UNIVERSIDADE ESTADUAL DA PARAÍBA
CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE FARMÁCIA
CURSO DE FARMÁCIA
ANA CLÁUDIA GONÇALVES DOS SANTOS
MICROPARTÍCULAS DE TRIACETATO DE CELULOSE OBTIDO A PARTIR DA
PALMA FORRAGEIRA (Opuntia ficus-indica (L.) Miller)
CAMPINA GRANDE-PB
2016
ANA CLÁUDIA GONÇALVES DOS SANTOS
MICROPARTÍCULAS DE TRIACETATO DE CELULOSE OBTIDO A PARTIR DA
PALMA FORRAGEIRA (Opuntia ficus-indica (L.) Miller)
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao curso
de Graduação em Farmácia da Universidade Estadual
da Paraíba, em cumprimento à exigência para
obtenção do grau de Bacharel em Farmácia.
Orientador: Prof. Dr. Bolívar P. G. de L. Damasceno.
CAMPINA GRANDE-PB
2016
AGRADECIMENTOS
Agradeço em primeiro lugar, a Deus, pela força e coragem durante toda esta longa
caminhada.
Aos meus pais Jonas e Maria das Graças, pelo incentivo, amor incondicional e, por
todos os ensinamentos que me fizeram crescer com caráter, dignidade e fé. Essa
conquista é a melhor forma de expressar a minha gratidão. Amo vocês!
As minhas irmãs Ana Paula, Patrícia e ao meu cunhado Eginardo por sempre
acreditarem no meu potencial e pela hospitalidade em sua casa sempre que precisei.
Ao meu orientador, prof. Dr. Bolívar Ponciano Gourlart de Lima Damasceno, por toda
confiança, paciência e dedicação, por ser um grande mestre, amigo e um exemplo
pessoal e profissional a seguir. Obrigada pela oportunidade que me foi dada, me
acolhendo no Laboratório de Desenvolvimento e Caracterização de Produtos
Farmacêuticos – LDCPF, como aluna de iniciação científica, desde o primeiro ano de
graduação, ensinou-me a dar os primeiros passos no mundo da ciência. Sua
competência como professor e pesquisador me servem de exemplo e estímulo, para
seguir na minha caminhada.
Aos professores Drª. Lidiane Pinto Correia e Me. Geovani Pereira Guimarães,
contribuindo de forma valiosa para melhoria deste trabalho.
À Alana Albuquerque, minha co-orientadora, pela disponibilidade, paciência,
ensinamentos, comprometimento e amizade, meu muito obrigada!
A Eduardo Almeida, meu companheiro de iniciação cientifica, pelo companheirismo.
A equipe do LDCPF, os meus sinceros agradecimentos pelo apoio e espírito de
entreajuda permanente.
Agradeço em especial a: Wanessa, Cinthian, Denise, Anderson Fellyp e Willian,
amigos que conquistei na universidade e se fizeram presente durante estes cinco anos
de graduação. Vocês foram de fundamental importância neste período, tornando
´´nossa`` caminhada mais tranquila e feliz. Amizade que irei levar sempre presente em
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO................................................................................................... 09
2 REFERENCIAL TEÓRICO................................................................................ 11
2.1 Palma forrageira (Opuntia fícus-indica L. (Miller))........................................ 11
2.2 Polímeros, celulose e acetato de celulose......................................................... 13
2.3 Novos sistemas de liberação de Fármacos: Micropartículas............................ 16
2.4 Spray drying..................................................................................................... 19
3 REFERNCIAL METODOLÓGICO................................................................... 20
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO........................................................................ 27
5 CONCLUSÃO.................................................................................................... 34
ABSTRACT........................................................................................................ 35
REFERÊNCIAS.................................................................................................. 36
MICROPARTÍCULAS DE TRIACETATO DE CELULOSE OBTIDO A PARTIR DA
PALMA FORRAGEIRA (Opuntia ficus-indica (L.) Miller)
SANTOS, Ana Cláudia Gonçalves1; DAMASCENO, Bolívar Ponciano Gourlart de Lima.
RESUMO
Os fármacos veiculados em formas farmacêuticas convencionais apresentam diversas
limitações relacionadas às suas características físico-químicas e cinética de liberação, o que
pode reduzir seu potencial terapêutico ou potencializar seus efeitos tóxicos. Nas últimas
décadas surgiram os novos sistemas de liberação de fármacos, dentre eles podemos destacar
as micropartículas produzidas a partir de polímeros, estas se apresentam como alternativa
eficaz para aumentar a margem de segurança dos fármacos, minimizar seus efeitos colaterais
e reduzindo a quantidade de doses diárias repetidas para manutenção da concentração
terapêutica. O acetato de celulose é um polímero derivado da celulose com grande
importância comercial, devido ao seu baixo custo, boa biocompatibilidade e biodegrabilidade
no organismo humano. Este polímero pode ser extraído de muitas plantas, entre as quais a
palma forrageira (Opuntia fícus-indica (L) Miller). Este estudo teve como objetivo a produção
e caracterização de micropartículas de acetato de celulose extraída da palma forrageira pela
técnica de spray drying. O acetato de celulose e as micropartículas foram caracterizadas por
técnicas como Espectroscopia de Infravermelho com Transformada de Fourrier (FTIR),
Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV) e Difração de Raio-X (DRX). O rendimento da
extração da celulose pelo método adotado foi de 8, 41%. As análises morfológicas obtidas por
meio da MEV para o triacetato de celulose mostraram um aspecto granuloso, fato relevante na
definição de suas propriedades de fluxo e compactação, para micropartículas evidenciaram-se
estruturas de formato predominantemente esférico. De acordo com a DRX o triacetato de
celulose apresentou características amorfas proporcional ao aumento do grau de substituição
de hidroxilas, as micropartículas foram caracterizadas como um sistema semicristalino com
predominância de regiões amorfas. Dessa forma, o triacetato de celulose obtido da palma
forrageira apresentou boas propriedades tecnológicas para aplicação na produção de
micropartículas, possibilitando futuros estudos como uma nova alternativa farmacêutica.
Palavras-chave: acetato de celulose, micropartículas, palma forrageira.
___________________________________________
1Graduação em Farmácia pela Universidade Estadual da Paraíba. [email protected]
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1 INTRODUÇÃO
A palma forrageira, Opuntia ficus-indica (L) MILLER, é uma cactácea amplamente
cultivada nas zonas áridas e semiáridas do mundo, devido a sua excepcional adaptação
edafoclimáticas dessas regiões. Há muitos anos tem sido utilizada como forragem por
pequenos produtores no Nordeste do Brasil, onde são cultivadas em centenas de milhares de
hectares (CHIACCHIO, 2006).
Apesar do seu enorme potencial produtivo e suas múltiplas utilidades tais como: na
alimentação humana, na produção de medicamentos, cosméticos e corantes, na conservação e
recuperação de solos, na fabricação de adesivos, colas, fibras para artesanatos, papel, corantes
e mucilagens, que revelam a versatilidade dessa espécie vegetal, a palma não tem sua
potencialidade explorada plenamente. Em consequência, vem sendo desperdiçadas excelentes
oportunidades para melhoria dos índices sociais e econômicos da população sertaneja,
mediante a geração de postos de trabalho, renda e de preservação ambiental (CHIACCHIO,
2006).
Segundo Santos et al. (2005), a composição química da palma varia de acordo com a
espécie, variedade, idade da planta e do cladódio, nível de fertilidade do solo, espaçamento e
época do ano. De uma forma geral, a palma apresenta baixo nível de matéria seca, e baixo
teor de fibras. Os polímeros fibrosos são constituídos basicamente por celulose e
hemicelulose, enquanto a fração de polímeros não fibrosos é representada por açúcares,
amido, ácidos orgânicos, outros tipos de reserva de carboidratos e a pectina (SANTOS, 2012).
A celulose é um dos polímeros renováveis de maior abundância na natureza e
componente de interesse prioritário entre os derivados da biomassa (YU; DEAN; LI, 2016;
XIAO et al., 2014).
Essa biomassa lignocelulósica tem sido considerada como uma potencial alternativa
promissora para obter produtos químicos, energia e vários materiais devido às suas
características renováveis e biodegradáveis (BALAT et al., 2009 e DODDS et al., 2007 ;
GANDINI, 2008 ). As propriedades da celulose pode ser obtidas por derivação, e a produção
de seus derivados atraiu à atenção significativa (HU et al., 2014 ). O acetato de celulose é
uma dos mais importantes derivados de celulose e tem sido usado em muitas aplicações
(AOKI et al., 2007).
Acetato de celulose tem sido utilizado para o desenvolvimento de novos sistemas de
liberação de fármacos, tais como micropartículas, dispersões sólidas e filmes, com o objetivo
10
de controlar as taxas de difusão do fármaco, especialmente no trato gastrointestinal
(FONSECA et al., 2015 ; KAJJARI et al., 2014 ; LIAKOS et al., 2016 ; RODRIGUES
FILHO et al., 2011 e . RODRIGUES FILHO et al., 2015 ; SOSNIK et al., 2014 ; ZHANG et
al., 2015). Despertando interesse particular devido a sua biocompatibilidade,
biodegradabilidade, não toxicidade e de baixo custo (SOSNIK et al ; 2014 e YU et al., 2013 ).
Nos últimos anos os derivados celulósicos vêm sendo investigados e utilizados como
polímeros na produção de micropartículas visando à liberação controlada de fármacos.
Aspectos como a escolha da matriz polimérica e o processamento são de fundamental
importância em relação à capacidade de incorporação da substancia bioativa, cinética de
liberação e produção de sistemas de tamanho reduzido com maior área superficial (CRUZ,
2011).
O termo micropartícula é resultante do tamanho dessas partículas que, geralmente,
revelam um diâmetro médio entre 1 e 100 μm. Para a obtenção das mesmas, é possível utilizar
diversos polímeros biodegradáveis e biocompatíveis, que são capazes de liberar o fármaco por
mecanismos de difusão e/ou de degradação (erosão do material polimérico) (GARAY et al.,
2010; KISSEL et al., 2006).
A seleção da técnica para a produção de micropartículas deve basear-se no
atendimento dos seguintes requisitos: a estabilidade dos fármacos não deve ser negativamente
afetada durante o processo de microencapsulação ou no produto final; o rendimento do
processo e a taxa de encapsulação do fármaco devem ser elevados; os perfis de liberação dos
fármacos devem ser reprodutíveis e as micropartículas devem produzir pó de fluxo livre e não
devem exibir agregação ou aderência (JAIN, 1998).
