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NANOTECNOLOGIA E A NANOTECNOLOGIA E A LIBERAÇÃO CONTROLADA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DE FÁRMACOS FÁRMACOS Dra. Patricia Bento da Si UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Araraquara Pós-graduação em Biociências e Biotecnologia Aplicadas a Farmácia 1

Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

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Aula da Pós-graduação em Biociências e Biotecnologia Aplicadas a Farmácia ministrada na disciplina Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose na Faculdade Ciências Farmacêuticas - UNESP Araraquara

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NANOTECNOLOGIA E A NANOTECNOLOGIA E A LIBERAÇÃO CONTROLADA LIBERAÇÃO CONTROLADA

DE FÁRMACOSDE FÁRMACOS

Dra. Patricia Bento da Silva

UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTAFaculdade de Ciências Farmacêuticas de

AraraquaraPós-graduação em Biociências e Biotecnologia

Aplicadas a Farmácia

1

Page 2: Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

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NANOTECNOLOGIANANOTECNOLOGIA

Nanotecnologia

Química Física

Informática Medicina/FarmáciaEngenharias

Biologia

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Nano – prefixo do grego

NANOTECNOLOGIANANOTECNOLOGIA

Page 4: Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

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NANOTECNOLOGIANANOTECNOLOGIA

DUNCAN, R. Materials Today, v. 8, n. 8 (1), p. 16-17, 2005

Diagnosticar

Tratar

Prevenir

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Liberação de fármacos a uma velocidade e/ou em uma localização indicada para a necessidade do corpo ou estado da doença em um período especifico de tempo:

– Liberação temporal: controle sobre a velocidade da liberação do fármaco.

– Liberação direcionada: controle sobre a localização do fármaco.

Liberação Controlada de Liberação Controlada de FármacosFármacos

NANOTECNOLOGIANANOTECNOLOGIA

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Liberação TemporalLiberação Temporal

Convencional

Liberação iedal

Niv

el Pla

ma

Tempo/dosagem administrada

Efeitos adversos

Níveis tóxicos

Faixa terapêutica

Concentração

Min. efetiva

Sem efeito

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Liberação DirecionadaLiberação Direcionada

TUMOR

= Molécula do fármaco

LIBERAÇÃO EXCLUSIVA DO FÁRMACO A TIPOS ESPECÍFICOS DE CÉLULAS

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Nanocarreadores para o Tratamento da TuberculoseNanocarreadores para o Tratamento da Tuberculose

8SOSNIK, A.; et al. Advanced Drug Delivery Reviews, v. 62, p. 547-559, 2010.

Micelas Poliméricas

Nanopartículas poliméricas Lipossomas

Dendrímeros

Nanoemulsões

O

O

O

O

O

O

O

O O

O

O

O

O

OR

OH

OR

OH

OH

OH

ORHO

HO

RO

HO

HO

HO OH

OHOH

OR

OHHO

HO

RO

Ciclodextrinas

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DENDRÍMEROSDENDRÍMEROS

• Dendron – grego – árvore• Meros – unidades

• Macromoléculas com arranjo bem definido, bifurcações regulares e arquiteturas tridimensionais.

Page 10: Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

DENDRÍMEROSDENDRÍMEROS

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PAMAM: POLI (AMIDOAMINA)

Page 11: Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

DENDRÍMEROSDENDRÍMEROS

11

Síntese divergente(grupos terminais)

Síntese convergente

BOAS, U.; HEEGAARD, P. M. Chem. Soc. Rev, v. 33, p. 43-63, 2004.

Page 12: Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

12

Núcleo G = 0 G = 1

G = 2 G = 3 G = 4

Page 13: Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

13

DENDRÍMEROSDENDRÍMEROS

Síntese convergenteSíntese convergente

Page 14: Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

DENDRÍMEROSDENDRÍMEROS

Manose

14

Rifampicina

KUMAR, P. V. et al. Journal Drug Targeting, v. 14, n. 8, p. 546-556, 2006.

