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FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS ARIANE PARMINONDI BRUNA DELL’OSBEL LUPATINI PAULA MARION BORBA POLIANA DE ALMEIDA ZUCATTO A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE FERNANDÓPOLIS 2012

A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

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Page 1: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS

FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS

ARIANE PARMINONDI BRUNA DELL’OSBEL LUPATINI

PAULA MARION BORBA POLIANA DE ALMEIDA ZUCATTO

A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO

TRATAMENTO DA OBESIDADE

FERNANDÓPOLIS 2012

Page 2: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

ARIANE PARMINONDI

BRUNA DELL’OSBEL LUPATINI

PAULA MARION BORBA

POLIANA DE ALMEIDA ZUCATTO

A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISAT NO TRATAMENTO DA

OBESIDADE

Trabalho de conclusão de curso apresentado à

Banca Examinadora do Curso de Graduação em

Farmácia da Fundação Educacional de

Fernandópolis como exigência parcial para obtenção

do título de bacharel em farmácia.

Orientador: Prof. MSc. Giovanni Carlos de Oliveira

FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS

FERNANDÓPOLIS – SP

2012

Page 3: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

ARIANE PARMINONDI

BRUNA DELL’OSBEL LUPATINI

PAULA MARION BORBA

POLIANA DE ALMEIDA ZUCATTO

A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA

OBESIDADE

Trabalho de conclusão de curso aprovado como

requisito parcial para obtenção do título de bacharel

em farmácia.

Aprovado em: 13 de novembro de 2012.

Banca examinadora Assinatura Conceito

Prof. MSc. Giovanni Carlos de

Oliveira

Prof. MSc. Roney Eduardo Zaparoli

Profa. Rosana Matsumi Kagesawa

Motta

Prof. MSc. Giovanni Carlos de Oliveira

Presidente da Banca Examinadora

Page 4: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

Dedicamos este trabalho primeiramente a

Deus, pois sem ele, nada seria possível, e

nossos sonhos não seriam concretizados.

Aos nossos pais, que sempre nos deram

apoio, e estiveram presentes acreditando

em nosso potencial, nos incentivando na

busca de novas realizações e

descobertas.

Aos nossos amigos que nos apoiaram nas

horas difíceis durante esses anos.

Page 5: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

AGRADECIMENTOS

Primeiramente agradecemos a Deus por nos guiar em todos os momentos,

pela força concedida durante mais essa jornada, pelas vezes em que nos acalmou

quando achamos que nada daria certo. Aos nossos pais, nossos eternos amores,

pelo amor, carinho, educação, compreensão e oportunidades que nos deu. Vocês

que muitas vezes tiveram que trabalhar dobrado renunciando aos seus sonhos em

favor dos nossos, o nosso mais profundo agradecimento. Ao nosso orientador Prof.

MSc. Giovanni Carlos de Oliveira, que com muita sabedoria nos conduziu até as

últimas linhas. Aos professores que aceitaram de bom grado nosso convite para

compor a banca examinadora. Agradecemos também a todas as pessoas que de

uma forma ou de outra nos ajudaram a concluir esta pesquisa. Obrigada a todos.

Page 6: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

“O fim não existe quando você tem por

dentro a certeza de recomeçar...

Que sejamos livres para ser o que somos

e que possamos ser mais do que

sonhamos.”

Charliston Crema

Page 7: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

RESUMO

A obesidade é considerada um problema de saúde pública que associada à comorbidades gera custos aos sistemas de saúde. O seu tratamento consiste em mudanças de estilo de vida, relacionados a hábitos alimentares e atividades físicas. O uso de medicamentos pode ser considerado quando: os resultados são insatisfatórios com as medidas não farmacológicas; pacientes com índice de massa corporal (IMC) ≥ 30; pacientes com IMC ≥ 25 associado a algum fator de risco. O tratamento farmacológico com anorexígenos de ação central, por muito tempo foi visto como uma opção terapêutica duvidosa e sujeita a inúmeras críticas. Isso se deve ao uso abusivo e inadequado que leva por vezes a efeitos adversos severos e resultados diferentes ao que o paciente esperava. Mais recentemente foi realizado um estudo chamado Trial Out come sibutramine Cardiovascular (SCOUT) que avaliou a tratamento da obesidade com a sibutramina. Esta pesquisa levou a uma revisão do risco/benefício do uso dos anorexígenos no Brasil. Os resultados motivaram mudanças no controle da venda da sibutramina, e a retirada de outros três anorexígenos do mercado. Apesar de tudo, quando bem prescrita e usada, a sibutramina pode trazer resultados muito adequados aos pacientes. O orlistat é outra opção farmacológica para o tratamento da obesidade. É bastante seguro por não possuir ação no sistema nervoso central (SNC), ele se limita a atuar basicamente no trato gastrointestinal, com ação local, e demonstra bom resultados no que se diz respeito à perda e manutenção de peso. O tratamento concomitante da sibutramina com orlistat é aconselhável, principalmente pelo fato dos fármacos não possuírem interações entre si. Em relação ao valor dos tratamentos farmacológicos observa-se que ambos os fármacos abordados neste trabalho possuem valor elevado, no entanto, o que se percebe é que os custos aos pacientes que não se submetem a tratamentos anti-obesidade acabam se tornando muito maiores no futuro devido às complicações provocadas pelo excesso de peso. . Palavras-chave: Obesidade. Anorexígenos. Uso inadequado. Orlistat. Sibutramina.

Page 8: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

ABSTRACT

The obesity is considered a public health problem that associated to comorbidities generates costs to health systems. Its treatment consists in changes of lifestyle, related to eating habits and physical activities. The drugs’ use can be considered when: the results are unsatisfactory with non-pharmacological measures; patients with BMI ≥ 30; patients with BMI ≥ 25 associated to a risk factor. The pharmacological treatment with anorectics from central action, for a long time was seen as a doubtful therapeutic option and subject to numerous criticisms. This is due to the abusive and inappropriate use that sometimes leads to severe adverse effects and different results when the patient waited. More recently was performed a study called SCOUT that evaluated the obesity treatment with sibutramine. This research led to a review of the risk/benefit to the use of anorectics in Brazil. The results motivated changes in control of the sale of sibutramine, and the withdrawal from other three anorectics from market. After all, when well prescribed and used, sibutramine can bring results very appropriate to the patients. orlistat is another pharmacologic option to the obesity treatment. It's pretty safe by not having action in the CNS, it merely act primarily in the gastrointestinal tract, with local action, and shows good results in wheight maintance and loss. The concomitant treatment of sibutramine with orlistat is advisable, especially by the fact of the medicines doesn’t have interactions between themselves. Relative to the value of pharmacological treatment is observed that both the medicines accosted on this paper have elevated value, however, is noticed that the costs to the patients who doesn’t bow to the anti-obesity treatment end up becoming much larger in the future due the complication provocated by the excess weight.

Keywords: Obesity. Anorectics. Inappropriate use. Orlistat. Sibutramine.

Page 9: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Classificação do estado nutricional com base nos valores de IMC..... 17

Tabela 2 - Circunferência abdominal e risco de complicações metabólicas

associadas com obesidade em homens e mulheres caucasianos......