Segundo Oliveira et al., (2010), a técnica de spray drying tem sido utilizada em
diversos segmentos industriais devido à rápida e eficiente secagem de alimentos, produtos
farmacêuticos, entre outras substâncias. Além do processo de desidratação, é amplamente
usada para microencapsulação de produtos farmacêuticos aplicados em sistemas de liberação
controlada de fármacos.
Com isto, buscou-se utilizar a palma forrageira para atender às necessidades de
desenvolvimento socioeconômica e tecnológica da região. E dentre estas possíveis inovações
surgiu, como proposta a produção de acetato de celulose como excipiente farmacêutico para o
desenvolvimento de Novos Sistemas de Liberação de Fármacos (NSLF).
11
2. REFERENCIAL TEÓRICO
2.1 Palma forrageira (Opuntia ficus-indica L. (Miller))
As regiões climaticamente definidas como áridas e semiáridas estão distribuídas em
2/3 dos países do mundo. Só no Brasil, segundo dados do Ministério da Integração Nacional,
em 2005, o semiárido correspondia a 11,4 % do território brasileiro e 60 % da região
Nordeste. Por se tratar de uma região de solos rasos, com precipitações pluviométricas
irregulares e ausência ou má distribuição das chuvas durante grande parte do ano, a
agricultura e pecuária desta região são periodicamente comprometidas (COSTA et al., 2010).
O futuro desses ecossistemas depende do manejo sustentável de sistemas agrícolas
fundamentados no uso de cultivos adaptados às suas condições. A geração de tecnologias
capazes de contribuírem no processo de transformação desta realidade passa necessariamente
pela exploração de culturas mais apropriadas a suportarem as condições de falta de água, altas
temperaturas, solos de baixa fertilidade que exijam poucos insumos, fácil manejo no plantio e
que forneçam alimento e forragem para a agricultura de subsistência. (OLIVEIRA, 2010).
Conforme Oliveira et al., (2010), nesta área, é preciso valorizar as plantas forrageiras que
melhor se adaptam as suas condições climáticas como a Opuntia ficus-indica L.(Miller)
mostrada na Figura 1.
No semiárido nordestino a palma se consolidou como forrageira estratégica para
diversos sistemas de produção pecuários. No entanto, é uma planta de enorme potencial
produtivo e de múltiplas utilidades. Ela é a planta mais explorada e distribuída nas zonas
áridas e semiáridas do mundo. Sua real dimensão produtiva ainda não foi plenamente
conhecida no Nordeste, onde a maior área se concentra no agreste e no sertão dos estados de
Alagoas e Pernambuco (LEITE, 2006).
A palma forrageira pertence à divisão embryophyta, sub-divisão angiospermea, classe
dicotyledoneae, sub-classe archiclamideae, ordem opuntiales e família das cactáceas; nesta
família existem 178 gêneros com cerca de 2.000 espécies conhecidas. Todavia, nos gêneros
Opuntia e Nopalea estão presentes as espécies de palma mais utilizadas como forrageiras
(SILVA & SANTOS, 2006).
12
Figura 1. Fotografia da Opuntia ficus-indica L.(Miller) – variedade IPA 20.
Fonte: MALHEIROS, 2014.
A espécie Opuntia ficus-indica recebe diferentes nomes regionais: palma-graúda,
palma-da-índia, palma grande, palmatória, palma-santa, palma sem espinho, palma-azeda,
figo-da-índia e figueira da índia. Possui porte arborescente com 3-5 m de altura, coroa larga,
cladódios ou raquetes de cor verde escura, formato obovaladas com 30 a 60 cm de
comprimento, 20 a 40 cm de largura e 19 a 28 cm de espessura. Suas flores têm cor laranja ou
amarela e o pericarpo é 2-2,5 vezes mais comprido do que o perianto. O fruto possui sabor
doce, é suculento, comestível, apresentando 5 a 10 cm de comprimento e 4 a 8 cm de largura,
coloração variável, indo desde a amarela e laranja até vermelha (ARAÚJO FILHO, 2000).
A cultura vegetal da palma se presta às mais diversas utilidades, por ser amplamente
difundida, de fácil plantio, altamente resistente à seca. A palma forrageira pode ser utilizada
na alimentação humana, alimentação animal, adesivos e colas, fibras para artesanato, papel,
corantes, mucilagem para a indústria alimentícia e ornamental (ALMEIDA NETO et al.,
2005).
A palma forrageira vem despertando interesse de muitos pesquisadores por se tratar de
uma cultura bastante difundida e apresentar, em sua composição, celulose e hemicelulose. A
composição química da palma varia de acordo com a espécie, variedade, idade da planta e do
cladódio, nível de fertilidade do solo, espaçamento e época do ano. De uma forma geral, a
palma apresenta baixo nível de matéria seca, e baixo teor de fibras (NETO, 2009; SANTOS et
al., 2005). Estudos que viabilizem e desperte interesse de seu uso na produção de
medicamentos, ou beneficiamento de fibras, irá agregar valor comercial à espécie, estimular o
cultivo pelos produtores agrícolas, além de favorecer o desenvolvimento da região do
semiárido (MALHEIRO, 2014).
13
2.2 Polímeros, celulose e acetato de celulose
Os polímeros são compostos de cadeia longa, com alto peso molecular, extraídos de
plantas marinhas, sementes, exsudados de árvores e de colágeno animal. Alguns são
produzidos por síntese microbiana e outros pela modificação de polissacarídeos naturais. Em
geral, os polímeros caracterizam-se pela sua dissolução ou dispersão na água dando lugar a
um espessamento ou aumento de viscosidade (VUEBA, 2006)..
Revestimentos de polímero podem ser utilizados com sucesso para controlar e/ou
modificar os padrões de liberação do fármaco na concepção de novos sistemas poliméricos
que representam uma alternativa promissora para alcançar entrega da droga específica do
local porque a bioadesão permite a imobilização de um fármaco no local de ação / absorção
por longos períodos, estabelecendo um contato mais próximo com o epitélio. Dessa forma, a
absorção e biodisponibilidade de vários fármacos podem ser melhoradas (CACCAVO et al.,
2015 ; ZHANG et al., 2015 ).
Salamat-Miller e col. (2005) propõem a classificação de polímeros utilizados na
obtenção de matrizes hidrófilas em três categorias principais de acordo com a sua origem: i)
polímeros naturais; ii) polímeros modificados ou semi-sintéticos, baseados em modificações
químicas dos polímeros naturais ou materiais semelhantes a polímeros; iii) polímeros
sintéticos, preparados por síntese química total.
Segundo Kumar et al., (2012), biopolímeros são substâncias de fácil obtenção, custos
acessíveis, geralmente biocompatíveis, biodegradáveis, com menor toxicidade e passíveis de
modificações químicas. Outra característica relevante é o material de partida utilizado no seu
processo de obtenção, que vem agregando valor a culturas regionais e, principalmente,
cercando-se de consciência ambiental a partir da utilização de resíduos agroindustriais e da
biomassa (SHARMA; SINGH; ARORA, 2011).
A biomassa lignocelulósica é composta por celulose, hemicelulose e lignina, matérias-
primas de difícil fracionamento, das quais apenas a celulose tem sido eficientemente
explorada (DOHERTY et al., 2011). A celulose é um dos polímeros de maior abundância na
natureza e componente de interesse prioritário entre os derivados da biomassa (YU et al.,
2006). Além disso, os grupos hidroxila presentes na celulose, lignina e polioses, podem ser
quimicamente modificados para produzir materiais com novas propriedades. (TORRES et al.,
2005; KARNETZ et al., 2007).
A estrutura molecular da celulose como um polímero moléculas de carboidratos
14
oriundas por moléculas (β) D-glucopiranose que estão covalentemente ligadas através de
funções acetais entre o grupo hidroxila (OH) equatorial do átomo (C4) e o átomo de carbono
um (C1) (β-1,4-glucano), que é, em príncipio, a maneira pela qual a celulose é biossintetizada.
Como resultado, a celulose é um polímero intenso de cadeia linear, com um grande número de
grupos hidroxila, três por unidade de anidroglucose (AGU), presente na conformação
termodinamicamente mais estável. Para acomodar os ângulos de ligação das ligações de
hidrogênio dos acetais, todo segundo anel AGU é girado de 180° no plano (Figura 2). Desta
maneira, duas unidades estrutura adjacentes definem o dímero celobiose que é a unidade
repetitiva da celulose (SENNA, 2011).
Figura 2: Estrutura molecular da celulose.
Fonte: Senna, 2011
Fisicamente, a celulose apresenta-se como sendo uma macromolécula sólida, incolor,
inodora e atóxica disponível na natureza na forma de fibras e como polpa de madeira. Sob
condições neutras ou ligeiramente alcalinas, a celulose permanece estável em água e em um
número considerável de líquidos orgânicos de diferentes polaridades (VUEBA, 2006).
A estrutura molecular confere à celulose as seguintes propriedades caracteristicas:
hidrofobicidade, quiralidade, degrabilidade e ampla variedade química iniciada pela alta
reatividade dos grupos hidroxila (OH). Eles também são a base para extensas redes de
ligações de hidrogênio entre grupos OH, que dão à celulose uma variedade de estruturas de
fibras parcialmente cristalinas. As propriedades da celulose são, portanto, determinadas por
uma ordem hierárquica definida em estrutura supramolecular e organização (KLEMM et al.,
2005).
Os primeiros derivados de celulose sintetizados em laboratório e produzidos em escala
industrial foram os ésteres de celulose de ácidos orgânicos e inorgânicos. Esses ésteres se
formam quando os grupos hidroxilas das cadeias de celulose são substituídos por grupos acila.
A diminuição da quantidade de grupos-OH na cadeia de celulose leva à formação de
15
derivados, normalmente mais solúveis, uma vez que, passamos a trabalhar com materiais
menos cristalinos devido à diminuição das possibilidades de ligação de hidrogênio intra e
intermolecular (SENNA, 2011). O acetato de celulose (AC) como mostra a Figura 3 é um dos
derivados da celulose com maior importância comercial, principalmente devido às seguintes
propriedades: é um polímero neutro, tem a capacidade de formação de filmes transparentes e
tem um baixo custo (CERQUEIRA, 2010). Empregados também na fabricação de blendas
poliméricas, excipientes e cápsulas para a indústria farmacêutica (OLIVEIRA, 2006).