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SISTEMAS DE SISTEMAS DE LIBERAÇÃOLIBERAÇÃO

DendrímerosDendrímeros

• 5ªG – RMP – superfície com manose – receptores de lectina na superfície das

células fagocitadas;

• Solubilidade da RMP não alterou;

• Redução da toxicidade hemolítica de 15,6% para 2,8%;

• Viabilidade (célula epitelial de rim), 50% (livre) e 85%;

• Liberação 120 h contra 10 h (dendrímeros regulares);

• Macrófagos alveolares;

15

Page 16: Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

CICLODEXTRINAS (CD)CICLODEXTRINAS (CD)

16

• Oligossacarídeos cíclicos; • D(+)-glicopiranose unidas por ligações (1,4);

BRITO, M. A. F. O.; NASCIMENTO Jr., C. S.; SANTOS dos, H. F. Química Nova, v. 27, n. 6, p. 882-888, 2004.

Cavidade hidrofóbica

Superfície hidrofílica

Ligações de hidrogênio intramoleculares

- rigidez do anel

- estabilidade

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Droga hidrofóbica

= Complexo solúvel1 nm

interiorhidrofóbico

Alta solubilidade em H2O

CICLODEXTRINAS CICLODEXTRINAS (CD)(CD)

17

Page 18: Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

CICLODEXTRINAS (CD)CICLODEXTRINAS (CD)

18Davis, M. E.; Brewster, M. E. Nature Reviews Drug Discovery, v. 3, n. 12, p. 1023-1035, 2004.

Ciclodextrinas NaturaisCiclodextrinas Naturais

Page 19: Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

O

O

O

O

O

O

O

O O

O

O

O

O

OR

OH

OR

OH

OH

OH

ORHO

HO

RO

HO

HO

HO OH

OHOH

OR

OHHO

HO

RO

CDs R

HPCD CH2CHOHCH3

RMCD CH3

Substituição das hidroxilas nas posições C2, C3 e C6

Ciclodextrinas ModificadasCiclodextrinas Modificadas

- solubilidade

- habilidade quelante

- estabilidade dos complexos de inclusão

biodisponibilidade e da atividade

- aplicações

Page 20: Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

Complexo Doxorubicina-CD

Complexo Aspirina-CD

Page 21: Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

SISTEMAS DE SISTEMAS DE LIBERAÇÃOLIBERAÇÃO

CiclodextrinasCiclodextrinas

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• Complexos de RMP com -CD e HPCD;

• Proporção 1:1

• Interação da lateral do anel piperazina com núcleo hidrofóbico do HPCD;

• Melhor estabilidade térmica;

• MIC de 64 para 32 g/mL;

• Nitroimidazol – P-824 com HPCD.

FERREIRA, D. A.; et al., Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 40, p. 43-51, 2004.MEHTA, K. K.; et al. Colloid & Polymer Science, v. 283, p. 532-538, 2005.

CDs R

HPCD CH2CHOHCH3

Page 22: Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

NANOPARTÍCULAS NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICASPOLIMÉRICAS

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• Nanoesferas e nanocápsulas;

• Década de 1990.

Page 23: Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

NANOPARTÍCULAS NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICASPOLIMÉRICAS

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Nanopartículas

NANOESFERASMonolíticas

Reservatório

NANOCÁPSULAS

Page 24: Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

NANOPARTÍCULAS NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICASPOLIMÉRICAS

Schaffazick, S. R.; Guterres, S. S. Química Nova, v. 26, n. 5, 2003. 24

retidoadsorvidodissolvido adsorvido

Page 25: Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

O

O

n

Polímeros BiodegradáveisPolímeros Biodegradáveis

Poli(3-hidroxibutirato-co-valerato) ou PHBV

Poli(acido glicolico) ou PGA

Poli(acido lactico) ou PLA

Poli (-caprolactona) ou PCL

O

O

n

O

O CH3

n

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Polímeros biodegradáveis e bioadsorvíveis;

Degradação depende de: MM, solubilidade, composição da cadeia, grau de

cristalinidade.