18

Tabela 3 - População brasileira com excesso de peso em %............................... 21

Tabela 4 - População brasileira obesa em %........................................................ 22

Page 10: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 - Distribuição da gordura corporal.......................................................... 19

Figura 2 - Estrutura molecular da sibutramina...................................................... 25

Figura 3 - Mecanismo de ação da sibutramina..................................................... 26

Figura 4 - Estrutura molecular dos metabólitos 1 e 2 da sibutramina.................. 27

Figura 5 - Estrutura molecular da tetraidrolipostatina........................................... 33

Figura 6 - Mecanismo de ação do orlistat............................................................ 34

Page 11: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

ANVISA − Agência Nacional de Vigilância Sanitária

Cal – Caloria

CFF – Conselho Federal de Farmácia

EMEA – Agência Europeia de Medicamentos

EUA – Estados Unidos da América

FDA – Food and Drug Administration

g – Gramas

HDL – High Density Lipoproteins

HT – Hidroxitriptamina

IMC – Índice de Massa Corporal

ICC – Insuficiência Cardíaca Congestiva

IUPAC – União Internacional de Química Pura e Aplicada

Kg – Quilograma

LDL – Low Density Lipoproteins

MAO – Monoaminoxidase

Mg – miligrama

Ml – mililitro

M² – Metros Quadrados

NOTIVISA – Sistema Nacional de Notificações da Vigilância Sanitária

OMS – Organização Mundial da Saúde

OTC – Other the counter

pH – Partes de Hidrogênio

RCQ – Relação cintura/quadril

RDC – Resolução da Diretoria Colegiada

SCOUT – Trial Out come Sibutramine Cardiovascular

SNC – Sistema Nervoso Central

SUS – Sistema Único de Saúde

Vigitel – Vigilância de Fatores de Risco e Proteção para Doenças Crônicas

por Inquérito Telefônico

VLDL – Very Low Density Lipoproteins

Page 12: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

SUMÁRIO

INTRODUÇÃO .......................................................................................................... 13

1 DESENVOLVIMENTO TEÓRICO .......................................................................... 16

1.1 OBESIDADE .................................................................................................... 16

1.2 ÍNDICES ANTROPOMÉTRICOS ..................................................................... 17

1.2.1 Índice de Massa Corporal ............................................................................. 17

1.2.2 Circunferência Abdominal ............................................................................. 18

1.2.3 Relação cintura/quadril ................................................................................. 18

1.3 TRATAMENTO ................................................................................................ 19

1.4 ESTATÍSTICAS ............................................................................................... 20

1.5 Sibutramina ..................................................................................................... 22

1.5.1 Propriedades químicas ................................................................................. 24

1.5.2 Farmacocinética ........................................................................................... 25

1.5.3 Farmacodinâmica dasibutramina ................................................................. 25

1.5.4 Interações medicamentosas ......................................................................... 27

1.5.4.1 Interação medicamentosa de risco ............................................................ 27

1.5.4.3 Sem risco ................................................................................................... 28

1.5.5 Reações adversas mais comuns .................................................................. 28

1.5.6 Contraindicações .......................................................................................... 28

1.5.7 Duração do tratamento ................................................................................. 29

1.5.8 ANVISA alerta profissionais de saúde sobre uso desibutramina ................. 29

1.5.9 ANVISA promove alterações na aquisição dasibutramina ........................... 30

1.5.10 Conselho Federal de Farmácia – Defende o controle e não a proibição .... 30

1.6 ABSORÇÃO DOS LIPÍDIOS ............................................................................ 31

1.7 HISTÓRICO DO ORLISTAT ............................................................................ 32

1.7.1 Propriedades químicas ................................................................................. 32

1.7.2 Farmacodinânica do orlistat .......................................................................... 33

1.7.3 Farmacocinética do orlistat ........................................................................... 34

1.7.4 Indicações ..................................................................................................... 34

1.7.5 Efeitos adversos ........................................................................................... 34

1.7.6 Interações medicamentosas ......................................................................... 35

1.7.7 Vantagens na utilização do orlistat ............................................................... 35

1.7.8 Custo/benefício ............................................................................................ 36

Page 13: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

2 CONSIDERAÇÕES FINAIS....................................................................................38

ANEXOS....................................................................................................................47

ANEXO A..................................................................................................................47

ANEXO B..................................................................................................................50

Page 14: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

13

INTRODUÇÃO

A obesidade é uma doença caracterizada pelo acúmulo de gordura no corpo,

podendo comprometer a saúde das pessoas e desencadear inúmeros tipos de

patologias como alterações metabólicas, hipertensão, diabetes tipo 2, problemas

cardiovasculares entre outras. São considerados indivíduos com sobrepeso,

pessoas que apresentam o IMC ≥ 30 Kg/m² (WANDERLEY; FERREIRA, 2010).

No Brasil, houve um grande aumento do número de pessoas com sobrepeso

e obesidade no período de 2006 a 2011, uma pesquisa realizada pela Vigitel

(Vigilância de Fatores de Risco e Proteção para Doenças Crônicas por inquérito

telefônico), mostrou que em 2006 o percentual de pessoas com sobrepeso estava

em 42,7% e obesos 11,4%, já em 2011 esse percentual subiu para 48,5% e 15,8%,

respectivamente (BRASIL, 2012).

O tratamento para controle de peso e obesidade pode incluir uma combinação

de dieta hipocalórica com exercícios físicos regulares, o acompanhamento de um

profissional da área torna-se indispensável. Quando essas medidas não são

suficientes para pacientes com sobrepeso e obesos (IMC ≥ 30), deve-se inserir um

tratamento farmacológico, sempre com acompanhamento médico (COUTINHO,

2009).

O Ministério da Saúde proibiu a comercialização de medicamentos

anorexígenos chamados de anfetaminas (anfepramona, femproporex e mazindol) e

propôs um rígido controle da utilização da sibutramina onde sua comercialização

somente poderá ser efetuada se contiver, obrigatoriamente, um termo de

responsabilidade em três vias: uma pertencente ao prescritor, a segunda é do

paciente e a última, juntamente com o receituário B2, arquivada na farmácia ou

drogaria (MOREIRA; NASCIMENTO JÚNIOR, 2012).

A sibutramina atua no SNC, inibindo a recaptação da noradrenalina,

serotonina e a dopamina, proporcionando uma sensação de saciedade, o que de

fato reduz a ingestão de alimentos. Tem mostrado resultados eficientes no

tratamento, fazendo com que o metabolismo fique mais rápido e facilite a redução de

peso e queima da gordura corporal.

Com base no estudo realizado pela Agência Europeia de Medicamentos

(EMEA), denominado SCOUT concluiu-se que a sibutramina provocou um aumento

do risco cardiovascular não fatal como: infarto do miocárdio, derrame e parada

Page 15: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

14

cardíaca. Devido a este motivo deve-se evitar sua utilização em pessoas que

possuem problemas cardiovasculares e diabetes mellitus tipo 2 (MALDONADO,

2011; BRASIL, 2010).

Outra opção de tratamento medicamentoso para controle de peso é o orlistat

(não possui ação no sistema nervoso central), tornando-o um fármaco seguro sendo

que baixas concentrações são absorvidas. Este fármaco é um inibidor de lipase

pancreática que reduz a absorção de gorduras na dieta dos pacientes por cerca de

30%. Estudos indicam que o orlistat mostrou resultados relevantes no controle

glicêmico em diabetes tipo 2 e pode reduzir o risco de desenvolver diabetes em

indivíduos com sobrepeso e obesos com intolerância à glicose. Também apresentou

pequenas melhorias na pressão arterial e medições de colesterol. Existem

evidências mostrando que o orlistat pode ser útil no tratamento de esteatose

hepática, disfunção menstrual e excesso de peso e obesidade (DREW; DIXON;

DIXON, 2007).

Devido sua farmacologia, pode apresentar algumas desvantagens no

tratamento como: fezes oleosas, urgência para evacuar e aumento das evacuações.

Existe um risco de provocar diminuição na absorção de vitaminas lipossolúveis,

portanto, o paciente deve seguir as indicações do médico relativas à ingestão de

uma dieta equilibrada, rica em vegetais e frutas, podendo haver a necessidade que

tome um suplemento multivitamínico.

Pesquisas revelam que o uso concomitantemente da sibutramina com orlistat

surtem maiores efeitos no tratamento da obesidade uma vez que os fármacos não

apresentam interações entre si e seus mecanismos de ação são bem distintos.

Deve-se ter um maior cuidado ao tratamento dessa associação em longo prazo, pois

não existem estudos que comprove a eficácia dos medicamentos e a segurança dos

mesmos.

Esta revisão bibliográfica apresentará uma abordagem sobre obesidade,

terapêuticas farmacológicas no controle do sobrepeso e obesidade como:

sibutramina, a ação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) sobre o

crítico controle da substância, sua farmacologia, interações medicamentosas e

reações adversas. Mostrará também levantamento de dados referente ao orlistat,

informações sobre o histórico deste fármaco, mecanismo de ação, vantagens e

desvantagens e por fim, a associação destes fármacos no tratamento de redução de

peso.

Page 16: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

15

O presente trabalho tem como objetivo geral apresentar a sibutramina e o

orlistat como opção de tratamento medicamentoso da obesidade. Tem como

objetivos específicos avaliar a eficácia do tratamento desses fármacos; demonstrar

riscos e benefícios; discutir o uso da sibutramina e comparado ao orlistat; ressaltar a

prevalência e aumento de obesidade sobrepeso continuamente.