Tanto a natureza do grupo substituinte, quanto a extensão em que os grupos
hidroxílicos são substituídos por esses grupos levam a diferentes propriedades térmicas,
mecânicas e físico-químicas. Para saber a extensão da substituição das hidroxilas por grupos
acilas em um determinado éster de celulose, usa-se o termo grau de substituição (GS), que
corresponde ao número médio de grupos substituintes por unidade de anidroglucose. Os
valores do grau de substituição podem variar de valores próximos a 0 até o valor máximo de
substituição (FREIRE et al., 2005; OLIVEIRA, 2006; SAMIOS et al., 1997).
De acordo com Cruz et al., (2011), o acetato de celulose tem um grande apelo
comercial por ser facilmente produzido pela rota homogênea ou heterogênea e ser compatível
com uma série de outros excipientes e agentes ativos. Dependendo de seu GS, apresenta baixa
toxicidade, boa estabilidade e biodegradabilidade, características que o torna promissor para
aplicação em formas farmacêuticas convencionais e na liberação controlada de fármacos
(GUTIÉRREZ et al., 2014).
Figura 3: Estrutura do acetato de celulose.
Fonte: CERQUEIRA et al., 2010.
16
2.3 Novos sistemas de liberação de fármacos: micropartículas
As tecnologias de liberação modificada de fármacos representam uma das áreas mais
promissoras da ciência, com o objetivo de contribuir a saúde humana e animal, oferecendo
diversas vantagens em relação às formas farmacêuticas convencionais. Dessa forma, a
investigação de sistemas de liberação, que incluem a modulação do processo de dissolução, a
redução da toxicidade e o aumento da adesão e da conveniência do paciente, torna-se de
extrema importância (RESTANI et al., 2010). Além disso, essas estratégias podem tornar os
fármacos mais disponíveis em alvos específicos, para produzir um melhor efeito terapêutico
(EVANGELISTA, 2006).
As formas farmacêuticas convencionais utilizadas para administração de fármacos, por
exemplo, comprimidos, cápsulas e xaropes, utilizam tecnologias de fácil acesso e são
desenvolvidos com o objetivo de liberar o fármaco rapidamente após a administração
(ANSEL et al., 2007). Para manter a concentração plasmática destes fármacos na faixa
terapêutica, são necessárias doses diárias repetidas, o que aumenta as chances de reações
adversas, diminui a adesão e limita seu uso no tratamento de doenças crônicas (LIBBY et al.,
2013).
Tais limitações podem ser corrigidas utilizando-se estratégias que melhorem as
propriedades biofarmacêuticas e modifiquem a liberação do fármaco a partir da forma
farmacêutica, com ganho na especificidade direcionando-o para os seus sítios de ação
(TIWARI & BATRA, 2014). Neste contexto, surgem os chamados New Drug Delivery
Sistems (NDDS).
O termo NDDS ou, em português, novos sistemas de liberação de fármacos (NSLF),
aplica-se a todos os sistemas farmacêuticos desenvolvidos com tecnologia de liberação
modificada capaz de manter a concentração plasmática do fármaco nos níveis terapêuticos por
um tempo prolongado, utilizando-se uma única dose/dia (Figura 4), nos quais as
características de liberação do fármaco, no tempo e no local, são escolhidas (VERMA et al.;
2002; KULKARNI, 2012).
17
Figura 4. Liberação de fármaco pelo sistema convencional multidoses (d1,2,3) e liberação
modificada a partir de uma única dose (D1).
Fonte: MALHEIROS, 2014.
As micropartículas poliméricas são bastante estudadas devido à sua estabilidade físico-
química e microbiológica e a reprodutibilidade quanto ao método de produção
(SCHAFFAZICK et al., 2003; SILVA-JÚNIOR, 2005, 2008; SILVA-JUNIOR, 2005),
podendo ser classificadas, quanto à estrutura física, em microesferas e microcápsulas (Figura
5). As microesferas são sistemas matriciais, onde o fármaco se encontra uniformemente
dissolvido ou disperso numa rede polimérica, enquanto que as microcápsulas são sistemas
reservatórios contendo o fármaco no interior de um núcleo, envolvido por uma membrana
polimérica (SILVA et al., 2003; LOPES et al., 2005; PEZZINI et al., 2007).
Figura 5. Representação esquemática de microcápsulas (a, b, c) e microesferas (d).
Fonte: Nesterenko; Alric; Durrieu (2013).
O termo micropartícula e resultante do tamanho dessas partículas que, geralmente,
18
revelam um diâmetro médio entre 1 e 100 μm. Para a obtenção de micropartículas, e possível
utilizar diversos polímeros biodegradáveis e biocompatíveis, que são capazes de liberar o
fármaco por mecanismos de difusão e/ou de degradação (erosão) do material polimérico
(GARAY et al., 2010; KISSEL et al., 2006). As principais vantagens oferecidas por esta
tecnologia na área farmacêutica são: proteção do princípio ativo, melhor permeação de
membrana pela mucoadesão, gastrorresistência, menor irritação no trato gastrointestinal,
reprodutibilidade e versatilidade na obtenção (SINGH et al., 2013; SEVERINO et al., 2011).
A microencapsulação pode ser definida como um processo pelo qual uma ou mais
substâncias são envolvidas por um filme polimérico, no entanto pode conduzir à obtenção de
partículas que estão dispersas em uma matriz polimérica. A escolha do método a ser usado
depende de alguns fatores como o tipo de sistemas a ser obtido, a solubilidade do polímero e
do fármaco, a permeabilidade e espessura da parede, o tipo e a viabilidade do processo
(SILVA-JUNIOR, 2005; SUAVE et al., 2006). A seleção de uma técnica de produção de
micropartículas não pode afetar a estabilidade e a atividade biológica do fármaco. Além disso,
a eficiência de encapsulação no sistema polimérico deve ser a mais elevada possível,
incluindo um perfil de liberação adequado para o uso pretendido (BENITA, 2006).
Há na literatura uma variedade significante de métodos químicos, físico-químicos e
mecânicos para produção destes sistemas microparticulados. A escolha do método deve ser
feita a partir das características dos componentes, isto é, do polímero e do fármaco, bem como
deve considerar custos, praticidade, reprodutibilidade e a mudança de escala (OJHA, 2013;
LAM & GAMBARI, 2014). Alguns dos processos de microencapsulação encontram-se
descritos na Tabela 1 divididos consoante a natureza do processo.
Tabela 1: Técnicas de síntese de micropartículas (Azeredo, 2008).
Métodos de Encapsulação
Método Físico
Spray drying, spray cooling, liofilização,
pulverização em banho térmico, co-
cristalização e extrusão
Método Químico Inclusão molecular e polimerização
interfacial
Método Físico-Químico
Coacervação, emulsificação seguida de
evaporação do solvente, inclusão em
lipossomas, pulverização em agente
formador de reticulação Fonte: Suave et al (2006).
Dentre as técnicas de microencapsulação de compostos bioativos, a técnica de
19
secagem por atomização ou spray drying vem sendo empregada para a obtenção de
micropartículas visando a proteção destes conteúdos.
2.4 Spray Drying
A técnica de secagem por atomização ou spray drying permite transformar soluções ou
suspensões em um produto sólido, através de uma rápida evaporação do solvente, o que
favorece a preparação de dispersões sólidas amorfas (PAUDEL et al, 2013).
A encapsulação por spray drying é utilizada na indústria alimentar desde o final dos
anos 1950 (FANG & BHANDARI, 2010) tendo também um grande impacto de utilização na
indústria farmacêutica (RÉ, 1998). A técnica de spray drying é um método simples, rápido,
contínuo, apresenta um baixo custo de processo e permite obter o produto final sem
necessidade de efetuar lavagens para separar as micropartículas ou eliminar resíduos de
solventes (BRASILEIRO, 2011). Produz partículas de boa qualidade (ESTEVINHO et al.,
2013; MARTINS et al., 2014) com baixa atividade em água e peso reduzido, resultando em
uma maior facilidade de armazenamento e transporte (MURUGESAN & ORSAT, 2012). O
método de spray drying apresenta como principais limitações: o tipo de material encapsulante
(deve possuir solubilidade em água em um nível aceitável) (RÉ, 1998; GHARSALLAOUI et
al., 2007; FANG & BHANDARI, 2010; ESTEVINHO et al., 2013) e o fato de o equipamento
ser volumoso e dispendioso (MARTINS et al., 2014).
Uma das vantagens desta técnica é a possibilidade de controle da morfologia, do
tamanho de partículas e propriedades de fluxo, através da seleção adequada de parâmetros e
manipulação de variáveis inerentes ao processo (NANDIYANTO; OKUYAMA, 2011). Tal
técnica se torna adequada para materiais termossensíveis devido ao menor tempo de contato
entre a amostra e o calor fornecido ao sistema, através de uma rápida evaporação do solvente
(ÇELIK, et al., 2005).
Esta técnica baseia-se no bombeamento da solução até ao atomizador onde é aspergida
na forma de uma névoa de gotículas (spray) até à câmara de secagem. Neste compartimento
ocorre a evaporação do solvente (secagem pelo ar quente). As gotas líquidas passam a
partículas sólidas secas, que depois são recolhidas em um ciclone ou outro sistema de
recolhimento de pó. A Figura 6 esquematiza o processo de microencapsulação por spray
drying. As principais etapas do processo são: (i) atomização, (ii) contato das gotículas
formadas com o ar quente, (iii) evaporação da água e/ou outro solvente (menos comum) e (iv)
20
separação do produto seco do ar húmido (GHARSALLAOUI et al., 2007; MURUGESAN &
ORSAT, 2012).
Figura 6: Ilustração esquemática do spray drying durante o processo de funcionamento.
Fonte: adaptado de AGHBASHLO et al., 2012.
As propriedades físico-químicas das micropartículas dependem dos parâmetros do
processo de secagem por atomização e da composição da formulação (RATTES et al., 2007).
Alguns dos parâmetros mais críticos do processo incluem a temperatura de entrada e saída, as
características do líquido de aspersão (viscosidade, tensão superficial, volatização do solvente
e concentração de sólidos) e o tipo de atomizador (PATEL et al., 2009).
