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Instituto de Química de São Carlos Instituto de Química de São Carlos –– IQSCIQSC
Universidade de São PauloUniversidade de São Paulo
BiologiaBiologia Molecular do Molecular do CâncerCâncer
Disciplina: Biologia Molecular e Bioquímica AvançadaDisciplina: Biologia Molecular e Bioquímica Avançada
Docente: Docente: ProfaProfa. Dra. Fernanda . Dra. Fernanda CanduriCanduri
2º Semestre 2009
O que é câncer?
• Conjunto de doenças que têm em comum o crescimento
desordenado (maligno) de células que invadem os
tecidos e órgãos, podendo espalhar-se para outras
regiões do corpo - metástase.regiões do corpo - metástase.
• Também denominado neoplasia maligna.
Biologia do Câncer
• O câncer é um distúrbio clonal
• A maioria das neoplasias surgem de uma única célula que sofreu perturbação em seu mecanismo de regulação da proliferação e apoptose.
Biologia do Câncer
Lembrar que:
O fenótipo de uma célula é o resultado das múltiplas interações não-lineares entre os genes dessa célula.
É a diferenciação celular
Biologia do Câncer
• Quais são as diferenças entre as células normais e as células neoplásicas?
– As células neoplásicas exibem simultaneamente seis fenótipos que conferem a essas células uma vantagem proliferativa:
� Auto-suficiência em sinais proliferativos (independem de fatores de crescimento);
� Insensibilidade aos sinais antiproliferativos (insensíveis aos inibidores de crescimento);
� Evasão da apoptose;
� Potencial replicativo ilimitado (imortalidade);
� Angiogênese sustentada;
� Invasão e metástase.
Biologia do Câncer
• Células normais podem exibir qualquer um desses fenótipos, mas deixam de ser normais quando os exibem simultaneamente.
Exemplos “normais”:Exemplos “normais”:
- Macrófagos: são capazes de invasão (migração para locais com inflamação);
- Células-tronco: potencial replicativo ilimitado;
- Algumas células requerem baixa quantidade de fatores de crescimento para proliferação.
Biologia do Câncer
• Como esse fenótipo maligno é adquirido?
- Formação de interações específicas entre os genes, o que acaba resultando no aparecimento dos seis fenótipos apresentados;
- Todos esses fenótipos não aparecem de uma vez - aparecem - Todos esses fenótipos não aparecem de uma vez - aparecem gradualmente, sem ordem definida.
Biologia do Câncer
Auto-suficiência em fatores de crescimento
Insensibilidade aos inibidores de crescimento
Evasão à apoptoseEvasão à apoptose
Imortalidade
Angiogênese sustentada
Capacidade de invasão
Biologia do Câncer
• Como ocorre o rearranjo das interações entre os genes para a formação de cada característica que constitui o fenótipo maligno?
– Através de alterações bioquímicas de proteínas e de metabólitos (sem ocorrer alteração gênica);metabólitos (sem ocorrer alteração gênica);
– Através de alterações em genes importantes na rede de interação gênica, que ocorre através de:
1. Mutações somáticas;
2. Translocações cromossômicas;
3. Deleções;
4. Inversões cromossômicas.
Biologia do Câncer
• Como ocorrem essas alterações?
– Presença de carcinógenos, que promovem a formação do câncer:
1. Substâncias químicas (por ex.: benzopireno no cigarro)cigarro)
2. Radiação Ionizante
• Inativação de genes responsáveis pela integridade do genoma também são importantes para a ocorrência dessas alterações.
• Presença de vírus (exemplo: HPV câncer de cólo de útero)
Biologia do Câncer
• Quais são os genes importantes na rede de interações gênicas que contribuem para o aparecimento do câncer
– Oncogenes;
– Genes supressores de tumor;
– Genes que codificam proteínas de reparo do DNA;
Biologia do Câncer
• ONCOGENES:
– Genes normais envolvidos com o controle positivo da proliferação celular que, quando superexpressos, promovem o fenótipo maligno;
Exemplos:Exemplos:
� MYC: codifica fator de transcrição nuclear pró-proliferativo. Mutação pode
aumentar a expressão deste gene e a proliferação celular.
� RET: codifica receptor celular que pode sofrer mutação e tornar-se ativo
sem ligação do respectivo fator de crescimento.