Page 17: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

16

1 DESENVOLVIMENTO TEÓRICO

1.1 OBESIDADE

A obesidade é caracterizada pelo acúmulo além do necessário de tecido

adiposo no organismo graças a um balanço energético positivo (diferença entre a

quantidade de energia adquirida e a gasta), que influencia na qualidade de vida do

indivíduo (TAVARES; NUNES; SANTOS, 2010). Este estado geralmente é definido

como 25% ou mais de gordura corporal total, em homens, e 35% ou mais em

mulheres (GUYTON; HALL, 2006).

Houve um tempo em que esse excesso de peso, com depósitos corporais de

gordura era sinal de saúde e beleza. Nos primórdios, com a dificuldade de obtenção

de alimentos e necessidade de trabalho árduo para garantir a sobrevivência era

difícil assegurar para todos os dias, até mesmo, uma ingestão calórica básica.

Atualmente, o que se vê é exatamente o contrário, as pessoas estão cada dia mais

sedentárias graças a alterações na esfera do trabalho e do lazer, e a facilidade na

obtenção de alimentos é muito grande – transição nutricional –, um bom exemplo

são as redes de fast food e produtos industrializados, mercados que investem

pesado em marketing instigando a compra e o consumo. Essa situação tem levado a

um superávit calórico favorecendo o crescimento dos índices de obesidade, em

especial na população ocidental (REPETTO; RIZZOLLI; BONATTO, 2003).

A obesidade, hoje, é considerada um problema de saúde pública mundial,

pois vem crescendo em ritmo muito acelerado e está associada à morbimortalidade,

além de ser um fator de risco para outras comorbidades sérias como dislipidemias,

diabetes mellitus, doenças cardiovasculares, hipertensão, entre outras inúmeras

complicações (WANDERLEY; FERREIRA, 2010).

Com um crescimento em níveis epidêmicos, e as mais diversas doenças que

acompanham o excesso de peso, as pessoas passam a necessitar com maior

frequência de auxilio à saúde, gerando custos ao governo com consultas,

internações, entre outros. A média de custo anual com a obesidade pelo Sistema

Único de Saúde (SUS) é de R$ 600 milhões (LAMOUNIER; PARIZZI, 2007).

A obesidade não faz distinção entre sexo, raça ou nível social. Abrange todas

as classes socioeconômicas. É uma doença crônica não totalmente esclarecida, e

de etiologia multifatorial, ou seja, várias variantes podem influenciar em sua

Page 18: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

17

instalação, como fatores ambientais (exercícios, alimentação, etc.), genéticos e até

mesmo fatores idiopáticos (PINHEIRO; FREITAS; CORSO, 2004).

1.2 ÍNDICES ANTROPOMÉTRICOS

1.2.1 Índice de Massa Corporal

Existe um indicador de massa corporal para indivíduos adultos, chamado

IMC, que consiste na realização de um cálculo simples que envolve o peso corporal

(em quilogramas) e a altura do paciente (em metros). A fórmula é tal:

IMC= ___Peso_ (Kg)__

Altura² (m²)

Tabela 1 - Classificação do estado nutricional com base nos valores de IMC.

IMC GRAU DE RISCO ESTADO NUTRICIONAL

18-24,9 Kg/m² Peso Saudável Normal

25-29,9 Kg/m² Moderado Sobrepeso

30-34,9 Kg/m² Alto Obesidade Moderada

35-39,9 Kg/m² Muito Alto Obesidade Severa

>40 Kg/m² Extremo Obesidade Mórbida

Fonte: CZEPIELEWSKI, 2008.

Esta é uma forma útil e a mais utilizada para se fazer uma avaliação clínica do

estado nutricional, no entanto, não funciona adequadamente para todas as pessoas,

pois existem algumas limitações. Este método não leva em consideração o fato de

alguns indivíduos possuírem IMC alto devido a uma grande massa muscular, ou

então, pessoas de baixa estatura com pouca massa muscular possuírem IMC

normal e, no entanto, estarem acima do peso. Um meio melhor para se definir

obesidade é realmente medir a porção total de gordura corpórea. Embora a

porcentagem de gordura corporal possa ser estimada por vários métodos, tais como

a medida da espessura da prega cutânea, impedância bioelétrica ou pesagem

Page 19: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

18

subaquática, esses métodos, raramente são usados na prática clínica, sendo o IMC

o teste mais comumente empregado para calcular a obesidade esta é uma forma de

diagnóstico quantitativo (GUYTON; HALL, 2006).

1.2.2 Circunferência Abdominal

Mais recentemente, tem-se notado que a distribuição da gordura corporal

também é preditiva de saúde. A medida da circunferência abdominal é outro

indicador de risco de complicações da obesidade. Ela é importante para avaliação

dos riscos, uma vez que a obesidade, principalmente abdominal, está associada a

importantes alterações metabólicas, como dislipidemias, intolerância a glicose ou

diabetes e hipertensão arterial (REZENDE et al., 2006). A gordura abdominal está

diretamente relacionada à diminuição da produção de insulina, devido à pressão que

a gordura abdominal exerce sob o pâncreas (COUTINHO, 2009).

Tabela 2 – Circunferência abdominal e risco de complicações metabólicas

associadas com obesidade em homens e mulheres caucasianos.

CIRCUNFERÊNCIA ABDOMINAL (cm)

RISCO DE COMPLICAÇÕES METABÓLICAS

Risco Aumentado Risco Muito Aumentado

HOMEM ≥ 94 cm ≥ 102 cm

MULHER ≥ 80 cm ≥ 88 cm

Fonte: GODOY-MATOS; OLIVEIRA, 2009.

Esta relação entre a circunferência abdominal e a gordura corporal varia de

acordo com a idade e grupos étnicos. Asiáticos e indianos, por exemplo, tem valores

de referência reduzidos para o mesmo nível de risco (GODOY-MATOS; OLIVEIRA,

2009).

Page 20: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

19

1.2.3 Relação cintura/quadril

Este é outro método para se avaliar a distribuição da gordura corporal, é um

cálculo da relação cintura/quadril do paciente (RCQ).

RCQ = perímetro da cintura

perímetro do quadril

A medida da cintura é feita pela medida entre a última costela e a crista ilíaca

do paciente com uma fita métrica, o paciente deve estar em pé. A medida do quadril

é feita também com fita métrica na região de maior circunferência sobre a região

glútea, sem pressionar os tecidos moles. Valores maiores que 0,9 para homens e

0,8 para mulheres são indicativos de que a distribuição gordura é central,

correlacionando-se por si só com depósitos de gordura visceral (MANCINI, 2002).

Figura 1 – Distribuição da gordura corporal

Obesidade central

Gordura visceral Gordura não visceral

Fonte: MICHELYNNE, 2012.

Estudos apontam que a gordura visceral está associada às alterações

metabólicas, particularmente à hiperinsulinemia, intolerância à glicose e

Page 21: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

20

hipertrigliceridemia. Esta forma de diagnóstico é qualitativa (HERMSDORFF;

MONTEIRO, 2004).

1.3 TRATAMENTO

A base do tratamento para combate da obesidade se inicia sempre com a

mudança de hábitos alimentares, onde a dieta passa a ser hipocalórica com redução

da ingestão de gorduras e açúcares, principalmente, associada à prática de

exercícios físicos regulares. É importante ressaltar que o acompanhamento do

paciente por profissionais da área é de suma importância. Caso essas medidas não

sejam suficientemente eficazes, em se tratando de pacientes com sobrepeso (IMC

25-29,9 Kg/m²) associado á outra comorbidade, ou obesos com IMC > 30 kg/m²

considera-se a introdução de um tratamento farmacológico concomitante que deve

ser sempre embasado em diagnóstico clínico (COUTINHO, 2009).

Uma perda de peso gradativa entre 5-10%, que pode ser obtida com o uso

responsável de medicações anti-obesidade pode reduzir de forma significativa os

riscos de aquisição doenças correlacionadas á obesidade (COUTINHO, 2009).

Um ponto a ser ressaltado é que a perda de peso visa a melhoria da

qualidade de vida do paciente além da diminuição de riscos a saúde e não

unicamente a obtenção de um peso adequado (PAUMGARTTEN, 2011b).