1 REFERENCIAL METODOLÓGICO
3.1 Obtenção do acetato de celulose a partir da palma forrageira
3.1.1 Material e Matéria prima vegetal
Álcool etílico absoluto (99,3%) P.A, (F. Maia Ind. e Comércio Ltda. (Brasil)); ácido
nítrico 65% P.A. (Neon Comercial Ltda. (Brasil)); hidróxido de sódio e hidróxido de potássio
(Vetec Chemical (Brasil)) e ácido acético e clorito de sódio obtidos da Sigma Chemical Co.
(USA).
21
Amostras da Opuntia ficus-indica, variedade IPA-20, foram coletadas no período da
manhã na estação experimental do Instituto Nacional do Semiárido (INSA), cujas
coordenadas geográficas da área de plantação são 7°16’41’’S; 35°57’59’’W, pertencente a
Fazenda Lagoa Bonita (470 m de altitude) - Campina Grande/ PB. Os cladódios (partes aéreas
da planta) foram devidamente lavados com água corrente, seccionados e desidratados em
estufa de circulação de ar (TE394/4 MP, TECNAL, São Paulo - Brasil), sob temperatura
controlada de 60 ºC por 12 dias, até observação de peso constante. O material foi triturado em
moinho (EDB-5, DeLeo –Willey, Porto Alegre- RS/ BRASIL), de quatro navalhas fixas e
quatro móveis, acoplado a uma peneira de malha 20 mm de diâmetro. Os tratamentos até
obtenção da droga vegetal (palma pulverizada) foram feitos nos laboratórios experimentais do
Instituto Nacional do Semiárido (INSA) e as demais etapas de processamento foram
realizadas no Laboratório de Desenvolvimento e Caracterização de Produtos Farmacêuticos
da Universidade Estadual da Paraíba (LDCPF-UEPB). A droga vegetal obtida foi utilizada
para a extração da celulose de sua composição.
3.1.2 Purificação da Fibra da Palma forrageira – Processo de extração I (eliminação dos
compostos químicos solúveis)
A purificação da Palma Forrageira bruta foi realizada através do método etanol/ácido
nítrico modificado, descrito por Rodrigues Filho et al. (2000), e se baseia na oxidação da
lignina pelo ácido nítrico. A palma forrageira em pó foi hidrolisada sob refluxo com 3 porções
sucessivas de uma mistura ácido nítrico:etanol (20:80) v/v. A cada hora, a mistura reacional
foi trocada e o material lavado com água destilada.
Concluído o período de 3 horas de refluxo, a mistura foi filtrada e lavada com água
destilada até que a solução da lavagem se apresentasse incolor. Em seguida, o material ficou
imerso em uma solução de NaOH 1 mol. L-1
por 24 horas, sendo ao final novamente lavada e
neutralizada com uma solução de ácido acético 10%. Procedeu-se então a secagem deste
material em estufa a 105 °C por 3 horas, submetendo-o em seguida a uma trituração em um
liquidificador.
22
3.1.3 Extração II - Obtenção da holocelulose
Para obtenção da holocelulose, 5,0 g da palma forrageira bruta livre de extrativos
foram pesadas em um béquer e transferidas para um balão de fundo chato de 500 mL no qual
se adicionou 100 mL de água destilada, 0,5 mL de ácido acético e 0,75 g de clorito de sódio.
Manteve-se o balão fechado e em banho-maria a 75ºC por 1 hora. Este procedimento foi
repetido por mais duas vezes, a cada hora de reação, adicionando-se 0,5 mL de ácido acético e
0,75 g de clorito de sódio ao balão. Ao término das três horas, a mistura foi resfriada a 10ºC,
filtrada em funil de placa porosa e lavada com água destilada a 5ºC até que o resíduo fibroso
apresentasse coloração esbranquiçada. O funil com o resíduo fibroso foi levado à estufa a
105ºC por 3-6 horas e resfriado em dessecador.
3.1.4 Obtenção da celulose
Transferiu-se 10,0 g de holocelulose para uma cápsula de porcelana na qual foi
adicionado cerca de 100 mL de solução de KOH 24 % (p/v). A mistura foi mantida sob
agitação em agitador mecânico por 15 horas à temperatura ambiente e, em seguida, filtrada
em cadinho de vidro com placa porosa previamente tarada. O resíduo sólido resultante foi
lavado com duas porções de ácido acético 1% e água destilada até a neutralidade do filtrado e,
por último, com etanol. A celulose foi seca à temperatura ambiente em placas de vidro,
protegida de contaminação.
3.1.5 Produção do acetato de celulose – processo de acetilação
Para obtenção do acetato de celulose foi utilizada 2 g de celulose + 50 mL de ácido
acético PA em uma cápsula média, submetendo à mistura agitação mecânica por 30 minutos a
temperatura ambiente. Em seguida, 0,32 mL de H2SO4 e 18 mL de ácido acético glacial foram
adicionados à mistura e agitados por mais 25 minutos.
Após este período, a mistura foi filtrada a vácuo, e 64 mL de anidrido acético foi
adicionado ao filtrado. Essa mistura foi devolvida para a cápsula junto com a celulose e
agitada por mais 30 minutos. Em seguida, a amostra foi mantida por 14 horas a temperatura
ambiente em repouso.
Após as 14 horas, a mistura foi filtrada a vácuo e adicionado água destilada ao filtrado
23
para cessar a reação e precipitar o acetato de celulose. A mistura foi filtrada lavando com água
destilada para remoção do ácido acético e o material foi seco em estufa por 3 horas a 105ºC.
3.2 Identificação e caracterização do acetato de celulose e micropartículas
3.2.1 Análise morfológica por microscopia eletrônica de varredura (MEV)
A análise morfológica e de distribuição de tamanho de partículas foi realizada por
microscopia eletrônica de varredura (Quanta 200F, FEI, Alemanha) e corrente de 40 mÅ. As
amostras foram previamente distribuídas de maneira uniforme em uma fina camada sobre
uma fita de carbono e metalizadas em ouro no equipamento FE-SEM analysis (SCD500,
LEICA EM, Wetzlar, Alemanha) com tempo de metalização 80 s e espessura média 10 nm.
3.2.2 Difração de Raios-X
Os difratogramas foram obtidos utilizando-se um difratômetro de raio X (D8 Advance,
Bruker, Alemanha). As análises foram conduzidas a temperatura ambiente (27 °C) e as
amostras (2 g) foram examinadas em um intervalo de ângulo de difração 5 a 50 º, a uma
velocidade de 0,2 °.s-1
sob radiação Ka do cobre (1,5418 Å), tensão de 40 kV e corrente 30
mA.
3.2.3 Espectroscopia de infravermelho por transformada de Fourier (FT-IR)
Os interferogramas para a o acetato de celulose foram obtidos utilizando o
espectrômetro de infravermelho (Vertex-70, Bruker, Alemanha). As amostras foram
processadas em pastilha de KBr, com 64 interferogramas, na região de 400–4000 cm-1
, razão
4 cm-1
.
3.2.4 Rendimento do processo de extração para a celulose
O rendimento da celulose foi determinado a partir da diferença de massa, pesando-se
24
em balança analítica o material inicial (palma forrageira triturada e tamisada) e o produto final
correspondente à celulose purificada, conforme expresso na Equação 1:
Onde: R(%) = rendimento em percentual; Pfinal = peso final da celulose obtida; Pinicial = peso
inicial da palma forrageira triturada e tamisada;
3.3 Propriedades reológicas do acetato de celulose
3.3.1 Determinação da densidade bruta e compactada
Amostras de 2 g de acetato de celulose foram colocadas em proveta de 25 mL e com a
mínima turbulência da proveta, foi realizada a aferição do volume ocupado pelo pó (V0). A
densidade de compactação foi obtida submetendo-se o pó acondicionado na proveta a 1250
quedas de uma altura fixa (h) de 20 cm. Os volumes correspondentes a 0, 10, 500 e 1250
quedas, isto é (V0), (V10), (V500) e (V1250), respectivamente, foram observados e anotados. A
densidade bruta e de compactação obedecem as Equações descritas abaixo:
Onde: m = massa da amostra (g), db = densidade bruta (g/mL) e dc = densidade de
compactação (g/mL).
3.3.2 Determinação do fator de Hausner
O fator de Hausner (FH) foi determinado pelo quociente entre as densidades de
compactação e bruta do sistema particulado, conforme Equação 4.
25
)
3.3.3 Determinação do índice de Carr
O índice de compressibilidade ou índice de Carr (IC) foi estabelecido a partir das
densidades bruta e de compactação, obedecendo a Equação 5:
)
3.3.4. Determinação da compactabilidade
A compactabilidade foi determinada pela diferença entre os volumes ocupados por 10
g do pó após 10 e 500 quedas (volume de compactação). Os resultados foram extrapolados
para massa de 100 g, obtendo-se os volumes após 10 e 500 quedas conforme a Equação 6:
Onde: C = Índice de compactabilidade; V10 = volume após 10 quedas; V500 = volume após
500 quedas.
3.3.5 Ângulo de repouso
O ângulo de repouso foi estabelecido após o escoamento de 9,0 g das partículas de
acetato de celulose através de funil com suporte, colocado a uma altura da bancada de 7,0 cm.
O cálculo foi realizado de acordo com a Equação 7:
)
Onde: tgα = tangente do ângulo de repouso; h = altura do cone formado (cm); r = raio do cone
(cm)
26
3.4 Produção de micropartículas utilizando o triacetato de celulose
As micropartículas foram produzidas pela adaptação do método para secagem por
spray drying, conforme descrito a seguir. Inicialmente foram preparadas as três fases da
emulsão múltipla, sendo a Fase I obtida, solubilizando-se 0,1 g do polímero em 15 mL de
diclorometano, a Fase II, composta por 2 mL de água, e a Fase III obtida preparando-se 100
mL de uma solução de álcool polivinílico (PVA) 1%. Posteriormente, estas três fases foram
emulsificadas sob velocidade e tempo de agitação previamente definidos.
