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Telangiectasia Hemorrágica Hereditária Monografia de Conclusão de Residência Médica em Otorrinolaringologia - UFRJ.

Krishnamurti Sarmento Junior

2002

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Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

( Doença de Osler-Weber-Rendu )

1.Histórico

A doença hoje conhecida como Telangiectasia Hemorrágica Hereditária (THH) foi

descrita pela primeira vez pelo médico inglês H. Gamen Sutton em 1864 (Sutton, 1864). O

autor relatou um caso de sangramento nasal recorrente associado a “degenerações

vasculares”, mas atribuiu os achados ao estado de desnutrição do paciente. No ano seguinte,

Benjamin Guy Babington (Babington, 1865) publicou o segundo artigo sobre o assunto, no

qual notou a história familiar positiva para sangramentos nasais nestes pacientes e sugeriu

pela primeira vez o caráter hereditário da doença. “A ingestão de cerveja e acessos violentos

de raiva” foram os fatores precipitantes reconhecidos por Legg (Legg, 1876) para as epistaxes

recorrentes de um de seus pacientes com “múltiplos nevos”. Ele também notou a ocorrência

familiar da doença, mas não foi capaz de distinguí-la da hemofilia. Chari em 1887 e

Chauffadin em 1896 também incorreram no erro de classificar a doença como uma forma de

hemofilia.

Esse discernimento e conseqüente caracterização da THH como entidade nosológica

individual só surgiu nos trabalhos posteriores de outros três autores (Rendu, 1896; Osler,

1901; Weber, 1907), que basicamente definiram a doença pela tríade: múltiplas

telangiectasias, hemorragias recorrentes e ocorrência familiar. Rendu foi o primeiro a

distinguir a THH da hemofilia em 1896. Osler publicou sua descrição clássica da doença

cinco anos depois, no artigo entitulado “Sobre uma forma familiar de epistaxe recorrente com

múltiplas telangiectasias da pele e mucosas”. O inglês Frederick Parkes Weber sucedeu-o na

descrição minuciosa das manifestações clínicas em toda uma família com epistaxes

recorrentes. Por suas valiosas contribuições, esses autores foram homenageados com o

epônimo da doença (Doença de Osler-Weber-Rendu), termo até hoje muito utilizado *.

* Na literatura a ordem em que os nomes dos 3 pesquisadores aparece varia bastante. Alguns autores preferem

citá-los em ordem cronológica de publicação, denominando a síndrome de Rendu-Osler-Weber. Outros utilizam

Osler-Rendu-Weber, porém o mais utilizado e oficialmente aceito pela Organização Mundial de Saúde é

Síndrome de Osler-Weber-Rendu, talvez por reconhecimento à importância da obra de Osler na caracterização

da síndrome. A abreviação “OWR Disease” ou ainda “ORW Disease” também são bastante utilizadas, mas não

se usa a sigla “ROW”. O primeiro gene envolvido com a gênese da doença a ser identificado recebeu a sigla de

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O nome Telangiectasia Hemorrágica Hereditária (THH) foi cunhado por Hanes em

1909 **

, que também foi o primeiro a descrever os achados histopatológicos (Hanes, 1909),

quando ainda era um residente no Hospital Johns Hopkins. Em 1970, Janhke avaliou as lesões

cutâneo-mucosas à luz da microscopia eletrônica (Jahnke, 1970) contribuindo enormemente

na compreensão da fisiopatologia da doença.

O caráter hereditário da doença, há muito já conhecido, foi comprovado em 1994 com

a identificação do locus do primeiro gene envolvido na gênese da doença, em trabalhos

publicados simultaneamente (inclusive no mesmo periódico, porém independentes) por

McDonald e colaboradores (da Universidade de Michigan) e Shovlin e colaboradores (do

Hammersmith Hospital, em Londres). Nos dois anos seguintes, outros dois genes foram

identificados como implicados no surgimento da doença, comprovando a heterogeneidade

genética da síndrome. Johnson e colaboradres identificaram um segundo locus para a doença

no cromossomo 3, enqüanto Vincent e colaboradores isolaram o terceiro e último gene

identificado até o momento no cromossomo 12.

Com estas descobertas, as investigações sobre a THH no campo da genética

intensificaram-se sobremaneira. Investiga-se, dentre outras linhas de pesquisa, a possibilidade

OWR1 (utilizando a ordem mais freqüente dos nomes). O nome Weber deve ser pronunciado com som de “V”,

como insistia o próprio autor, apesar de ser nascido e criado na Inglaterra.

** Em inglês, a grafia do termo apresenta algumas variações. O mais utilizado é “Hereditary Hemorrhagic

Telangiectasia”, mas alguns autores escrevem “haemorrhagic” e outros utilizam “teleangiectasia”. A sigla HHT

também é muito utilizada em publicações. Vale ressaltar que, a rigor, a lesão propriamente dita é denominada de

“telangiectasis” (telangiectase em português), cujo plural é “telangiectases” (telangiectases em português). O

processo de formação da lesão é que é chamado de “telangiectasia” (com a mesma grafia em português). No

entanto a forma purista do termo vem caindo em desuso, sendo as lesões comumente referidas como

telangiectasia(s).

Foto original do artigo de Osler:

“Sobre uma forma familiar de

epistaxe recorrente com múltiplas

telangiectasias da pele e

mucosas”, de 1901.

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de um marcador genético que permita o diagnóstico precoce da doença, as características de

cada gene envolvido na determinação do fenótipo expresso e as futuras possibilidade da

terapia genética.

2.Epidemiologia

A incidência da THH no mundo é motivo de certa controvérsia. Alguns estudiosos do

assunto defendem a tese de que a síndrome é, na verdade, mais freqüente do que se calculou

inicialmente, uma vez que tende a ser sub-diagnosticada pelo desconhecimento dos médicos

atendentes. Em um dos primeiros trabalhos sobre o perfil epidemiológico da THH, Tuente

estimou a incidência da doença no mundo em 1~2 casos para cada 100.000 pessoas, o que

ainda é aceito e citado por muitos autores até hoje.

Está comprovado, contudo, que em certas regiões da Europa observa-se uma taxa bem

maior, com um número acentuado de famílias acometidas. Em 1992, Porteous e

colaboradores percorreram todas as clínicas do norte da Inglaterra e encontraram 79 pacientes

portadores da síndrome em uma população de 3,1 milhões de habitantes. Isso equivale a dizer

que a prevalência da doença no norte da Inglaterra é de no mínimo 1 : 39.216 (Porteous,

1992). Na ilha dinamarquesa de Fyn, Vase e colaboradores relatam uma prevalência de

1:3.500 (Vase, 1986). Já em Haut-Jura, uma região de 300 Km2 no leste da França, Plauchu e

colaboradores encontraram 120 pacientes com THH em 42 famílias diferentes, com uma

prevalência calculada de 1 caso para cada 2351 habitantes (Plauchu, 1980).

Em um estudo posterior, foi demonstrado que as pessoas afetadas pela síndrome no

vale de Valserine em Haut-Jura viviam naquela região há pelo menos 10 gerações, todos com

algum grau de parentesco. Bideau e colaboradores (1992) traçaram a árvore genealógica

destes indivíduos até chegar a um grupo de 16 casais índices que viveram no início do século

XVIII. Os autores concluem que o casal que sofreu a mutação inicial geradora da doença

“endêmica” naquela região remonta a 4 gerações anteriores, aproximadamente em meados do

século XVII.

Mas não é só na Europa que a prevalência da doença tem sido calculada em razões

maiores do que o imaginado. Nas Ilhas Leeward (no Caribe) a taxa encontrada por Jesserun e

colaboradores foi de 1:5.155 (Jesserun, 1993). Nos trabalhos mais recentes sobre a

epidemiologia da THH, Guttmacher e colaboradores insistem na tese que a doença é mais

freqüente do que se imaginava. A prevalência da síndrome no estado de Vermont (no nordeste

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dos Estados Unidos) foi calculada em 1:16.500 e os autores acrescentam que não há motivos

para acreditar que esta é uma taxa atípica, estando provavelmente próxima à real incidência da

doença no mundo.

Ao contrário da controversa freqüência da doença, é consenso afirmar que a

distribuição da THH é igual para ambos os sexos. Apesar da predominância na raça

caucasiana, há relatos da doença em todas as raças, incluindo asiáticos, árabes e africanos.

Em relação à mortalidade por complicações da doença, vários autores calculam esta

taxa em pouco abaixo de 10%, de modo que a longevidade dos pacientes é de modo geral

pouco afetada pela doença. Peery calculou a mortalidade por complicações da THH em 8%

(Peery, 1987), ao passo que Stecker e Lake relataram morte por epistaxe severa em 2~4% dos

casos (Stecker, 1965). Em um levantamento de 212 casos coletados da literatura, Fritz-Hugh

calculou a mortalidade da THH em 4%.

3.Patologia

A primeira descrição histológica da doença foi feita por Hanes, em 1909 (Hanes,

1909), que estudou a pele de pacientes com a doença (por ele denominada de telangiectasia

hemorrágica hereditária) e observou uma proliferação e dilatação de vasos submucosos, além

da ausência de capilares.

Os trabalhos de Jahnke (1970), utilizando a microscopia eletrônica, evidenciaram

ausência de fibras elásticas em torno das arteríolas acometidas e a falta de uma camada

Sketch do artigo original de

Hanes, 1909.

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contínua de músculo liso envolvendo estes vasos. Além disso, o autor descreveu a

vacuolização no citoplasma do endotélio e fibras musculares.

Mas foi só em 1990, com os trabalhos de Braverman e colaboradores (Braverman,

1990) é que se obteve um panorama mais preciso do surgimento e evolução dessas lesões do

ponto de vista histopatológico. Analisando as telangiectasias sob microscopia ótica e

eletrônica em vários estágios de sua evolução, foi observado que o achado mais precoce na

formação das telangiectasias é a dilatação das vênulas para diâmetros de 1~2 mm, com a

formação de infiltrado monocitário ao seu redor. Em seguida observa-se a dilatação das

arteríolas com perda de suas fibras elásticas. A medida que os vasos dilatam-se, desaparecem

os capilares entre eles, formando assim as telangiectasias cutâneas e mucosas características

da doença.

Enqüanto Jahnke e Braverman acreditavam que a membrana basal, endotélio e junções

intercelulares dos vasos envolvidos estariam intactos, trabalhos mais recentes têm

demonstrado a presença de múltiplas membranas basais aberrantes em torno das vênulas, já

nos estágios iniciais de formação das lesões. Da mesma forma, foram evidenciados defeitos

nas junções intercelulares do endotélio e uma degeneração na camada de fibras musculares

em torno das arteríolas (Römer, 1992).

O mesmo mecanismo fisiopatológico de formação das telangiectasias cutâneo-

mucosas pode explicar a formação de lesões maiores, como as fístulas/malformações artério-

venosas encontradas no pulmão, trato gastrointestinal e cérebro de alguns pacientes com

THH. No caso do cérebro, o tipo de lesão vascular causada pela síndrome pode variar de

pequenas telangiectasias a grandes malformações arteriovenosas, passando pela formação de

aneurismas. Por tratar-se de lesões localizadas, acredita-se que o surgimento da lesão dependa

de um fenômeno desencadeante qualquer, tal como um processo trombótico ou de reparação

local.

Acredita-se que o trauma local, seja pela manipulação ou pelo próprio atrito com o ar,

desencadeie o sangramento das telangiectasias. Um conjunto de fatores, tais como a falta da

resistência capilar, a deficiência de fibras elásticas, a degeneração das fibras musculares das

arteríolas (impedindo a vasiconstrição local), os defeitos nas junções intercelulares do

endotélio e a fragilidade do tecido perivascular levam ao agravamento e prolongamento do

sangramento. Harrison chamou a atenção para o fato de que o sangramento sempre tem

origem na face da telangiectasia voltada para a mucosa, nunca o sangue extravasando para o

tecido subjacente, o que pode significar que o problema esteja realmente na falta de proteção

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oferecida pelo epitélio respiratório que recobre as lesões. As telangiectasias da pele raramente

sangram, provavelmente devido a barreira protetora do epitélio escamoso queratinizado.

4.Aspectos Genéticos e Biomoleculares

A THH é uma doença de caráter autossômico dominante com alto grau de penetrância,

estimado em 97% (Porteous, 1992). Os indivíduos afetados são heterozigotos. A forma

homozigota é considerada incompatível com a vida*. O aconselhamento genético dos

indivíduos afetados deve informar que existe uma chance de 50% dos descendentes nascidos

vivos serem portadores da síndrome. Em 15 a 20% dos casos, no entanto, não há história

familiar positiva (Peery, 1987). Presume-se que nestes casos a doença tenha origem em

mutações espontâneas (cuja taxa é estimada em 2~3 x 10-6

). Outra explicação para a falta de

história familiar pode estar em um fenômeno (não muito comum) denominado atavismo, que

consiste na possibilidade da síndrome pular uma geração e reaparecer na seguinte.

Acredita-se que a THH seja caracterizada por uma heterogeneidade genética, ou seja,

genes em loci (posições) e cromossomos diferentes podem ser responsáveis por expressar o

fenótipo da doença em pacientes diferentes. Essa hipótese está fundamentada no estudo

genético de diferentes famílias com THH, nas quais foi possível a identificação de genes

distintos como implicados em sua patogênese. O ponto em comum entre esses genes é que

todos eles parecem codificar proteínas relacionadas ao mecanismo de ação de uma

determinada citocina: o Fator Transformador de Crescimento TGF- ). O TGF- está

diretamente envolvido no crescimento, reparo, diferenciação e remodelamento dos vasos

sanguíneos.

Até o momento três genes diferentes foram identificados como responsáveis pela

THH, cada um em uma linhagem diferente de famílias acometidas. O primeiro gene a ser

mapeado (McDonald, 1994; Shovlin, 1994) encontra-se no braço longo do cromossomo 9

(9q33-34). O locus foi nomeado “OWR1” (em alusão aos autores Osler-Weber-Rendu). Esse

gene codifica a endoglina, uma glicoproteína de membrana do endotélio vascular de 180 kD

* Existe um único relato de caso de um paciente que parece ser homozigoto (Muller, 1978). O autor e

colaboradores estudaram 87 casos de THH em 6 gerações de uma família árabe no deserto do Saara. Devido ao

grande número de casamentos cosangüíneos, identificou-se um paciente aparentemente homozigoto. Ambos os

pais deste paciente tinham THH. Ele casou com 4 mulheres diferentes (nenhuma delas com a síndrome) e teve

13 filhos, todos com a doença. De acordo com a lei de Bayes, a chance desse indivíduo ser homozigoto é de

99,975%.

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que é expressa em grandes quantidades nas células endoteliais, especialmente nas membranas

de arteríolas, vênulas e capilares. Ela funciona como receptor para o TGF- nessas células e

também é conhecida como receptor tipo I do TGF- Mais de 20 tipos diferentes de mutações

nesse gene em particular já foram identificados, todos levando à THH aparentemente por

tornar o gene não funcionante, isto é, por deixar de codificar a endoglina (McAllister, 1994).

Outro gene que codifica outro receptor para o TGF- (receptor tipo II) também já foi

implicado como responsável pela THH (Johnson, 1995). Ele foi mapeado no braço curto do

cromossomo 3 (3p22).

O terceiro locus para a THH foi encontrado no braço longo do cromossomo 12

(designado HHT3). Ele codifica a Activin-Like Receptor Kinase (ALK-1), cujo papel exato

ainda está sendo investigado, mas parece tratar-se de um receptor homólogo aos receptores

serotoninérgicos expresso basicamente nas células endoteliais. Até agora 14 mutações foram

identificadas nesse gene, todas levando a genes “nulos”, isto é, incapazes de codificar a ALK-

1 (Vincent, 1995).

Trabalhos recentes vêm tentando estabelecer uma relação entre as manifestações

clínicas da doença e o genótipo que a determina. A teoria de que cada mutação determinante

da doença (genótipo) apresentaria peculiaridades clínicas próprias (fenótipos característicos)

surgiu da observação de que em uma mesma família todos os portadores da síndrome

apresentavam sintomas muito semelhantes.

Resultados preliminares apontam para o gene do cromossomo 12 como sendo o mais

comum (Byahatti, 1997) e estando mais associado a telangiectasias e epistaxes recorrentes,

ao passo que o 9q33-34 estaria mais associado a malformações pulmonares e do sistema

nervoso central (Allister, 1994).

5.Diagnóstico

Apesar dos avanços na identificação dos loci genéticos responsáveis pela síndrome,

abrindo a possibilidade para o desenvolvimento de marcadores moleculares que permitam o

diagnóstico precoce e preciso da doença, este continua sendo eminentemente clínico. A tríade

descrita há mais de 1 século (epistaxes/telangectasias/ocorrência familiar) ainda permite um

diagnóstico confiável e relativamente simples, baseando-se apenas na história clínica e exame

físico.

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Para os casos duvidosos pode ser útil aplicar os critérios diagnósticos para THH

estabelecidos pelo comitê científico da HHT Foundation Institute em 1999, conhecidos como

critérios de Curaçao.

Critérios de Curaçao (1999)

Critérios:

1. Epistaxe Sangramentos nasais recorrentes e espontâneos

2. Telangiectasias Múltiplas, em regiões características:

Lábios

Cavidade oral

Dedos

Nariz

3. Lesões Viscerais Tais como:

Telangiectasias gastrintestinais (com ou sem

sinais de sangramento)

MAV’s pulmonares

MAV’s do SNC (cerebrais ou espinhais)

4. História Familiar Parente de 1o grau com THH de acordo com

estes critérios.

O Diagnóstico de THH é:

Definitivo Se 3 critérios estão presentes.

Possível / Supeito Se 2 critérios estão presentes.

Improvável Se menos de 2 critérios estão presentes.

