PREPARAÇÃO DE
ESTUDOS DE EXTRAÍVEIS E LIXIVIÁVEIS
EXEMPLO: SERINGAS PRÉ-CARREGADAS
SIMPÓSIO DA PHARMAPACK São Paulo, Brasil
28 de novembro de 2016 2 de dezembro de 2016
Dr. Piet Christiaens Scientific Director
Toxikon Europe NV
Índice
1. Introdução – Definições – Aspectos Regulamentares
2. Preparação de Estudos de Extraíveis
3. “Conceito” de limiar PQRI: pode ajudar a concentar-se nos compostos alvos certos?
4. Preparação de Estudos de Lixiviáveis
5. Conclusão
CONFIDENTIAL
1. INTRODUÇÃO
DEFINIÇÕES – REQUISITOS REGULAMENTARES
1. Introdução – Aspectos Regulamentares
DEFINIÇÕES
EXTRAÍVEIS:
Compostos químicos removidos de um material pela atuação de uma força exagerada
5.00 10.00 15.00 20.00 25.00 30.00 35.00 40.00 45.00 0
50000
100000
150000
200000
250000
300000
350000
400000
450000
500000
550000
600000
650000
700000
750000
Tempo-->
Abundância
Padrão interno
“Extraível principal”
LIXIVIÁVEIS:
Compostos químicos que migram de um material de contato para produtos farmacêuticos quando guardados em condições de uso simuladas “normais”
10.00 15.00 20.00 25.00 30.00 35.00 40.00 45.00 0
100000
200000
300000
400000
500000
600000
700000
800000
Tempo-->
Abundância
“Extraível Principal” torna-se um lixiviável!!
1. Introdução – Aspectos Regulamentares
ASPECTOS REGULAMENTARES – PARENTERAIS – LISTA NÃO EXAUSTIVA
<1999: 21CFR 211.94(a) “DRUG PRODUCT CONTAINERS AND CLOSURES”
...não reativos, aditivos ou absortivos que alterem a
segurança, identidade, potência ou qualidade do medicamento ...
1999: “CONTAINER/CLOSURE SYSTEMS FOR PACKAGING
HUMAN DRUGS AND BIOLOGICS” (Orientações para a Indústria FDA)
2003: DIRETIVA DA COMISSÃO EUROPEIA 2003/63/EC, (parág. 3.2.2.2 g) • As informações sobre os sistemas de recipientes/fechamento fazem parte do processo de
autorização para comercializar.
2005: “GUIDELINE ON PLASTIC IMMEDIATE PACKAGING MATERIALS”
(Diretriz para Europa, Oriente Médio e África) • Contém “árvores de decisão” para formas farmacêuticas diferentes
2006: ICH Q8 “PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT”, parág. 2.4 CCS
2014: Farmacopeia dos Estados Unidos <1663> (Extraíveis) & Farmacopeia dos Estados
Unidos <1664> (Lixiviáveis)
2015: ICH M7: Impurezas reativas ao DNA nos produtos farmacêuticos
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
3. REQUISITOS REGULAMENTARES: O QUE?
ASPECTOS REGULAMENTARES – PARENTERAIS – LISTA NÃO EXAUSTIVA
<1999: 21CFR 211.94(a) “DRUG PRODUCT CONTAINERS AND CLOSURES”
...não reativos, aditivos, absortivos que alterem a segurança, identidade, potência, qualidade ou pureza
1999: “CONTAINER/CLOSURE SYSTEMS FOR PACKAGING
HUMAN DRUGS AND BIOLOGICS” (Orientações para a Indústria - FDA) • Classificação baseada na probabilidade de interação e via da ministração
2003: DIRETIVA DA COMISSÃO EUROPEIA 2003/63/EC, parág. 3.2.2.2 g)
• As informações sobre os sistemas de recipientes/fechamento fazem parte do
processo de autorização para comercializar
2005: “GUIDELINE ON PLASTIC IMMEDIATE PACKAGING MATERIALS”
(Diretriz para Europa, Oriente Médio e África)
• “Árvores de decisão” das informações a fornecer para formas farmacêuticas diferentes
2006: ICH Q8 “PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT”, parág. 2.4 CCS
2014: Farmacopeia dos Estados Unidos <1663> (Extraíveis) & Farmacopeia dos Estados Unidos
<1664> (Lixiviáveis)