A Fase I foi agitada com o auxílio de um Ultra-Turrax® (T 25 digital, IKA, Karnataka,
India) a 4000 rpm; a Fase II foi gotejada lentamente sobre a Fase I, mantendo a agitação por 5
min, favorecendo a formação de uma emulsão água em óleo - A/O. A dispersão resultante foi
novamente emulsificada vertendo-se a Fase III sobre a primeira emulsão (mistura das Fases I
e II), sob agitação a 5000 rpm, formando uma emulsão múltipla água/óleo/água A/O/A
(Figura 7). Em seguida, a atomização foi conduzida e as micropartículas foram obtidas em
secador Spray drying de bancada modelo MSD 0.5 (LABMAQ, Brasil), com bico atomizador
de 0,5 mm de diâmetro e vazão máxima de 0,50 L.h-1
. Foi utilizada uma média das condições
consideradas ótimas de operação, à 120°C do ar de secagem, fluxo de ar comprimido de 40
L.min-1
, fluxo de ar de secagem de 3,5 m³.min-1
e vazão de alimentação de 0,50 L.h-1
.
Figura 7. Microencapsulação utilizando Ultra-Turrax
Fonte: Salaün et al., 2010.
27
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO
4.1 Processos de extração
O processo de extração e purificação da celulose até a obtenção do acetato de celulose
foi acompanhado visualmente por meio das modificações na textura e cor dos produtos
obtidos em cada etapa (Figura 8) e comprovado a partir das análises de FTIR, DRX e MEV.
Figura 8. Processamento tecnológico da droga vegetal à acetato de celulose.
Legenda: a- droga vegetal, b- droga vegetal livre de extrativos (purificada), c- holocelulose, d- celulose e e –
acetato de celulose.
Nas fotografias podemos observar o processo de branqueamento e purificação. De ―a‖
para ―b‖, ocorreu a retirada das frações solúveis em uma mistura etanol/ácido nítrico (80/20
v/v) mantendo o resíduo em contato com solução de NaOH; de ―b‖ para ―c‖, eliminaram-se as
ligninas insolúveis em ácido por uma reação que utiliza clorito de sódio e ácido acético; de
―c‖ para ―d‖ ocorre a separação das frações componentes da holocelulose (celulose –
hemicelulose), de ―d‖ para ―e‖ ocorreu o processo de acetilação da celulose por meio da
utilização de ácido acético.
O rendimento do processo de extração da celulose, a partir da droga vegetal, foi de 8,4
± 0,5%, valor inferior ao teor de celulose estimado para a espécie (cerca de 21%) e aos
percentuais obtidos para resíduos agrícolas que, de acordo com Tamanini e Hauly (2004),
possuem em média 20 a 60% de celulose. No entanto, as metodologias utilizadas para estimar
o teor de celulose em um material diferem dos métodos utilizados na extração do polímero, o
que pode resultar em falhas. Soma-se a isto, a composição suculenta da palma forrageira, com
elevado teor de substâncias extraíveis (filtrado), elevados teores de cinzas, baixos teores de
matéria seca (11,69 ± 2,56%) e reduzida quantidade de fibras, a partir das quais se realiza o
isolamento e purificação do componente de interesse (RAMOS et al., 2011; PESSOA et al.,
2013; TOSTO et al., 2007).
28
4.2 Morfologia
A análise morfológica obtida por meio da MEV para o acetato de celulose é mostrada
na Figura 9. As partículas apresentaram forma e dimensão irregulares, com rugosidades
suaves na superfície, observadas nos aumentos de 100X, 200X e 400X. As fotomicrografias
mostram que o acetato de celulose perdeu a característica fibrosa apresentada para a celulose
e assumiu um aspecto granuloso isso foi observado por Malheiro (2014) fato relevante na
definição de suas propriedades de fluxo e compactação, o que também foi observado por
Pereira et al. (2012), quando utilizou o mesmo catalisador.
Figura 9. Fotomicrografias do acetato de celulose obtidas por MEV
Fonte: Dados da pesquisa. Ampliações de 100X, 200X, e 400X.
As micropartículas apresentaram-se macroscopicamente como um pó branco,
finamente dividido e com pouca aderência a superfícies de vidro. A fotomicrografias obtidas
por MEV, observadas em três ampliações diferentes são exibidas na Figura 10. A partir da
imagem evidenciou-se que estas apresentaram estruturas de formato predominantemente
esférico, na escala micrométrica, organizadas em pequenos aglomerados, o que pode induzir a
propriedades de fluxo livre para as micropartículas, esses aspectos pode ter sido formados no
processo de secagem ou durante as etapas de emulsificação. Sistemas microparticulados com
características semelhantes foram produzidas por Cruz et al. (2011).
29
Figura 10. Fotomicrografias das micropartículas obtidas por MEV
Fonte: Arquivo pessoal. Ampliações de 100X, 200X, e 400X.
4.3 Difratometria de raios – X
A análise das curvas de DRX permitiu evidenciar alterações estruturais no polímero
utilizado, tais como a perda da cristalinidade e a amorfizações deste após sua secagem. A
Figura 11 apresenta os difratogramas de Raio-X para a celulose e seu derivado o acetato de
celulose. Observaram-se picos largos e pouco definidos em 2θ = 12.1 para a celulose, fato
que é característica de regiões amorfas.
Figura 11: Difratograma de Raio X para a celulose e acetato de celulose.
Fonte: Dados da pesquisa.
Para o acetato de celulose os principais picos e vales foram observados e localizados
em aproximadamente 2θ = 8˚, que é frequentemente citado como principal característica de
semi-cristalinidade em comparação com a celulose, podendo ser atribuída à substituição dos
grupos hidroxilos por grupo acetilo com maior volume, o qual rompeu as ligações de
hidrogênio inter e intramoleculares de celulose (BABAU et al., 2014). Logo, o grau de
cristalinidade diminuiu à medida que aumentou o grau de substituição. O pico 2θ = 10˚ está
30
relacionado a regiões amorfas de segmentos agregados de cadeia paralela. Um pico amplo
entre 15-20º que está indica uma região trissubstituída. A redução de intensidade em 2θ = 22˚
é atribuída a rede cristalina típica da celulose e o desaparecimento de 2θ = 26˚ e 2θ = 35˚,
caracterizam o empacotamento das cadeias poliméricas devido as forças de van der Walls
(FAN et al., 2013; MEIRELES et al., 2010).
A substituição desses grupamentos deixou o composto mais amorfo, fato já esperado.
De acordo com Azebuique et al., (2012) alguns perfis de difração semelhantes foram
observados, tais como picos largos próximos a 2θ = 15˚ característicos de regiões amorfas. Os
picos de maior intensidade, que apareceram em torno de 2θ = 22 correspondem a zonas
cristalinas na estrutura do polímero (CHEN et al., 2011). Segundo Meireles et al., (2010)
Ribeiro et al., (2014) e Nishino et al., (2011) estes picos centrados na região de 22 são
conhecidos como halo de Van de Walls, e estão presentes em todos os difratogramas de
polímeros, correspondendo ao empacotamento dos átomos de carbono devido às forças de
Van de Walls, indicando uma diminuição do grau de cristalinidade, após a acetilação. Logo,
estes padrões de difração para os derivados acetilados da celulose correspondem à estrutura de
materiais acetilados.
A análise dos difratogramas de raio-X das micropartículas (Figura 12) mostra a
microestrutura do sistema polimérico caracterizado como semicristalino predominando
regiões amorfas, apresentando um pico de elevada cristalinidade em 21,5˚, associada à
organização das cadeias poliméricas.
Figura 12: Difratograma de raio-X para as micropartículas.
Fonte: Dados da pesquisa.
31
4.4 Espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier (FTIR)
O acetato de celulose produzido a partir da celulose extraída da palma forrageira, por
meio da análise do FTIR, mostrou um perfil típico do espectro na região do infravermelho
apresentado na Figura 13 o acetato de celulose é característico de um triacetato de celulose.
As principais bandas que caracterizam a acetilação da celulose e o grau de substituição do
derivado são: a presença de um conjunto de bandas de intensidade reduzida situada na região
de 3700 a 3100 cm1, fato que está atribuído aos grupos hidroxilos remanescentes na estrutura
do polímero, indicando uma prova de uma reação de acetilação bem sucedida. Segundo Das et
al., (2014) uma banda intensa em 1750 cm1 atribuída ao estiramento da ligação C=O do grupo
éster e uma banda intensa em 1230 cm1 atribuída ao grupo acetil C–O. Esses picos fornece
evidência da acetilação da celulose.
O envelope da banda na região de 3700 a 3100 cm1 e sua baixa intensidade em relação
à intensidade da banda atribuída ao grupo carbonila é uma conformação qualitativa do grau de
substituição do polímero (CRUZ et al., 2011).
Figura 13: Interferogramas na região do infravermelho para acetato de celulose.
Fonte: dados da pesquisa
A Figura 14 apresenta os espectros na região do infravermelho para as
micropartículas. Observou-se praticamente uma repetição do perfil do espectro do triacetato
de celulose em relação aos espectros das micropartículas. Entretanto, uma pequena alteração
32
pôde ser observada na região de 4000 a 2700 cm-1
, com aparecimento de um ombro próximo a
3300 cm-1 nos espectros das micropartículas. Esta mudança no perfil da banda pode estar
relacionada à retenção de PVA durante a preparação, embora as quantidades retidas sejam
residuais, uma vez que o PVA apresenta uma banda larga e intensa nesta região e não se
observaram aumentos significativos na intensidade das bandas analisadas nos espectros das
micropartículas.
Figura 14: Interferogramas na região do infravermelho para as micropartículas.
Fonte: dados da pesquisa.
4.5 Propriedades reológicas do triacetato de celulose
A avaliação do triacetato de celulose foi realizada quanto à sua facilidade e/ou
resistência ao fluxo, escoamento, compactação e compressibilidade como forma de identificar
suas possíveis características tecnológicas para sua utilização como excipiente farmacêutico.
A Tabela 2 mostra os resultados obtidos por meio destas análises.
33
Tabela 2: Propriedades reológicas do triacetato de celulose.