Ainda para os casos duvidosos, alguns diagnósticos diferenciais devem ser

considerados. As telangiectasias cutâneas idiopáticas são de ocorrência em idade mais

avançada e não se acompanham de sangramentos por não afetarem a mucosa do trato

respiratório ou digestivo. Outro diagnóstico diferencial importante é a Síndrome CREST

(Calcinosis, Raynaud phenomenon, Esophagus hymotility, Sclerodermia, Telangectasias),

uma variação da esclerodermia caracterizada por calcinose cutânea, fenômeno de Raynaud,

alterações da motilidade esofagiana, esclerodactilia e telangiectasias. Esta síndrome pode

ocasionalmente apresentar ocorrência familiar. As telangiectasias cutâneo-mucosas são

morfologicamente indistinguíveis daquelas da THH. Hemorragia digestiva por sangramento

de telangiectasias gastrointestinais já foi descrito na síndrome CREST, mas em geral o

sangramento não é a manifestação que predomina no quadro clínico como na THH. A

presença das outras manifestações clínicas bem como a detecção de anticorpos anti-

centrômeros é típica da síndrome e permite uma diferenciação relativamente simples da THH.

Outra doença que deve ser afastada é a síndrome de Ataxia-Telangiectasia, uma

síndrome complexa com anormalidades neurológicas, imunológicas, endocrinológicas,

hepáticas e cutâneas, cujos aspectos clínicos mais proeminentes são a ataxia cerebelar

progressiva, as telangiectasias óculo-cutâneas, a doença sino-pulmonar crônica, uma elevada

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incidência de processos malignos e imunodeficiência humoral e celular variável. As

telangectasias nesta síndrome, no entanto, surgem em idade pré escolar e, diferente da THH,

as sinusites e pneumonias recorrentes é que chamam atenção ao invés das epistaxes.

As discrasias sangüíneas também devem ser descartadas de rotina. Tipicamente os

pacientes com THH apresentam função trombocitária e provas de coagulação normais,

embora haja raros casos descritos na literatura de associação com a Doença de von

Willebrand (Ahr, 1977). A observação de uma família com doença de von Willebrand tipo

IIA e THH levou Iannuzzi e colaboradoes (Iannuzzi, 1991) a investigar uma possível

correlação entre as duas doenças. Um estudo de “genetic linkage” entre as duas entidades foi

conduzido, concluindo não haver ligação genética entre elas.

É comum o desenvolvimento de anemia crônica nestes pacientes, devidos aos

sangramentos freqüentes, com níveis de ferro sérico e ferritina baixos e transferrina alta.

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6.Manifestações Clínicas

A THH pode afetar vários órgãos diferentes: olhos, nariz, pele, pulmões, cérebro, trato

gastrointestinal e trato genito-urinário. As manifestações da doença são geralmente

secundárias ao sangramento, incluindo epistaxe, lágrimas sanguinolentas, hematúria,

hemoptise, hemorragia digestiva e hemorragia intracraniana.

O sintoma mais comum da doença é a epistaxe recorrente, acometendo cerca de 90%

dos casos, de modo que o otorrinolaringologista é na maioria das vezes o primeiro médico que

os pacientes procuram.

A tabela abaixo mostra os órgãos mais acometidos pelas lesões vasculares da THH,

com base em um apanhado de várias publicações sobre o assunto.

Órgãos mais afetados na THH

Nariz 68~100% Em ordem de freqüência:

1) Septo

2) Corneto inferior

3) Vestíbulo nasal

4) Assoalho da fossa

5) Corneto médio

6) Mucosa nasal posterior

Pele ~ 75% Em ordem de freqüência:

1) Face (63%)

2) Mãos e Punhos (37%)

3) Tórax (8%)

4) Pernas (3%)

5) Pés (2,7%)

6) Abdome (2,7%)

7) Costas (2,4%)

8) Pescoço (2,4%)

Cavidade Oral 58~79% Em ordem de freqüência:

1) Língua

2) Lábios

3) Gengiva

4) Palato

5) Mucosa jugal

6) Orofaringe

Trato Gastrintestinal 13~44%

Pulmão 14~30%

Olhos 16~35% Em ordem de freqüência:

1) Retina

2) Conjuntiva

Cérebro 5~15%

Plauchu (1989) talvez tenha sido o autor que melhor detalhou a distribuição das lesões

vasculares dentre os diversos órgão acometidos. Ele estudou as manifestações clínicas da

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doença em 324 pacientes da região de Haut-Jura, na França, onde a prevalência da THH é

muito alta. Abaixo uma tabela modificada dos resultados descritos pelo autor.

Detalhamento da distribuição de telangiectasias mucocutâneas ao

longo do corpo (n = 324)

Área envolvida % de pacientes com

lesão nesta área.

Média do número de

telangiectasias em cada área.

Lábios 39 5

Nariz 37 6

Mãos / Punhos 37 34

Língua 33 7

Região malar 31 8

Orelhas 13 6

Palato 13 5

Torax 8,3 6,2

Testa 5 4

Gengivas 5 3

Braço / Ante-braço 4,3 5

Pálpebras 4,3 1,5

Queixo 3,7 11

Mucosa jugal 3,7 1

Pernas 3 3

Pés 2,7 5

Abdome 2,7 2,7

Costas 2,4 4,6

Pescoço 2,4 2

Couro cabeludo 2,2 2

Conjuntiva 1,2 7

Assoalho da boca 1 15

Adaptado de Plauchu et al, Am J Med Genet, 32(3):291-7, 1989, pág.293

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Manifestações Nasais

A epistaxe é sem dúvida a manifestação clínica mais comum da THH, estando

presente em cerca de 90% dos casos, em freqüência e intensidade variadas. Além de ser a

mais comum, é também o sinal mais precoce da doença na maioria dos casos, podendo surgir

10 a 30 anos antes das telangiectasias cutâneas. Isso deve ser levado em conta ao se investigar

um caso de epistaxe recorrente.

Em torno de 50% dos pacientes com THH já apresentaram algum episódio de

sangramento ao completar 10 anos de idade e 80~90% já são sintomáticos antes de chegar aos

20 anos (Aassar, 1991; Guttmacher, 1995). Existem casos relatados, embora mais raros, de

início de sangramento nasal após os 60 anos.

Em um estudo retrospectivo com 68 pacientes com a síndrome, a idade de início dos

sangramentos variou de 5 a 52 anos, com média de 12 anos. Em apenas 3 casos as epistaxes

começaram após os 30 anos, sempre relacionadas com um evento que acarreta grandes

alterações hormonais, tais como gravidez, climatério ou oforectomia. Neste mesmo estudo a

freqüência das epistaxes variou de 1 a 45 episódios por mês, com média de 2 sangramentos

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por semana. A duração de cada episódio variou de 1 minuto a 1 hora, com tempo médio de

7,5 minutos.

Em outro estudo (Plauchu, 1989) com 324 pacientes, estabeleceu-se uma correlação

entre freqüência e severidade dos sangramentos, isto é, os pacientes que sangravam um maior

número de vezes eram os mesmos a apresentar os sangramentos mais graves. Neste estudo

observou-se também que cerca de 12% dos pacientes apresentavam mais de um episódio de

sangramento por dia.

Em relação ao horário do dia em que a epistaxe é mais freqüente, não há dados

estatísticos mais sólidos sobre o assunto, mas vários autores mencionam a predileção pelo

horário noturno.

A história natural da doença no que concerne a intensidade / gravidade dos

sangramentos nasais é objeto de alguma controvérsia. Vários autores relataram que em suas

experiências pessoais a severidade da epistaxe costuma aumentar a medida que o paciente

envelhece. Aassar e colaboradores, em uma casuística de 68 pacientes, apresentaram dados

com significância estatística correlacionando o aumento da gravidade das epistaxes (conforme

avaliação subjetiva do paciente) com o envelhecimento, mas não conseguiu validar os dados

na correlação da freqüência das crises com a idade. Séries de casos maiores, no entanto,

contestam este dado, afirmando que a intensidade das epistaxes parece ser constante em 45%

dos casos, crescente em 25% e decrescente nos 30% restantes.

Calcula-se que apenas 10~30% dos pacientes com THH necessitarão de

hemotransfusões ao longo da vida. A mortalidade por sangramento nasal na THH é estimada

em cerca de 4% (Aassar, 1991).

Age (Years)

100

75

50

25

0

) % ( s t n e i t a P

25 50 75 100

Porcentagem de pacientes com história de

epistaxe em relação à idade de início.

Adaptado de Plauchu et al, Am J Med Genet,

32(3):291-7, 1989, pág.293

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Alguns fatores são identificados como agravantes ou desencadeantes das epistaxes nos

pacientes com THH. Os mais importantes são a gravidez e o climatério, provavelmente

devido à flutuação dos níveis de estrogênio na mucosa nasal. Ações comumente citadas pelos

pacientes como precipitando epistaxes são abaixar a cabeça, espirrar e correr. O estresse

emocional também é muito citado. Observa-se também uma certa variação sazonal, com

aumento na freqüência das crises no inverno, que os pacientes atribuem à baixa umidade.

Pacientes com rinite alérgica associada invariavelmente pioram dos sangramentos durante o

inverno, por coçar, assoar o nariz e espirrar constantemente.

O uso de anticoncepcionais orais já foi citado como um fator de alívio / diminuição

das crises de epistaxe (Haitjema, 1996).

Fatores Desencadeantes / Agravantes das Epistaxes

Ações: Curvar-se para frente

Correr

Espirrar

Coçar o nariz

Assoar o nariz

Variações nos níveis de hormônios sexuais: Puberdade

Menopausa (Cirúrgica ou Fisiológica)

Gravidez

Hábitos dietéticos: Álcool

Medicamentos: AINE’s

Anti-coagulantes

Anti-agregantes plaquetários

Outros fatores: Estresse psicológico

Mudanças de temperatura

Umidade do ar

Associação com rinite alérgica

É comum o desenvolvimento de anemia crônica nestes pacientes, com níveis de ferro

sérico e ferritina baixos e transferrina alta.

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Tratamento da Epistaxe na THH

Existem diversas possibilidades terapêuticas para o controle da epistaxe em pacientes

portadores de THH, porém nenhuma até agora mostrou-se curativa. O objetivo do tratamento

nestes pacientes tem sido reduzir a freqüência e severidade das crises pelo maior período de

tempo possível. Por isso, o primeiro passo para um tratamento bem sucedido é sempre o

esclarecimento do paciente da condição crônica de sua doença. Este deve ser apresentado às

opções terapêuticas, bem como as suas vantagens e desvantagens.

É importante notar que o tipo de abordagem escolhida dependerá não só das

peculiaridades clínicas de cada caso (sexo, idade, comorbidades, localização das

telangiectasias, intensidade e freqüência das epistaxes, etc) como também do impacto

subjetivo da epistaxe na vida de cada portador da síndrome. Na maioria dos casos, as

epistaxes não representam risco de vida para os pacientes com THH, o que nos levaria a

concluir, em uma análise superficial, que um tratamento mais invasivo deveria ser evitado a

todo custo. Não obstante, os sangramentos nasais, mesmo quando de intensidade leve ou

moderada, têm um profundo impacto na vida social, familiar e laborativa dos portadores da

síndrome. A completa imprevisibilidade das crises (que muitas vezes interrompem uma festa,

um jantar, uma aula, uma reunião de negócios ou ainda um encontro amoroso), aliada à

sensação de impotência em controlar ou prevenir o sangramento geram grande ansiedade e

frustração nos pacientes, podendo levar à depressão e desvios de personalidade. Nas palavras

de um dos pacientes de Osler, perpetuadas pelo autor: “Eu tenho o hábito de sangrar até a

morte todos os dias da minha vida”. Em um estudo retrospectivo com 68 pacientes portadores

da síndrome, 28% dos pacientes consideraram que os sangramentos tinham pouco ou nenhum

impacto sobre suas vidas, 54% declararam que as epistaxes incomodavam mas não eram

proibitivas para o trabalho ou atividades diárias gerais; e 18% descreveram as crises como

incapacitantes, independente da gravidade objetiva das mesmas.

Desta forma, é preciso também individualizar o tratamento de acordo com a influência

subjetiva da doença na vida de cada paciente, ponderando o risco/benefício de uma

terapêutica mais ou menos invasiva.

Não há até a presente data nenhum ensaio clínico randomizado comparando as

diferentes formas de tratamento. São obstáculos para a realização destes estudos as casuísticas

reduzidas (devido à baixa freqüência da doença na população) e a falta de parâmetros bem

estabelecidos para classificar a severidade das epistaxes e o sucesso do tratamento.

Page 17: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 17

Formas de Tratamento da Epistaxe na THH

Medidas Locais:

Tamponamento

Estrogênio tópico

Medicamentos Sistêmicos:

Estrogênio

Ácido Aminocapróico

Controle Vascular:

Ligadura arterial

Embolização

Cauterização:

Elétrica

Química

Cirurgia a Laser:

CO2

Nd-YAG

Argônio

KTP

Pulse dye

Cirurgias:

Dermoseptoplastia

Retalho miocutâneo

Retalho microvascular livre

Enxerto de tecido epitelial cultivado

Fechamento das narinas (Cirurgia de Young)

Radioterapia:

Radiação

Braquiterapia

Medidas mais exóticas sem fundamentação teórica ou resultados consistentes, tais

como o uso de veneno de cobra, infltração com vitamina K ou ainda injeção intramuscular de

leite de vaca já foram descritas na literatura, mas só valem a pena ser citadas a título de

curiosidade.

A) Tamponamento

Em geral, medidas locais não invasivas, tais como pressão local e tamponamento

devem ser usadas apenas na fase aguda da epistaxe, pois elas não provaram apresentar

qualquer benefício a longo prazo (Byahatti, 1997). O tamponamento deve sempre ser feito

com material absorvível ou com balão. Materiais que requerem remoção posterior, tais como

gazes ou tamponamento em dedo de luva, causarão invariavelmente sangramento na retirada,

devido ao atrito sobre as telangiectasias.

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Krishnamurti Sarmento Junior 18

Em 1949, Christian publicou o caso de um paciente acompanhado conjuntamente com

Osler que apresentava um quadro sugestivo de THH com acometimento hepático e epistaxes

freqüentes. O paciente criara uma espécie de bolsa tubular de borracha que colocava no nariz

e à qual ele adaptou um tubo que ia até sua boca. Toda vez que sangrava, ele inflava a

borracha assoprando pelo tubo e fechava a saída do ar com os dentes. Dessa forma bloqueava

o sangramento por meio de um engenhoso tamponamento anterior até controlar a epistaxe.

Neste caso, o próprio paciente chegou à conclusão que o tamponamento por meio de balão é

uma das melhores opções quando alguma medida local de controle se faz inevitável.

É sempre importante lembrar da necessidade de antibioticoterapia profilática durante a

vigência do tamponamento.

B) Estrogênio

A estrogenioterapia tem sido uma opção terapêutica bastante controversa. O

estrogênio tem a propriedade de induzir uma metaplasia do epitélio respiratório do nariz

(epitélio colunar ciliado) para um epitélio escamoso queratinizado. Com esta transformação,

as telangiectasias estariam recobertas por uma camada mais espessa de células e com isso

mais protegidas, prevenindo o trauma local direto e o atrito destas com o ar, diminuindo dessa

forma o sangramento. Além dessa propriedade, investigações histológicas indicaram que o

estrogênio também é capaz de aumentar a estabilidade do epitélio e do tecido conectivo

perivascular, o que também contribuiria na prevenção de sangramentos. Schiff e Burn

conseguiram demonstrar um aumento no conteúdo de mucopolissacarídeos tanto na parede

das arteríolas quanto no tecido conectivo perivascular logo após a administração de estrogênio

em hamsters, macacos e seres humanos normais. O estrogênio teria ainda ação a nível

ultraestrutural: Menefee e colaboradores, com base em estudos de microscopia eletrônica de

biópsias da mucosa nasal de 8 pacientes com THH antes e após a estrogenioterapia,

comprovaram um desaparecimento das lesões endoteliais após o uso do hormônio.

O estrogênio oral no tratamento da epistaxe em pacientes com THH foi proposto pela

primeira vez por Koch e colaboradores ainda em 1952, e em seguida experimentado por

Harrison no início da década de 70, que considerou os resultados satisfatórios em uma

amostra de 60 pacientes em um estudo não controlado (Harrison, 1982). McCaffrey e

colaboradores apresentaram em 1977 um estudo que revelava redução de 50% na freqüência

de sangramentos nasais com o uso da droga em um seguimento de 6 meses (McCaffrey,

1977).

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Krishnamurti Sarmento Junior 19

Entretanto, o único estudo duplo-cego randomizado sobre o assunto, conduzido por

Vase e Lorenzen em 22 pacientes com THH, mostrou resultados semelhantes entre o

estrogênio oral e placebo. Foi utilizado valerato de estradiol (Progynon®) na dose de 2 mg

duas vezes ao dia continuamente para homens e em ciclos de 21 dias para mulheres em idade

fértil. Eles não conseguiram comprovar redução da freqüência e intensidade dos sangramentos

entre o grupo usando estrogênio e o grupo controle, bem como não foi caracterizada

metaplasia significativa (com base em estudo de biópsias dos lábios antes e após o tratamento

em ambos os grupo).

Se a eficácia do estrogênio é controversa, os efeitos adversos são bem estabelecidos e

incluem náuseas, ganho de peso, metrorragias, perda do libido, atrofia testicular, ginecomastia

e doenças tromboembólicas. Dessa forma a aderência ao tratamento não costuma ser muito

boa, principalmente em pacientes do sexo masculino devido aos efeitos feminilizantes da

droga. Blackburn sugeriu que por esses motivos a estrogenioterapia estaria mais indicada para

as mulheres no período pós-menopausa, quando os efeitos colaterais seriam menos notados.

Aassar e colaboradores chamam ainda atenção para o fato que o aumento do risco de doenças

tromboembólicas é especialmente grave nos pacientes que possuem malformações arterio-

venosas pulmonares, pois aumentaria o risco de êmbolo paradoxal e acidente vascular

encefálico. Dessa forma o autor propõe a investigação cuidadosa e a restrição do uso de

hormônio na presença de lesões pulmonares.