2015: ICH M7: Impurezas reativas ao DNA nos produtos farmacêuticos
3. REQUISITOS REGULAMENTARES: O QUE?
PROBABILIDADE DE INTERAÇÃO = ALTA Componente da Embalagem - Forma Farmacêutica
NÍVEL DE PREOCUPAÇÃO PARA A VIA
DE MINISTRAÇÃO = ALTO
ENTÃO: 1. CERTIFICADO DAS ANÁLISES
- Testes dos COMPÊNDIOS
- Testes de ROTINA do CONTROLE DA QUALIDADE
2. DADOS ADICIONAIS DOS EXTRAÍVEIS/LIXIVIÁVEIS
P. ex. aerossóis para inalação (dosimetrado, nebulizador, spray nasal), injeção, suspensões
injetáveis
(Parenterais: seringas pré-carregadas, sacos intravenosos …), soluções/suspensões oftálmicas…
1999: “CONTAINER/CLOSURE SYSTEMS FOR PACKAGING
HUMAN DRUGS AND BIOLOGICS” (Orientações da FDA para a Indústria)
O “COMO” no Documento de Orientação da FDA
“Container Closure Systems for Packaging
Human Drugs and Biologics” de 1999
Pode NÃO corresponder mais aos requisitos atualizados (2015) da
FDA
Para testes e documentação para extraíveis/lixiviáveis
o NÃO APENAS avaliação de EXTRAÍVEIS => Considerando também os
ESTUDOS DOS LIXIVIÁVEIS!
Extraíveis
Lixiviáveis Lixiviáveis
Extraíveis
3. REQUISITOS REGULAMENTARES: O QUE?
“OUTROS” PRODUTOS FARMACÊUTICOS:
A PROBABILIDADE DE INTERAÇÃO É ALTA
OS TESTES COMPENDIAIS E.P. SÃO NECESSÁRIOS MAS NÃO SUFICIENTES.
REQUISITOS ADICIONAIS 1. TESTES da Farmacopeia da Europa
2. ESTUDOS DE EXTRAÇÃO
3. ESTUDOS DE INTERAÇÃO (INCLUSIVE ESTUDOS DE MIGRAÇÃO Parág. 5.1)
“GUIDELINE ON PLASTIC IMMEDIATE PACKAGING MATERIALS” (2005)
COMPONENTES CRÍTICOS para COMPORTAMENTO DE LIXIVIAÇÃO POTENCIAL:
Componentes do Sistema de Fechamento de Recipientes em contato com produto farmacêutico na formulação/dosagem.
Acondicionamento Primário ou Acondicionamento Imediato
p. ex. Primário: Tampa (frascos)
Êmbolo (seringas pré-carregadas)
Frasco (Vidro, COC, COP, PP,...)
Corpo (Vidro, COC, COP, PP,...)
Resíduos de pinos de Tungstênio (vidro da seringa pré- carregada)
Resíduos de cola, Silicone
Secundário: Capa de agulha
Rótulo (se necessário) ...
1. Introdução Aspectos Regulamentares
CONFIDENTIAL
2. ESTUDOS DE EXTRAÍVEIS
Qual é a FINALIDADE de um Estudo de Extraíveis?