A sociedade atual impõe como um de seus padrões de beleza o corpo magro.

Com vistas a alcançar o corpo perfeito, principalmente as mulheres, se submetem a

loucuras, que por muitas vezes, põe em risco sua saúde. A utilização irresponsável

de medicamentos anorexígenos é um exemplo (BERNARDI; CICHELERO; VITOLO,

2005).

1.4 ESTATÍSTICAS

A Organização Mundial de Saúde (OMS) estimou que em 2005 1,6 bilhão da

população mundial acima de 15 anos de idade estava na faixa de sobrepeso. 400

milhões de pessoas já eram obesas. De acordo com estatísticas feitas para o ano de

2015, esse número subiria para 2,3 bilhões em sobrepeso e 700 milhões de obesos

(TAVARES; NUNES; SANTOS, 2010).

Page 22: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

21

Estima-se que só nos Estado Unidos da América (EUA) ocorram cerca de 400

mil mortes relacionadas à obesidade por ano (RIZZOLLI, 2005).

Segundo dados da OMS, em 2008, 1,4 bilhão de adultos acima de 20 anos,

estavam em situação de excesso de peso, e destes 200 milhões de homens e 300

milhões de mulheres se caracterizavam por estado de obesidade. Em média, nessa

época, cerca de 1 a cada 10 habitantes no mundo era obeso. Estes índices são

alarmantes, e o pior é que estes dados só tendem a crescer. Em 2010, o número de

crianças menores de 5 anos de idade acima do peso era de cerca de 40 milhões

(ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE, 2012).

Segundo o último estudo divulgado pelo Ministério da Saúde, uma pesquisa

da Vigitel, nos últimos seis anos, o índice de excesso de peso e obesidade

aumentaram no Brasil. A percentagem de habitantes com excesso de peso em 2006

era de 42,7%, e já em 2011, apenas 5 anos após, esse valor subiu para 48,5%. Em

relação aos habitantes obesos, o valor pulou de 11,4% para 15,8% nessa mesma

época. Esse aumento tem atinge tanto homens quanto mulheres (BRASIL, 2012).

Tabela 3 - População brasileira com excesso de peso em %.

ANO %

2006 42,7

2007 42,9

2008 44,2

2009 45,6

2010 48,1

2011 48,5

Fonte: OBESIDADE NO BRASIL – 2012, 2012.

Page 23: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

22

Tabela 4 – População brasileira obesa em %.

ANO %

2006 11,4

2007 12,7

2008 13,1

2009 13,9

2010 15

2011 15,8

Fonte: OBESIDADE NO BRASIL – 2012, 2012.

Entre os homens o problema com a balança começa bem cedo, entre os 18 e

24 anos de idade 29,4% já possuem IMC acima de 25 Kg/m², caracterizando

excesso de peso e destes 6,3% são obesos. Entre a população com faixa etária

apenas 10 anos maior, ou seja, entre 25 e 34 anos o excesso de peso passa a

atingir 55% da totalidade, ou seja, mais que o dobro da população masculina

brasileira, e destes 17,2% sofre com a obesidade. Entre os 35 e 45 anos de idade os

valores sobem ainda mais, passando para 63% (BRASIL, 2012).

Entre as mulheres o mesmo acontece, na população entre 18 a 24 anos

25,4% está caracterizado com excesso de peso, e deste valor 6,3% é de obesos.

Entre a faixa etária de 25 a 34 anos os valores passam para 39,9% de excesso de

peso, sendo 12,4% obesos, entre 45 e 54 anos de idade mais que o dobro da

população, 55,9%, está com IMC acima de 25 Kg/m². Nesta última faixa estaria a

taxa de obesidade se torna estável, no entanto, em a parcela da população afetada

é alta, atinge cerca de um quarto da totalidade. Diante de tais valores é clara a

necessidade de desenvolvimento de medidas preventivas e resolutivas para tal

problema de saúde (BRASIL, 2012).

Page 24: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

23

1.5 SIBUTRAMINA

Em meados da década de 80 desenvolveu-se um fármaco chamado cloridrato

de sibutramina monohidratado (Reductil®) com finalidade antidepressiva, mas que

tinha ainda propriedades sacietógenas e provocava sensação de bem estar

(ANVISA ALERTA PROFISSIONAIS..., 2010).

A sibutramina tem como mecanismo de ação a inibição da recaptação da

serotonina, noradrenalina e em menor extensão a dopamina, provocando um efeito

de saciedade, o que a faz se tornar um fármaco anorexígeno. Este fármaco foi

aprovado em 1998 pela Food and Drug Administration (FDA), órgão norte-americano

regulamentador de medicamentos e alimentos. A substância está registrada no

Brasil desde março de 2008, sendo considerada a mais comercializada da classe

dos anorexígenos (MOREIRA; NASCIMENTO JÚNIOR, 2012).

Se utilizado concomitantemente com uma dieta e exercícios físicos, um

estudo em longo prazo (SCOUT) mostra que a sibutramina provoca uma redução de

peso em média de 5% a 8%, em comparação com 2% a 4% atingidos com o placebo

(PAUMGARTTEN, 2011a).

A sibutramina tem sido o fármaco mais utilizado para eliminação do excesso

de peso nesses últimos cinco anos. Surgiram algumas preocupações em relação

aos seus efeitos, sobre o risco cardiovascular com uso em longo prazo (COUTINHO;

JAMES, 2011).

No ato de seu reconhecimento em 1998, foi verificado que essa substância

elevou a frequência cardíaca e causou pequenas alterações na pressão sanguínea

de certo número de pacientes, fazendo com que após sua comercialização a EMEA

realizasse um ensaio clínico para averiguar o risco cardíaco com base no estudo

SCOUT (MALDONADO, 2011). Esse estudo é um ensaio clínico duplo-cego,

controlado e randomizado a fim de analisar o surgimento de problemas

cardiovasculares com a utilização de sibutramina (10mg) em pessoas obesas ou

com sobrepeso e que já possuíam fatores de risco. Este estudo teve a participação

de 10.744 pessoas com 55 anos de idade ou mais, com sobrepeso ou obesidade e

com histórico de doença cardiovascular preexistente, diabetes mellitus tipo 2 ou

ambos (JAMES, 2010).

Os resultados finais do estudo verificaram que pacientes que administraram

sibutramina durante cinco anos tiveram um aumento de 16% de problemas

Page 25: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

24

cardiovasculares, problemas estes que incluem: ataque cardíaco não fatal, acidente

vascular cerebral não fatal, necessidade de pós-reanimação na parada cardíaca e

morte. Houve, em 60 meses de tratamento, uma perda de peso de 2,5% a mais com

a sibutramina do que em relação ao placebo (MALDONADO, 2011).

Observando todos os resultados apresentados por este estudo, o EMEA

decretou, em janeiro de 2010, o fim da circulação deste medicamento no mercado

europeu, por considerar que os efeitos adversos da sibutramina eram maiores que

os seus benefícios. A FDA acredita ainda que a perda de peso ocasionada pela

sibutramina não é suficientemente adequada se comparado com as chances de se

adquirir problemas cardiovasculares. Baseando-se em todas as informações

divulgadas a respeito deste assunto, o laboratório farmacêutico Abbot, patrocinador

do estudo SCOUT, tomou a iniciativa de retirar do mercado dos EUA tal

medicamento (MALDONADO, 2011).

A sibutramina realmente é contraindicada para pacientes que possuem

fatores de risco como doenças cardiovasculares pré-existentes, diabetes mellitus,

etc. Esta informação já era divulgada na bula do medicamente antes mesmo deste

estudo, no entanto, a parcela da população obesa que não possui tais fatores pode

ser muito beneficiada com o tratamento (PAUMGARTTEN, 2012).

No Brasil, em 2010 a sibutramina passou a pertencer à lista de medicamentos

B2, sendo necessário possuir prescrições especiais (O PACIENTE PERDEU, 2011).

A ANVISA determinou que a sibutramina deixasse de pertencer ao grupo de

medicamentos de tarja vermelha e passasse a pertencer ao grupo de tarjas pretas

(BORTOLOZZO, 2010).