Na tentativa de reduzir os efeitos colaterais do estrogênio, Richtsmeier e colaboradores

propuseram um tratamento com estrogênio e progesterona combinados, baseados na

comprovação da presença de receptores para ambos os hormônios nas telangiectasias de pele

e mucosa dos pacientes com a síndrome, mas não nos mesmos tecidos de indivíduos normais.

Os autores trataram 4 pacientes com acetato de megestrol e acetato de medroxiprogesterona

com boa resposta (Richtsmeier, 1984). Em outro trabalho semelhante, Van Cutsem e

colaboradores afirmam ainda que os efeitos da terapia combinada dura por meses após a

interrupção do tratamento; e que pacientes com THH apresentando hemorragia digestiva

também obtêm controle dos sangramentos com este esquema terapêutico (Van Custem, 1990).

Alguns autores advogam ainda o uso do estrogênio tópico (creme de estriol –

Mestriol®, Ovestrion

®), que teria menos efeitos colaterais com as mesmas vantagens de

metaplasia local. No entanto, devido a alta absorção da dorga, talvez não haja muita diferença

nos níveis séricos em relação ao tratamento sistêmico e a aplicação na fossa nasal nem sempre

é cômoda para o paciente.

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Krishnamurti Sarmento Junior 20

C) Ácido Aminocapróico

O ácido aminocapróico é um potente inibidor do sistema fibrinolítico. Em doses

baixas, ele bloqueia a conversão do plasminogênio em plasmina, que agiria como uma enzima

com grande poder fibrinolítico. Administrado por via oral ou parenteral, o ácido

aminocapróico provou-se eficaz no controle de sangramentos refratários de pacientes

cirúrgicos e do trato genitourinário.

O seu uso na THH até o momento está limitado ao relato de 2 casos na literatura.

Foram administradas inicialmente doses de 1,0~1,5 grama duas vezes ao dia, reduzida no

intervalo de 1 mês para 1 grama uma vez ao dia, mantida continuamente por mais de 1 ano.

Em ambos houve uma melhora significativa, tomando-se como parâmetro o aumento nos

níveis séricos de hemoglobina e uma diminuição na freqüência dos sangramentos nasais e

gastrointestinais. O tempo de seguimento foi de 15 meses (Saba, 1994).

Efeitos colaterais da medicação incluem náusea, caimbras, diarréia, hipotensão,

vertigem, sinusite, rash cutâneo, mialgia, fadiga, rabdomiólise, insuficiência renal e trombose

arterial.

O uso do ácido aminocapróico na forma tópica também já foi utilizado para o controle

de epistaxes com sucesso, mas não em pacientes com THH (Jash, 1973).

O ácido ciclocapróico também já foi utilizado, apresentando melhor tolerabilidade,

porém com eficácia questionável. Ainda não há todavia um ensaio clínico controlado ou

dados sobre possíveis efeitos colaterais do uso prolongado da medicação.

D) Ligadura Arterial

A ligadura arterial é um recurso antigo e ainda muito usado em alguns casos de

epistaxe grave, principalmente em caráter de urgência. O procedimento é realizado sob

anestesia geral, com o paciente minimamente estabilizado.

A decisão do vaso a ser ligado deve preferencialmente ser corroborada por uma

arteriografia, principalmente para a ligadura da artéria maxilar interna. Em uma situação de

emergência, pode-se realizar a ligadura sem estudo contrastado, partindo do princípio que os

sangramentos da região superior da pirâmide nasal são em gearal provenientes das artérias

etimoidais e os sangramentos posteriores da artéria maxilar interna.

O acesso às artérias etimoidais é ganho através de uma incisão próxima ao epicanto

medial. A região periorbital é retraída e os vasos são identificados ao longo da sutura

frontoetimoidal. Os vasos podem ser ligados com clips ou cauterizados.

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Krishnamurti Sarmento Junior 21

O acesso à artéria maxilar interna é obtido por meio de uma maxilectomia à Caldwell-

Luc, seguida da remoção da parede posterior do seio maxilar. Em geral observa-se então

múltiplos vasos no tecido adiposo, que são ramos da maxilar interna. Procede-se a ligadura

destes vasos com hemoclips. As principais complicações são sensação de dormência na boca

e sinusite.

Não havendo o controle desejado do sangramento após a ligadura da artéria maxilar

interna ou na impossibilidade técnica de fazê-lo, pode-se optar pela ligadura da carótida

externa. Entretanto trata-se de uma medida agressiva e sem garantias de sucesso, devido à

extensa circulação colateral local.

Em pacientes com THH a ligadura arterial mostrou-se eficaz em reduzir o

sangramento apenas a curto prazo e ipsilateral ao procedimento, sem exercer nenhum efeito

sobre o lado contralateral. Alguns casos de epistaxe volumosa refratária ao tamponamento

foram controlados, mas sem impacto na freqüência e severidade das epistaxes a médio e

longo prazo. Isso se deve à rápida formação de circulação colateral local.

Dessa forma o papel da ligadura arterial no controle da epistaxe de pacientes com

THH reduz-se a situações de urgência em casos selecionados em que outros métodos

falharam. O uso como procedimento eletivo mostrou-se ineficaz e está sendo abandonado.

Além disso a ligadura impede o uso posterior de técnicas de embolização.

E) Embolização

A embolização em pacientes com THH foi utilizada em um número limitado de casos

na literatura, com resultados excelentes a curto prazo porém desanimadores a longo prazo.

O procedimento tem início sempre como uma angiografia bilateral das artérias

carótida interna e externa. Em seguida realiza-se o cateterismo seletivo das artérias que

irrigam as fossas nasais, buscando observar pequenos focos de dilatação e estase do contraste

que caracterizam as telangiectasias, ou ainda o extravasamento de contraste se na vigência de

sangramento ativo. Uma vez identificadas as artérias que irrigam as telangiectasias, procede-

se a embolização seletiva ou super-seletiva das mesmas. A completa oclusão dos ramos

arteriais não é mandatória para um bom resultado, uma vez que a embolização desencadeia

trombose local.

Na tentativa de minimizar as complicações, antes da injeção da substância embolizante

injeta-se lidocaína. Qualquer déficit transitório neurológico ou visual que apareça com após a

injeção de lidocaína pode tornar-se permanente com a embolização, que então não é feita

naquele ponto. Se esta medida não suscitar nenhum efeito colateral, assume-se que a

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Krishnamurti Sarmento Junior 22

embolização é segura. Procede-se então com a injeção de uma solução de partículas de álcool

polivinil com contraste iodado, até que o vaso não se opacifique mais com o contraste.

São vantagens da embolização o fato de se poder repetir o procedimento se necessário

e a possibilidade de futuramente realizar outras técnicas mais invasivas tais como a ligadura

arterial.

Em um trabalho que avaliou 108 pacientes com epistaxes de diversas etiologias

tratadas com embolização, incluindo 16 casos de epistaxes graves em pacientes com THH,

Elden e colaboradores obtiveram sucesso a curto prazo em 100% dos casos. A longo prazo,

entretanto, apenas 25% dos pacientes com THH mantiveram-se com os sangramentos

controlados, um resultado muito ruim comparado aos 90% de sucesso das embolizações no

controle das epistaxes de todas as outras etiologias (tempo médio de follow up de 2 anos e 4

meses). Os autores destacam ainda que os resultados para os portadores de THH foram

igualmente insatisfatórios tantos nas embolizações realizadas em caráter de urgência (30% de

sucesso a longo prazo) quanto nas eletivas (17% de sucesso a longo prazo). Acredita-se que o

resultado ruim a longo prazo seja pelo ressurgimento das telangiectasias a partir da circulação

colateral. Além de transitório, o ressurgimento dos sangramentos pode ser súbito e intenso.

Kendall e colaboradores apresentaram o caso de um paciente que manteve-se 2 meses sem

epistaxes após uma microembolização para em seguida apresentar sangramento profuso que

levou-o ao óbito (Kendall, 1977).

Os riscos da embolização incluem ainda dor facial crônica, edema facial, necrose da

pele, hematomas no local de punção arterial, oclusão da artéria retiniana e acidentes

vasculares encefálicos.

F) Radioterapia / Braquiterapia

A radioterapia como opção terapêutica no controle da epistaxe da THH foi aventada

na década de 50 nos trabalhos de Stewart e Sammon. Ela era aventada para casos graves, em

especial na falha do tratamento cirúrgico. Tinha como incovenientes a necrose local,

perfuração septal e o risco de malignização. Até o início da década de 70 alguns autores ainda

defendiam a radioterapia como uma opção válida. No entanto este método esta caindo em

desuso por apresentar resultados pouco convincentes e muitos riscos ao paciente.

O uso da radiação na THH, entretanto, ainda é discutido na forma de braquiterapia.

Em 1993, Pohar e colaboradores apresentaram uma casuística de 43 pacientes com a síndrome

tratados com braquiterapia (Pohar, 1993). Foram inseridos cateteres com Irídio192

. As doses

de radiação variaram entre 0,16 e 0,63 Gy/h, sendo calculadas por densitometria

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Krishnamurti Sarmento Junior 23

computadorizada de modo a cobrir toda a mucosa. O tempo de recorrência de epistaxes

significativas com o tratamento foi de 6 meses a 14 anos, com média de 24 meses. A única

complicação relatada foi a perfuração septal em 4 casos. Não existem muitas outras

publicações sobre o assunto e a braquiterapia permanece como uma modalidade de tratamento

que necessita de maiores pesquisas.

Page 24: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 24

G) Cirurgia a Laser

O princípio da laserterapia é a coagulação das telangiectasias através da absorção da

energia canalizada no raio pelos vasos displásicos.

Vários tipos de laser já foram utilizados no tratamento das epistaxes de pacientes com

THH, permitindo um bom controle na freqüência e intensidade dos sangramentos, em

particular nos casos menos graves. Nenhum tipo, no entanto, mostrou-se curativo.

Ainda não há consenso quanto ao laser mais eficaz, principalmente devido à falta de

critérios objetivos que definam o que é um tratamento bem sucedido e de estudos

comparativos com uma casuística maior. O conhecimento das propriedades de cada tipo de

laser, entretanto, é fundamental para que se compreenda melhor seus mecanismos de ação e

suas peculiaridades no tratamento.

Laser Comp. de

onda - nm

Espectro de

Onda

Área Alvo

Potência

Penetração

Vantagens Desvantagens

CO2 10600 Infravermelh

o

0,4~0,8 mm

1~2 Watts

0,8~1,4 cm

- Muito difundido, portanto mais testado e mais

disponível para uso.

- Corta e vaporiza o tecido mais do

que coagula, propiciando

sangramentos. - Uma vez sangrando, a sessão tem

de ser interrompida.

- Age em grande profundidade, aumentando as chances de

perfuração septal.

- Não permite acesso a telangiectasias mais posteriores.

Nd:YAG 1064 Infravermelh

o

2,5 mm

7~8 Watts

4~6 mm

- Maior poder de penetração.

- Cria área de fibrose 3~4 vezes mais profunda que o

Laser de Argônio, o que o

tornaria mais eficaz para cauterizar vasos

submucosos

- Maior risco de sangramento devido a maior poder de

penetração. - Menor controle sobre o grau de

penetração, maior risco de

perfuração septal.

Argônio 488~514

Visível

(Azul-

esverdeado)

1 mm ~ 2 cm

2 ~ 2,5

Watts

1 ~ 2 mm

- Fácil acesso a regiões

posteriores.

- Funciona melhor para

telangiectasias de tamanho pequeno ou médio, com resultado

pior nas grandes.

- Pode-se aplicar o laser em ambos os lados em uma mesma sessão,

mas a possibilidade de perfuração

não está afastada.

KTP 532

Visível

(Verde-

esmeralda)

0,8 ~ 2 mm

4 ~ 6 Watts

0,3 ~ 2 mm

- Permite acesso a regiões posteriores.

- Rápida cicatrização, com

poucas crostas.

- Menos difundido, poucos dados.

Pulse Dye 585 Visível

5 mm

7 J/cm2

~ 1 mm

- Não necessita de anestésico

local. - Ambos os lados podem ser

tratados ao mesmo tempo

sem risco de perfuração.

- Só permite acesso a

telangiectasias anteriores - Os trabalhos de maiores

casuísticas não apresentam

resultados tão animadores, mas alguns autores garantem que com

um número maior de sessões o resultado é bom.

Ben-Bassat e colaboradores são creditados como os primeiros a utilizarem o laser no

tratamento da THH, em 1978. Eles utilizaram o laser de CO2. Apesar de dados com taxas de

sucesso muito variáveis, parece haver um certo consenso atualmente na literatura que o laser

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Krishnamurti Sarmento Junior 25

de CO2 é o que apresenta os piores resultados dentre todos os tipos. A explicação para esse

fato está em suas características físicas. Por agir sobre uma área muito reduzida a cada

aplicação, o laser de CO2 tem como ação principal o corte e a vaporização do tecido, ao invés

da coagulação. Seu comprimento de onda de 10.600 nm (mesmo utilizado a uma potência

baixa de 1~2 W), propicia uma penetração profunda no tecido aplicado. Além disso sua ação

é sobre o tecido como um todo, não havendo pico de absorção da energia pelos vasos

sangüíneos, aumentando assim os riscos de sangramento. E uma vez deflagrado sangramento

a sessão tem de ser interrompida, pois o laser só pode ser aplicado sobre uma superfície seca.

Devido à estrutura do aparelho, em alguns modelos o acesso do feixe de laser às porções mais

posteriores do septo fica muito dificultado. Mesmo assim trata-se de um laser bastante

difundido e mais disponível em centros menores por servir a vários propósitos, de modo que

quando disponível não deve ser descartado como opção terapêutica.

O laser de Potássio-Titanil-Fosfato (KTP Laser ou KTP/532) é um laser no estado

sólido que produz um feixe com comprimento de onda de 532 nm, dentro do espectro visível

para o olho humano e de coloração verde-esmeralda. Sua utilização no tratamento de

telangiectasias foi descrita primeiramente por Levine, em 1989. O KTP é ligeiramente melhor

absorvido pela hemoglobina que o laser de argônio. A técnica de aplicação usa uma potência

de aproximadamente 4 a 6 watt. Sua área de dispersão é intermediária entre o laser CO2 e o

ND:YAG laser. A cada aplicação do feixe de laser, este age sobre um campo com o diâmetro

entre 0,8 e 2,0 mm. Como o laser de CO2 age sobre uma área muito menor, ele é considerado

basicamente um laser que corta e evapora o tecido, ao contrário do Nd:YAG laser que

dispersa sua ação sobre uma área bem maior e por isso é considerado um laser basicamente

coagulante. Já o KTP laser tem propriedades intermediárias.

Um cabo de fibra ótica de quartzo de 600 m pode ser adaptado ao aparelho para

viabilizar o acesso do feixe a regiões mais posteriores da fossa nasal. A visão da região a ser

coagulada pode ser obtida por meio de microscópio ou ótica. A ponta do cabo que emite o

feixe de laser deve ser mantida a uma distância de aproximadamente 1 cm da região alvo.

Deve-se proceder um movimento circular durante a ablação, começando da periferia em

direção ao centro da lesão. Essa técnica diminui o risco de “perfuração” inadvertida da

telangectasia, lesando o tecido normal subjacente. Em sua casuística com 11 pacientes

tratados com KTP laser, Levine e colaboradores obtiveram uma melhora na freqüência e

intensidade das epistaxes em todos os casos (seguimento de 3 a 16 meses). Siegel e

colaboradores apresentaram uma casuística de 16 pacientes submetidos a ablação das

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Krishnamurti Sarmento Junior 26

telangectasias nasais com KTP laser que não necessitaram de nenhum outro tipo de

intervenção por um período médio de 11,7 meses.

O Argônio, assim como o KTP, está no espectro de ondas visíveis para o olho humano

e é absorvido por tecidos pigmentados. O laser de Argônio tem comprimento de onda

variando de 488 a 514 nm, de coloração azul-esverdeada. O foco de ação do feixe de laser vai

de 1 mm a 2 cm e a energia ideal para o procedimento varia de 2 a 2,5 W, em pulsos com

intervalos de 0,2 segundos. Seu poder de penetração é de 1 a 2 mm de profundidade. O

trabalho com a maior casuística no uso do laser de Argônio em pacientes com THH obteve

redução de 80% na freqüência das epistaxes a curto prazo (menos de 1 ano) porém com

redução a longo prazo de apenas 36%. Os pacientes necessitam de anestesia tópica com

vasoconstritor para o procedimento. O feixe pode ser transmitido por uma fibra de quartzo, o

que viabiliza o acesso a lesões mais posteriores da mucosa nasal.

Parkin e Dixon (Parkin, 1985) apresentaram 21 casos submetidos à coagulação com

laser argônio em que obtiveram resultados considerados por eles positivos em 20 pacientes. O

resultado costuma ser melhor na coagulação de telangiectasias de tamanho pequeno a médio.

O laser pode ser aplicado em ambos os lados em uma mesma sessão, mas a possibilidade de

perfuração septal não está afastada. Em geral uma a duas sessões são suficientes para

resultados positivos, podendo-se optar por repetir o procedimento regularmente em intervalos

maiores (anualmente, por exemplo).

O laser de Neodímio-YAG (Nd:YAG) está na zona de infra-vermelho. Ele é menos

absorvido por tecidos pigmentados e assim tem um maior poder de penetração no tecido que o

Argônio e o KTP, atuando em até 6 mm de profundidade. A zona de inflamação e fibrose do

Nd:YAG é 3~4 vezes mais profunda que a do laser de Argônio, com uma área de alvo de

2,5mm de diâmetro (geralmente configurado para uma potência de 7 a 8 W, no mode de pulso

contínuo). Essa propriedade o faz mais adeqüado para agir no plexo de vasos submu1cosos

onde se encontram as telangiectasias nasais. O laser de Nd:YAG atravessaria o sangue e

agiria diretamente sobre a parede dos vasos displásicos. Por outro lado, sua ação mais

profunda o torna mais propício a lesar o septo, evoluindo com necrose e perfuração. A técnica

de aplicação é semelhante a do KTP Laser. Os primeiros autores a descreverem o uso do

Nd:YAG laser na THH foram Shapsay e Oliver em 1984, quando relataram um resultado

positivo em 5 de 6 pacientes tratados, com um seguimento que variou de 6 a 9 meses. Três

anos mais tarde foi a vez de Kruger e colaboradores apresentarem uma casuística de 19

pacientes tratados com o Nd:YAG laser. Em um follow up de 4 anos, os autores não tiveram

nenhuma complicação do procedimento, com melhora do quadro em 16 pacientes. Justamente

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Krishnamurti Sarmento Junior 27

nos 3 pacientes com epistaxes mais severas não foi notada melhora significativa. Em 1988,

Illum e Bjerring obtiveram resultados positivos em 8 de 11 pacientes. Byahatti e

colaboradores (1997) também notaram os piores resultados nos pacientes com doença mais

grave (dos 3 pacientes com epistaxes graves, 2 não apresentaram melhora com o tratamento;

ao passo que dos 17 pacientes com doença leve ou moderada, 15 obtiveram resultados bons

ou excelentes).