“Perfil das Impurezas” dos Materiais o Identificação do Maior Número Possível de Compostos
o Identificação dos “Vilões” entre os Materiais
Avaliação Precoce dos Riscos
Permite Comparar Informações do Fornecedor com Dados Reais
Uso de soluções de Extração “Compatíveis” com técnicas de Rastreio: SOLVENTES LIMPOS
Identifica compostos que pode ser necessário Monitorar como Lixiviáveis o Toxicidade
o Concentração nos Materiais
o Risco para Migração
Não é um Passo Final na Avaliação da Segurança! 13
2. Estudos de Extraíveis
BORRACHA: INGREDIENTES BÁSICOS
ELASTÓMERO (Butílico: Bromobutílico/Clorobutílico): Material Base
• A Menor Permeabilidade
• As Ligações Cruzadas Mais Limpas
• A Mais Alta Resistência
EXCIPIENTE: Robustez, propriedades físicas (Argila, Talco, Carbonatos)
ANTIOXIDANTE: Proteção com elastómeros (p. ex. BHT, Irganox 1010)
AGENTE DE POLIMERIZAÇÃO: Ligação Cruzada (p. ex. S, S-donor, Fenol-formaldeído…)
ATIVADOR: para iniciar vulcanização (p. ex. ZnO + Ácido Esteárico)
ACELERADOR: acelera vulcanização (p. ex. carbamatos, sulfonamidas…)
OUTROS INGREDIENTES: pigmentos, estabilizadores, plastificantes, agentes de liberação … 14
2. Estudos de Extraíveis
O número de Lixiviáveis das borrachas em seringas pré-carregadas é determinado por:
• Formulação do Topo de Borracha
• Número de Ingredientes na Borracha
• Tipos de Ingredientes (tipo de vulcanização, tipo de AO, estabilizador ….)
• Borrachas Revestidas/Não Revestidas
• Composição do Medicamento/Produto farmacêutico (PM)
• Tipo de contato entre borracha e PM (p. ex. área da superfície exposta)
• Temperatura de Armazenamento
• Tempo de Armazenamento (Data de Vencimento)
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2. Estudos de Extraíveis
BORRACHA “VELHA”
BORRACHA “NOVA”
Diferenças nos Resultados de Extraíveis entre borracha VELHA e NOVA (extrato de isopropanol; análise cromatográfica gasosa/espectrometria de massa)
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2. Estudos de Extraíveis
Padrão Interno
BORRACHA REVESTIDA
BORRACHA NÃO REVESTIDA
Diferenças nos Resultados dos Extraíveis entre Borracha revestida e não revestida, para borracha da mesma classe (extrato de isopropanol; análise cromatografia gasosa/espectrometria de massa)
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2. Estudos de Extraíveis
VARIÁVEIS que poderão/irão ter impacto na Concepção do Estudo - Estudo de Extraíveis
Classificação e Requisitos Específicos do produto farmacêutico o Tabela 1 da Orientação C/C da FDA (1999)
o Árvore de decisão na Diretriz EMA (2005)
Composição do produto farmacêutico em contato com o sistema do composto
Tipo de contato entre produto farmacêutico e sistema o Acondicionamento primário
o Acondicionamento secundário (p. ex. capa de agulha, rótulo, ...)
Tipos de Materiais usados na fabricação do composto o P. ex. borracha Vs. poliolefina para sopro para envaze fechamento
Conhecimento da Composição dos Materiais (do fornecedor) o Aditivos, Catalisadores, Oligômeros, Corantes, ...
Usos dos Dados o Apenas para esta aplicação específica ou também para outros produtos farmacêuticos?
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2. Estudos de Extraíveis
Parâmetros a considerar em um Estudo de Extraíveis
Solventes de extração (diclorometano, hexano, isopropanol,
mistura de etanol e água para injeção, água para injeção ...)
Técnicas de extração (refluxo, Soxhlet, sonicação, unilateral ...)
Condições de extração (temperatura, tempo)
Relação de extração (material/superfície por volume)
Técnicas analíticas
• Técnicas de rastreio
• Análises direcionadas para compostos específicos
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2. Estudos de Extraíveis
Reflux
Headspace - CG/EM
Rastreio
CG/EM
Rastreio
UPLC/EM
Rastreio ICP/OES IC
COV Compostos Orgânicos Voláteis (normalmente massa
molecular < 200) o Resíduos de monômeros o Resíduos de solventes das etapas de produção o Resíduos de tratamentos com polímeros (p. ex. lavagem) o Produtos da desagregação de polímeros (pequenos)
Breakdown products
2. Estudos de Extraíveis
Reflux
Headspace - CG/EM
Rastreio
CG/EM Rastreio
UPLC/EM
Rastreio ICP/OES IC
COV COSV Compostos Orgânicos Semi-Voláteis (massa molecular < 650) o Lubrificantes o Plastificantes o Antioxidantes o Produtos da degradação de polímeros o Solventes com ponto de ebulição alto
2. Estudos de Extraíveis
Reflux
Headspace - CG/EM
Rastreio
CG/EM
Rastreio
UPLC/HRAM Rastreio
(LC/EM)
ICP/OES IC
COV COSV CONV Compostos Orgânicos Semi-Voláteis o Excipientes o Plasticadores o Antioxidantes o Agentes aderentes o ...