BiopolímerosBiopolímeros

O

O CH3

n nO

O

Poli(D,L-ácido láctico-co-ácido glicólico) - PLGA

Page 27: Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

SISTEMAS DE LIBERAÇÃOSISTEMAS DE LIBERAÇÃO

Nanopartículas poliméricasNanopartículas poliméricas• RMP, INH e PZA - nanopartículas de poli(lactato-co-glicolato)

biodegradável;

• Concentrações terapêuticas nos tecidos por 9-11 dias (12-24 h);

• Pré-clínico camundongos infectados – 5 doses orais (46 na forma livre)

PLGA durante 50 dias – eliminação do patógeno -

• RMP, INH, PZA e ETB simultaneamente – via oral, níveis terapêuticos 5-8

dias (sangue) e 9 dias (plasma);

• Implante injetável NP PLGA – manteve as concentrações no plasma,

pulmões e baço por 1 mês e bactérias indetectáveis nos diferentes órgãos.27

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• Blocos anfifílicos;

• Interior hidrofóbico;

• Administração intravenosa.

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MICELAS MICELAS POLIMÉRICASPOLIMÉRICAS

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MICELAS POLIMÉRICASMICELAS POLIMÉRICAS

• Poli(etileno glicol) e poli(ácido aspártico) com INH, PZA e RMP;

• Aumento de 6 vezes na atividade frente ao M. tuberculosis;

• Estáveis in vitro;

• 78, 84 e 99 nm – filtração renal;

• Comportamento de agregação/caráter da cauda hidrofóbica:

Flexíveis média-longa – vesículas nano;

Curtas derivada de lipídios – fracas interações hidrofóbicas

e não se auto organizaram;

Muito longas – estrutura como cristal.

29

Micelas PoliméricasMicelas Poliméricas

Page 30: Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

LIPOSSOMASLIPOSSOMAS

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• Vesículas microscópicas – uma ou mais bicamadas lipídicas concêntricas;

• Compartimento aquoso interno;

• Natureza anfótera.

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LIPOSSOMADupla camadada membrana Núcleo Ácidos graxos

Área Lipofílica

Área Hidrofílica

Fosfolipidio(molécula)

1960 – Alec Bangham;1965 – corpo gorduroso – Weissman;

NOP

O

OO

H OO

O

O

Page 32: Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

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Exemplos de fosfolipídios utilizados na preparação de lipossomas

Page 33: Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

Vesículas Multilamelares (MLV – Multilamelar Vesicles): diâmetro varia de 400 a 3500 nm. Vesículas unilamelares grandes (LUV – Large Unilamelar vesicles): diâmetro varia de 200 a 1000 nm. Vesículas unilamelares pequenas (SUV – Small Unilamelar Vesicles): diâmetro varia de 20 a 100 nm.

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Características estruturais dos vários tipos de lipossomas

Convencionais: (A) fármaco hidrofílico no interior do lipossoma e (B) fármaco lipofílico adsorvido ou inserido na bicamada lipídica; Polimórficos: (C) catiônico; (D) de longa circulação (Stealth®) – com polímero hidrofílico na superfície;Sítio-específicos: (E) com anticorpos ligantes, (F) e (G) com peptídeos e proteínas ligantes na superfície; Virossomas: (H) com envelope viral na superfície – liga-se a resíduo de ácido sialíco; (I) DNA encapsulado em lipossomas catiônicos.