Em um estudo comparativo de Siegel e colaboradores que mediu a eficácia de cada

modalidade de Laser pelo intervalo entre as sessões, o Laser Nd:YAG parece ser o mais

eficaz, com um período médio de controle entre as sessões de 16,3 meses, seguido do KTP

com 11,7 meses e por último o CO2 com 4,5 meses. Parker e Dixon também apontam o laser

Nd:YAG como mais eficaz.

O Pulse Dye Laser (PDL) tem um comprimento de onda de 585 nm com uma área

alvo de 5 mm de diâmetro. A densidade da energia produzida pelo laser deve ser configurada

para 7J/cm2. A duração do pulso é de 450 microsegundos. Não há necessidade do uso de

anestésico tópico. Os pacientes referem apenas uma rápida “picada” a cada pulso do laser.

Também não há dor após o procedimento. Cada telangiectasia deve receber de 1 a 3 pulsos

para permitir uma coagulação eficaz, que pode ser notada através do enegrecimento da lesão.

Ambos os lados do septo podem ser tratados em uma mesma sessão sem risco de perfuração.

O sangramento em geral obriga a interrupção do procedimento uma vez que não é possível

controlá-lo com o laser. Também não é possível até o momento acessar as porções posteriores

das fossas nasais com o aparelho.

O pico de absorção da oxihemoglobina é no comprimento de onda de 577 nm. No

entanto, foi demonstrado em pesquisas experimentais subseqüentes que o comprimento de

onda “ideal” para a absorção pelos vasos sangüíneos seria o de 585 nm. Análises em modelos

calculados por computador determinaram os valores de energia necessária e intervalo dos

pulsos. Porém, mesmo utilizando esses valores “ideais”, os resultados com o PDL não têm

sido tão bons quanto os de outros tipos de laser como o Argônio e o Nd-Yag, já tendo até

sido taxado de ineficaz (Haye, 1992). Seus adeptos argumentam, no entanto, que isto se deve

Telangiectasias de corneto inferior antes e depois da coagulação com IAG laser. Ao lado o aparelho que

permite alcance das telangiectasias mais posteriores.

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Krishnamurti Sarmento Junior 28

ao fato de serem necessárias um mínimo de 3 sessões para se obter um resultado positivo (em

média 6 sessões), além da casuística ainda ser reduzida. O intervalo entre as sessões deve ser

no mínimo de 8 semanas (Harries, 1997).

Os instrumentos utilizados durante um procedimento com laser de qualquer tipo, tais

como espéculos nasais e pinças baionetas, devem ser de aço ebonizado. De um modo geral

ambas as fossas nasais podem ser coaguladas em um mesmo procedimento, com maior ou

menor risco de perfuração de acordo com o laser utilizado. Também de forma geral, o

sangramento leva à interrupção da sessão. Aliás a remoção de crostas antes do procedimento,

a fim de permitir o exame da fossa nasal e identificar as telangiectasias a serem cauterizadas,

não raramente leva a sangramento profuso que inviabiliza o procedimento. Desse modo, a

preparação do paciente de modo a permitir a visão da mucosa nasal pode ser bastante

trabalhosa e deve ser levada em conta para minimizar tentativas frustradas.

Vários autores utilizam tamponamentos absorvíveis após o procedimento. As sessões

com laser podem ser realizadas a nível ambulatorial, não necessitando da internação do

paciente. Outra vantagem do uso do laser é a possibilidade de associação com outras opções

terapêuticas. Pacientes já submetidos à septodermoplastia podem beneficiar-se de uma

posterior coagulação a laser, assim como pacientes já submetidos ao laser não deixam de ser

canditados a futuros procedimentos cirúrgicos. Siegel e colaboradores relataram o controle

das epistaxes com sessões de laser de 2 pacientes já submetidos à septodermoplastia.

Tecnologia de Ponta: O plasma de Argônio

Trata-se de uma nova opção para hemostasia utilizada com sucesso em cirurgias

abertas do trato gastrintestinal e da árvore traqueobrônquica que agora chega às mãos do

otorrinolaringologista. O plasma de argônio consiste em uma corrente elétrica de alta

freqüência através do gás argônio ionizado (plasma), que passa da ponta do aplicador à

superfície do tecido sem contato direto. O efeito coagulante é mais intenso na região do tecido

de maior condutância elétrica. Dessa forma é possível tratar até mesmo lesões com

sangramento ativo. Além disso, a penetração da corrente é pequena (1~2 mm), diminuindo o

risco de lesão à cartilagem septal. Não se observa carbonização ou vaporização do tecido e os

resultados preliminares têm sido bastante promissores.

Page 29: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 29

H) Septodermoplastia

A septodermoplastia (ou dermoseptoplastia ou ainda simplesmente dermoplastia) é o

atual padrão-ouro para o tratamento da epistaxe em pacientes com THH, por apresentar os

melhores resultados a longo prazo, principalmente nos casos de epistaxe grave.

A cirurgia foi primeiro descrita por Saunders, em 1960 (Saunders, 1960). Desde então

vários autores propuseram modificações à técnica original, de modo que atualmente existem

inúmeras pequenas variações na forma de executar o procedimento, embora o princípio da

cirurgia mantenha-se o mesmo.

O princípio da septodermoplastia é o de que as telangiectasias nasais sangram por

estarem muito expostas a traumas locais e ao atrito com o ar. A mucosa nasal, com seu

epitélio respiratório ciliado, não oferece proteção adeqüada às angiodisplasias, que se rompem

com facilidade. Uma vez “protegidas”, ou seja, recobertas por um enxerto, elas estariam

menos vulneráveis a rupturas traumáticas e com isso sangrariam menos.

A cirurgia consiste na remoção da mucosa comprometida (em geral a mucosa do

septo) com uma cureta, seguida da cobertura da área cruenta com um enxerto. A intenção da

substituição da mucosa pelo enxerto não é a de eliminar as telangiectasias, pois sabe-se que

elas ressurgirão na região curetada, mas sim recobrir as lesões com um tecido mais resistente

que diminua a chance de injúria e impeça dessa forma o sangramento.

A área de mucosa a ser curetada depende da distribuição das telangiectasias, podendo

estar restrita ao septo ou ainda incluir o assoalho da fossa nasal e os cornetos. É importante

planejar o quanto de mucosa será retirado antes do procedimento, para adequar a retirada do

enxerto ao tamanho da área a ser recoberta (pode-se optar por diferentes regiões doadoras do

enxerto de acordo com a necessidade de um enxerto maior ou menor). Da mesma forma, a

localização e extensão da mucosa a ser curetada pode determinar a necessidade de um acesso

que permita uma visão mais ampla da fossa nasal. A rinotomia lateral na septodermoplastia

como forma de se obter um campo amplo para uma curetagem mais eficiente foi descrita por

Whicker and Lake em 1972 e é preferida por alguns autores (Whicker, 1972). Muitos

entretanto ainda realizam a curetagem por via endonasal (através do vestíbulo nasal com o

auxílio de espéculos). Outros preferem rebater a cartilagem alar. Seja qual for o acesso, a

curetagem deve ser sempre cuidadosa e delicada. É fundamental preservar o pericôndrio para

manter o suprimento sangüineo ao enxerto e evitar necrose ou perfuração septal.

Depois de recobrir a região cruenta com o enxerto, sutura-se sua borda anterior à fossa

nasal com fio absorvível (alguns autores suturam também as bordas posteriores) e coloca-se

um tampão anterior em dedo de luva. O tampão é mantido em geral por um período de 7 a 14

Page 30: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 30

dias, para garantir a aderência do enxerto (embora alguns trabalhos descrevam a retirada com

3~4 dias). Outra forma de acomodar o enxerto é envolvê-lo no tampão em dedo de luva e

posicionar ambos ao mesmo tempo, para então suturar as bordas anteriores do enxerto na

fossa nasal. É importante lembrar a necessidade da antibioticoterapia profilática para sinusite

enqüanto for mantido o tamponamento.

Na casuística de Saunders, o criador do procedimento com mais de 100 pacientes com

THH submetidos a septodermoplastia, houve um decréscimo significativo na freqüência e

intensidade das epistaxes em 75% dos casos. A média de sucesso na literatura em geral é um

pouco menor, ficando em torno dos 65% (Ulso, 1983). O procedimento diminui a freqüência

e severidade dos sangramentos por mais de 6 meses de acompanhamento, além de aumentar

os níveis de hemoglobina sérica. Vale ressaltar que mesmo nos pacientes em que o

procedimento foi considerado como bem sucedido não houve cura, mas sim redução no

número e severidade das epistaxes. A média de tempo em que estes pacientes permaneceram

sem procurar um atendimento médico de urgência devido a sangramento é de 1 a 2 anos.

A septodermoplastia é o procedimento com melhores resultados, mas é também o

tratamento de maior morbidade de todos. As desvantagens da cirurgia, além da possibilidade

de insucesso, são a formação freqüente de crostas e a obstrução nasal (devido à descamação

da pele do enxerto). O surgimento de odor desagradável pode ser outra seqüela incômoda e

difícil de contornar.

Os fracassos com a septodermoplastia costumam ser secundários à cobertura

inadeqüada da região curetada pelo enxerto, seja pela colocação de um enxerto curto demais,

pelo posicionamento incorreto do mesmo ou ainda pelo encurtamento do enxerto ao longo do

tempo, descobrindo as telangiectasias. Em alguns casos, pode ocorrer o crescimento das

angiodisplasias através do enxerto, atingindo novamente a superfície interna das fossas nasais

e levando à recidiva dos sangramentos.

A reoperação da septodermoplastia é possível e está indicada em alguns casos,

principalmente naqueles em que a falta de enxerto sobre as telangiectasias parece ser a causa

do insucesso. Alguns pacientes só apresentaram resultados positivos após o segundo

procedimento. Outros procedimentos tais como coagulação a laser e embolizações podem ser

utilizados em conjunto ou após a septodermoplastia. A rigor, ambas as fossas nasais podem

ser operadas em um único tempo cirúrgico, mas alguns autores preferem realizar o

procedimento em dois tempos separados (com intervalo mínimo de 6 semanas) para diminuir

o risco de perfuração septal. A realização da septodermoplastia unilateral também é uma

opção para os casos em que os sangramentos severos têm sempre origem em um mesmo lado.

Page 31: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 31

Nos casos de pacientes com perfuração septal, as casuísticas revelam que a cirurgia pode ou

não obter o fechamento da perfuração, sem relação direta com a melhora dos sintomas.

A escolha da região doadora e do material do enxerto são duas questões que merecem

destaque. O enxerto mais comumente utilizado é a pele obtida por meio de dermátomo (split-

skin graft). As regiões doadoras mais comuns são a região glútea ou face interna das coxas.

Estas são regiões doadoras amplamente difundidas na cirurgia plástica. A utilização de

enxerto de pele nas fossas nasais, no entanto, traz alguns problemas no pós-operatório, pois o

epitélio queratinizado sofre constante descamação que causa obstrução nasal freqüente e odor

fétido, obrigando os pacientes a lavar as fossas nasais com solução salina várias vezes ao dia.

Drettner & Svensson (1983), baseados em um seguimento de 13 pacientes operados,

argumentam que esses sintomas são mais incômodos nos primeiros 6 meses mas tendem a

diminuir com o tempo. Além disso, alguns autores criticam o split-skin graft por ser fino

demais e não oferecer proteção suficiente que compense o procedimento.

Siegel e colaboradores (Siegel, 1991) relataram um melhor resultado com enxertos de

mucosa jugal (média de 24,4 meses sem necessidade de reintervenção em 5 pacientes) em

relação aos enxertos de pele de região glútea e face interna da coxa (12,3 meses sem

reintervenção em 7 pacientes). Outra vantagem da mucosa jugal é evitar a descamação, odor

fétido e obstrução nasal que comumente acompanha o enxerto de pele, além de apresentar

uma espessura ligeiramente maior. Por outro lado, o enxerto de pele permite a obtenção de

uma quantidade maior de tecido, o que por vezes é necessário para recobrir todas as

telangiectasias.

Para reduzir os efeitos desfavoráveis do enxerto de pele, Laurian e colaboradores

utilizaram enxertos de tecido amniótico (Laurian, 1972). Apesar da casuística reduzida, o

resultado parece ser promissor, pois o tecido não ocasiona odor fétido ou descamação,

levando à melhora importante da obstrução nasal. Todavia o enxerto de tecido amniótico é

caro e em teoria aumenta os riscos de infecção local. Além do uso como enxerto propriamente

dito, o tecido aminiótico também pode ser utilizado como excelente hemostático durante a

cirurgia, que tende a ser bastante sangrante. Devido às suas propriedades anti-fibrinolíticas, a

colocação do tecido amniótico sobre a superfície sangrante por alguns minutos propicia um

rápido controle do sangramento. Um resultado semelhante pode ser obtido com pó de

colágeno.

Aliás, não só a septodermoplastia como todos os procedimentos cirúrgicos que serão

descritos a seguir que envolvem a curetagem da mucosa nasal são muito sangrantes e

necessitam via de regra de transfusão sangüínea. A perda sangüínea média é de 2 a 4 litros,

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Krishnamurti Sarmento Junior 32

sendo em geral maior para as cirurgia com acesso externo e com uso de retalhos. Cada

paciente recebe uma média de 5 unidades de concentrado de hemácias por cirurgia. Outros

artifícios utilizados para diminuir o sangramento per-operatório são o uso de gazes

umidecidas em solução de cocaína a 5% por 10 minutos antes do início da cirurgia e a

infiltração da mucosa com solução de adrenalina a uma concentração de 1:80.000.

Em geral o sangramento profuso per-operatório cede sem maiores dificuldades após o

posicionamento do enxerto e tamponamento.

I) Retalhos Cutâneos, Miocutâneos e Microvasculares

Com base no mesmo princípio da dermoseptoplastia, porém visando criar uma

cobertura mais substancial sobre as telangiectasias, foi descrito o uso de retalhos faciais na

cobertura das regiões curetadas. Laurian e colaboradores apresentaram em 1984 um trabalho

com 7 pacientes com THH submetidos a cirurgias com vários tipos de retalhos faciais

cutâneos e miocutâneos. Strauss e colaboradores também relataram no ano seguinte bons

resultados com as mesmas técnicas.

Os retalhos miocutâneos e cutâneos mais utilizados são os da região frontal e

nasolabial. O retalho nasolabial pode ser levantado de um único lado ou simetricamente de

ambos os lados, em tamanho suficiente para recobrir o assoalho e parede lateral das fossas

nasais. Para os casos de retalho unilateral, é necessário criar uma passagem através do septo

até a fossa nasal contralateral (em alguns casos pode ser utilizada a própria perfuração septal

que muitos destes pacientes já apresentam). Alguns autores descrevem a interdigitação dos

retalhos de cada lado no assoalho da fossa nasal. Cada retalho deve ter de 7 a 9 cm de

comprimento por 1,5 a 2 cm de largura. A região doadora do retalho é facilmente reparada

através de um lifting invertido da pele da face seguido de sutura primária.

Já o retalho de região frontal é geralmente obtido da região mediana. O retalho

miocutâneo leva a vascularização das artérias supratrocleares. Ele é rodado 180o e é então

disposto sobre o septo previamente curetado. O fechamento da região doadora é feito com

sutura primária, com resultados estéticos regulares. Na impossibilidade de fechamento

primário, é preferível permitir a cicatrização por segunda intenção da região doadora, pois a

aparência final será superior do que a obtida com o uso de um outro enxerto de pele sobre o

local.

Ao contrário da septodermoplastia em que a curetagem pode ser feita sem necessidade

de rinotomia, as técnicas com retalhos geralmente necessitam de uma exposição maior da

Page 33: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 33

fossa nasal e portanto incluem um acesso lateral, por vezes até necessitando de rinotomia

bilateral.

Essas técnicas apresentam como vantagem teórica uma cobertura maior e mais espessa

sobre o tecido doente, diminuindo dessa forma as chances de deixar áreas doentes descobertas

ou das lesões conseguirem crescer através do retalho que as cobre. Todos esses retalhos já

foram utilizados com sucesso, mas estão reservados aos casos mais graves. As desvantagens

incluem a cicatriz facial no local de que se obtem o retalho e a descamação epitelial

intranasal, que leva à obstrução nasal e causa odor desagradável, além de requerer lavagens

diárias das fossas nasais com soro fisiológico, como já havia sido mencionado. Na falta de

retalho para recobrir toda a região curetada, pode-se lançar mão do enxerto de split skin para

cobrir o restante.

Utilizando uma técnica complexa, Bridger & Baldwin descreveram em 1990 o uso de

um enxerto microvascular retirado da face interna de antebraço para recobrir as fossas nasais

de um paciente de 69 anos com THH e epistaxes severas. Foi feito um acesso por rinotomia

lateral com uma incisão que se estendia do epicanto medial até a borda do filtro. Todo o nariz

foi então mobilizado e rodado para o lado contralateral. Uma faixa do dorso e cauda do septo

foi incisada e rodada junto com a pirâmide nasal. Em seguida é feita a ressecção completa de

todos os cornetos a partir do plano subperiosteal. De cada lado o ducto do canal nasolacrimal

foi identificado e preservado. Todo o septo nasal ósseo e cartilaginoso também foi retirado, a

exceção da pequena faixa que foi rebatida com a rinotomia. Ao final da ressecção, sobra

apenas a estrutura óssea do assoalho e paredes laterais de ambas as fossas nasais. Em seguida

foi dissecado o enxerto fasciocutâneo do antebraço baseado na artéria radial com sua

drenagem venosa. Individualiza-se um longo pedículo vascular que acompanha o enxerto.