2. Estudos de Extraíveis
Reflux
Headspace - CG/EM
Rastreio
CG/EM Rastreio
UPLC/HRAM Rastreio
(LC/EM)
ICP/OES IC
COV COSV CONV ELEMENTOS
o Elementos o Metais pesados
o Quantitativos
2. Estudos de Extraíveis
Reflux
Headspace - CG/EM
Rastreio
CG/EM
Rastreio
UPLC/HRAM Rastreio
(LC/EM)
ICP/OES IC
COV COSV CONV
2. Estudos de Extraíveis
Seringas Pré-Carregadas
CORPO: Metais (pode não ser necessário estudá-los nos Estudos EXT, se houver disponível a composição do vidro, avaliação direta dos Estudos
LEA) Óleo de silicone os resíduos podem causar agregação de proteínas
Êmbolo de borracha: Normalmente, maior migração (inversa) quando houver contato com a
solução A migração será determinada por:
Solubilidade dos lixiviáveis na solução do produto farmacêutico Potencial difusão de compostos na solução, através da borracha Temperatura
Os COV, COSV e CONV pode causar problemas de segurança Os COV, COSV, CONV, óleo de silicone e alguns metais também podem
ser Reativos com produtos farmacêuticos reconstituídos: também potenciais problemas de desempenho e qualidade!
Além disso, pode ser necessário “checar” os íons ...
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2. Estudos de Extraíveis
Seringas Pré-Carregadas
• COLA para agulhas incorporadas: resíduos de cola podem desnaturar proteínas
• Resíduos de TUNGSTÉNIO: podem causar agregação de proteínas
• CAPA DA AGULHA: • Nenhum contato direto do produto farmacêutico com a capa da agulha • PORÉM: é possível a liberação de compostos (COV) voláteis e (COSV)
semi-voláteis da capa da agulha para a seringa pré-carregada! • Os COV e COSV também podem ser Reativos com produtos farmacêuticos
(vide o estudo de casos): além de problemas de desempenho e qualidade! • normalmente Nenhuma investigação de CONV, Metais e Íons é
necessária para a tampa da agulha.
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2. Estudos de Extraíveis
CONFIDENTIAL
3. ABORDAGEM DO LIMIAR PQRI – PODP
SCT: SAFETY CONCERN THRESHOLD (Limiar das Preocupações com Segurança)
“O limiar abaixo do qual uma lixiviação seria de dose suficientemente baixo e, portanto, uma preocupação insignificante para a segurança com os efeitos tóxicos
cancerígenos e não cancerígenos”
PQRI para OINDPs: SCT = 0,15 µg por dia
O SCT não é um limiar de controle, nem um TTC
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3. Abordagem do Limiar PQRI-PODP
AET: ANALYTICAL EVALUATION THRESHOLD (Limiar de Avaliação Analítica)
Traduzir SCT
em Limiares Analíticos para Estudos de Extraíveis
AET Considerando: • N°total de doses por embalagem • N°máx. de doses ministradas por dia
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3. Abordagem do Limiar PQRI-PODP
Classe I Classe II Classe III
Nível do limiar (µg por dia) 50 (a ser confirmado) 5 1,5
PQRI: LIMIARES SUGERIDOS PARA APLICAÇÕES PARENTERAIS E OFTÁLMICAS – estado atual
Classe I: classe de compostos que não são sensibilizadores, irritantes, genotóxicos nem cancerígenos. Classe II: classe de compostos que se sabe ou que se tem expectativa de terem propriedades sensibilizadoras ou irritantes, mas sem qualquer indicação de genotoxicidade ou cancerigenidade. Classe III: classe que se sabe ou que se tem expectativa de serem genotóxicos ou cancerígenos.