Propriedades Valor ± Desvio Padrão ( n= 3)
Densidade aparente (bruta) g/mL 0,30 ± 0,03
Densidade compactada (g/mL) 0,45 ± 0,04
Índice de compactibilidade (g/mL) 50 ± 0,0
Fator de Hausner 1,23 ± 0,01
Índice de Carr 23,88 ± 0,01
Ângulo de repouso (ᵒ ) 27 ᵒ
* Valores extrapolados para 100 mL
Os dados obtidos permitem classificar o acetato de celulose como um material com
tendência intermediária a fluidez (IC=23,8), de acordo com Villanova (2011), para o Índice de
Carr (IC%) valores entre 5 e 15% são indicativos de fluxo excelente e valores entre 12 e 16%
indicam um bom fluxo, por outro lado, valores de 23 até 35% são atribuídos a materiais cuja
fluidez é pobre. Mostrou-se pouco coesivo (FH=1,23) e de difícil compactabilidade (C=50
ml), apresentou características favoráveis ao escoamento (ângulo de repouso=27°), considera-
se que um pó apresenta boas propriedades de escoamento quando o valor de ângulo de
repouso é normalmente inferior ou igual 30° (PRISTA, 1995).
O triacetato de celulose apresentou densidade média aparente de 0,30 ± 0,03 g.mL-1
e
densidade de compactação 0,45 ± 0,04 g.mL-1
. De acordo com Azubuike et al. (2012) e
Barros (2011) os resultados expressam valores próximos de densidade aparente e compactada
para a celulose microcristalina. Estes valores são definidos por fatores responsáveis pela
adesão entre as partículas como características de superfície, tamanho e forma das partículas
constituintes (DAIUTO et al., 2006).
34
5 CONCLUSÃO
Os resultados confirmaram que o triacetato de celulose obtido a partir da palma
forrageira foi sintetizado eficientemente a partir da celulose extraída do material vegetal,
podendo ser utilizado eficientemente na formação de matrizes poliméricas. Os resultados
apresentados identificaram e caracterizaram o polímero e as modificações químicas da
acetilação. O acetato de celulose obtido foi predominantemente trissubstituído (triacetato),
com perfil amorfo, e as partículas apresentaram-se granulares, pouco coesivas e com
resistência intermediária à fluidez. A síntese processada sob as condições experimentais aqui
descritas forneceram características importantes ao triacetato de celulose para diferentes
aplicações na indústria farmacêutica. As micropartículas obtidas necessitam de futuros
estudos para incorporação de fármacos nesses sistemas de liberação controlada.
35
MICROPARTICLES PULP SYNTHESIS CELLULOSE TRIACETATE FROM
CACTUS FORAGE (Opuntia ficus-indica (L.) Miller
SANTOS, Ana Cláudia Gonçalves1; DAMASCENO, Bolívar Ponciano Gourlart de Lima.
ABSTRACT
The drugs served in conventional dosage forms have limitations related to their physical and
chemical characteristics and release kinetics, which can reduce its therapeutic potential or
potentiate its toxic effects. In recent decades they have arisen new drug delivery systems,
among which we highlight the microparticles produced from polymers, are primarily intended
as an effective way to increase the margin of safety of drugs to minimize the side effects and
reducing the amount of daily doses repeated to maintain therapeutic concentration. The
cellulose acetate polymer is a derivative of cellulose with great commercial importance due to
their low cost, good biocompatibility and biodegradability in humans. This polymer can be
extracted from many plants, including the forage cactus (Opuntia ficus-indica (L) Miller).
This study aimed to the production and characterization of microparticles extracted cellulose
acetate of forage cactus by spray drying technique. The cellulose acetate and the
microparticles were characterized by techniques such as Infrared Spectroscopy Fourier
Transform (FTIR), Scanning Electron Microscopy (SEM) and X-ray Diffraction (XRD). The
yield of extraction of cellulose by the method adopted was 8, 41%. The SEM micrographs
obtained by SEM for the cellulose triacetate showed granular appearance, significant event in
defining their flow and compression properties, evidenced for microparticles are
predominantly spherical structures. According to the XRD showed amorphous cellulose
triacetate characteristics proportional to the increase of the degree of hydroxyl substitution,
the microparticles were characterized as predominantly semicrystalline system with
amorphous regions. Thus, the obtained cellulose triacetate of the cactus pear had good
technological properties for application in the production of microparticles, enabling further
study as a pharmaceutical new alternative.
Keywords: cellulose acetate, microparticles, cactus forage.
36
REFERÊNCIAS
AGHBASHLO, M.; MOBLI, H.; RAFIEE, S.; MANDALOU, A. Energy and exergy analyses
of the spray drying process fish oil microencapsulation. Biosystems Engineering, v. 111, p.
229-241, 2012.
ALMEIDA NETO, J. X.; MEDEIROS, F. P. M; MELO, A. J. M.; SILVA, J. C.,
DANTAS, J. P. Avaliação do efeito mutagênico da palma forrageira (Opuntia fícus indica
Mill) através do Teste de Micronúcleos em medula óssea de ratos (Rattus
novergicus, linhagem Wistar) In Vivo. Revista de Biologia e Ciências da Terra, v. 5,
n. 2, 2005.
ANSEL, H. C.; ALLEN JR, L.V.; POPOVICH, N. G. Formas Farmacêuticas e Sistemas de
Liberação de Fármacos. 8 ed. Porto Alegre: Artmed, 2007. 776 p.
AOKI, D.; TERAMOTO, Y.; NISHIO, Y. SH-containing cellulose acetate derivatives:
Preparation and characterization as a shape memory-recovery material. Biomacromolecules,
v. 12, n. 12, p. 3749-3757, 2007.
ARAÚJO FILHO, J. T. Efeitos da adubação fosfatada e potássica no crescimento da
palma forrageira (Opuntia ficus-indica Mill.) - Clone IPA-20. 2000. 78 f. Dissertação
(Programa de Pós-Graduação em Zootecnia) - Universidade Federal Rural de Pernambuco,
Recife-PE, 2000.
AZEREDO, H.M.C. Encapsulação: aplicação à tecnologia de alimentos. Alimentos e
Nutrição Araraquara, v. 16, n. 1, p. 89-97, 2008.
AZUBUIKE, C. P.; ODULAJA, O.; OKHAMAFE, A. O. Physicotechnical , spectroscopic
and thermogravimetric properties of powdered cellulose and microcrystalline cellulose
derived from groundnut shells . J. Excipients and Food Chem. 3, v. 3, n. 3, p. 106–115,
2012.
BALAT, M.; BALAT, H. Recent trends in global production and utilization of bio-ethanol
fuel. Applied Energy, v. 86, n. 11, p. 2273-2282, 2009.
BARROS, I. C. Avaliação Biofarmacotécnica de potencial excipiente farmacêutico: pó de
mesocarpo de babaçu (Orbignya phalerata Mart.). 2011, 93 f. Dissertação (Programa de
Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal do Piauí (UFPI),
Teresina, 2011.
37
BENITA, S. Microencapsulation: methods and insdustrial applications. 2. Ed. New York:
CRC Press, 2006: 747 p.
BRASILEIRO, J. S. L. Microencapsulação de compostos bioactivos: inovação em
diferentes áreas. Dissertação. 71f (mestrado em ciências farmacêuticas)- Universidade
Fernando Pessoa, 2011.
CACCAVO, D.; LAMBERTI, G.; CASCONE, S.; BARBA, A. A.; LARSSON, A.
Understanding the adhesion phenomena in carbohydrate-hydrogel-based systems: Water up-
take, swelling and elastic detachment. Carbohydrate Polymers, v. 131, p. 41-49, 2015.
ÇELIK, M.; WENDEL, S. C. Spray drying and pharmaceutical aplications. In: Parikh, D.M.
Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology. 2° ed. Pinehurst, North Carolina:
Executive, p. 129-157, 2005.
CERQUEIRA, D. A.; RODRIGUES FILHO, G.; CARVALHO, R. D. A.; VALENTE.
Caracterização de Acetato de Celulose Obtido a partir do Bagaço de Cana-de-Açúcar por 1H-
RMN. Polímeros, v. 20, n. 2, p. 85-91, 2010.
CHEN, W. S.; YU, H. P.; LIU, Y. X. CHEN, P.; ZHANG, M. X.; HAI, Y. F.
Individualization of cellulose nanofibers from wood using high-intensity ultrasonication
combined with chemical pretreatments. Carbohydrate Polymers, v. 83, p. 1804-1811, 2011.
CHIACCHIO, F. B.; MESQUITA, A. S.; SANTOS, J. R. Palma forrageira: uma oportunidade
econômica ainda desperdiçada para o semiárido baiano. Bahia Agríc., v. 7, n. 3, 2006.
COSTA, M. R. G. F.; CARNEIRO, M. S. D. S.; PEREIRA, E. S.; FEITOSA, J. V.; SALES,
R. D. O.; MORAIS NETO, L. B. D.; PEIXOTO, M. J. A. Produção e composição química da
palma forrageira micropropagada in vitro. Revista Brasileira de Saúde e Produção Animal,
v. 11, n. 4, p. 953-960, 2010.
CRUZ, A. C.; MEIRELES, C. S.; RIBEIRO, S. D.; FILHO, G. R. Utilização do acetato de
celulose produzido a partir da celulose extraída do caroço de manga como matriz para
produção de sistemas microparticulados. Química nova, v. 34, n. 3, p. 385-389, 2011.
DAIUTO, E.R.; CEREDA, M.P. The influence of starch granules granulometry on apparent
density of spray-dried product. Journal of Basic and Applied Pharmaceutical Sciences. v.
27, n. 1, p. 51-56, 2006.
38
DAS, A. M.; ALI, A. A.; HAZARIKA, M. P. Synthesis and characterization of cellulose
acetate from rice husk: eco-friendly condition. Carbohydrate Polymers, v. 112, p. 342–349,
2014.
DODDS, D. R.; BRUTO, R. A. Chemicals from biomass. Science, v. 318, n. 5854, p. 1250-
1251, 2007.
DOHERTY, W. O.S.; MOUSAVIOUN, A. P.; FELLOWS, C. M. Value-adding to cellulosic
ethanol: Lignin polymers. Industrial Crops and Products, v. 33, p. 259–276, 2011.
EM TERRA, A.; BABAEE, M.; JONOOBI, M.; HAMZEH, Y. Free acetylation of nanofibers
solvent to improve compartibility and dispersal. Polymers of Carbohydrates, v. 102, p. 369-
375, 2014.
ESTEVINHO, B. N.; ROCHA, F., SANTOS, L.; ALVES, A. Microencapsulation with
chitosan by spray drying for industry applications–A review. Trends in Food Science &
Technology, v. 31, n. 2, p. 138-155, 2013.