Prossegue-se com uma incisão sobre a borda da mandíbula onde se individualiza a artéria

facial. Esta é então anastomosada ao pedículo vascular do enxerto, que por fim é levado a

recobrir a fossa nasal passando por dentro do seio maxilar, cujas paredes medial e ântero-

lateral são parcialmente removidas. No trabalho dos autores do procedimento, o resultado

estético final foi bastante satisfatório e o paciente apresentou importante redução nas

epistaxes, não necessitando mais de hemotransfusões, apesar de ser obrigado a realizar

lavagens diárias das fossas nasais devido à obstrução nasal e odor fétido. O caso foi

acompanhado por 18 meses, quando então o paciente morreu de causas não relacionadas à

doença de base.

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Krishnamurti Sarmento Junior 34

J) Enxerto de Tecido Epitelial Cultivado

Milton e colaboradores descreveram em 1993 uma técnica em que células são retiradas

da mucosa jugal, cultivadas e depois reimplantadas na cavidade nasal, após curetagem da

mucosa doente. O material para cultura é obtido através de uma biópsia da mucosa jugal de

5mm2, sob anestesia local, e deve chegar ao laboratório para processamento em um prazo

máximo de 4 horas. O tecido é então cultivado em uma placa de cultura de 25 cm2, até ser

preenchida toda a superfície do meio de cultura. Em seguida procede-se o repique do material

em placas de 75 cm2. Em um período de 3 semanas, estas placas já estão recobertas de tecido

cultivado. Duas a três camadas de tecido das placas secundárias são necessárias para cada

procedimento. Uma vez a placa de cultura estando confluente (completamente coberta por

tecido cultivado), o epitélio permanece estável e apropriado para o uso por até 5 dias.

A mucosa doente é curetada e o tecido cultivado, previamente preparado sobre uma

gaze vaselinada é posicionado sobre as áreas cruentas. É feito um tamponamento que pode ser

retirado com 48 horas, porém a gaze em contato com o enxerto deve ser mantida por no

mínimo uma semana.

Os autores relataram sucesso no controle das epistaxes nos 3 pacientes submetidos a

esta técnica, sendo que em 2 casos foram necessárias duas cirurgias. Esta técnica, apesar de

cara e menos disponível por necessitar do cultivo de células, reúne as vantagens do enxerto de

mucosa (evitando a descamação e odor fétido dos enxertos de pele) sem a desvantagem da

escassez de material que limita o uso do enxerto de mucosa jugal.

L) Fechamento das Narinas (Cirurgia de Young)

A cirurgia de Young foi descrita pela primeira vez por Young e Taylor, em 1967,

como um método de tratamento para rinite atrófica. Ela consiste em um procedimento

relativamente simples em que se oblitera completamente as narinas com uma fina membrana

de pele confeccionada a partir do vestíbulo nasal.

A primeira associação do procedimento com epistaxe surgiu em 1991, quando Brooker

e Cinnamond relataram dois casos de sangramentos nasais auto-induzidos, um dos quais foi

submetido à cirurgia de Young. O objetivo era que a membrana de pele servisse de barreira,

impedindo que o paciente enfiasse o dedo no nariz e se ferisse. O resultado foi satisfatório.

A primeira descrição de fechamento das narinas para tratamento da THH foi feita em

1993 por Gluckman e Portugal, em um trabalho apresentado na Sociedade Triológica

Americana. Eles relataram a cirurgia em 3 pacientes com THH e epistaxes severas, usando

uma técnica modificada da cirurgia de Young. Os 3 pacientes já haviam sido submetidos a

Page 35: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 35

diversos tratamentos anteriores sem sucesso, tais como ablação com laser Nd:YAG,

septodermoplastia e estrogenioterapia. O resultado da cirurgia foi desaparecimento completo

das epistaxes em 100% dos casos, com um seguimento de cinco, sete e oito anos

respectivamente. Estes casos foram publicados apenas em 1994, no mesmo ano da publicação

de outros dois casos por Hosni e Innes.

O princípio do fechamento das narinas no tratamento da epistaxe na THH está

fundamentado justamente na teoria de que é o atrito da passagem do ar sobre a mucosa doente

das fossas nasais que causa o sangramento. Se não houver passagem de ar, não há injúria às

telangiectasias e portanto não há sangramento. Daí o fechamento das narinas levar ao fim das

epistaxes.

Quando Young e Taylor descreveram a cirurgia, não foram mencionados muitos

detalhes da técnica cirúrgica. Apenas que retalhos de pele do vestíbulo nasal eram levantados

em direção às narinas e suturados juntos. Na experiência dos autores, o sucesso da cirurgia

depende inteiramente do completo fechamento das narinas. Uma descrição mais detalhada da

técnica surgiu em trabalhos subseqüentes. Sob anestesia geral, infiltra-se o vestíbulo nasal

com adrenalina 1:10.000. Realiza-se então uma incisão circunferencial completa na junção

muco-cutânea do vestíbulo nasal (mais ou menos sobre a plica nasi). Em seguida divide-se o

vestíbulo em três retalhos iguais, através de três incisões longitudinais, a partir da incisão

circunferencial até a narina. Os retalhos são então levantados retrogradamente em direção à

abertura nasal da forma mais atraumática possível. As telangiectasias na mucosa nasal não

devem ser tocadas durante a dissecção para evitar sangramentos. Os retalhos têm de ser

suficientemente dissecados de forma a permitir o completo fechamento da narina sem

necessidade de tensão. A sutura dos retalhos é feita meticulosamente com pontos simples

usando catgut 4-0. Ao final do procedimento utiliza-se um curativo com pomada de

cloromicetina. O paciente deve ser instruído a evitar qualquer trauma local no período pós-

operatório, em especial na primeira semana.

Esquema da técnica cirúrgica mostrando antes

(narina direita) e depois da sutura (narina esquerda).

Cedido por Lund e Howard, © 1994

Page 36: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 36

Algumas modificações à técnica original já foram tentadas. Gluckman e Portugal

utilizaram dois retalhos, um cutâneo e outro mucoso, através de um acesso por alarotomia. Já

Hosni e Innes optaram por um duplo retalho cutâneo em um de seus pacientes. Isto foi obtido

através de uma incisão circunferencial dentro do vestíbulo nasal a 0,5 cm da junção cutâneo-

mucosa. Faz-se então as 3 incisões longitudinais desde a junção cutâneo-mucosa até a narina,

passando pela incisão circunferencial. Em seguida descolam-se os retalhos distais à incisão

circunferencial criando uma membrana profunda. Prossegue-se com o descolamento dos

retalhos proximais à incisão até as narinas, criando uma segunda membrana mais superficial

igual à descrita originalmente por Young.

Os resultados da cirurgia são realmente surpreendentes. Em todos os casos em que se

obteve o fechamento completo das narinas houve a remissão total dos sangramentos, o mais

próximo que já se chegou de uma cura. Nos casos em que houve descência das suturas

levando a formação de uma pequena abertura na narina houve uma melhora mas não

desparecimento das epistaxes, provando correta a observação de Young de que o sucesso do

procedimento está diretamente relacionado ao fechamento completo das narinas. Hosni e

Innes relataram um caso em que foi refeita uma pequena abertura na narina esquerda a pedido

do paciente, pela qual pôde-se examinar nas consultas subseqüentes a fossa nasal com auxílio

de um nasofibroscópio. As telangiectasias ainda estavam presentes na mucosa nasal,

mostrando que o procedimento não tem efeito direto sobre elas, apenas impedindo o trauma

do atrito com o ar.

Em casos em que o sangramento costuma ser mais freqüente de uma das fossas nasais

pode-se optar pelo fechamento unilateral. No entanto o resultado não é satisfatório se houver

perfuração septal. Na ausência de perfuração, todos os casos descritos de fechamento

unilateral resultaram no fim do sangramento do lado fechado.

Em se tratando de um procedimento de certa forma radical, o fechamento das narinas

costuma ser uma opção tardia no controle das epistaxes. A maioria dos pacientes que já foram

submetidos à cirurgia já passaram por muitos outros tratamentos anteriores, incluindo

septodermoplastias e cauterizações a laser. Foi observado que o resultado da cirurgia de

Young levou à interrupção dos sangramentos independente dos tratamentos anteriores

realizados.

As desvantagens da cirurgia são óbvias: o paciente precisa respirar pela boca

permanentemente. As principais queixas são a de secura na boca e desconforto respiratório.

Em alguns casos a tonsilectomia (que pode ser aventada inclusive antes da realização da

cirurgia de Young) pode aliviar estes sintomas. Na experiência de Lund e Howard, estas

Page 37: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 37

queixas tendem a diminuir em alguns meses de pós-operatório, quando os pacientes se

acostumam à condição de respiradores bucais, ficando a maioria satisfeita com o resultado

final. Não se observou complicações na dentição relacionadas à cirurgia.

Nos casos em que o procedimento foi revertido, os sangramentos ressurgiram, de

modo que antes da cirurgia é importante esclarecer aos pacientes que o fechamento deve ser

encarado como permanente, ou seja, que passarão o resto da vida respirando pela boca.

Apesar de parecer um preço alto demais a se pagar pelo fim das epistaxes, em alguns casos

paciente e especialista concordam tratar-se de uma opção plausível para o controle efetivo de

uma condição muitas vezes grave e debilitante. Tanto que Lund e Howard relatam dois casos

em que o procedimento foi realizado em apenas uma narina e os pacientes ficaram tão

satisfeitos com os resultados que posteriormente pediram o fechamento da outra narina. A

cirurgia foi realizada e ambos os pacientes encontram-se sem sangramentos e satisfeitos.

Além da resistência dos pacientes, a cirurgia de Young tem de vencer também o

ceticismo e receio do próprio cirurgião. À primeira vista, o procedimento parece esdrúxulo e

fadado ao desastre, pois não age sobre as telangiectasias que continuariam ali, presentes na

mucosa nasal. E com o fechamento permanente das narinas, o que fazer quando o nariz

sangrasse? Como tamponar um paciente sem abertura nasal? Como ao menos localizar o

sangramento? Com todos os recursos disponíveis, já é bastante complicado controlar o

sangramento nasal de um paciente com THH. O que dizer dos casos em que se está

impossibilitado de acessar as fossas nasais?

Em resposta a estes questionamentos só resta afirmar com base nos fatos até o

momento apurados que isto simplesmente não deve acontecer. Nenhum paciente em que se

obteve fechamento completo das narinas voltou a apresentar epistaxes, com tempo de

seguimento que já chega a mais de 10 anos em alguns casos. Vale lembrar que estes mesmos

pacientes são justamente aqueles em que os sangramentos eram os mais severos, motivo

inclusive que influenciou na decisão pela cirurgia de Young. Em todo caso, supõe-se que na

eventualidade de sangramento profuso o procedimento poderia ser rapidamente revertido até

mesmo ainda na sala de emergência sob anestesia local, permitindo então o tamponamento e

outras manobras usuais de controle da epistaxe.

A tabela abaixo resume as publicações e resultados com a Cirurgia de Young no

tratamento da epistaxe em pacientes com THH:

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Krishnamurti Sarmento Junior 38

Autor Ano Casuística Técnica Follow up Resultados

Gluckman

& Portugal 1994 3 casos

Modificada de

Young, com incisão

na cartilagem alar e

levantamento de dois

retalhos: um cutâneo

e outro mucoso.

5, 7 e 8

anos

Em todos os 3 pacientes obteve-se o fechamento

das narinas e o desaparecimento completo das

epistaxes.

Hosni &

Innes 1994 2 casos

No primeiro paciente

foi feita a cirurgia de

Young clássica. No

segundo foi feita

uma técnica

modificada com dois

retalhos cutâneos.

14 e 2 anos

No primeiro paciente houve descência da sutura na

narina esquerda, deixando uma abertura de 2 mm

deste lado. O paciente não apresenta mais epistaxe.

No segundo paciente, após 3 meses o mesmo

solicitou a reabertura de uma das narinas. Foi feita

uma abertura de 4 mm e o mesmo mantem-se com

sangramentos esporádicos de pequena monta,

satisfeito com resultado.

Lund &

Howard 1997 12 casos

Como descrita por

Young.

Em 2 casos, foi feita

unilateral.

6 a 36

meses

(Média de

21 meses)

Em 11 dos 12 casos foi obtido fechamento

completo das narinas e desaparecimento completo

dos sangramentos. Em 1 caso o fechamento foi

incompleto e o paciente pediu a reabertura total.

Em outros 2 casos foi feito fechamento unilateral

seguido do fechamento do outro lado em um

segundo tempo a pedido dos próprios pacientes,

com desaparecimento do sangramento completo.

Lund &

Howard 1999 18 casos

Como descrita por

Young. 3 a 8 anos.

Fechamento completo em todos os casos. 100% de

desparecimento dos sangramentos. O procedimento

foi revertido em 2 pacientes a pedido dos mesmos,

com ressurgimento das epistaxes.

TOTAL 35 casos 100% de cura em todos os casos em que foi

obtido o fechamento completo das narinas.

Nas palavras de Hosni e Innes, “apesar do fechamento das narinas não ser

necessariamente a resposta definitiva para o problema das epistaxes na THH, os resultados

extraordinários obtidos comparados a outras formas de tratamento tornam a cirurgia uma

opção que vale a pena ser considerada”. Lund e Howard, os autores com maior experiência no

assunto, classificam a cirurgia como “extremamente gratificante tanto para o paciente quanto

para o cirurgião”, além de um tratamento em que as desvantagens são claramente superadas

pelo controle definitivo dos sangramentos.

Page 39: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 39

Protocolo de tratamento

Apesar de alguns consensos e regras gerais, a escolha do tratamento mais adeqüado

para cada caso de epistaxe na THH ainda é a decisão mais difícil a ser tomada no manejo do

caso. Como já foi mencionado, ela deve levar em conta a vontade do paciente e o impacto dos

sangramentos em sua vida.

Lund e colaboradores propuseram este fluxograma como uma base para o raciocínio

clínico:

Comparando resultados entre os tipos de tratamento

A comparação entre as diversas formas de tratamento das epistaxes na THH esbarra

em grandes obstáculos. Há vários fatores de confundimento que tornam a comparação

estatística dos resultados inexata. Em primeiro lugar, a progressão natural dos sintomas na

THH é muito variável, tornando arriscado afirmar que a melhora do paciente realmente

deveu-se ao tratamento aplicado e não à evolução ou flutuação natural das manifestações da

doença (principalmente ao se levar em conta que muitos resultados só são positivos por curtos

períodos de tempo como 1 ou 2 anos). Este fator é tão menos relevante quanto maior a

casuística, porém em se tratando de uma doença rara em que muitos trabalhos não contam

Epistaxe recorrente na THH

Sem

hemotransfusões

Com

hemotransfusões

HHT Leve

Coagulação

a laser

HHT Moderada HHT Grave

Fechamento

da narina

Septodermoplastia

Tratamento hormonal

Embolização

Ligadura arterial

Agentes anti-fibrinolíticos

Tratamentos combinados

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Krishnamurti Sarmento Junior 40

com mais de uma dezena de casos, a história naural incerta da síndrome deve ser levada em

conta.

Em segundo lugar, cada autor utiliza um critério diferente para avaliar o sucesso do

tratamento, tornando o confrontamento dos resultados praticamente inviável. Alguns autores

utilizam um score subjetivo, aplicando questinários em que os pacientes avaliam e

quantificam por meio de uma nota o quanto sua qualidade de vida melhorou após o

tratamento. Este método é obviamente subjetivo e o paciente pode referir uma melhora na

qualidade de vida por vários motivos que não pela diminuição dos sangramentos, tais como

um sentimento de maior segurança por estar tratando em um serviço especializado, um maior

esclarecimento sobre a doença, uma melhor relação médico-paciente, etc. Outros autores

utilizam o número de hemotransfusões necessária após o tratamento. Entretanto observa-se

em muitas casuísticas que só uma minoria de pacientes mais graves necessitam de

hemotransfusões mesmo antes do tratamento, o que torna o cálculo aplicável a muito poucos

pacientes. Outra forma utilizada de avaliar o sucesso do tratamento é pelos valores médios do

hematócrito e taxa de hemoglobina antes e após o tratamento. Esses valores, todavia, podem

flutuar significativamente mesmo em pacientes não tratados, tornando o parâmetro pouco

confiável. Alguns autores consideram a medida do tempo em que o paciente permaneceu sem

necessitar de nova internação ou intervenção como melhor forma de avaliar os resultados de

um tratamento.

Em terceiro lugar, não é raro que um mesmo paciente seja submetido a mais de um

tipo de tratamento, dificultando a avaliação do resultado de cada procedimento

individualmente.

Por último, deve-se levar em conta que os trabalhos apresentam tempos de seguimento

dos pacientes distintos. É sabido que um seguimento prolongado, de no mínimo 18 meses, é

fundamental para uma avaliação do verdadeiro resultado. Vários trabalhos apresentam uma

redução drástica nos resultados positivos quando o follow up dos casos é maior.

Page 41: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 41

Classificações de Gravidade das Epistaxes

Byahatti, 1997

Leve Moderada Severa

“Poucos” episódios

de sangramentos

por semana.

Sem história de

hemotransfusões.

1~2 sangramentos por dia. (e / ou ? Não fica claro no texto)

Transfusão de 10 ou menos

unidades de concentrado de

hemácias ao longo de toda a

vida.

Múltiplos sangramentos por dia. (e / ou ? Não fica claro no texto)

Transfusão de mais de 10

unidades de concentrado de

hemácias ao longo de toda a vida.

Plauchu, 1989

Leve Severa

Sangramento com duração menor que

10 minutos.

ou

Mais de 1 episódio de epistaxe por

semana.