Outra medida implantada, com o propósito de fortalecer o controle no

consumo e venda dos medicamentos foi a implementação do Sistema Nacional de

Gerenciamento de Produtos Controlados (SNGPC), publicado na resolução RDC nº.

27, de 30 de março de 2007, que possibilitou a interligação de dados referentes ao

transporte e comércio em toda a cadeia produtiva da indústria ao consumidor final

(MOREIRA; NASCIMENTO JÚNIOR, 2012).

Os anorexígenos anfetamínicos (anfepramona, mazindol e femproporex)

existem no mercado farmacêutico há mais de 50 anos e foram os primeiros fármacos

aprovados para o tratamento da obesidade (MOREIRA; NASCIMENTO JÚNIOR,

2012).

No dia 3 de outubro de 2011 a diretoria colegiada da ANVISA resolveu retirar

Page 26: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

25

de circulação tais medicamentos, mantendo apenas a sibutramina em circulação,

sendo que a mesma passará a ter um maior controle na venda e prescrição (O

PACIENTE PERDEU, 2011).

1.5.1 Propriedades químicas

A substância cloridrato de sibutramina monohidratado é identificada em sua

estrutura química como uma mistura racêmica dos enantiômeros (+) e (-) do

cloridrato de 1-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-α-(2-metilpropil)-ciclobutanometanomina

monohidratado. Tem características de ser um pó cristalino, branco a branco leitoso,

sua fórmula empírica é C17H29Cl2NO, com solubilidade 2,9 mg/mL em água com

partes de hidrogênio (pH) 5,2. Possui um coeficiente de separação em octanol-água

de 30,9 em pH 5,0, sendo que seu peso molecular é de 334,33 g/mol, que

apresenta composição elementar de C 61,07%, H 8,74%, Cl 21,21%, N 4,19% e O

4,79% e seu ponto de fusão varia entre 193,0 a 195,5ºC (HASTENREITER JÚNIOR

et al., 2010).

Figura 2 - Estrutura molecular da sibutramina .

.

Fonte: HASTENREITER JÚNIOR et al., 2010

Page 27: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

26

1.5.2 Farmacocinética

Possui uma rápida absorção por via gastrintestinal, atinge concentrações

plasmáticas máximas em 3 horas, com uma administração de sibutramina 10mg

uma vez ao dia (FERREIRA, 2010).

O fármaco sofre um demorado metabolismo de primeira passagem. Os

metabólitos farmacologicamente ativos (M1 e M2), atingem as concentrações

máximas em 3 horas, e possuem respectivamente uma meia-vida de excreção de 14

e 16 horas, caracterizando-o como um fármaco de ação prolongada. Em pessoas

obesas a farmacocinética da sibutramina e de seus metabólitos é semelhante em

pessoas de peso normal (REDUCTIL®, 2012).

A percentagem de vínculo das proteínas plasmáticas da sibutramina e seus

metabólitos M1 e M2 é de 97% e 94%, respectivamente. A sibutramina e seus

metabólitos ativos M1 e M2 possuem o metabolismo hepático como a principal via

de eliminação, sendo que os outros metabólitos inativos como M5 e M6 são

eliminados pela urina, com uma proporção de 90% via urinária e 10% fecal. Os

estudos in vitro com microssomos hepáticos indicaram que o CYP3A4 é a principal

isoenzima do citocromo P450, com função de metabolizar a sibutramina. De acordo

com outros estudos in vitro foi demonstrado que a sibutramina não possui efeito

significativo das atividades da isoenzimas P450, incluindo CYP3A4 (REDUCTIL®,

2012).

1.5.3 Farmacodinâmica da sibutramina

A sibutramina e seus metabólitos agem no SNC, impedindo a recaptação da

noradrenalina, dopamina e principalmente da serotonina, organizando a

neurotransmissão e elevando a sensação de saciedade. Foram realizados alguns

estudos em animais que apresentam ideias de que a sibutramina possui

características termogênicas, fazendo com que o metabolismo fique mais rápido e

facilite a redução de peso e queima da gordura corporal (HALPERN et al., 2000).

Figura 3 – Mecanismo de ação da sibutramina

Page 28: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

27

Fonte: FERREIRA, 2010.

A sibutramina e seus metabólitos (M1 e M2), não possuem afinidade com

diversos outros receptores de neurotransmissores, incluindo os receptores

serotoninérgicos (5-HT1, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C), adrenérgicos (β1, β2,

β3 α1 e α2), dopaminérgicos (D1 e D2), muscarínicos, histaminérgicos (H1),

benzodiazepínicos e glutamato (NMDA) (REDUCTIL®, 2012).

Figura 4 - Estrutura molecular dos metabólitos 1 e 2 da sibutramina.

Fonte: HASTENREITER JÚNIOR, et al., 2010.

Page 29: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

28

1.5.4 Interações medicamentosas

1.5.4.1 Interação medicamentosa de risco

Deve-se evitar a utilização de sibutramina com:

Anfepramona: Causa hipertensão arterial e taquicardia.

Bupropiona: Aumenta o risco de crise convulsiva.

Buspirona: Aumenta o risco para a ocorrência de síndrome serotoninérgica.

Carbonato de lítio: Aumenta o risco para a ocorrência de síndrome

serotoninérgica.

Citalopram: Aumenta o risco para a ocorrência de síndrome serotoninérgica.

Fentanila: Risco de síndrome serotoninérgica.

Moclobemida: Causa toxicidade para o SNC e síndrome serotoninérgica.

Paroxetina: Aumenta o risco para a ocorrência de síndrome serotoninérgica.

Petidina: Risco de síndrome serotoninérgica.

Selegilina: Pode causar toxicidade para o SNC e síndrome serotoninérgica.

Sertralina: Aumenta o risco para a ocorrência de síndrome serotoninérgica.

Sumatriptana: Aumenta o risco para a ocorrência de síndrome

serotoninérgica.

Venlafaxina: Aumenta o risco para a ocorrência de síndrome serotoninérgica

(PORTO, 2011).

1.5.4.2 Risco a ser avaliado

Existe interação medicamentosa, porém os benefícios são maiores que os

prejuízos. Deve-se fazer acompanhamento dos efeitos adversos e terapêuticos.

Benazepril: Pequeno aumento na pressão arterial.

Cetoconazol: Discreto aumento dos níveis séricos dasibutramina .

Fluoxetina: Aumento o risco para a ocorrência de síndrome serotoninérgica

(PORTO, 2011).

1.5.4.3 Sem risco

Page 30: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

29

Segundo Porto (2011) não há problemas em utilizar concomitantemente

esses medicamentos a sibutramina com os medicamentos abaixo:

Algestona + estradiol

Captopril

Desogestrel

Desogestrel + etinilestradiol

Enalapril

Lisinopril

1.5.5 Reações adversas mais comuns

Endócrino metabólico: aumento do apetite.

Gastrintestinal: boca seca, constipação, perda do apetite, má digestão e

náusea, dispepsia.

SNC: dor de cabeça, insônia, nervosismo e fraqueza.

Músculo esquelético: dor nas costas, dor nas articulações.

Sistema respiratório: aumento significativo da incidência de resfriados,

sinusite, rinite, faringite, infecção de ouvido (GUIA DE REMÉDIO, 2010/2011).

1.5.6 Contraindicações

A droga está contraindicada nas seguintes situações: hipersensibilidade à

sibutramina, anorexia nervosa, bulimia nervosa, hipertensão não controlada,

insuficiência cardíaca congestiva (ICC), durante tratamento com inibidores da

monoamino oxidase (MAO) ou outros anorexígenos e diabetes mellitus. A

sibutramina deve ser utilizada com cuidado em pacientes com disfunção hepática,

doenças psiquiátricas, glaucoma, epilepsia, coagulopatias, colelitíase e Síndrome de

Tourette (ENDOCRINOLOGIA, 2010).

1.5.7 Duração do tratamento

O tratamento deve ser suspenso caso o paciente em três meses após o inicio

da terapêutica não obtiver uma redução de no mínimo 5% do seu peso inicial.

Page 31: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

30

Também deve ser interrompido caso o paciente readquira 3 kg ou mais, após ter

registrado uma redução ponderal prévia (EMEA, 2000).

O cloridrato de sibutramina de 10mg e 15mg tem se mostrado eficaz em um

período de tratamento de um ano. Dados de utilização em maior prazo são limitados

(EMEA, 2000).