Page 35: Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

SISTEMAS DE LIBERAÇÃOSISTEMAS DE LIBERAÇÃO

LipossomasLipossomas• Gentamicina – modelo de camundongo de infecção M. avium;

• Redução contagem bacteriana no baço e fígado;

• Resultados semelhantes com antibióticos de segunda linha;

• Fosfatidilcolina, colesterol, O-esteroilamilopectina, diacetilfosfato,

monosialogangliosidios/diasteroilfosfatidiletanoamina-

poli(etileno glicol) – INH e RMP - camundongos saudáveis

e infectados;

• Concentração de 5,1% (convencionais) para 31% (modificadas) – 30 min.;

• Redução dos efeitos tóxicos macrófagos peritoneais;

• Redução da atividade hepatotóxica; 35

Page 36: Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

SISTEMAS DE SISTEMAS DE LIBERAÇÃOLIBERAÇÃO

LipossomasLipossomas• INH e RMP – doses terapêuticas e sub-terapêuticas;

• Aumento significante da atividade anti-TB.

36MEHTA, R.T.; et al., Antimicrobial Agents Chemotherapy, v. 37, p. 2584-2587, 1999.ADAMS, L.B.; et al., Antimicrobial Agents Chemotherapy, v. 43, p. 1638-1643, 1999.

Page 37: Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

NANOEMULSÕESNANOEMULSÕES

• Dispersões com gotículas na faixa entre 100 e 300 nm;

• Nanocápsula.;

• Produzido em larga escala.

surfactante

Fase dispersa

Agente terapêutico

37

Page 38: Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

• Nanoemulsões o/w de RMP com administração IV;

• Sefsol 218 como fase oleosa, Tween 80 como surfactante,

• Tween85 como cosurfactante e água salina como fase aquosa;

• 47 e 115 nm;

• Eficiência mais de 99%;

• Liberação inicial de 40 para 70% após 2h, seguida de liberação mais

controlada;

• Estabilidade 3 meses – aumento ligeiro no tamanho e viscosidade.

38

SISTEMAS DE SISTEMAS DE LIBERAÇÃOLIBERAÇÃO

NanoemulsõesNanoemulsões

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NANOSUSPENSÕENANOSUSPENSÕESS

• Drogas puras estabilizadas com surfactantes;• Redução das partículas sólidas para a escala nanométrica;

surfactante

Agente terapêutico

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Solubilidade;

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• 600 e 300 nm;

• Infecção de camundongos por M. avium - IV;

• Estabilidade;

• Comparação com lipossomas – 100 nm – eficácia e estabilidade limitada;

• Tratamento contínuo – redução significativa em todos os órgãos;

• Eficácia comparável ao da clofazimina lipossomal.

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SISTEMAS DE SISTEMAS DE LIBERAÇÃOLIBERAÇÃO

NanosuspensõesNanosuspensões• Clofazimina – toxicidade e solubilidade (0,3 µg/mL);

Kumar, N.; et al. International Journal of Drug Delivery, v. 3, p. 25-42, 2010.

Page 41: Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

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FÁRMACO FÁRMACO INCORPORADOINCORPORADO

☺Maior eficácia terapêutica – liberação progressiva e controlada;☺Redução da toxicidade;☺Natureza e composição dos veículos variada e, ao contrário do que se poderia esperar, não há predomínio de mecanismos de instabilidade e decomposição do fármaco (bio-inativação prematura);☺Administração segura (sem reações inflamatórias locais) e conveniente (menor número de doses);☺Direcionamento a alvos específicos, sem imobilização significativa das espécies bioativas;☺Substâncias hidrofílicas quanto lipofílicas podem ser incorporadas.

Page 42: Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

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REFERÊNCIASREFERÊNCIAS

Batista, C. M.; et al. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, v. 43, n. 2, 167-179, 2007.

Davis, M. E.; Brewster, M. E. Nature Reviews Drug Discovery, v. 3, n. 12, p. 1023-1035, 2004.

Kumar, N.; et al. International Journal of Drug Delivery, v. 3, p. 25-42, 2010.

Saltão, R.; Veiga, F. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, v. 37, n. 1, p. 1-17, 2001.

Sosnik, A.; et al. Advanced Drug Delivery Reviews, v. 62, p. 547-559, 2010.