Sangramento com duração maior que 10

minutos.

ou

Menos de 1 episódio de epistaxe por semana.

Assar, 1991

Leve Moderada Severa

Pouco ou nenhum

impacto no estilo

de vida.

Incomodativo, mas não

chega a impedir o trabalho e

as atividades diárias.

Incapacitante para as atividades

diárias.

Classificações dos Resultados do Tratamento da Epistaxe

Byahatti, 1997

Excelente Bom Regular Ruim

Redução em 50% das

epistaxes e no número

de transfusões.

Melhora nos sintomas

por um período mínimo

de 4~8 meses.

Melhora nos sintomas por

um período de 1~4 meses.

Sem melhora

nos sintomas.

Vickery, 1996 Utilizou a média de hemotransfusões por ano.

Harries, 1997 Média de sangramentos por semana + Média de hospitalizações por mês.

Haye, 1991

Positivo Negativo

50% ou mais de redução no número de

sangramentos por semana.

Menos de 50% de redução no número de

sangramentos por semana.

Siegel, 1991 Tempo médio sem necessidade de nova intervenção terapêutica ou hospitalização.

Ulso, 1983 Bom Regular Ruim

Sem necessidade de

hemotransfusão.

Uma hemotransfusão por ano Mais de uma

hemotransfusão por ano.

Cuidados no exame e manipulação ambulatorial dos pacientes com THH

Considerando a natureza da doença, com suas epistaxes recorrentes, é muito freqüente

nos consultórios que à rinoscopia anterior as fossas nasais destes pacientes apresentem

aspecto ruim, cobertas de crostas hemáticas e com odor desagradável. Nestes casos, é um

impulso natural do especialista tentar melhorar o aspecto da mucosa e aliviar a obstrução

nasal do paciente, removendo parte das crostas com uma pinça baioneta ou ainda, no que

pode parecer menos “agressivo”, realizando uma lavagem das fossas nasais com solução

salina.

Para qualquer outro tipo de epistaxe, tais procedimentos, desde que realizados de

forma cuidadosa, são perfeitamente aceitáveis, mas não na THH. Em uma doença em que o

simples atrito da mucosa com o ar pode desencadear sangramento profuso, qualquer

Page 42: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 42

manipulação de “alívio” sem fins terapêuticos está absolutamente contra-indicada. Rebeiz e

colaboradores relatam, por exemplo, que em um paciente candidato a laserterapia a tentativa

de remoção de pequenas crostas com uma pinça resultou em epistaxe severa de múltiplos

pontos. O sangramento não cedeu mesmo com tamponamento ântero-posterior e obrigou a

internação do paciente, que recebeu duas unidades de concentrado de hemácias nos dias

subseqüentes.

Mesmo após o tratamento cirúrgico, quando a lavagem periódica das fossas nasais

torna-se muitas vezes necessária, é prudente orientar o paciente para procedê-las de forma

delicada, para evitar complicações.

Manifestações Pulmonares

As manifestações pulmonares da THH incluem hemoptise, hemotórax, dispnéia,

hipoxemia (devido ao shunt pulmonar), cianose, policitemia e êmbolos paradoxais. Elas são

conseqüência da presença de malformações artério-venosas pulmonares (MAVPs). A

proporção de pacientes portadores da síndrome que possuem MAVPs ainda não está bem

estabelecida, com incidências relatadas na literatura variando de 5 a 23,5% dos casos

(Byahatti, 1997). Há uma certa tendência em se acreditar que as MAVPs eram sub-

diagnosticadas, estando a incidência correta provavelmente mais próxima dos 20%. Em um

estudo com 17 famílias com THH na Holanda, a incidência de MAVPs chegou a 50%. No

raciocínio inverso, é certo que a THH é a causa mais comum de MAVP’s, com cerca de 60%

destas malformações ocorrendo em pacientes que sofrem da síndrome de OWR.

A fisiopatologia das MAVPs é a mesma da formação das angiodisplasias cutâneo-

mucosas. Assim como as demais telangiectasias, as MAVPs não estão presentes ao

nascimento, surgindo ao longo da vida do portador da síndrome e formando shunts de baixa

resistência entre artérias e veias pulmonares (shunts direito esquerdo). Elas são geralmente

múltiplas, unilaterais (em cerca de 65% dos casos), subpleurais e têm uma predileção, por

motivo desconhecido, pelos lobos inferiores (localização de cerca de 70% das lesões –

Puskas, 1993).

Observa-se também uma tendência ao crescimento das lesões ao longo do tempo

(aumentando o risco cumulativo de manifestações clínicas). Esta característica é marcante

apenas nas MAVPs associadas à THH, não sendo observada nas malformações congênitas.

Em uma série de 11 pacientes com MAVPs da Mayo Clinic (Dines, 1974), sendo 9 pela

Page 43: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 43

Síndrome de Osler-Weber-Rendu, os casos mais graves foram justamente os dos pacientes

sindrômicos.

Dos pacientes com THH e MAVPs, 40~50% terão êmbolos paradoxais, causando

acidente vascular encefálico, ataque isquêmico transitório ou síndrome isquêmica periférica.

De 5 a 9% desenvolverão abscesso cerebral e cerca de 8% terão hemorragia pulmonar maciça

(White, 1992). Embora menos comum, a primeira manifestação clínica da doença pode ser

pulmonar, ou mesmo um abscesso cerebral. Tanto o risco de desenvolver MAVPs como o

risco de sangrar das malformações já existentes aumentam durante a gravidez (Gammon,

1990).

A cianose e a dispnéia são sintomas de doença avançada, só estando presentes em

fístulas de alto débito ou em múltiplas fístulas, quando a preferência pelo escoamento através

do shunt pode recrutar até 80% do débito cardíaco do ventrículo direito.

Angioarquitetura de MAVP simples e complexas:

A – Uma única artéria pulmonar segmentar a um saco

aneurismático de paredes adelgaçadas drenado por

uma única veia.

B – A artéria pulmonar segmentar divide-se em

múltiplos ramos antes de formar o saco aneurismático.

C – A artéria segmentar tem um suprimento arterial

distal e proximal, antes de formar o saco

aneurismático, que também já não é compacto, mas

sim formado por múltiplos canais vasculares

entrelaçados.

D – MAVP Complexa: O suprimento arterial da

malformação parte de duas artérias segmentares.

Podem haver uma ou duas veias de drenagem e a

malformação é sempre formada por múltiplos canais

vasculares. Ambas as artérias supridoras devem ser

ocluídas para a resolução da malformação.

Hemotórax maciço por

sangramento de uma MAVP.

Page 44: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 44

Até o momento não foi estabelecida relação entre a presença de manifestações

pulmonares e a freqüência e/ou severidade das manifestações nasais. Como já foi

mencionado, trabalhos recentes indicam que as famílias que apresentam manifestações

pulmonares da THH são aquelas em que a mutação está ligada ao gene 9q33-34 (Allister,

1994). Em uma série de 168 indivíduos em que a doença foi relacionada à mutação no

cromosso 9, cerca de 57 apresentavam MAVP’s, ao passo que de 96 indivíduos com mutação

no cromossomo 12, nenhum possui lesões pulmonares (Marchuk, 1998).

Diagnóstico

A história de cianose, dispnéia e hipoxemia é bastante sugestiva para o diagnóstico das

malformações artério-venosas pulmonares. Hemoptise é um sinal mais raro. Todos os

pacientes com THH, entretanto, mesmo que assintomáticos do ponto de vista pulmonar,

devem ser investigados para MAVPs, devido ao risco de complicações graves e

potencialmente fatais tais como abscesso cerebral, acidente vascular encefálico e hemorragia

pulmonar.

O exame físico pode revelar sopro contínuo à ausculta torácica nas proximidades da

fístula, que se acentua com a inspiração profunda ou durante a sístole, mas apenas quando a

fístula é suficientemente periférica para ser audível (o que não é raro, uma vez que 70% das

lesões têm localização subpleural). O baqueteamento digital e a cianose também são bastante

freqüentes.

Laboratorialmente, os pacientes podem apresentar aumento exagerado das hemácias

da ordem de 10 a 15 milhões/mm3 e da hemoglobina com média de 20~25g%. A policitemia,

no entanto, pode não ocorrer por estar compensada por sangramentos nasais freqüentes. O

débito cardíaco tende a se manter dentro dos limites da normalidade, mesmo em altos débitos

percentuais de shunt pulmonar. Da mesma forma a pressão arterial, freqüência e ECG

permanecem normais.

Algumas fístulas são pequenas e não são visíveis nas radiografias simples de tórax. A

maioria, porém, resulta em imagens periféricas circunscritas e homogêneas, saculares, ovais

ou racemosas, que se prolongam em continuidade até o hilo, sem apresentarem calcificações.

Apesar da sensibilidade razoável da radiografia (40~94% - Haitjema, 1995), o melhor teste

inicial para o diagnóstico das MAVPs é a tomografia computadorizada de alta resolução. Se

alguma alteração for detectada, está indicada a arteriografia pulmonar para melhor definir a

anatomia vascular e auxiliar na escolha do tratamento.

Page 45: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 45

Existem outras formas de detecção de MAVPs, mas serão discutidas adiante pois só

devem ser aplicadas no screening de familiares. Nos pacientes já com diagnóstico fechado de

THH é fortemente recomendado realizar a tomografia computadorizada de tórax.

Tratamento

O tratamento dessas malformações inclui a ressecção cirúrgica do lobo ou lobos

afetados, a ligadura arterial ou a embolização das lesões via radiologia intervencionista com

coils e balões. Como na THH as MAVPs tendem a crescer e tornarem-se mais graves, a

ressecção cirúrgica ainda é o tratamento clássico e de primeira escolha. Ele tem com

desvantagem tratar-se de uma intervenção cirúrgica de grande porte e obrigar a ressecção de

certa quantidade de tecido pulmonar sadio ao redor da lesão.

Vale citar, entretanto, que os resultados da radiologia intervencionista têm sido tão

contundentes que muitos especialistas preferem tentar a embolização antes de um tratamento

mais invasivo (Dutton, 1995). Tanto os balões destacáveis quanto os coils podem ser

utilizados. Os coils parecem ter resultados superiores uma vez que há relatos de balões que

“murcham” e com o tempo deslocam-se, reestabelcendo assim o fluxo através da

malformação e ainda por cima podendo causar embolia. Já os coils podem deslocar-se no

momento da colocação, mas não há relato de deslocamento após o procedimento.

Recanalização da MAVP após embolização tanto com coils como com balões é observada em

5 a 10% dos casos e podem ser candidatos a nova embolização.

Alguns autores argumentam que a malformação pode até permanecer sem tratamento,

apenas em observação cuidadosa, desde que oligossintomática e sem apresentar crescimento.

Radiografia pulmonar de

controle com coils bem

posicionados.

Radiografia de controle após

embolização com balão, que

permanece bem posicionado.

Page 46: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 46

Trabalhos demonstram que após o tratamento de MAV maiores, há uma tendência

para o desenvolvimento de novas MAV menores. Dessa forma é imprescindível a reavaliação

destes pacientes através de TC pulmonar de alta resolução em intervalos de 3 a 5 anos (White,

1994).

Pacientes que apresentam complicações cerebrais devido às MAVPs devem ser

tratados das mesmas após estabilização do quadro neurológico. Eles também devem ter seus

intervalos de reavaliação periódica pós-tratamento encurtados.

Apesar de não haver nenhum estudo controlado e randomizado sobre o uso de

antibióticos em paciente com THH, todos os pacientes com MAVPs estão em risco de

apresentar complicações neurológicas e portanto devem receber profilaxia antimicrobiana

sempre que submetidos a tratamentos dentários ou cirurgias. As recomendações quanto ao uso

de antibióticos profiláticos serão discutidas mais adiante, em conjunto com outras medidas

profiláticas cabíveis em pacientes com THH.

Manifestações Neurológicas

As manifestações neurológicas na THH dividem-se em primárias e secundárias. As

primárias são conseqüência da existência de malformações arteriovenosas cerebrais e as

secundárias, mais comuns, são conseqüência da existência de shunts arteriovenosos

pulmonares que podem causar acidentes vasculares isquêmicos (via êmbolos paradoxais),

transitórios ou abscessos cerebrais. O risco estimado de acidente vascular encefálico em

pacientes com THH é de 1,5% ao ano (White, 1988).

Múltiplos abscessos crebrais causados por êmbolos sépticos em em

paciente com malformação arteriovenosa pulmonar.

Page 47: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 47

Tal qual a incidência das manifestações pulmonares, os relatos quanto à freqüência das

manifestações neurológicas também têm sido conflitantes, variando de 8 a 41% dos casos. As

manifestações primárias são menos comuns que as secundárias, na proporção aproximada de

1:2 (Roman, 1978). Há um relato em uma série grande de casos em que 5% dos pacientes

com THH apresentavam MAVs ao exame tomográfico (White, 1988). Em outro estudo

semelhante a incidência foi de 15%.

As lesões vasculares cerebrais na THH podem variar em seu tipo histológico, desde as

pequenas telangiectasias até malformações maiores, passando por aneurismas e angiomas

cavernosos. Atualmente, telangiectasias cerebrais são definidas como lesões vasculares

formada por vasos da espessura de capilares, ao passo que angiomas cavernosos são formados

por veias sinusoidas de paredes adelgaçadas de diâmetro altamente variável. Já as

malformações artériovenosas contêm veias e artérias, mas sem capilares identificáveis. Os

aneurismas parecem surgir da fragmentação da lâmina elástica dos vasos. Em uma revisão de

77 casos da literatura de pacientes com THH e lesões no SNC, Roman e colaboradores

encontraram telangiectasias ou angiomas cavernosos em 47%, MAV em 22% e aneurismas

em 8%. As lesões localizavam-se em medula espinhal em 22% dos casos.

A presença da lesão cerebral, no entanto, não implica necessariamente na

manifestação clínica. Menos de 10% dos pacientes com MAVs cerebrais apresentarão

sangramento das lesões. A conseqüência pode ser hemorragia sub-aracnóidea, hematoma

intra-parenquimatoso ou sub-dural. A sintomatologia clínica pode incluir crises convulsivas,

cefaléia e déficits neurológicos variados. É interessante ressaltar que a cefaléia em particular

parece ser um sintoma predominante em todos os portadores da síndrome, nem sempre

guardando relação com a presença de lesões cerebrais. Lesões na medula espinhal são mais

raras, mas podem ocorrer, com sintomas variando de acordo com a topografia da lesão. A

cefaléia e crises convulsivas podem ser resultado de sangramento de escape, efeito de massa

ou ainda roubo de fluxo sangüíneo para o tecido cerebral adjacente.

Deve-se investigar MAVs cerebrais em todo paciente com diagnóstico de THH. O

método complementar diagnóstico recomendado é a ressonância nuclear magnética, embora

boa parte dos casos tenha sido identificada por tomografia computadorizada e angiografia.

Estes dois últimos métodos identificariam com facilidade malformações artériovenosas e

angiomas cavernosos maiores, mas não as telangiectasias, só visíveis através de ressonância.

Pouco se sabe sobre a evolução natural das lesões cerebrais na THH no que diz

respeito ao seu crescimento e surgimento de novas lesões.

Page 48: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 48

As opções terapêuticas incluem ressecção cirúrgica, embolização por radiologia

intervencionista ou radiocirurgia estereotáxica.

Manifestações Gastro-Intestinais

As manifestações gastro-intestinais da THH são conseqüência da presença de

telangiectasias mucosas ou MAVs em qualquer ponto ao longo do trato gastro-intestinal.

Como já foi mencionado, ambas as lesões têm a mesma fisiopatologia, sendo as

malformações arteriovenosas muito maiores que as telangiectasias.

Os sangramentos não começam, em geral, antes da 4a a 5

a década de vida e em menos

de 10% dos casos são a manifestação inaugural da síndrome. Sangramentos intestinais

assintomáticos ocorrem em 13~44% dos casos (Reilly, 1984). Plauchu e colaboradores

calcularam a prevalência de lesões intestinais sintomáticas em cerca de 25%.

A sintomatologia mais comum é devido à hemorragia. A hemorragia digestiva alta é

mais freqüente que a baixa, podendo o paciente apresentar melena, hematêmese, enterorragia

ou simplesmente anemia crônica. O sangramento tende a ser recorrente e progressivamente

pior com o envelhecimento. Em mais da metade dos pacientes com THH e acometimento

gastrointestinal as lesões localizam-se no estômago e duodeno. As lesões de colon somam

menos de 10% dos casos. Uma incidência maior de úlceras duodenais (15% dentre os

pacientes com THH e manifestações gastrointestinais) também já foi relatada.

O diagnóstico de acometimento gastrointestinal pode ser feito por meio de endoscopia

digestiva. As telangiectasias aparecem como lesões pequenas, vermelhas, redondas e bem

definidas, por vezes com circundada por halo hipocrômico. A recomendação atual é que a

investigação de lesões no TGI só seja conduzida após alguma manifestação clínica sugestiva.

Lesão de duodeno. Lesões gástricas.

Ileocolectomia direita mostrando

várias telangiectasias em colon e ceco.

Page 49: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 49

As opções terapêuticas incluem estrogenioterapia, tratamento com laser, cauterização

ou ressecção cirúrgica. O estrogênio mostrou-se eficaz na redução da freqüência e gravidade

dos sangramentos intestinais por mecanismo ainda desconhecido. Em casos de malformações

maiores, a embolização com coils é outra opção terapêutica viável com ótimos resultados.

A mortalidade por hemorragia digestiva em pacientes sintomáticos do ponto de vista

gastrointestinal gira em torno de 15%.

Manifestações Hepáticas

A presença de malformações arteriovenosas hepáticas é pouco comum, porém bem

documentada. Desde 1978 até o ano 2000 existem 102 casos relatados de lesões hepáticas em

pacientes com THH (Garcia-Tsao, 2000). Destes, cerca de 30% eram assintomáticos. Mas

como os pacientes com THH em geral só são investigados para a presença de lesões hepáticas

em vigência de uma suspeita clínica, a proporção de malformações vasculares hepáticas

assintomáticas pode ser bem maior na realidade.