� RAS: codifica proteína de transdução de sinal proliferativo que pode se
tornar ativo mesmo sem receber sinal anterior (produzindo
continuamente sinal)
Biologia do Câncer
• ONCOGENES:
– Sua superexpressão pode ser causada por:
1. Mutação (exemplo: gene RAS mutado na maioria dos tumores de
cólon);
2. Rearranjo cromossômico:2. Rearranjo cromossômico:
*Posicionamento de um gene próximo a um promotor, aumentando
a expressão deste;
*Formação de um novo gene (como na leucemia mielóide crônica -
fusão dos genes ABR e BCL) que promove proliferação.
3. Amplificação gênica: geração de novas cópias do oncogene,
aumentando sua expressão (exemplo: gene MYC).
Biologia do Câncer
• ONCOGENES:
– Já foram descobertos cerca de 100 oncogenes;
– Basta a superexpressão de uma das cópias de um oncogene para a produção do fenótipo maligno, mesmo na oncogene para a produção do fenótipo maligno, mesmo na presença de uma cópia normal - (efeito dominante).
Biologia do Câncer
• GENES SUPRESSORES DE TUMOR (GSTs): :
– Genes normais envolvidos com o controle negativo da proliferação celular que, quando não expressos, promovem o fenótipo maligno.
Exemplos:
*TGFBR: receptor que inibe o crescimento celular em resposta à citocina*TGFBR: receptor que inibe o crescimento celular em resposta à citocinaTGF beta (inibe a proliferação de linfócitos, e as funções de macrófagos)
*Rb: regula o ciclo celular.
*NF1: inibição da transdução de sinal proliferativo pelo RAS.
*APC: inibe a transdução do sinal proliferativo.
*p53: inibe crescimento e multiplicação celular se detectar danos do DNA. Promove reparação dos danos e caso esta não seja possível, desencadeia a morte celular programada - apoptose.
*p16: inibe multiplicação celular de modo relacionado com p53.
Biologia do Câncer
• GENES SUPRESSORES DE TUMOR (GSTs):
– Para que um GST não se expresse completamente, é necessário que ambas as cópias desses genes sejam mutadas, perdidas ou possuam suas regiões promotoras metiladas (efeito recessivo);metiladas (efeito recessivo);
– Sua subexpressão ou falta de expressão pode ser causada principalmente por perda de heterozigose.
PERDA DE HETEROZIGOSIDADE
Biologia do Câncer
Biologia do Câncer
• Para o estabelecimento de um câncer, são necessários 6 etapas (6 mutações), pelo menos, de acordo com o aparecimento de cada característica do fenótipo maligno.
• Para que ocorra essas etapas, o genoma deve estar instável devido ao mal-funcionamento dos genes de reparo do DNA, caso contrário, tais eventos são raros.
Carcinogênese
• Portanto, defeitos nos genes de reparo do DNA, levam à carcinogênese
Auto-suficiência em fatores de crescimento
Insensibilidade aos inibidores de crescimentocrescimento
Evasão à apoptose
Imortalidade
Angiogênese sustentada
Capacidade de invasão
Carcinogênese
• Etapas da carcinogênese:
– Auto-suficiência em fatores de crescimento:
*Produção dos próprios fatores de crescimento (ação
autócrina);autócrina);
* Ativação dos receptores de fatores de crescimento sem
ligação desses fatores (mutação ou aumento da expressão);
* Descontrole da sinalização após ativação dos receptores de
crescimento (também por mutação ou aumento de
expressão).
Etapas da carcinogênese
– Auto-suficiência em fatores de crescimento:
Exemplo (mutação ou aumento da expressão do gene RAS)
RECEPTORES DE FATORES DECRESCIMENTO
SINALIZAÇÃO ATIVADA PELALIGAÇÃO ENTRE FATORES DECRESCIMENTO E SEUSRECEPTORES -> ATIVA O RAS
QUANDO O RAS ESTÁ MUTADOOU SUPEREXPRESSO, NÃOPRECISA MAIS DASINALIZAÇÃO ANTERIOR E ASINALIZAÇÃO POSTERIOR FICASEMPRE ATIVADA
Etapas da carcinogênese
• Insensibilidade aos inibidores de crescimento:
Corresponde à perturbação do controle do ciclo celular na
transição da fase G1 para a fase S
• Os principais alvos são Rb (proteína retinoblastoma) e
inibidores das Quinases Dependentes de Ciclinas (CDKI), que
controlam o ciclo celular em G1/S , e ativam a proliferação.