1.5.8 ANVISA alerta profissionais de saúde sobre uso de sibutramina

Os profissionais da área da saúde receberam um alerta da ANVISA sobre a

utilização da substância sibutramina no Brasil, já que o estudo SCOUT chamou a

atenção de muitos usuários demonstrando um aumento do risco cardiovascular não

fatal nos pacientes que a utilizavam (BRASIL, 2010).

A ANVISA impôs a contraindicação do uso do fármaco que contém a

substância sibutramina a pessoas com perfis iguais aos que foram utilizados no

estudo, como por exemplo:

Pacientes que possuem doenças cardio e cerebrovasculares;

Pacientes que apresentem Diabetes Mellitus tipo 2, associada a mais

um fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares

(BRASIL, 2010).

A ANVISA reverá os níveis de segurança do medicamento em pessoas que

possuem perfil diferente do que já foi estudado, o que poderá delimitar diversas

medidas restritivas para utilização da sibutramina (BRASIL, 2010).

1.5.9 ANVISA promove alterações na aquisição dasibutramina

Devido aos novos dados publicados referentes aos riscos do uso da

sibutramina associado ainda à prescrições e usos irresponsáveis por parte da

população, houve a necessidade de mudanças quanto à aquisição da sibutramina

no país. No dia 6 de outubro de 2011, foi publicada a Resolução de Diretoria

Colegiada (RDC) nº 52, que determina que juntamente com a prescrição vá um

termo de responsabilidade (Anexo A) que será entregue em três vias, sendo uma

arquivada no prontuário do paciente, a outra retida juntamente com o receituário na

Page 32: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

31

farmácia ou drogaria e a última ficará com o paciente (MOREIRA; NASCIMENTO

JÚNIOR, 2012).

Os profissionais que são aptos a prescreverem medicamentos a base de

sibutramina, assim como drogarias e farmácias de manipulação terão que notificar

ao Sistema Nacional de Notificações da Vigilância Sanitária (NOTIVISA), caso haja

alguma reação adversa com a utilização da sibutramina. E ainda, as empresas que

possuírem registro da sibutramina deverão encaminhar a ANVISA em até 60 dias

um relatório de farmacovigilância a fim de diminuir os problemas com sua utilização.

Com isso a ANVISA pretende estudar a segurança e eficácia do uso dos

medicamentos à base de sibutramina (MOREIRA; NASCIMENTO JÚNIOR, 2012).

A sibutramina teve sua dose diária alterada pelo órgão ANVISA, sendo que

sua prescrição passou a ser de no máximo 15 mg diários (BRASIL, 2010).

Deixando de ser tarja vermelha e estar presente na lista C1(outras

substâncias sujeitas a controle especial) a sibutramina passou a pertencer à lista B2

(psicotrópicos) e possuir tarja preta, sendo assim sua comercialização só é efetuada

com a apresentação da notificação de receita azul – B2 (Anexo B), e não mais o

receituário branco. O período máximo de tratamento por receituário também foi

alterado, agora ele é igual ou inferior a 30 dias (BRASIL, 2010).

1.5.10 Conselho Federal de Farmácia – Defende o controle e não a proibição

Foi destinado à ANVISA um estudo que informa que o Conselho Federal de

Farmácia (CFF) defende a ideia de possuir uma fiscalização rigorosa sobre o inibidor

de apetite sibutramina ao invés de proibi-la, já que é uma alternativa para o

tratamento de pessoas que sofrem com o problema da obesidade, e que não

conseguem um resultado positivo apenas com a reeducação alimentar e exercícios

físicos, assim o tratamento terapêutico acaba sendo a última alternativa. Sobre os

problemas cardiológicos, os prescritores primeiramente terão que fazer um

levantamento de todos os riscos inerentes aos pacientes para depois prescrever ou

não o fármaco sibutramina (BRASIL, 2010).

Page 33: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

32

1.6 ABSORÇÃO DOS LIPÍDIOS

A absorção dos lipídios é mais complexa do que a dos carboidratos e das

proteínas, isso se dá pelo fato de eles serem insolúveis em água e o sangue e

outros fluidos corporais serem aquosos. Quando ingerimos triglicerídeos (compostos

com três ácidos graxos e um glicerol), colesterol, éster de colesterol, fosfolipídios e

ácidos graxos não esterificados, a digestão se inicia na boca, com ação das lipases

linguais, que são produzidas pelas glândulas sublinguais, que emulsificam pequenas

quantidades de trigliceróis (COSTANZO, 2010).

No estômago, o bolo alimentar se torna mais fluido. Pela temperatura

corpórea e com a ajuda dos movimentos peristálticos ele sofre ação das lipases

gástricas, que tem como função realizar a quebra das moléculas lipídicas complexas

em estruturas mais simples, como ácidos graxos livres, glicerol e monoglicerídeos.

As lipases gástricas e salivares resistem ao pH baixo e começam o processo de

hidrólise enzimática ainda no estômago, sendo que a taxa inicial é lenta devido a

separação das fases oleosas e aquosas (BAYNES, 2011).

No lúmen do intestino delgado, o bolo alimentar sofre ação da lipase

pancreática (principal enzima secretada pelo pâncreas) e dos sais biliares. Ambas

são substâncias anfifílicas. Forma-se então uma espécie de emulsão, essencial para

a solubilização dos lipídios durante o processo digestivo. As partículas emulsificadas

estão dispostas em micelas, compostas por grupos polares e apolares. Essas

partículas apresentam uma parte externa em contato com a água, na qual estão os

agentes emulsificantes, e outra interna, onde estão os lipídios (SILVA et al., [s.d.]).

Os lipídios são absorvidos na mucosa intestinal pelas vilosidades intestinais.

As moléculas maiores, como os monogliceroídeos e ácidos graxos de cadeia longa

necessitam de transporte especial, então são convertidos em triglicerídeos e

combinados com lipoproteínas (VLDL - Very Low Density Lipoproteins -, LDL - Low

Density Lipoproteins - e HDL - Hight Density Lipoproteins), formando os

quilomicrons, que serão destinados aos vasos linfáticos. As moléculas mais simples

como os gliceróis e os ácidos graxos de cadeia curta, são diretamente absorvidas

diretamente para corrente sanguínea sem necessidades particulares (SIZER;

WHITNEY, 2003).

Page 34: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

33

O principal papel dos lipídios em nosso organismo é o de reserva energética,

além de auxiliarem na manutenção da temperatura, síntese de hormônios e

transporte de vitaminas lipossolúveis. Os carboidratos e proteínas nos dispõe 4 cal/g

cada, já os lipídios nos dispõe 9 cal/g, sendo muito mais convenientes ao

armazenamento. Diariamente, em relação ao valor total de calorias consumidas,

30% devem ser de lipídios, sendo que apenas 10% devem ser de gorduras

saturadas e os 20% restantes ser de gorduras poli-insaturadas e monoinsaturadas

(FERNANDES, 2012).

1.7 HISTÓRICO DO ORLISTAT

Este fármaco foi descoberto por pesquisadores da Hoffmann La Roche em

1985, através de um complexo natural, Streptomyces toxytricini (CORDES, 2009). É

comercialmente vendido com o nome de Xenical (120mg), Alli (60mg) entre outros.

O orlistat 120mg foi aprovado em 1999 como um produto de prescrição pela FDA

para tratamento de obesidade, e em 2007 houve a liberação da venda sem a

necessidade da receita, para pessoas maiores de 18 anos com excesso de peso

(FONTES, 2004).

1.7.1 Propriedades químicas

O orlistat, conhecido também como tetraidrolipostatina, é sintetizado

quimicamente a partir de um derivado hidrogenado da lipstatina, um composto

produzido por um fungo chamado Streptomyces toxytricini (SILVA et al., [s.d.];

MANCINI; HALPERN, 2002).

Figura 5 – Estrutura molecular da tetraidrolipostatina.

Page 35: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

34

Fonte: SILVA et al., [s.d.].

A nomenclatura utilizada de acordo com a União Internacional de Química

Pura e Aplicada (IUPAC) ao fármaco é: N-Formyl-L-leucine, Ester whit (3S, 4S)-3-

hexyl-4-[(2S)-2-hydroxytridecyl]-2-oxetanone, e sua fórmula molecular é C29H53NO5 =

495.7 (MARTINDALE THE EXTRA PHARMACOPEIA, 1996).