EVANGELISTA, R. C. Sistemas de Liberacao Controlada de Farmacos. 345
p. Livre-docencia em Ciencias Farmaceuticas, Universidade Estadual Paulista,
Araraquara, 2006.
FAN, G.; WANG, M.; LIAO, C.; FANG, T.; LI, J.; ZHOU, R. Isolation of cellulose from rice
straw and its conversion into cellulose acetate catalyzed by phosphotungstic acid.
Carbohydrate polymers, v. 94, n. 1, p. 71–6, 15, 2013.
FANG, Z.; BHANDARI, B. Encapsulation of polyphenols–a review. Trends in Food
Science & Technology, v. 21, n. 10, p. 510-523, 2010.
FONSECA, W. T.; SANTOS, R. F.; ALVES, J. N.; RIBEIRO, S. D. ; TAKEUCHI, R. M.;
SANTOS, A. L. et al. Square wave voltammetry as analytical tool for real-time study of
controlled naproxen releasing from cellulose derivative materials. Electroanalysis, v. 27, p.
1847-1854, 2015.
FREIRE, C. S. R.; SILVESTRE, A. J. D.; PASCOAL NETO, C.; ROCHA, R. M. A. An
efficient method for determination of the degree of substitution of celulose esters of long
chain aliphatic acids. Cellulose, v. 12, p. 449, 2005.
GANDINI, A. Polymers from renewable resources: A challenge for the future of
macromolecular materials. Macromolecules, v. 41, n, 24, p. 9491-9504, 2008.
39
GARAY, I.; POCHEVILLE, A.; MADARIAGA, L. Polymeric microparticles prepared by
supercritical antisolvent precipitation. Powder technology, v. 197, p. 211-217, 2010.
GHARSALLAOUI, A.; ROUDAUT, G.; CHAMBIN, O.; VOILLEY, A.; SAUREL, R.
Applications of spray-drying in microencapsulation of food ingredients: An overview. Food
Research International, v. 40, n. 9, p. 1107-1121, 2007.
GUTIÉRREZ, M. C.; PAOLI, M.; FELISBERTI, M. I. Cellulose acetate and short curauá
fibers biocomposites prepared by large scale processing : Reinforcing and thermal insulating
properties. Industrial Crops & Products, v. 52, p. 363–372, 2014.
HU, W.; CHEN, S.; YANG, J.; LI, Z.; WANG, H. Functionalized bacterial cellulose
derivatives and nanocomposites. Carbohydrate Polymers, v. 101, n. 1, p. 1043-1060, 2014.
JAIR, R.; SHAH, N. H.; MALICK, A. W. Drug dev. Ind Pharm, n. 24, p. 27-703, 1998.
KAJARI, P. B.; MANJESHWAR, L. S.; AMINABHAVI, T. M. Novel blend microspheres of
cellulose triacetate and bee wax for the controlled release of nateglinide. Journal of
Industrial and Engineering Chemistry, v. 20, p. 397-404, 2014.
KISSEL, T.; MARETSCHEK, S.; PACKHÄUSER, C.; SCHNIEDERS, J.; SEIDEL, N.
Microencapsulation techniques for parenteral depot systems and their application in the
pharmaceutical industry. In:Microencapsulation: methods and industrial applications, p.
98-122, 2006.
KLEM, D. HEUBLEIN, B.; FINK, H.; BOHN, A. Cellulose: fascinating biopolymer and
sustainable raw material. Angewandte Chemie, v. 44, p. 3358–3393, 2005.
KULKARNI, G. S.; REDDY, D. N. Design, development and evaluation of Sumatriptan
succinate transdermal patches. International Journal of Pharmaceutical Sciences and
Research, v. 3, n. 6, p. 1656, 2012.
KUMAR, S. A.; VIVEK, D.; VANDANA, A. Role of natural polymers used in floating drug
delivery sistem. Journal of Pharmaceutical and Scientific Innovation, v. 1, n. 3, p. 11-15,
2012.
LAM, P. L.; GAMBARI, R. Advanced progress of microencapsulation technologies: In vivo
and in vitro models for studying oral and transdermal drug deliveries. Journal of controlled
release : official journal of the Controlled Release Society, v. 178, p. 25–45, 2014.
40
LEITE, M. L. V.; SALES, A. T.; ANDRADE, A. D.; SILVA, D. S.; VIANA, B. L.;
SANTOS, E. G.; PARENTE, H. N. Potencial de adaptação de variedades de palma forrageira
(Opuntia ficus-indica e Nopalea cochenillifera) no cariri paraibano. In: IV Congresso
Nordestino de Produção Animal. Brasil, p. 434-438, 2006.
LIAKOS, I. L.; D´AUTILIA, F.; GARZONI, A. ; BONFERONI, C.; SCARPELLINI, A.;
BRUNETTI, V. et al, All natural cellulose acetate—Lemongrass essential oil antimicrobial
nanocapsules. International Journal of Pharmaceutics, 2016.
LIBBY, A. M.; FISH, D. N.; HOSOKAWA, P. W.; LINNEBUR, S. A.; METZ, K. R.; NAIR,
K. V.; HIRSCH, J. D. Patient-level medication regimen complexity across populations with
chronic disease. Clinical therapeutics, v. 35, n. 4, p. 385–398, 2013.
LOPES, C. M.; LOBO, J. M. S.; COSTA, P. Formas farmacêuticas de liberação modificada:
polímeros hidrofílicos. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, v. 41, n. 2, p. 143-
154, 2005.
MALHEIROS, J.P.T. Síntese, caracterização e aplicação do acetato de celulose a partir
da palma forrageira (opuntia ficus-indica (l.) Miller) para liberação controlada de
fármacos. 2014, 119f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) – Universidade
Estadual da Paraíba, 2014.
MARTINS, I. M.; BARREIRO, M. F.; COELHO, M.; RODRIGUES, A. E.
Microencapsulation of essential oils with biodegradable polymeric carriers for cosmetic
applications. Chemical Engineering Journal, v. 245, p. 191-200, 2014.
MEIRELES, C. S.; RODRIGUES FILHO, G.; FERREIRA, M. F.; CERQUEIRA, D. A.;
ASSUNÇÃO, R. M. N.; RIBEIRO, E. A. M.; ZENI, M. Characterization of asymmetric
membranes of cellulose acetate from biomass: Newspaper and mango seed. Carbohydrate
Polymers, v. 80, n. 3, p. 954–961, 2010.
MURUGESAN, R.; ORSAT, V. Spray drying for the production of nutraceutical
ingredients—a review. Food and Bioprocess Technology, v. 5, n. 1, p. 3-14, 2012.
NANDIYANTO, A. B. D.; OKUYAMA, K. Progress in developing spray-drying methods for
the production of controlled morphology particles: from the nanometer to submicrometer seze
rangers. Advanced Powder Technology, v. 22, p. 1-19, 2011.
41
NESTERENKO, A.; ALRIC, I.; DURRIEU, V. Vegetable proteins in microencapsulation :
A review of recent interventions and their effectiveness. Industrial Crops and Products, v.
42, p. 469–479, 2013.
NETO, A, B, T. Estudo da pré-hidrolise ácida da palma forrageira (Opuntia fícus Indica
Mill). 2009.47f. Dissertação (Mestrado em Engenharia Agricola)- Universidade Federal de
Campina grande, 2009.
NISHINO, T.; KOTERA, M.; SUSTSUGU, M.; MURAKAMI, H.; URUSHIHARA,Y. A
acetilação de fibras de celulose planta em dióxido de carbono supercrítico. Polymer, v. 52, p.
830-836, 2011.
OHLROGGE, J.; ALLEN, D.; BERGUSON, B.; DELLAPENNA, D.; SHACHAR-HILL, Y.;
STYMNE, S. Driving on biomass. Science, v. 101, n. 1, p. 1043-1060, 2014.
OJHA, P. A Novel Microscopic vesicle : Microsphere : A Recent review. International
Journal of Chemistry and Pharmaceutical Sciences, v. 1, n. 8, p. 528–531, 2013.
OLIVEIRA, A. R.; MOLINA, E. F.; MESQUITA, P. C.; FONSECA, J. L. C.; ROSSANELI,
G.; PEDROSA, M. F. F.; OLIVEIRA, A. G.; SILVA-JÚNIOR, A. A. Structural and termal
properties of spray-dried methotrexate-loaded biogradable microparticles. Journal of
Thermal Analysis and Calorimetry, v. 112, p. 555-565, 2013.
OLIVEIRA, F. T.; SOUTO, J. S.; DA SILVA, R. P.; DE ANDRADE FILHO, F. C.;
JÚNIOR, E. B. P. Palma forrageira: adaptação e importância para os ecossistemas áridos e
semiáridos. Revista Verde de Agroecologia e Desenvolvimento Sustentável, v. 5, n. 4, p.
27-37, 2010.
OLIVEIRA, O. W.; PETROVICK, P. R. Secagem por aspersão (spray drying) de extratos
vegetais: bases e aplicações. Revista Brasileira de Farmacognosia, v. 20, n. 4, p. 641-650,
2010.
OLIVEIRA, R. B.; LIMA, E. M. Polímeros na obtenção de sistemas de liberação de
fármacos. Revista Eletrônica de Farmácia, v. 3, n. 1, p. 29-35, 2006.
PATEL, R. P.; PATEL, M. P.; SUTHAR, A. M. Spray drying technology: an overview.
Indian Journal of Science and Technology, v. 2, n. 10, p. 44-47, 2009.
PAUDEL, A.; WORKU, Z. A.; MEEUS, J.; GUNS, S.; MOOTER, G. V. D. Manufacturing
of solid dispersions of poorly water solube drugs by spray drying: formulation and process
consideratios. International Journal of Pharmaceutics, v. 453, p. 253-284, 2013.
42
PEREIRA, E. M.; PEREIRA, F. H. F.; LINS, H. A.; ALBUQUERQUE, J. R. T.; FERREIRA,
A. A. Fontes de esterco e concentrações de nutrientes na solução nutritiva na produção e
qualidade de brotos de palma forrageira. Revista Verde, v. 7, n. 4, p. 226 – 231 , 2012.