Ainda no início do século XX, Osler já estabelecia a associação entre manifestações

hepáticas e a doença que ajudou a caracterizar. Em seu livro “Princípios e Prática da

Medicina” (1904, p.574) Osler escreveu sobre a chamada Cirrose Hipertrófica de Hanot:

“Trata-se de uma entidade nosológica no mínimo vaga. De quatro casos recentemente sob

meus cuidados, dois pacientes eram irmãos. Seriam estes na verdade casos da Doença de

Osler, ou telangiectasia hemorrágica hereditária (como designado por Hanes), que é sabido

poder acompanhar-se de cirrose?”.

As malformações arteriovenosas hepáticas seguem a mesma patogênese das

malformações pulmonares ou das telangiectasias cutâneo-mucosas da THH, surgindo ao

longo da vida do paciente e com tendência a aumentar de tamanho. O shunt mais comum

Malformação vascular hepática.

Page 50: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 50

ocorre entre a circulação de artéria e veias hepáticas, mas podem ocorrer shunts entre a artéria

hepática e veia porta ou entre veia porta e veias hepáticas.

As manifestações clínicas do acometimento hepático são bem variadas. Os pacientes

podem apresentar encefalopatia hepática, síndrome de hipertensão porta, insuficiência

cardíaca ou doença biliar, não sendo rara a presença de vários destes componentes, com maior

preponderância de um ou dois elementos no quadro clínico. Até o momento não há relatos de

sangramentos espontâneos das lesões hepáticas.

Manifestação clínica preponderante em

pacientes com acometimento hepático da THH

Insuficiência Cardíaca 55%

Hipertensão Porta 20%

Doença Biliar 18%

Encefalopatia Hepática 7%

A encefalopatia hepática é resultado do shunt entre veia porta e veias hepáticas.

Substâncias produzidas no intestino que deveriam ser metabolizadas no fígado (tais como

derivados nitrogenados, precursores de aminoácidos aromáticos e o ácido gama-amino-

butírico - GABA) “contornam” a circulação hepática, alcançando diretamente a circulação

sistêmica e o cérebro. Isso leva a manifestações neurológicas e psíquicas que caracterizam a

síndrome de encefalopatia hepática.

A síndrome de hipertensão porta cursa com ascite, por vezes de difícil controle, e

hemorragia digestiva alta devido a varizes esofagianas (que deve ser diferenciada da

hemorragia digestiva devido às telangiectasias da mucosa gastrointestinal). Pode ser

facilmente compreendida como conseqüência de um shunt entre artéria hepática e veia porta,

o que aumentaria a pressão nesta última sobremaneira. Entretanto observa-se que pacientes

com outros tipos de anastomoses também cursam com hipertensão porta. Acredita-se que as

malformações vasculares hepáticas como um todo levem a um processo conhecido como

transformação nodular do fígado ou pseudocirrose. A hiperplasia nodular é caracterizada

pela presença de nódulos regenerativos que comprimem o parênquima adjacente. Diferente da

cirrose verdadeira, estes nódulos não são delimitados por septos fibrosos. A

micronodularidade seria a responsável pelo aumento da pressão sinusoidal e pós-sinusoidal

causando hipertensão portal.

A síndrome de insuficiência cardíaca na THH é um bom exemplo de insuficiência

cardíaca de alto débito devido a um shunt direito esquerdo. Em um trabalho com 8

pacientes com THH e insuficiência cardíaca por MAVs hepáticas, a média do débito cardíaco

Page 51: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 51

foi de 6,8 litros por minuto por metro quadrado. Há uma evolução progressiva de

insuficiência ventricular esquerda para insuficiência cardíaca congestiva.

Alguns pacientes apresentam doença biliar. A árvore biliar obtem sua irrigação

sangüínea do plexo peribiliar, que provem da artéria hepática. As malformações

arteriovenosas podem causar hipoperfusão do plexo peribiliar e necrose dos ductos intra e

extra-hepáticos, com subseqüente estenose dos ductos. A isquemia também pode levar à

necrose biliar e formação de cistos contendo bile, semelhante ao encontrado na Doença de

Caroli.

Outra manifestação rara que pode resultar de um shunt envolvendo a artéria hepática é

um baixo fluxo nas artérias mesentéricas (devido ao “roubo” do fluxo através da artéria

pancreaticoduodenal) levando à angina abdominal.

Todas estas formas de manifestação hepática podem se sobrepor em maior ou menor

grau e tendem a flutuar em intensidade, com períodos de piora e remissão espontânea.

Nos casos de suspeita de MAV hepática, a angiografia visceral é o método diagnóstico

de escolha. A biópsia hepática não está indicada, por ser um procedimento de alto risco e de

pouco benefício prático. Os exames laboratoriais podem mostrar elevações discretas da

Gama-GT, AST e TGP, assim como sinais de colestase discreta.

O tratamento deve ser específico para cada quadro clínico, não divergindo da conduta

em pacientes com hipertensão porta, insuficiência cardíaca ou doença biliar por outras causas.

A derivação porto cava seletiva ou não-seletiva deve ser aventada de acordo com a resposta

ao tratamento clínico.

O tratamento específico da malformação vascular por embolização já foi tentado com

resultados apenas regulares. Por ser de alto risco, não é recomendado atualmente a não ser em

casos especiais com lesões pequenas e bem delimitadas. Mesmo assim deve ser excluída a

presença de shunt entre veia porta e veias hepáticas, pois a embolização da artéria hepática

nestes casos leva à extensa necrose. Transplante hepático foi realizado em 7 pacientes com

THH e comprometimento hepático severo. Em um caso o paciente foi a óbito durante a

cirurgia devido a hemorragia incontrolável. Nos outros 6 casos o transplante pode ser

considerado bem sucedido, porém com outros 2 relatos de sangramento vultoso per-

operatório.

Page 52: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 52

Manifestações Cutâneas

São telangiectasias maculares de 1~3 mm de diâmetro. Elas são bem delimitadas e

desaparecem à digitopressão. Surgem em geral a partir da segunda década de vida, de forma

abrupta e progressiva, sendo estatísticamente a segunda manifestação mais precoce (após as

epistaxes). Cerca de 60% dos pacientes relatam terem apresentado epistaxes 10 a 30 anos

antes do surgimento das lesões cutâneas. Isto significa que a maioria dos pacientes já

apresentava epistaxes recorrentes quando do surgimento das lesões cutâneas (Plauchu, 1989).

Por outro lado, cerca de 8% relata o surgimento das manchas na pele como primeira

manifestação da doença.

A localização, em ordem de freqüência, inclui a palma das mãos e leito ungueal

(71%), lábios e língua (66%), face (20~40%), extremidades, conjuntiva e tronco.

Estas telangiectasias raramente sangram, por estarem protegidas por tecido escamoso

queratinizado, a não ser quando manipuladas pelos próprios pacientes, curiosos com o

0 10 20 30 45 60 87

20

15

10

5

E S d e o t o n r e e i m c u a n P

Age (Years)

Idade ao surgimento das telangiectasias

cutâneas.

Adaptado de Plauchu et al, Am J Med Genet,

32(3):291-7, 1989, pág.292

Page 53: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 53

surgimento e natureza da lesão. O tratamento, para fins estéticos, pode ser feito com ablação

por laser do tipo pulsed dye.

Manifestações Oculares

Variam de telangiectasias conjuntivais a malformações arteriovenosas retinianas. As

primeiras ocorrem em 16~35% dos casos e podem manifestar-se por lágrimas sanguinolentas.

As MAVs da retina estariam presentes em 45% dos casos, porém a perda de acuidade visual

devido ao sangramento dessas lesões é rara (Brant, 1989).

Telangiectasias de conjuntiva.

Manifestações Urinárias

São bastante raras, acometendo menos de 1% dos pacientes. A manifestação clínica

principal é a hematúria. Em um caso, foi possível demonstrar telangiectasias na uretra através

de uretrocistoscopia. Não há evidências até o momento de acometimento renal.

Page 54: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 54

Profilaxia

Imunização contra Hepatite B

Pacientes com THH estão sujeitos a sangramentos recorrentes e portanto têm alta

probabilidade de necessitarem de hemotransfusões ao longo de suas vidas. Por esse motivo é

recomendada a vacinação contra hepatite B para todos os pacientes diagnosticados com a

doença. Pelo mesmo motivo é recomendável obter-se sorologia para HIV e vírus da hepatite

C de todos os pacientes a título de seguimento dos casos.

A vacina anti-HBV é composta pelo antígeno HBsAg associado ao hidróxido de

alumínio, que funciona como adjuvante. A administração é intramuscular (deltóide ou vasto

lateral. Não aplicar em região glútea) e o esquema é de 3 doses (sendo a 2a e a 3

a dose com 1

mês e 6 meses após a 1a dose respectivamente). Uma vez completado o esquema o paciente

está imune para o resto da vida.

Profilaxia Antimicrobiana

Como já foi ressaltado, não existe nenhum estudo controlado sobre o uso de

antibióticos em pacientes com THH. Entretanto, em pacientes comprovadamente portadores

de MAVP’s, recomenda-se o uso de profilaxia antimicrobiana, seguindo o estabelecido pela

American Heart Association.

Os pacientes são incluidos no grupo de baixo risco e devem receber profilaxia quando

submetidos a procedimentos dentários, orais, do trato respiratório superior, genitourinários e

gastrointestinais, de acordo com o discriminado a seguir. Vale lembrar que a profilaxia só

deve ser feita em pacientes sabidamente portadores de MAVP's ou naqueles em que ainda não

houve tempo hábil de investigar-se a presença das mesmas. Naqueles em que a investigação

pulmonar foi negativa, não há indicação de profilaxia.

Procedimentos dentários em que a profilaxia está indicada em

casos de pacientes com THH e MAVP comprovada ou ainda

não investigada:

Procedimento periodontal, incluindo “raspagem”,

mensuração da bolsa periodontal e reavaliação do tratamento.

Colocação de implante dentário e reimplante de dente avulsionado.

Instrumentação endodôntica (canal) ou cirurgia endodôntica (apicetomia)

Colocação subgengival de membranas ou cordões com

antibiotiótico.

Colocação inicial de bandas inox ortodônticas mas não de

aparelhos fixos.

Injeção anestésica local intraligamentar.

Limpeza profilática de dentes ou implantes quando é

previsto que ocorrerá sangramento.

Procedimentos dentários em que a profilaxia NÃO está

indicada:

Procedimento restaurador (operatório ou protético), com ou

sem fio retrator (inclui restauração de dentes cariados,

preenchimento da cavidade e substituição de dentes perdidos).

Injeções de anestesia local (não intraligamentar).

Tratamento endodôntico intracanal; cimentação de pino (coto) intra-radicular.

Colocação de isolamento de borracha.

Remoção de sutura pós-operatória.

Colocação de próteses removíveis ou peças ortodônticas.

Moldagem oral.

Tratamentos fluorados.

Radiografias orais.

Ajuste de peças ortodônticas.

Muda de primeira dentição.

Page 55: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 55

Esquema Profilático Recomendado:

Amoxicilina 2 gramas (adultos) ou 50mg/Kg (crianças) VO 1 hora antes do procedimento.

Em caso de alergia à penicilina:

Para procedimentos dentários, orais, do trato respiratório

ou esofagianos: Para procedimentos geniturinários ou gastrintestinais,

excluindo os esofagianos: Clindamicina 600 mg (adultos) ou 20 mg/Kg (crianças) VO

1 hora antes do procedimento

OU

Cefalexina/Cefadroxil 2 gramas (adultos) ou 50mg/Kg

(crianças) VO 1 hora antes do procedimento.

OU

Azitromicina/Claritromicina 500 mg (adultos) ou 15mg/Kg

(crianças) VO 1 hora antes do procedimento.

Vancomicina 1 grama (adultos) ou 20 mg/Kg (crianças)

IV por 1~2 horas, completando a infusão 30 min antes do

procedimento.

Profilaxia das Epistaxes

Como já foi mencionado, as epistaxes na THH caracterizam-se justamente pela forma

imprevisível de que início, havendo pouco que o paciente possa fazer para evitá-la. De

qualquer forma, algumas medidas tais como o uso diário de gotas lubrificantes ou de solução

fisiológica é advogado por alguns autores.

Também já foram mencionados anteriormente alguns fatores que funcionam como

desencadeantes ou agravantes dos sangramentos nasais. Embora muitos não possam ser

controlados (tais como ciclo menstrual, puberdade, menopausa, etc...), outros podem ser

facilmente evitados com algum impacto na prevenção das crises. Dessa forma é recomendada

a abstinência alcoólica, evitar o uso de anti-inflamatórios não esteroidais, espirrar e tossir

sempre de boca aberta e acima de tudo não manipular o nariz.

Outros procedimentos em que a profilaxia está indicada

em pacientes com THH e MAVP comprovada ou ainda

não investigada:

Qualquer cirurgia potencialmente contaminada.

Cirurgia prostática.

Cistoscopia.

Dilatação uretral.

Tonsilectomia palatina e faríngea.

Cirurgias endobrônquicas.

Broncoscopia com broncoscópio rígido.

Escleroterapia de varizes esofagianas.

Dilatação de esôfago.

CPRE.

Cirurgias laparoscópicas de vesícula biliar.

Cirurgias que envolvem mucosa intestinal.

Outros procedimentos em que a profilaxia NÃO está

indicada:

Cateterismo cardíaco, com ou sem angioplastia; implante

de marcapasso.

Incisão/biópsia de pele realizada com técnica asseptica.

Circuncisão.

Histerectomia total; parto normal; cesariana.

Cateterização ureteral na ausência de infecção urinária.

Dilatação e curetagem uterina na ausência de infecção.

Inserção ou remoção de dispositivo intra-uterino (DIU).

Entubação orotraqueal.

Miringotomia, com ou sem tubo de ventilação.

Broncoscopia flexível, com ou sem biópsia.

Endoscopia digestiva, com ou sem biópsia.

Ecocardiograma trans-esofágico.

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Krishnamurti Sarmento Junior 56

7.Investigação Familiar

Devido ao caráter hereditário da doença, que apresenta história familiar positiva em

cerca de 80% dos casos, deve-se sempre ter em mente que a identificação de um paciente com

a síndrome não representa apenas um caso a ser tratado, mas na maioria das vezes uma

família inteira. É comum que vários parentes apresentem história de epistaxes freqüentes e

ainda não tenham sido diagnosticados como portadores da síndrome.

Desse modo, a primeira conduta na investigação familiar é levantar a história familiar

do paciente, questionando quanto aos parentes que apresentam epistaxe, hemorragia digestiva,

hemoptise ou eventos neurológicos agudos. Se a história familiar for negativa, isto é, não

houver um único caso de parente que já manifestou sintomas compatíveis com a síndrome,

pode-se concluir que o caso em questão pertence aos 20% em que a doença não é herdada

mas sim resultado de mutação genética espontânea. Sendo assim não há necessidade de

investigar os ascendentes do paciente. As atenções voltam-se exclusivamente para os

descendentes diretos do caso índice, que podem herdar a doença e devem ser investigados

conforme o explicado adiante. Já no caso de haver ao menos um familiar com história

positiva, todos os parentes de 1o grau do caso índice devem ser investigados.

Aqueles parentes sintomáticos merecem exame clínico minucioso e uma vez

preenchidos os critérios para THH devem ser tratados como portadores da síndrome (caso

individual) e não mais como parentes de um caso índice. Já os parentes de 1o grau

assintomáticos devem ser submetidos a exames de investigação de malformações artério-

venosas pulmonares e cerebrais.

Embora seja consenso que nos casos em que há suspeita clínica da síndrome em um

familiar é mandatória uma investigação minuciosa de MAV’s com exames de alta

sensibilidade tais como a tomografia computadorizada de alta resolução de tórax e a

ressonância nuclear magnética de crânio, o protocolo de investigação de parentes

assintomáticos ainda gera certa controvérsia. Alguns autores acreditam que tais exames

seriam muito custosos para o screening de familiares assintomáticos e deveriam ser

reservados apenas para as suspeitas clínicas e para famílias em que as manifestações

pulmonares e/ou cerebrais são comuns.

Quanto aos demais parentes assintomáticos, alguns protocolos foram propostos. White

sugere a realização de radiografia de tórax, gasometria arterial em decúbito e ortostática e o

teste da bolha com ecocardiograma transesofágico. O princípio da detecção das MAVs por

Page 57: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 57

meio da gasometria deitado e sentado reside na constatação de que a maioria das

malformações ocorrem nas bases pulmonares. A posição ortostática aumentaria o fluxo nas

bases e com isso aumentaria também o fluxo desviado pelo shunt, levando à queda da

saturação de oxigênio. O valor normal da PaO2 é de 104 - (0,24 x Idade). Pelo mesmo

princípio, alguns autores advogam que apenas a medida da oximetria de pulso em posição

supina e ortostática seria um teste de screening suficientemente sensível.

Já em relação às malformações vasculares cerebrais, novamente há controvérsias.

Familiares com história de quadro neurológico agudo ou cujo caso índice apresente

manifestações cerebrais primárias devem ser submetidos a RNM cerebral ou tomografia

computadorizada (TC) de crânio na indisponibilidade da primeira. Quanto aos parentes

assintomáticos sem história de manifestações neurológicas na família, não há consenso sobre

a necessidade de exame de imagem. Talvez a TC de crânio, mais barata e disponível que a

RNM, seja a opção mais plausível.

Mas quando iniciar o screening ? Como se sabe, as manifestações da doença não são

comuns na primeira década de vida e as malformações artério-venosas desenvolvem-se ao

longo da vida do portador da síndrome, tornando necessário um acompanhamento continuado.

A recomendação atual é iniciar o rastreio a partir da puberdade, ou mais cedo se houver casos

na família com sintomatologia pré-puberal. Ao final da adolescência os exames devem ser

repetidos. Em familiares do sexo feminino, é recomendável nova avaliação durante a

gravidez. A partir daí, novos exames são orientados de acordo com o surgimento de sintomas.