1.7.2 Farmacodinâmica do orlistat

O orlistat é um fármaco reversível, porém de longa atuação. Ao contrário de

outros medicamentos para emagrecer ele não atua no sistema nervoso central

suprindo o apetite, este atua no sistema digestivo, mais propriamente no lúmen do

trato gastro intestinal. Ao se ligar de maneira irreversível no sítio ativo da lipase, o

orlistat faz com que cerca de 30% de toda a gordura ingerida permaneça não

digerida e, portanto, não absorvida. Atualmente é o único inibidor de lipases

gástricas e pancreáticas aprovado para a perda de peso no mercado. A maior taxa

de perda de peso acontece nos primeiros seis meses (HALPERN et al., 2000).

Page 36: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

35

Figura 6 - Mecanismo de ação do orlistat.

Fonte: COUTINHO, 2009.

1.7.3 Farmacocinética do orlistat

O orlistat é eficaz no controle do peso, recomendado tanto para a perda

quanto para prevenção de novo ganho de peso. Este medicamento pode ser

adquirido sem receita médica. O início da ação ocorre entre 24 - 48 horas após

administração, sua absorção é mínima, cerca de 1%, tornando-o assim um fármaco

seguro. A excreção, quase que em sua totalidade, é fecal (aproximadamente de

97%), sendo que 83% é eliminado inalterado. A metabolização ocorre principalmente

na parede gastrintestinal e a excreção total demora de 3 a 5 dias (XENICAL®, 2005).

1.7.4 Indicações

O tratamento farmacológico com este agente antiobesidade de ação periférica

deve ser iniciado apenas sob orientação médica. Pacientes com IMC superior a 30,

superior a 25 associados a fatores de risco, ou ainda, casos em que dietas e

exercícios físicos não surtiram efeito tal tratamento é pertinente (MANCINI;

HALPERN, 2002).

Page 37: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

36

1.7.5 Efeitos adversos

Pode apresentar como reações adversas alguns efeitos gastrointestinais

desagradáveis, que geralmente são leves, mas que aumentam conforme aumenta o

teor de gordura consumida durante as refeições. Estes efeitos, porém, são naturais

do medicamento e servem para evidenciar que o fármaco está fazendo efeito, ou

seja, que está impedindo a absorção de gordura. Pode provocar flatulência com

descarga, urgência fecal, evacuações oleosas, aumento da defecação e

incontinência fecal (XENICAL®, 2005).

Alguns médicos consideram a diarreia causada pelo orlistat como uma

espécie de reeducação alimentar, visto que se o paciente exagerar na ingestão de

gorduras sofrerá as consequências (SENAC, 2005).

Outra desvantagem é que juntamente com a gordura este medicamento

também impede a absorção de algumas vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K) e

betacaroteno, assim pode haverá necessidade de uma reposição vitamínica através

do uso de polivitamínicos para garantir a saúde do paciente, salvo alguns casos. Se

o tratamento com polivitamínico for realmente necessário, este deverá ser tomado

duas horas após a ingestão do orlistat ou antes de dormir (EMEA, 2012).

1.7.6 Interações medicamentosas

Deve-se ter acompanhamento do médico caso haja utilização de orlistat

concomitantemente à ciclosporinas, anticoagulantes orais, levotiroxina, antiepiléticos

e amiodarona, pois pode haver uma diminuição ou aumento dos níveis plasmáticos

destas drogas. Recomenda-se um espaçamento entre as tomadas (EMEA, 2012).

Deverá haver um acompanhamento também em pacientes que fazem a

utilização de hipoglicemiantes, pois devido a perda de peso e a melhoria dos níveis

glicêmicos no sangue, as doses destes poderão ser reduzidas pelo médico. Com

demais drogas não há interação nenhuma relatada em estudos, porém em caso de

diarreia grave, o que pode haver é uma possível diminuição da meia vida de alguns

fármacos, pois a absorção é prejudicada. Não há interação com álcool (XENICAL®,

2005).

Page 38: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

37

1.7.7 Vantagens na utilização do orlistat

Baixas doses de orlistat são absorvidas pela corrente sanguínea, tornando-o

assim um fármaco seguro com poucas interações medicamentosas e, incapaz de

causar dependência. Este fármaco possui alguns efeitos benéficos não diretamente

relacionados com a perda de peso em si, como o controle da pressão arterial,

diminuição/regularização do HDL, a melhora da glicemia de jejum, diminuição da

incidência de diabetes e de doenças cardíacas em pacientes de alto risco, sendo

assim, indicado em casos de obesidade associada a outros fatores de risco (DREW;

DIXON; DIXON, 2007).

Estudos comprovam que em um terço dos pacientes tratados com orlistat,

administrando 120mg três vezes ao dia, depois ou durante as principais refeições do

dia, ocorreu redução de peso e de colesterol (a redução de LDL é independente da

perda de peso) (LOPES, 2006).

1.7.8 Custo/benefício

A relação custo/benefício ao paciente ainda é muito discutida devido ao fato

de o fármaco possuir valor bastante elevado, porém, visto que a obesidade gera

muitos custos a saúde pública, e o mais importante, acarreta grandes malefícios à

saúde favorecendo o aparecimento de outras doenças graves, considera-se, então,

o orlistat um fármaco economicamente eficiente (COUTINHO, 2009).

Page 39: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

38

2 CONSIDERAÇÕES FINAIS

Com a sociedade cada vez mais sedentária, consumindo comidas rápidas e

hipercalóricas, se torna mais frequente depararmo-nos com pessoas obesas.

Alimentação balanceada e a prática de exercícios físicos ainda são

consideradas a melhor associação contra a obesidade. Caso a mudança no estilo de

vida não surta resultados, o apoio psicológico e até tratamentos paliativos, como a

acupuntura, vem sendo muito utilizados na tentativa de emagrecer.

O tratamento farmacológico é indicado somente após o fracasso dos

tratamentos não medicamentosos ou associado à mudança no estilo de vida. A

função principal dos agentes farmacológicos é de somente ajudarem a aumentar a

aderência dos pacientes a mudanças nutricionais e comportamentais.

O SCOUT demonstrou em seus resultados finais um aumento de 16% nos

relatos de problemas cardiovasculares dentre os participantes, porém, o perfil de

pacientes utilizados nas pesquisas era inapropriado. O fabricante já tinha essa

informação publicada, inclusive na bula do medicamento. Diante disso, um novo

estudo com pacientes obesos, mas sem fatores de riscos detectados seria

conveniente para a comprovação dos verdadeiros danos que podem ser causados

ao organismo em tratamentos em longo prazo com a sibutramina. Estes resultados

apontados associados ao fato de as anfetaminas estarem frequentemente

envolvidas em erros de prescrição, uso irresponsável e abusivo, além de

desvalorizar métodos convencionais de tratamento fizeram com que eles fossem

questionados quanto à sua indicação clínica. Foi feita uma reavaliação baseada em

estudos sobre eficácia e segurança, que demonstraram resultados satisfatórios em

relação à redução de peso em curto prazo, no entanto, sem a garantia da

manutenção desse estado, além do aparecimento de vários efeitos adversos graves,

o que prejudica seu uso clínico. Devido a estes motivos as autoridades competentes

identificaram a necessidade de aprimoramento das ações da vigilância sanitária com

o propósito de aperfeiçoar o controle e a fiscalização na venda dessas substâncias.

Por fim foi definida a retirada do mercado dos fármacos: anfepramona, femproporex

e mazindol. A sibutramina permanece, mas com um controle mais rígido.

É importante que o tratamento e a escolha medicamentosa sejam

determinados para os pacientes após avaliação clínica individual. A maioria das

pessoas não tem a noção dos riscos de se fazer um tratamento com fármacos

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emagrecedores sem acompanhamento médico, outros simplesmente ignoram.

Algumas pessoas, por exemplo, chegam ao ponto de fazerem amigos ou familiares

com sobrepeso ou obesidade passarem por consultas médicas na tentativa de obter

uma prescrição para assim obterem fármacos anorexígenos na esperança de um

resultado milagroso. Diante do claro uso abusivo seria adequado que se criasse um

protocolo clínico de acompanhamento aos pacientes com perfil de obesidade com

finalidade de se obter maior controle no tratamento.