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3. Abordagem do Limiar PQRI-PODP
AET: ANALYTICAL EVALUATION THRESHOLD
(Limiar da Avaliação Analítica)
Exemplos:
Seringa Pré-Carregada contendo 1 dose
Ingestão Máxima Diária: 1 dose
Avaliação de Êmbolo de Borracha (peso: 2 g)
Proporção de Extração: 1 corpo de seringa é extraído para 5 ml de isopropanol (extração exaustiva)
EXTRAÍVEIS:
Limiar Classe I: 150 µg por dia: nível final do AET: 75 µg/êmbolo
Limiar Classe II: 5 µg por dia: nível final do AET: 2.5 µg/êmbolo
Limiar Classe III: 1,5 µg por dia: nível final do AET: 0,75 µg/êmbolo
31
3. Abordagem do Limiar PQRI-PODP
PFS
dose total
dose/day
Threshold AETEst.
êmbolopor µg 150Corpo
dose 1
diapor dose 1
diapor µg 150AET Est.:I Classe
êmbolopor µg 75 final AET
AET: ANALYTICAL EVALUATION THRESHOLD
Fórmula usada (vide as recomendações PQRI):
50% de incerteza para métodos de rastreio
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3. Abordagem do Limiar PQRI-PODP
Limiar (µg por dia) AET final (µg por êmbolo)
AET final (mg por Kg)
AET final (mg por L)
Classe I 150 75 37 15
Classe II 5 2,5 1,2 0,5
Classe III 1,5 0,75 0,37 0,15
Ulteriores cálculos levarão aos seguintes níveis de AET para as respectivas classes:
Peso do êmbolo: 2 g.
Prop. Extr.: 1 corpo / mL
33
3. Abordagem do Limiar PQRI-PODP
Resultados típicos de extração de exaustação de êmbolo de borracha
Resultado da Ext. Resultado da Ext.
mg/Kg de borracha
Resultado da Ext.
mg/L extraído µg/êmbolo
COMPOSTO Nº 1 0,1 0,25 0,5
COMPOSTO Nº 2 0,2 0,5 1
COMPOSTO Nº 3 1,25 3,13 6,3
COMPOSTO Nº 4 2 5 10
COMPOSTO Nº 5 0,4 1,0 2,0
COMPOSTO Nº 6 0,25 0,63 1,3
COMPOSTO Nº 7 13 32,5 65
COMPOSTO Nº 8 0,1 0,25 0.5
COMPOSTO Nº 9 27 67,5 135
COMPOSTO Nº 10 0,4 1 2
COMPOSTO Nº 11 0,1 0,25 0,5
COMPOSTO Nº 12 5,5 13,8 27,5
COMPOSTO Nº 13 32,5 81,3 163
COMPOSTO Nº 14 1,2 3 6
COMPOSTO Nº 15 0,35 0,88 1,8
34
3. Abordagem do Limiar PQRI-PODP
EXEMPLOS DE RESULTADOS CG/EM DE ESTUDOS DE EXTRAÍVEIS
Resultado Ext.
