study
22 pacientes com BCTS colonizados por Pseudomonas versus 45 pacientes não colonizados
Pacientes Pseudo + tiveram maior espessamento de parede brônquica, mais dilatação de vias aéreas, maior taxa de aprisionamento aéreo
Pacientes mais graves têm maior
predisposição à colonização por
Pseudomonas (ou outras bactérias), ou a presença de
Pseudomonas leva à deterioração
funcional?
Manejo
Tratamento da primeira infecção por Pseudomonas
Antibiotic Treatment of Initial Colonization With Pseudomonas aeruginosa Postpones Chronic Infection and Prevents Deterioration of Pulmonary Function in Cystic Fibrosis
Frederiksen e col, Pediatr Pulmonol. 1997; 23:330
16% dos pacientes desenvolveram infecção crônica por PA após 3,5 anosO grupo de tratamento manteve ou teve melhora da função pulmonar, enquanto o grupo controle piorou
Tratamento da primeira infecção por Pseudomonas
Antibiotic Treatment of Initial Colonization With Pseudomonas aeruginosa Postpones Chronic Infection and Prevents Deterioration of Pulmonary Function in Cystic Fibrosis
Frederiksen e col, Pediatr Pulmonol. 1997; 23:330
16% dos pacientes desenvolveram infecção crônica por PA após 3,5 anosO grupo de tratamento manteve ou teve melhora da função pulmonar, enquanto o grupo controle piorou
MacrolídeosPropriedades antibióticas (1950), antiinflamatórias (1970), imunomoduladoras – década de 80…
EfeitosInibição da produção de TNF-alfa, IL-1 beta e IL-8-1 beta e Il-8
Modulação da atividade neutrofílica (inibe migração, inibie liberação de elastase)
Reduz a produção de muco (interferência na expressão genética em células caliciformes)
Ação no biofilme
Suprime fatores de virulência da Pseudomonas
MACROLÍDEOSMACROLÍDEOS
Azitromicina 2x/sem por 6 Azitromicina 2x/sem por 6 mesesmeses
12 pacientes12 pacientes
Redução das exacerbações Redução das exacerbações (5 X 16, p= 0,019)(5 X 16, p= 0,019)
Redução no volume de Redução no volume de secreçãosecreção
Melhora subjetiva na Melhora subjetiva na qualidade de vidaqualidade de vida
Estudo Estudo retrospectivoretrospectivo
56 pacientes56 pacientes
Azitro 500mg Azitro 500mg 3x/sem3x/sem
Redução nas Redução nas exacerbaçõesexacerbações
Melhora no VEF1Melhora no VEF1Cymbala et al, et al, Treat
Respir Med. 2005;4(2):117
Anwar et al, Respir Med 2008. 102:1494
Estudos clínicos com Macrolídeos em Bronquectasias
1997
2006
1999
2005
2004
2008
Azithromycin for Prevention of Exacerbations of COPD
1142 pacientes, metade com azitromicina 250 mg/d, metade com placebo (medicação usual), 12 meses.
80% dos pacientes em uso de CI e BD longa
70% Gold III e IV
60% em OPD
Primeira exacerbaçãoAzitro – 266 dias
Controle – 174 diasAlbert RK et al.N Engl J Med 2011;365:689-98.
43% x 32%
Antibióticos inalados
Tobramicina inaladaTobramicina inaladaTobramycin Solution for Inhalation Reduces Sputum Tobramycin Solution for Inhalation Reduces Sputum Pseudomonas Pseudomonas
aeruginosaaeruginosa Density in Bronchiectasis Density in Bronchiectasis
BBarker et al, AJRCCM, 2000. 162:481-48arker et al, AJRCCM, 2000. 162:481-48
N=37
N=37Pacientes tratados com
tobramicina
Semana 6 – ausência de Pseudomonas no
escarro em 35% deles
Mais efeitos colaterais
Função pulmonar semelhante
entre os grupos
Tobramicina inaladaTobramicina inaladaA Pilot Study of the Safety and Efficacy of Tobramycin Solution for
Inhalation in Patients With Severe Bronchiectasis
Scheiberg 2005. Chest, 127;1420-Scheiberg 2005. Chest, 127;1420-
41 pacientes41 pacientes3 ciclos - 2 semanas com/2 semanas sem3 ciclos - 2 semanas com/2 semanas semMelhora no escore de gravidade de sintomas Melhora no escore de gravidade de sintomas (tosse, dispneia, produção de secreção e sibilância)(tosse, dispneia, produção de secreção e sibilância)Melhora na qualidade de vida (SGHQ)Melhora na qualidade de vida (SGHQ)Erradicação (presumida) em 22% dos pacientesErradicação (presumida) em 22% dos pacientes10 pacientes (25%) interromperam o estudo por 10 pacientes (25%) interromperam o estudo por efeitos adversosefeitos adversos
Outros antibióticos por via Outros antibióticos por via inalatóriainalatória
GentamicinaGentamicina28 pacientes28 pacientes
40 mg, 2x/dia40 mg, 2x/dia
Redução dos Redução dos marcadores marcadores inflamatóriosinflamatórios
Redução da Redução da hipersecreçãohipersecreção
Melhora de alguns Melhora de alguns parâmetros funcionais parâmetros funcionais (PEF, dessaturação (PEF, dessaturação noturna, distância noturna, distância TC6)TC6)
Lin et al, 1997 . AJRCCM 155:2024-Lin et al, 1997 . AJRCCM 155:2024-2029. 2029.