O tratamento concomitante da sibutramina com orlistat é aconselhável,

principalmente pelo fato dos fármacos não possuírem interações entre si e seus

mecanismos de ação serem bem distintos. Os resultados de pesquisas com esse

foco são bastante satisfatórios.

Segundo Coutinho (2009), afirma que em um ensaio randomizado em curto

prazo comprovou-se a eficácia dos medicamentos em monoterapia e em

associação. Um total de 86 pacientes obesos passou por tratamento durante três

meses. Foram divididos quatro diferentes grupos: um grupo fez uso de sibutramina

de 10mg uma vez ao dia, outro grupo usou orlistat 360mg dividido em três doses ao

dia, um terceiro grupo adotou a terapia de combinação de orlistat com sibutramina e

um último fez apenas dieta. As reduções no IMC foram: apenas a sibutramina

promoveu perda de 4,41Kg (± 1,26 Kg / m 2); o orlistat: -3,64 Kg (± 0,97 Kg / m 2); a

sibutramina associada ao orlistat: -5,12 Kg (± 1,44 Kg / m 2); apenas dieta: -2,52 Kg

(± 1,36 Kg / m 2). Embora a sibutramina como monoterapia tenha sido

significativamente eficaz, a sua administração em associação promoveu uma maior

redução da circunferência da cintura, que está diretamente relacionada à diminuição

da produção de insulina devido a pressão que a gordura abdominal exerce sob o

pâncreas e a problemas cardiovasculares.

Outras pesquisas também foram realizadas e a perda de peso foi evidente.

Cerca de 75% dos pacientes participantes perderam pelo menos 5% do peso

corpóreo inicial nos primeiros dois meses se tratando com associação de

sibutramina e orlistat, a mesma redução só ocorreu após seis meses em pacientes

que testaram a monoterapia.

É claro que a sibutramina e o orlistat conduzem a uma melhora da morbi-

mortalidade associada à obesidade e atuam como coadjuvantes na prevenção de

diabetes mellitus tipo 2, porém ainda há uma carência de estudos a longo prazo para

se avaliar totalmente a segurança desta associação de fármacos, e as reações

Page 41: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

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adversas possíveis.

Em relação ao valor dos tratamentos farmacológicos observa-se que ambos

os fármacos abordados neste trabalho possuem valor elevado, principalmente o

orlistat, mas o que se percebe é que os custos aos pacientes que não se submetem

a tratamentos anti-obesidade acabam se tornando muito maiores no futuro. O

excesso de peso é um sério fator de risco para varias outras complicações que

acabam trazendo gastos com tratamentos muito maiores, sem falar na qualidade de

vida que se torna pior. Pode-se afirmar que a monoterapia com estes fármacos ou

ainda a associação de ambos possui custos que valem a pena ser financiados,

quando há condições.

O tratamento farmacológico não traz a cura da obesidade. Como em qualquer

outro tratamento, os medicamentos não funcionam quando não são tomados, isto é,

deve-se esperar que haja recuperação do peso perdido quando os medicamentos

são suspensos se o paciente não tiver promovido alterações em seu estilo de vida.

O tratamento deve ser mantido apenas quando considerado seguro e efetivo para o

paciente em questão.

Page 42: A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

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ANEXOS

TERMO DE RESPONSABILIDADE DO PRESCRITOR PARA USO DO MEDICAMENTO CONTENDO A SUBSTÂNCIAsibutramina Eu, Dr.(a) ______________________________________________, registrado no Conselho Regional de Medicina do Estado sob o número ___________________, sou o responsável pelo tratamento e acompanhamento do(a) paciente _________________________________________________________, do sexo ___________________________________, com idade de ______ anos completos,com diagnóstico de ___________________________________________, para quem estou indicando o medicamento à base desibutramina . Informei ao paciente que: 1. O medicamento contendo a substânciasibutramina : a. Foi submetido a um estudo realizado após a aprovação do produto, com 10.744(dez mil, setecentos e quarenta e quatro) pacientes com sobrepeso ou obesos, com 55 (cinquenta e cinco) anos de idade ou mais, com alto risco cardiovascular, tratados comsibutramina e observou-se um aumento de 16% (dezesseis por cento) no risco de infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, parada cardíaca ou morte cardiovascular comparados com os pacientes que não usaram o medicamento; e b. Portanto, a utilização do medicamento está restrita às indicações e eficácia descritas no item 2, e respeitando-se rigorosamente as contraindicações descritas no item 3 e as precauções descritas no item 4. 2. As indicações e eficácia dos medicamentos contendosibutramina estão sujeitas às seguintes restrições: a. A eficácia do tratamento da obesidade deve ser medida pela perda de peso de pelo menos de 5% (cinco por cento) a 10% (dez por cento) do peso corporal inicial acompanhado da diminuição de parâmetros metabólicos considerados fatores de risco da obesidade; e b. o medicamento deve ser utilizado como terapia adjuvante, como parte de um programa de gerenciamento de peso para pacientes obesos com índice de massa corpórea (IMC) > ou = a 30 kg/m2 (maior ou igual a trinta quilogramas por metro quadrado), num prazo máximo de 2 (dois) anos, devendo ser acompanhado por um programa de reeducação alimentar e atividade física compatível com as condições do usuário. 3. O uso dasibutramina está contraindicado em pacientes: a. Com índice de massa corpórea (IMC) menor que 30 kg/m2 (trinta quilogramas por metro quadrado);

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b. Com histórico de diabetes mellitus tipo 2 com pelo menos outro fator de risco (i.e., hipertensão controlada por medicação, dislipidemia, prática atual de tabagismo, nefropatia diabética com evidência de micro albuminúria); c. Com histórico de doença arterial coronariana (angina, história de infarto do miocárdio), insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia, doença arterial obstrutiva periférica, arritmia ou doença cerebrovascular (acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório); d. Hipertensão controlada inadequadamente, > 145/90 mmHg (maior que cento e quarenta e cinco por noventa milímetros de mercúrio); e. Com idade acima de 65 (sessenta e cinco) anos, crianças e adolescentes; f. Com histórico ou presença de transtornos alimentares, como bulimia e anorexia; ou g. Em uso de outros medicamentos de ação central para redução de peso ou tratamento de transtornos psiquiátricos. 4. As precauções com o uso dos medicamentos à base desibutramina exigem que: a. Ocorra a descontinuidade do tratamento em pacientes que não responderem à perda de peso após 4 (quatro) semanas de tratamento com dose diária máxima de15 mg/dia (quinze miligramas por dia), considerando-se que esta perda deve ser de, pelo menos, 2 kg (dois quilogramas), durante estas 4 (quatro) primeiras semanas; e b. haja a monitorização da pressão arterial e da frequência cardíaca durante todo o tratamento, pois o uso dasibutramina tem como efeito colateral o aumento, deforma relevante, da pressão arterial e da frequência cardíaca, o que pode determinar a descontinuidade do tratamento. 5. O uso dasibutramina no Brasil está em período de monitoramento do seu perfil de segurança, conforme RDC /ANVISA Nº XX/2011. 6. O paciente deve informar ao médico prescritor toda e qualquer intercorrência clínica durante o uso do medicamento. 7. É responsabilidade de o médico prescritor notificar ao Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, por meio do sistema NOTIVISA, as suspeitas de eventos adversos de que tome conhecimento. 8. Para viabilizar e facilitar o contato disponibilizo ao paciente os seguintes telefones, e-mail, fax, ou outro sistema de contato: ____________________________________________________. Assinatura e carimbo do (a) médico (a):_______________________ C.R.M.: _________ Data: ____/____/_____

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_______________________________________________________________ Eu, _______________________________________, Carteira de Identidade Nº ____________, Órgão Expedidor _________________, residente na rua ______________________________, Cidade ___________________________,Estado _________, telefone ___________________, recebi pessoalmente as informações sobre o tratamento que vou fazer. Entendo que este remédio é só meu e que não devo passá-lo para ninguém. Assinatura: ______________________________ Data: ____/____/_____

ANEXO A – Termo de responsabilidade do prescritor para uso do medicamento contendo a substânciasibutramina .

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ANEXO B – Notificação de receita B2