ALFREDOMALDONADOBARRUECO

MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS RESISTENTE: UN RETO ACTUAL

TRABAJODEFINDEGRADO.FACULTADDEFARMACIA.UNIVERSIDADCOMPLUTENSEDEMADRID

INTRODUCCIÓNLa tuberculosis representa una de las 10 principales causas de mortalidad en el mundo, suponiendo más del 95% delas muertes totales en países de ingresos medios y bajos. Cabe destacar que el 40% de los fallecimientos por VIHestán relacionados con la tuberculosis como factor desencadenante. Estos datos se sostienen debido a la apariciónen los últimos años de cepas deMycobacterium tuberculosis multirresistentes (TB-MDR) o ultrarresistentes (TB-XDR)a los tratamientos de primera línea frente a una epidemia que se espera erradicada en 2030.

¿Cómoseproducelainfección?

Inhalacióndelbacilo

Tuberculosispulmonardereactivación

OBJETIVOS MATERIALES Y MÉTODOS

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

0,2-0,7𝜇m

1-10𝜇m

Mycobacteriumtuberculosis

¿Resistenciasaltratamiento?

Inmunosupresión(VIH,40%)

Ultrarresistente(XDR)

• Rifampicina(R)• Isoniazida(I)• Fluorquinolona• Amikacina,

capreomicinaokanamicina

CepasdeMycobacterium resistentes

Multirresistente(MDR)

• Rifampicina(R)• Isoniazida(I)

ALFREDOMALDONADOBARRUECO

Se ha realizado una revisión bibliográfica de diversosartículos publicados en la útima década recogidos enlas bases de datos PubMed, Google académico,Sciencie Direct y OMS website.

• Describir el tratamiento de primera línea y susprincipales resistencias.

• Relacionar el papel de las metaloproteinasas con latuberculosis activa.

• Valorar la aplicación clínica de los inhibidores demetaloproteinasas.

72

3

26

6 19

0

20

40

60

80

ResistenciaI ResistenciaR ResistenciaI+R

Nuevos Tratados

35casosMDR2casosXDR

Nºdepacientes

Tuberculosispulmonarprimaria

ComplejodeGhonMMP-2MMP-9

Metaloproteinasas(Gelatinasas)

Matrizextracelularnormal Matrizextracelularmodificada

¿SituaciónenEspaña,2015?

ActivaciónKatG

AductoINH+-NAD

ROS

InhibicióndeFASIIenoil-ACP

reductasa(InhA)

DañoenelDNA

MUERTECELULAR

ISONIAZIDA

[POA-]↑

HPOA

[H+]Acidificacióndelcitoplasma

Pirazinamidasa

+++H++[POA-]

- - -

HPOA1

2

3

Inhibicióndeácidosmicólicos4

1

23

45

6

𝜔

𝛽𝛼𝛼

𝛽´

InhibiciónRNA

polimerasa

Noformación

demRNA

𝜎

RIFAMICINASPIRAZINAMIDA

TRATAMIENTODEPRIMERALÍNEA

ETAMBUTOL

Inhibicióndearabinosiltransferasa

Noformación dearabinogalactano

1

2

¿?

ResistenciasaIsoniazida

• GenKat G:bioactivación isoniazida (42-58%casos)

Ser→Thr315

Arg→Leu463 3´5´

• GenInhA:bioactivacióndeácidosmicólicos (25%casos)

Ser→Ala94

3´

• GenoxyR,ahpC yfur:ROS

ResistenciasaRifamicinas

5´ 3´

rpoA rpoB rpoC rpoD

• RifampicinaB• Rifabutina (VIH)

• Rifapentina• Rifaximina

GenesRNApolimerasa

Asp516

Sustitución

Sustitución

His526

Ser531

Deleción Insercción Sustitución

CONCLUSIONES BIBLIOGRAFÍA

Noacción sobrelaRNApolimerasahumana

ResistenciasaPirazinamida

↓Toxicidad

• GenpncA:bioactivacióndepirazinamida

Gln→Pro138

Cis→Pro63 3´

3´5´

5´

Sustitución

3´G

3´

5´

A T A GC

Deleción

ResistenciasaEtambutol

• Operón emcCAB:codificacióndearabinosiltranferasa

EmbA EmbB EmbC

Met→Val306

Phe→Val330 3´5´

SustituciónAltosnivelesderesistenciaaltratamiento

INHIBIDORESDEMETALOPROTEINASAS:¿UNAOPCIÓN DEFUTURO?

Metaloproteinasas (MMP)

Nt CtPro

péptidoDominiocatalítico

Dominiotransmembrana

Dominiodetipohemopexina

Zn2+

MMP-7yMMP-26

MMP-1,MMP-2,MMP-3,MMP-9,...

Péptidoseñal

Dominiocitoplasmático

1

2

• Las largas pautas posológicas y la utilización errónea en la combinación defármacos favorecen la aparición de resistencias al tratamiento de primera línea.

• Las metaloproteinasas desempeñan un papel fundamental en los procesos deremodelación y mantenimiento tisular durante el desarrollo de la tuberculosis.

• A pesar de su controversia, los inhibidores de metaloproteinas representangrandes opciones en combinación con los tratamientos actuales.

LogCFU/m

L

Inhibido

res

6,11 6,25 6,15 6,105,07

6,03

3,90

5,52

3,803,30

0,00

1,00

2,00

3,00

4,00

5,00

6,00

7,00 Reducción delacargabacteriana

↑Pericitos↓Permeabilidad

Aumentodelaconcentracióndefármaco

Menortiempodetratamiento

Disminuciónderesistencias

1. ISCIII: Instituto Nacional de Salud Carlos III [Internet]. Madrid: ISCIII; 2014 [Citado 4 abril 2018]. Informeepidemiológico sobre la situación de la tuberculosis en España. Año 2014 [Internet]. Disponible en:http://www.isciii.es/ISCIII/es/contenidos/fd-servicios-cientifico-tecnicos/fd-vigilancias-alertas/fd-enfermedades/pdf_2015/TB_Informe_2014.pdf

2. Fontalvo D, Gómez D. Genes del Mycobacterium tuberculosis involucrados en la patogenicidad yresistenciaa antibióticos durante la tuberculosispulmonar y extrapulmonar.MÉD.UIS. 2015;28(1):39-51.

3. Xu Y, Wang L, Zimmerman MD, Chen K-Y, Huang L, Fu D-J, et al. Matrix metalloproteinase inhibitorsenhance the efficacy of frontline drugs against Mycobacterium tuberculosis. PLOS Pathogens.2018;14(4):e1006974.

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