O avanço nos conhecimentos genéticos e nos mecanismos biomoleculares da síndrome

apontam para o desenvolvimento de marcadores que permitirão a detecção precoce e precisa

da doença.

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Krishnamurti Sarmento Junior 58

8.Tratamento de Suporte

Os sangramentos freqüentes característicos da síndrome quase sempre evoluem para

uma anemia ferropriva. A suplementação oral de ferro é mandatória em quase todos os casos

de pacientes sintomáticos. A estimulação crônica da medula óssea pode levar a casos de

síndrome anêmica refratária ao tratamento com suplementação de ferro oral. Nestes casos o

acréscimo de folato pode ser útil. Alguns pacientes com sangramentos muito freqüentes

podem beneficiar-se de ferro administrado por via parenteral.

As hemotransfusões são necessárias sempre que há uma descompensação da síndrome

anêmica, ou seja, sempre que a anemia implica em instabilidade hemodinâmica, insuficiência

cardíaca ou respiratória ou descompensação de alguma comorbidade presente.

Page 59: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 59

9.Bibliografia

1. Aassar, O.S., Friedman, C.M., White, R.I. Jr.: The natural history of epistaxis in

hereditary hemorrhagic telangiectasia. Laryngoscope, 101(9):977-980, 1991.

2. Ahr, D.J.F.R., Rickles, L.W., Hoyer, D.S. and O'Leary, M.E.: Conrad: von Willebrand's

disease and hemorrhagic telangiectasia. Association of two complex disorders of

hemostasis resulting in life threatening hemorrhage. Am J Med, 62:452-456, 1977.

3. Allister, K.A., Lennon, F., Bowles-Biesecker, B., McKinnon, W.C., Helmbold, E.A.,

Markel, D.S., Jackson, C.E., Guttmacher, A.E., Pericak-Vance, M.A. and Marchuk,

D.A.: Genetic heterogeneity in hereditary hemorrhagic telangiectasia: possible

correlation with clinical phenotype. J Med Genet, 31:927-932, 1994.

4. Babington, B.G.: Hereditary epistaxis. Lancet, 2:362-363, 1865.

5. Bergler, W. and Gotte, K.: Hereditary hemorrhagic telangiectasias: a challenge for the

clinician. Eur Arch Otorhinolaryngol, 256(1):10-15, 1999.

6. Bideau, A., Brunet, G., Heyer, E., Plauchu, H. and Robert, J-M.: An abnormal

concentration of cases of Rendu-Osler disease in the Valserine valley of the French

Jura: a genealogical and demographic study. Ann Hum Biol, 19:233-247, 1992.

7. Bird, R.M., Hammarsten, J.F., Marshall, R.A., et al.: A family reunion: a study of

hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med, 257:105-109, 1957.

8. Brant, A.M., Schachat, A.P. and White, R.I.: Ocular manifestations of hereditary

hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber disease). Am J Ophtalmol, 107:642-

646, 1989.

9. Braverman, I.M., Keh, A. and Jacobson, B.S.: Ultrastructure and three-dimensional

organization of telangectases of hereditary hemorrhagic telangiectasia. J Invest

Dermatol, 95:422-427, 1990.

10. Bridger, G.P. and Baldwin, M.: Microvascular free flap in hereditary hemorrhagic

telangiectasia. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 116(1):85-87, 1990.

11. Byahatti, S.V., Rebeiz, E.E. and Shapshay, S.M.: Hereditary hemorrhagic telangiectasia:

what the otolaryngologist should know. Am J Rhinol, 11(1):55-62, 1997

12. Christian, H.A.: Osler: recollections of an undergraduate medical students at Johns

Hopkins. Arch Intern Med, 84:77-83, 1949.

13. Cougos, A. and Letrate, M.: Primary structure of endoglin, an RGD containing

glycoprotein of human endothelial cells. J Biol Chem, 265:8361-8364, 1990.

14. Dines, D.E., Armas, R.A. and Bernatz, P.E.: Pulmonary arteriovenous fistulas. Mayo Clin

Proc, 49:460, 1974.

15. Drettner, B. and Svensson, C.: Follow-up of patients with hereditary hemorrhagic

telangiectasia in the nose, with special reference to septal dermoplasty. Rhinology,

21:251-255, 1983.

16. Dutton, J.A.E., Jackson, J.E., Hughes, J.M.B. et al.: Pulmonary arteriovenous

malformations: results of treatment with coil embolization in 53 patients. AJR,

165:1119-1125, 1995.

17. Elden, L., Montanera, W., Terbrugge, K., et al.: Angiographic embolization for the

treatment of epistaxis: A review of 108 cases. Otolaryngol Head Neck Surg, 111:44-

50, 1994.

18. Gammon, R.B., Miksa, A.K., Keller, F.S.: Osler-Weber-Rendu disease and pulmonary

arteriovenous fistulas: deterioration and embolotherapy during pregnancy. Chest,

98:1522-1524, 1990.

Page 60: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 60

19. Garcia-Tsao, G., Korzenik, J.R., Young, L., Henderson, K.J., Jain, D., Byrd B., Pollak

J.S. and White, R.I.: Liver disease in patients with hereditary hemorrhagic

telangiectasia. N Engl J Med,

20. Guttmacher, A.E., Marchuk, D.A. and White, R.I.: Hereditary hemorrhagic

telangiectasia. N Engl J Med, 333:918-924, 1995.

21. Haitjema, T., Disch, F., Overtoom, T.T.C. et al.: Screening family members of patients

with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Am J Med, 99:519-524, 1995.

22. Haitjema, T., Balder, W., Disch, F.J. and Westermann, C.J.: Epistaxis in hereditary

haemorrhagic telangiectasia. Rhinology, 34(3):176-178, 1996.

23. Hanes, F.M.: Multiple hereditary telangiectases causing hemorrhage (hereditary

hemorrhagic telangiectasia). Bulletin of the Johns Hopkins Hospital, 12:333-337,

1909.

24. Harries, P.G., Brockbank, M.J., Shakespeare, P.G. and Carruth, J.A.: Treatment of

hereditary haemorrhagic telangiectasia by the pulsed dye laser. J Laryngol Otol,

111(11):1038-1041, 1997.

25. Harrison, D.F.N.: Use of estrogen in treatment of familial hemorrhagic telangiectasia.

Laryngoscope, 92:314-319, 1982.

26. Haye, R. and Austad, J.: Hereditary hemorrhagic teleangiectasia – argon laser. Rhinology,

29(1):5-9, 1991.

27. Haye, R. and Austad, J.: Hereditary hemorrhagic teleangiectasia: Unsuccessful treatment

with the flash lamp-pulsed dye laser. Rhinology, 30:135-137, 1992.

28. Heutink, P., Haitjema, T., Breedveld, G.J., et al.: Linkage of hereditary hemorrhagic

telangiectasia to chromosome 9q34 and evidence for locus heterogeniety. J Med

Genet, 31:933-936, 1994.

29. Hosni, A.A. and Innes, A.J.: Hereditary haemorrhagic telangiectasia: Young’s procedure

in the management of epistaxis. J Laryngol Otol, 108(9):754-757, 1994.

30. Iannuzzi, M.C., Hidaka, N., Boehnke, M., Bruck, M.E., Hanna, W.T., Collins, F.S. and

Ginsburg, D.: Analysis of the relationship of von Willebrand disease (vWD) and

hereditary hemorrhagic telangiectasia and identification of a potential type IIA vWD

mutation (ile865-to-thr). Am J Hum Genet, 48:757-763, 1991.

31. Jahnke, V.: Ultrastructure of hereditary telangiectasia. Archives of Otolaryngology,

91:262-265, 1970.

32. Jash, D.K.: Epistaxis – topical use of epsilon-aminocaproic acid in its management. J

Laryngol Otol, 87:895-898, 1973.

33. Jesserun, G.A.J., Kamphuis, D.J., van der Zande, F.H.R. and Nossent, J.C.: Cerebral

arteriovenous malformations in the Netherlands Antilles: high prevalence of hereditary

hemorrhagic telangiectasia-related single and multiple cerebral arteriovenous

malformations. Clin Neurol Neurosurg, 95:193-198, 1993.

34. Johnson, D.W., Berg, J.N., Gallione, C.J., McAllister, K.A., Warner, J.P., Helmbold,

E.A., Markel, D.S., Jackson, C.E., Porteous, M.E.M. and Marchuk, D.A.: A second

locus hereditary hemorrhagic telangiectasia maps to chromosome 3. Genome Res,

5:21-28, 1995.

35. Kendall, B.E., Joyner, M. and Grant, H.: Hereditary hemorrhagic telangiectasia –

microembolization in the management of epistaxis. Clin Otolaryngol 2:249-261, 1977.

36. Laurian, K., Kalmanovich, M. and Shinberg, R.: Amniotic graft in the management of

severe epistaxis due to hereditary hemorrhagic telangiectasia. J Laryngol Otol, 93:589-

595, 1979.

37. Legg, W.: A case of haemophilia complicated with multiple naevi. Lancet, 2:856, 1876.

38. Lund, V.J. and Howard, D.J.: Closure of the nasal cavities in the treatment of refractory

hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Laryngol Otol, 111(1):30-33, 1997.

Page 61: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 61

39. Marchuk, D.A., Guttmacher, A.E., Penner, J.A. and Pankaj, G.: Report on the workshop

on hereditary hemorrhagic telangiectasia, July 10-11, 1997. Am J Med Genet, 76:269-

273, 1998.

40. Massaque, J., Attisano, L. and Wrana, J.L.: The TGF- family and its composite

receptors. Trends Cell Biol, 4:172-178, 1994.

41. McAllister, K.A., Grogg, K.M., Johnson, D.W., et al: Endoglin, a TGF-B binding protein

of endothelial cells, is the gene for hereditary hemorrhagic telangiectasia type I. Nat

Genet, 8:345-351, 1994.

42. McAllister, K.A., Lennon, F., Bowles-Biesecker, B., McKinnon, W.C., Helmbold, E.A.,

Markel, D.S., Jackson, C.E., Guttmacher, A.E., Pricak-Vance, M.A. and Marchuk,

D.A.: Genetic heterogeneity in hereditary hemorrhagic telangiectasia: possible

correlation with clinical phenotype. J Med Genet, 31:927-932, 1994.

43. McCaffrey, T.V., Kern, E.B. and Lake, C.F.: Management of epistaxis in hereditary

hemorrhagic telangiectasia, Arch Otolaryngol, 103:627-630, 1977.

44. McDonald, M.T., Papenberg, K.A., Ghosh, S., Glatfelter, A.A., Biesecker, B.B.,

Helmhold, E.A., Markel, D.S., Zolotor, A., McKinon, W.C., Vandersoep, J.L.,

Jackson, C.E., Iannuzzi, M., Collins, F.S., Boenke, M., Porteous, M.E., Guttmacher,

A.E. and Marschik, D.A.: A disease locus for hereditary hemorrhagic telangiectasia

maps to chromosome 9q33-34. Nat Genet, 6(2):197-204, 1994.

45. Milton, C.M., Shotton, J.C., Premachandran, D.J., Woodward, B.M., Fabre, J.W. and

Sergeant, R.J.: A new technique using cultured epithelial sheets for the management of

epistaxis associated with hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Laryngol Otol,

107(6):510-513, 1993.

46. Osler, W.: On a family form of recurring epistaxes associated with multiple telangectases

of the skin and mucous membranes. Bulletin of the Johns Hopkins Hospital, 12:333-

337, 1901.

47. Parkin, J.L. and Dixon, J.A.: Argon laser treatment of head and neck vascular lesions.

Otolaryngol Head Neck Surg, 93:211-216, 1985.

48. Peery, W.H.: Clinical spectrum of hereditary hemorrhagic telangiectasia (Osler-Weber-

Rendu disease). Am J Med, 82:989-997, 1987.

49. Plauchu, H., de Chadarevian, J.P., Bideau, A. and Robert, J.M.: Age-related clinical

profile of hereditary hemorrhagic telangiectasia in an epidemiologically recruited

population. Am J Med Genet, 32(3):291-297, 1989.

50. Pohar, S., Mazeron, J.J., Ghilezan, M., Le Bourgeois, J.P. and Pierquin, B.: Management

of epistaxis in Rendu-Osler disease: is brachytherapy effective? Int J Radiat Oncol

Biol Phys, 27(5):1073-7, 1993.

51. Porteous, M.E.M., Burns, J. and Proctor S.J.: Hereditary hemorrhagic telangiectasia: a

clinical analysis. Journal of Medical Genetics, 29:527-530, 1992.

52. Puskas, J.D., Allen, M.S., Moncure, A.C., et al.: Pulmonary arteriovenous malformations:

therapeutic options. Ann Thorac Surg, 56:253-258, 1993.

53. Rebeiz, E.E., Bryan, D.J., Ehrlichman, R.J. and Shapshay, S.M.: Surgical management of

life-threatening epistaxis is Osler-Weber-Rendu disease. Ann Plast Surg, 35(2):208-

213, 1995.

54. Reilly, P.J. and Nostrant, T.T.: Clinical manifestations of hereditary hemorrhagic

telangiectasia. Am J Gastroenterol, 79:363-367, 1984.

55. Rendu, M.: Epistaxis repetes chez un sujet poteur de petits angiomes cutanes et

muqueaux. Bulletin Societe Medicine Hopital Paris, 13:731-733, 1896.

56. Richtsmeier, W., Weaver, G., Streck, W., et al.: Estrogen and progesterone receptors in

hereditary hemorrhagic telangiectasia. Otolaryngol Head Neck Surg, 92:564-570,

1984.

Page 62: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 62

57. Roman, G., Fisher, M., Perl, D.P. and Poser, C.M.: Neurological manifestations of

hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber disease): report of two

cases and review of the literature. Ann Neurol, 4:130-144, 1978.

58. Römer, W., Burk, M. and Schneider, W.: Hereditäre hämorrhagische teleangiektasie

(Morbus Osler). Dtsch Med Wochenschr, 117:669-675, 1992.

59. Saba, H.I., Morelli, G.A. and Logrono, L.A.: Brief report: Treatment of bleeding in

hereditary hemorrhagic telangiectasia with aminocaproic acid. N Engl J Med,

330:1789-1790, 1994.

60. Saunders, W.H.: Septal dermoplasty for control of nosebleeds caused by hereditary

hemorrhagic telangiectasia or septal perforations. Trans Am Acad Ophtal Otolaryngol,

64:500, 1960.

61. Shovlin, C.L., Hughes, J.M.B., Tuddenham, E.G.D., Temperley, I., Perembelon, Y.F.N.,

Scott, J., Seidman, C.E. and Seidman, J.G.: A gene for hereditary hemorrhagic

telangiectasia maps to chromosome 9q3. Nat Genet, 79:363-367, 1994.

62. Shovlin, C.L., Guttmacher, A.E., Buscarini, E., Faughnan, M.E., Hyland, R.H.,

Westermann, C.J., Kjeldsen, A.D. and Plauchu, H.: Diagnostic criteria for hereditary

hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber syndrome). Am J Med Genet,

91(1):66-67, 2000.

63. Siegel, M.B., Keane, W.M., Atkins, J.F. Jr. and Rosen, M.R.: Control of epistaxis in

patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Otolaryngol Head Neck Surg,

105(5):675-679, 1991.

64. Stecker, R.H. and Lake, C.F.: Hereditary hemorrhagic telangiectasia. Arch Otolaryngol,

82:522-526, 1965.

65. Sutton, H.G.: Epistaxis as an indication of impaired nutrition and degeneration of the

vascular system. Medical Mirror, 1:769-772, 1864.

66. UlsØ, C., Vase, P and Stoksted, P: Long-term results of dermatoplasty in the treatment of

hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Laryngol Otol, 97(3):223-226, 1983.

67. Weber, F.P.: Multiple hereditary developmental angiomata (telangiectases) of skin and

mucous membranes associated with recurring haemorrhages. Lancet, 2:160-162, 1907.

68. Weissman, J.L., Jungreis, C.A., Johnson, J.T.: Therapeutic embolization for control of

epistaxis in a patient with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Am J Otolaryngol,

16(2):138-140, 1995.

69. Whicker, J.H. and Lake, C.F.: Hemilateral rhinotomy in the treatment of hereditary

hemorrhagic telangiectasia. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 96:319, 1972.

70. White, R.I., Lynch-Nyhan, A., Terry, P. et al.: Pulmonary arteriovenous malformations:

techniques and longterm outcome of embolotherapy. Radiology, 169:663-669, 1988.

71. White, R.I.: Pulmonary arteriovenous malformations: How do we diagnose them and why

is it so important to do so? Radiology, 182:633-635, 1992.

72. White, R.I., Pollak, J.S: Pulmonary arteriovenous malformations: options for

management. Ann Thorac Surg, 57:519, 1994.

73. Van Custem, E., Rutgeerts, P. and Vantrappen, G.: Treatment of bleeding gastrointestinal

vascular malformations with oestrogen-progesterone. Lancet, 335:953-955, 1990.

74. Vase, P. and Lorentzen, M.: Histological findings following estrogen treatment of

hereditary hemorrhagic telangiectasia: A double-blinded investigation. J Laryngol

Otol, 97:427-429, 1983.

75. Vase, P. and Grove, O.: Gastrointestinal lesions in hereditary hemorrhagic telangiectasia.

Gastroenterology, 91:1079-1083, 1986.

76. Vickery, C.L. and Kuhn, F.A.: Using the KTP/532 laser to control epistaxis in patients

with hereditary hemorrhagic telangiectasia. South Med J, 89(1):78-80, 1996.

Page 63: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Krishnamurti Sarmento Junior 63

77. Vincent, P., Plauchu, H., Hazan, J., Faure, S., Weissenbach, J. and Godet, J.: A third

locus for hereditary hemorrhagic telangiectasia maps to chromosome 12q. Hum Mol

Genet, 5:945-949, 1995.

78. Zohar, Y., Sadov, R., Shvili, Y., Talmi, Y. and Laurian, N.: Surgical management of

epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Arch Otolaryngol Head Neck Surg,

113(7):754-757, 1987.


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