ColistinaColistina18 pacientes18 pacientes
30 mg/d30 mg/d
Melhorou a taxa de Melhorou a taxa de declínio do VEF1 e declínio do VEF1 e do CVFdo CVF
Melhora da Melhora da qualidade de vidaqualidade de vida
Sem efeitos Sem efeitos colaterais colaterais importantesimportantes
Steinfort 2007. Internal Medicine Steinfort 2007. Internal Medicine 37:49537:495
Fluticasona inalada reduz Fluticasona inalada reduz marcadores inflamatórios em marcadores inflamatórios em
pacientes com bronquectasiaspacientes com bronquectasias
24 pacientes, estudo duplo cego placebo controlado
4 semanas, fluticasona inalada
↓ densidade de leucócitos
↓ IL-1 ↓ IL-8 ↓ LTB4
↓ número de exacerbações
Sem diferenças na espirometria ou efeitos adversos
TSANG et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 158, 1998, 723-727 TSANG et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 158, 1998, 723-727
Corticoesteróides inaladosCorticoesteróides inalados
86 pacientes (fluticasona 500 mcg 2x/s ou placebo)86 pacientes (fluticasona 500 mcg 2x/s ou placebo)
Pacientes que receberam CI tiveram melhora no Pacientes que receberam CI tiveram melhora no volume de expectoração/diavolume de expectoração/dia
Não houve melhora na freqüência de exacerbações, no Não houve melhora na freqüência de exacerbações, no VEF1, CVF ou escore de purulência do escarroVEF1, CVF ou escore de purulência do escarro
Pacientes colonizados com Pacientes colonizados com PseudomonasPseudomonas que que receberam fluticasonareceberam fluticasona
Redução do volume de expectoração (OR 13.5)Redução do volume de expectoração (OR 13.5)Redução da freqüência das exacerbações (OR 13,3)Redução da freqüência das exacerbações (OR 13,3)
Tsang et al. Thorax 2005;60:239-243Tsang et al. Thorax 2005;60:239-243
Desfechos procurados: Desfechos procurados: Redução de gravidade e frequência de exacerbaçõesRedução de gravidade e frequência de exacerbações
Redução do declínio da função pulmonarRedução do declínio da função pulmonar
CI CI versusversus placebo ou nada placebo ou nada6 estudos, 303 pacientes, budesonide 2g/d ou 6 estudos, 303 pacientes, budesonide 2g/d ou equivalentesequivalentes
Uso < 6 m ou maior ou igual a 6 mUso < 6 m ou maior ou igual a 6 m
Uso de CI em crianças e adultos Uso de CI em crianças e adultos com bronquectasias não-FCcom bronquectasias não-FC
Nitin Kapur, Revisão Cochrane Australia, 2009
Não há evidências conclusivas que os CI melhorem a função pulmonar, a qualidade de vida, volume de secreção, ou a taxa de
exacerbações
Considerações finais
•Embora haja diferenças óbvias quanto aos fatores causais, determinantes genéticos, etc., há muitos pontos em comum entre as bronquectasias de diversas causas.
•A presença de bactérias nas vias aéreas é mais comum do que se pensava e possivelmente polimicrobiana.
•O impacto da colonização bacteriana ainda não está bem compreendido nem avaliado.
•O melhor manejo terapêutico desta situação a fim de prevenir consequências nefastas para o paciente ainda não está estabelecido.
Dia 4 de maio, no auditório da
Associação Paulista de Medicina
Jornada Paulista de Tuberculose “Fernando Augusto Fiuza de Melo”.
Promoção e realização
SOCIEDADE PAULISTA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA
Informações www.sppt.org.br