PESSOA, R. A. S.; FERREIRA, M. D. A.; SILVA, F. M. D.; BISPO, S. V.; WANDERLEY,
W. L.; VASCONCELOS, P. C. Diferentes suplementos associados à palma forrageira em
dietas para ovinos: consumo, digestibilidade aparente e parâmetros ruminais. Revista
Brasileira de Saúde e Produção Animal, v. 14, n. 3, p. 508-517, 2013.
PEZZINI, B. R.; SILVA, M. A. S.; FERRAZ, H. G. Formas farmacêuticas sólidas orais de
liberação prolongada: sistemas monolíticos e multiparticulados. Revista Brasileira de
Ciências Farmacêuticas, v. 43, n. 4, p. 491-502, 2007.
PRISTA, L. N; ALVES, A. C; MORGADO, R. Tecnologia Farmacêutica. 5ª ed, vol. I.
Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian; 1995.
RAMOS, J. P. F.; LEITE, M. L.D. M. V.; JUNIOR, S. O.; NASCIMENTO, J. P.; SANTOS,
E. M. Crescimento vegetativo de Opuntia ficus-indica em diferentes espaçamentos de
plantio. Revista Caatinga, v. 24, n. 3, p. 41-48, 2011.
RATTES, A. L. R.; OLIVEIRA, W. P. Spray drying conditions and encapsulating
composition effects on formation and properties of sodium diclofenad microparticles. Powder
Technology, v. 171, n. 1, p. 7-14, 2007.
RÉ, M. Microencapsulation by spray drying. Drying technology, v. 16, n. 6, p. 1195-1236,
1998.
RESTANI, R. B.; CORREIA, V. G.; BONIFACIO, V. D. B.; AGUIAR-RICARDO,
A. Development of functional mesoporous microparticles for controlled drug
delivery. Journal of Supercritical Fluids, v. 55, p. 333-339, 2010.
RIBEIRO, E. A. M.; FILHOA, G. R.; VIEIRAA, J. G.; DE SOUSAA, R. M. F.; DE
ASSUNÇÃOB, R. M. N.; DA SILVA MEIRELESC, C.; ZENID, M. Caracterização de
membranas assimétricas de acetato de celulose produzidas a partir do aproveitamento do
resíduo da palha de milho para uso em ultrafiltração. Química nova, v. 37, n. 3, p. 385-391,
2014.
RODRIGUES FILHO, G.; ALMEIDA. F.; RIBEIRO, S. D.; TORMIN, T. F.; MUÑOZ, R. A.
A.; ASSUNÇÃO, R. M. N, et al. Controlled release of drugs from cellulose acetate matrices
43
produced from sugarcane bagasse: Monitoring by square-wave voltammetry. Drug
Development and Industrial Pharmacy, v. 23, p. 1-7, 2015.
RODRIGUES-FILHO, G.; CRUZ, S. F.PASQUINI, D.; CERQUEIRA, D. A.; SOUZA
PRADO, V.; ASSUNÇÃO, R. M. N. Water flux through cellulose triacetate films produced
from heterogeneous acetylation of sugar cane bagasse. Journal of Membrane Science, v.
177, n. 1-2, p. 225–231, 2000.
RODRIGUES FILHO, G. ; RIBEIRO, S. D.; DA SILVA MEIRELES, C.; SILVA, L. G.;
RUGGIERO, R.; FERREIRA, M. F.; POLLETO, P. Release of doxycycline through cellulose
acetate symmetric and asymmetric membranes produced from recycled agroindustrial residue:
Sugarcane bagasse. Industrial Crops and Products, v. 33, n. 3, p. 566–571, 2011.
SALAÜN, F.; DEVAUX, E.; BOURBIGOT, S.; RUMEAU, P. Influence of the solvent on the
microencapsulation of an hydrated salt. Carbohydrate Polymers, v. 79, n. 4, p. 964-974,
2010.
SALAMAT-MILLER, N.; CHITTCHANG, M.; JOHNSTON, T. P. The use of mucoadhesive
polymers in buccal drug delivery.Advanced drug delivery reviews, v. 57, n. 11, p. 1666-
1691, 2005.
SANTOS, M. V. F.; FERREIRA, M. A.; BATISTA, A. M. V.; Valor nutritivo e utilização da
palma forrageira na alimentação de ruminantes. A palma no nordeste do Brasil.
Conhecimento atual e novas perspectivas de uso. Editora Universitária da UFPE. Recife, p.
143-162, 2005.
SANTOS, T. N. Avaliação da biomassa de sorgo sacarino e palma forrageira para
produção de etanol em Pernambuco. 2012. 95f. Dissertação (mestrado em Tecnologias
Energéticas e Nucleares), Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2012.
SAMIOS, E.; DART, R. K.; DAWKINS, J. V. Preparation, characterization and
biodegradation studies on cellulose acetates with varying degrees of substitution. Polymers,
v. 38, p. 3045, 1997.
SCHAFFAZICK, S. R.; GUTERRES, S. S.; FREITAS, L. L.; POHLMANN, A. R.
Caracterização e estabilidade físico-química de sistemas poliméricos nanoparticulados para
administração de fármacos. Química nova, v. 26, n. 5, p. 726-737, 2003.
SENNA, A. Géis de Acetato de celulose reticulados: Síntese, Caracterização e Estudos de
Adsorção de Íons Cu II. 2011. Tese de Doutorado. Dissertação de Mestrado, Universidade
Federal de São Carlos, Brasil, 2011.
44
SEVERINO, P.; SANTANA, M. H. A.; PINHO, S. C.; SOUTO, E. B. Polímeros sintéticos
biodegradáveis : matérias-primas e métodos de produção de micropartículas para uso em
drug delivery e liberação controlada. Polímeros, v. 21, p. 286–292, 2011.
SHARMA, K.; SINGH, V.; ARORA, A. Natural biodegradable polymers as matrices in
transdermal drug delivery. International Journal of Drug Development & Research, v. 3,
n. 2, p. 85–103, 2011.
SILVA, C. C. F.; SANTOS, L. C. Palma Forrageira (Opuntia Fícus-Indica Mill) como
alternativa na alimentação de ruminantes. REDVET. Revista Electrónica de Veterinaria, v.
7, n. 10, p. 1-13, 2006.
SILVA, C.; RIBEIRO, A.; FERREIRA, D.; VEIGA, F. Administração oral de peptídeos e
protéinas: II aplicação de método de microencapsulação. Revista Brasileira de Ciências
Farmacêuticas, v. 39, n. 1, 2003.
SILVA-JUNIOR, A. A. Micropartículas biodegradáveis para liberação prolongada
intraocular de fármacos. 2005. 140f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas)-
Universidade Estadual Paulista, Araraquara, 2005.
SILVA-JÚNIOR, A. A.; SCARPA, M. V.; PESTANA, K. C.; MERCURI, L. P.; MATOS, J.
R.; OLIVEIRA, A. G. Thermal analyses of biodegrable microparticles containing
ciprofloxacir hydrocholoride obtained by spray dryng technique. Thermochimica Acta, v.
467, n. 1-2, p. 91-98, 2008.
SINGH, S.; DIXIT, D. A. A riview ou spray: emerging technology in food industry.
International Journal of Applied Engineering and Technology, v. 4, n.1, p. 1-8, 2013.
SOSNIK, A.; NEVES, J.; SARMENTO, B. Mucoadhesive polymers in the design of nano-
drug delivery systems for administration by non-parenteral routes: A review. Progress in
Polymer Science, v. 39, p. 2030-2075, 2014.
SUAVE, J.; DALL’AGNOL, E. C.; PEZZIN, A. P. T.; SILVA, D. A. K.; MEIER, M.
M.; SOLDI, V. Microencapsulacao: Inovacao em diferentes areas. Health and
Environment Journal, v. 7, n. 2, p. 12-20, 2006.
TAMANANI, C.; HAULY, M. C. O. Resíduos agroindustriais para produção biotecnológica
de xilitol. Semina: Ciências Agrárias, v. 25, n. 4, p. 315-330, 2004.
45
TIWARI, S.; BATRA, N. Oral drug delivery system : A review. American Journal of Life
Science Researches, v. 2, n. 1, p. 27–35, 2014.
TORRES, M. A.; VIEIRA, R. S.; BEPPU, M. M.; SANTANA, C. C. Produção e
caracterização de microesferas de quitosana modificadas quimicamente. Polímeros Ciência e
Tecnologia, v. 15, n. 4, p. 306, 2005.
TOSTO, M. S. L.; ARAÚJO, G. G. L.; OLIVEIRA, R. L.; BAGALDO, A. R.; DANTAS, F.
R.; MENEZES, D. R.; CHAGAS, E. C. O. Composição química e estimativa de energia da
palma forrageira e do resíduo desidratado de vitivinícolas. Revista Brasileira de Saúde e
Produção Animal, v. 8, n. 3, p. 239–249, 2007.
VERMA, R. K.; KRISHNA, D. M.; GARG, S. Formulation aspects in the development of
osmotically controlled oral drug delivery systems. Journal of Controlled Release, v. 79, p.
7–27, 2002.
VILLANOVA, C.O.; ORÉFICE, R.L.; CUNHA, A.S. Aplicações farmacêuticas de
polímeros. Polímeros: Ciência e Tecnologia, v. 20, n. 1, p. 51-64, 2010.
VUEBA, M. L. Comprimidos de liberação prolongada, influência de polímeros
celulósicos na modulação da cedência de fármacos pouco solúveis. 2006. 334f. Tese
(Doutorado em farmácia)-Faculdade de Farmácia Universidade Coimbra, Coimbra, 2006.
XIAO, S.; LIU, B.;WANG, Y.; FANG, Z.; ZHANG, Z. Efficient conversion of cellulose into
biofuel precursor 5-hydroxymethylfurfural in dimethyl sulfoxide–ionic liquid mixtures.
Bioresource Technology, v. 151, p. 361–366, 2014.
YU, D. G.; LI, X. Y.; WANG, X.; CHIAN, W.; LIÃO, Y. Z.; LI, Y. Zero-order drug release
cellulose acetate nanofibers prepared using coaxial electrospinning. Cellulose, v. 20, p. 379-
389, 2013.
YU, L.; DEAN, K.; LI, L. Polymer blends and composites from renewable resources.
Progress in Polymer Science, v. 31, n. 6, p. 576–602, 2006.
YU, L.; DEAN, K.; LI, L. Polymer blends and composites from renewable resources.
Progress in Polymer Science, v. 31, n. 6, p. 576–602, 2006.