mg/L
Classe
Limiar por
Classe (µg por
dia)
AET por
Classe (mg/L)
COMPOSTO Nº 1 0,10 Classe I 75 15
COMPOSTO Nº 2 0,20 Classe I 75 15
COMPOSTO Nº 3 1,25 Classe III 0,75 0,15
COMPOSTO Nº 4 2,00 Classe I 75 15
COMPOSTO Nº 5 0,40 Classe II 2,5 0,5
COMPOSTO Nº 6 0,25 Classe I 75 15
COMPOSTO Nº 7 13,00 Classe II 2,5 0,5
COMPOSTO Nº 8 0,10 Classe III 0,75 0,15
COMPOSTO Nº 9 27,00 Classe I 75 15
COMPOSTO Nº 10 0,40 Classe II 2,5 0,5
COMPOSTO Nº 11 0,10 Classe III 0,75 0,15
COMPOSTO Nº 12 5,50 Classe I 75 15
COMPOSTO Nº 13 32,50 Classe III 0,75 0,15
COMPOSTO Nº 14 1,20 Classe I 75 15
COMPOSTO Nº 15 0,35 Classe II 2,5 0,5 35
3. Abordagem do Limiar PQRI-PODP
Conclusão da Avaliação do Limiar: Os Resultados da Extração Exaustiva indicam que - se saísse tudo - estes compostos seriam detectados como lixiviáveis acima dos respectivos níveis de limiar
Foram identificados compostos 3, 7, 9 e 13? Em alguns caso serão necessários maiores cuidados para uma identificação melhor
Serão necessários métodos analíticos para os compostos 3, 7, 9 e 13 serem validados para o posterior estudo da lixiviação
O intervalo de validação será diferente para os 4 compostos em função de: Nível de concentração do composto presente na borracha Diferentes classes dos respectivos compostos: O intervalo de validação deve sempre incluir o respectivo nível AET do composto correspondente, no mínimo
A presença de outros compostos pode ser monitorada (semi quantitativamente) no Estudo de Lixiviáveis, com metodologia de rastreio.
36
3. Abordagem do Limiar PQRI-PODP
CONFIDENTIAL
4. ESTUDOS DE LIXIVIÁVEIS
» Tentativa de avaliar a interação entre o produto farmacêutico e o sistema de fechamento do recipiente = LIXIVIAÇÃO
» SEGURANÇA: avaliação das consequências tóxicas potenciais
» Avaliação do impacto na QUALIDADE DO PRODUTO FARMACÊUTICO
» Enfoque na Quantificação dos COMPOSTOS “ALVO” Conhecimento dos Aditivos Poliméricos Utilizados
Validação da Embalagem dos Fabricantes dos Recipientes
Informações sobre Estudos de Extraíveis
» CONDIÇÕES DE “UTILIZAÇÃO SIMULADA” Tempo / Temperatura / Umidade de Armazenagem
Condições: Similares aos dos Estudos de Estabilidade
Formulação Farmacêutica como Solução de Contato
» MÉTODOS QUANTITATIVOS
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4. Estudos de Lixiviáveis
Produto Farmacêutico envelhecido cego
Produto Farmacêutico NA EMBALAGEM
Os picos diferencias podem ser atribuídos à interação do Produto Farmacêutico com a
Embalagem
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4. Estudos de Lixiviáveis
Técnicas analíticas utilizadas para LIXIVIÁVEIS
Técnicas similares às dos testes de extração, apenas
quantitativos: o Headspace CG/EM
o CG/EM
o LC/EM
o ICP
o IC
o Outros métodos específicos para lixiviáveis específicos ...
Se possível – além dos métodos validados – também realizar
sempre RASTREIO (vide a apresentação “Closing the Gap”): o Atribuição dos lixiviáveis inesperados
o Lixiviáveis reativos
o Em geral: procurar lixiviáveis que não constam como extraíveis
40
4. Estudos de Lixiviáveis
CONFIDENTIAL
5. CONCLUSÃO
ETAPA 1: COLETA DE INFORMAÇÕES SOBRES OS MATERIAIS UTILIZADOS
ETAPA 2: PLANEJAMENTO, REALIZAÇÃO E AVALIAÇÃO CUIDADOSAS DE ESTUDO DE EXTRAIBILIDADE
ETAPA 3: SELEÇÃO DOS COMPOSTOS ALVO SUJEITOS AO ESTUDO DOS LIXIVIÁVEIS
ETAPA 4: REALIZAÇÃO DE ESTUDO DOS LIXIVIÁVEIS EM “CONDIÇÕES DE UTILIZAÇÃO SIMULADA”
ETAPA 5: REALIZAÇÃO DE AVALIAÇÃO TOXICOLÓGICA DOS RESULTADOS DOS LIXIVIÁVEIS
5. CONCLUSÃO