• Numa célula normal...
Sinalização a partir de um fator de crescimento ao seu receptor
Expressão de Expressão de CiclinasCiclinas DD
Formação do complexo ciclina D + +
Quinase Dependente de Ciclina D
ProteínaProteína RbRb--E2FE2F E2FE2F
Fosforilação
Liberação
Expressão de proteínas para
início da replicação do
DNA
Etapas da carcinogênese
• Insensibilidade aos inibidores de crescimento:
Numa célula doente, há a inibição da proliferação – o controle
do ciclo celular em G1/S está comprometidodo ciclo celular em G1/S está comprometido
Sinalização a partir de um fator de crescimento ao seu receptor
Expressão de Expressão de CiclinasCiclinas DD
Formação do complexo ciclina D +
Sinalização a partir de um inibidor de crescimento ao seu
receptor
p53
Inibição daQuinase Dependente de Ciclina
INIBIÇÃOFormação do complexo ciclina D + Quinase Dependente de Ciclina D
ProteínaProteína RbRb--E2FE2F
NÃO HÁ FOSFORILAÇÃO
Expressão de proteínas para
início da replicação do
DNA
INIBIÇÃO
Etapas da carcinogênese
• Insensibilidade aos inibidores de crescimento:
Controle do ciclo celular em G1/S numa célulaneoplásicaneoplásica
Sinalização a partir de um fator de crescimento ao seu receptor
Expressão de Expressão de CiclinasCiclinas DD
Formação do complexo ciclina D +
Sinalização a partir de um inibidor de crescimento ao seu
receptor
p53
Ativação daQuinase Dependente de Ciclina
INIBIÇÃOFormação do complexo ciclina D + Quinase Dependente de Ciclina D
Expressão de proteínas para
início da replicação do
DNA
INIBIÇÃO
ProteínaProteína RbRb--E2FE2F E2FE2F
Fosforilação contínua
Liberaçãocontínua
Inativação Inativação da Rbda Rb
Etapas da carcinogênes
• Evasão à apoptose
- Mais comum: inativação do gene supressor de tumor p53 (50% dos tumores sólidos) � este gene deflagra apoptose quando não é possível o reparo no DNA.quando não é possível o reparo no DNA.
- Superexpressão de oncogenes também pode contribuir para a inibição da apoptose.
Etapas da carcinogênese
• Imortalidade (ativação da telomerase)
• Qual a função da telomerase?– As DNA telomerases são ribonucleoproteínas cuja sequência de RNA
liga-se à sequência complementar telomérica, usando-o como molde para catalisar a adição repetida de uma sequência específica rica em G à extremidade 3´ de uma molécula de DNA, formando o telômero.à extremidade 3´ de uma molécula de DNA, formando o telômero.
– O telômero é a extremidade de um cromossomo linear, que consiste de repetições consecutivas de uma pequena sequência rica em G na porção terminal 3´ e é complementar a sequência da porção terminal 5´.
– Isso tudo porque as extremidades dos cromossomos apresentam um problema para a maquinaria de replicação
– A ausência da telomerase resultaria no encurtamento do cromossomo a cada etapa de replicação
Etapas da carcinogênese
• Imortalidade (ativação da telomerase) – o aumento da atividade telomerásica pode permitir a replicação e o crescimento celular descontrolados.
Biologia do câncer
• Angiogênese invasiva:
– Formação de novos vasos sanguíneos a partir dos vasos já existentes
– Estes novos vasos podem contribuir para a proliferação – Estes novos vasos podem contribuir para a proliferação de células tumorais
Biologia do câncer
• Capacidade de invasão:
– As células que tem a sua primeira progênie, e não a segunda, proliferando excessivamente, mas que se mantém unidas em uma única massa, forma um tumor mantém unidas em uma única massa, forma um tumor benigno – pode ser removido completamente
– Um tumor só é maligno quando suas células tem a capacidade de invadir os tecidos vizinhos. Estas células tumorais caem na circulação sanguínea ou vasos linfáticos, e formam tumores secundários ou metástases em outros locais do organismo.