Resposta Imune Contra Tumores

Evidências da reatividade imune contra tumores;

alterações nas características celulares devido a malignidade;

componentes do tumor e do hospedeiro que afetam a progressão do tumor;

uso de antígenos tumorais no diagnóstico e imunoterapia

Evidências da reatividade imune contra tumores

-Achados histológicos em biópsias após amorte do indivíduo por diferentes causas deorigem não neoplásicas;

- Elevados números de linfócitos infiltrantes(TILs) adjacentes ou mesmo dentre ascélulas tumorais: menor risco de metástase;

malignidadecausas de imuno-deficiências

Evidências da reatividade imune contra tumores

imunodeficiência primária (herdada)

linfomas

linfoma de Burkitt malaria

Imunodeficiência se-cundária (adquirida)

Linfoma (EBV), câncer cervical (HPV), câncer hepático (HBV, HCV), câncer de pele (HPV), sarcoma de Kaposi (HSV-8).

autoimunidade linfomas

Os tumores estimulam uma resposta imune

Animais podem ser imunizados contra tumores

A imunidade pode ser transferida de animais imunes para animais “virgens”

Anticorpos e linfócitos T específicos para tumores têm sido detectados em humanos com alguma malignidade

Neo-antígenos de significância

imunológica em células tumorais

Antígenos oncofetais e de diferenciação Alfa-fetoproteína (AFP)

Antígeno carcinoembriônico (CEA)

CALLA (antígeno da leucemia linfoblástica aguda comum: CD10)

Antígenos de transplante associados a tumores

Antígenos compartilhados / associados a vírus

Antígenos de transplante específicos de tumor (TSTAs) induzidos por carcinógenos

Alfa fetoproteína: concentrações

Concentração normal: <20 ng/ml

Concentrações anormais

100-350 possível hepatoma

350-500 provável hepatoma

500-1000 muito provável hepatoma

>1000 HEPATOMA

Antígeno carcinoembriônico:

uso clínico

Auxiliar no diagnóstico: Paciente

sintomático com valor elevado 10 vezes o

valor do limite (Valor normal <10ng/ml);

Estágio e prognóstico;

Monitoramento da resposta a terapia;

Detecção de recorrência do tumor

Ags de transplante associados a tumores: bons

imunógneos

-Antígenos induzidos por carcinógenos, tais como o metilcolantreno (MCA): muito difícil de obter um padrão de antígenos mutados em todos os indivíduos expostos;

- Antígenos compartilhados em tumores induzidos por vírus: facilmente obtidos para construção de vacinas.

Elementos da resposta imune contra os tumores

Escape da imunovigilância

Ausência de

Neo-antígenos

Escape da imunovigilância

Ausência de

moléculas co-

estimuladoras

Escape da imunovigilância

Ausência de

MHC classe I

Escape da imunovigilância

Os tumores secretam

moléculas

imunossupressoras

Escape da imunovigilância

Os tumores liberam seus neo-antígenos

Uso de Ags associados a tumores

Produção de anticorpos monoclonais

Uso de anticorpos para diagnóstico

Uso de anticorpos para terapia

Estimulação da resposta específica in vivo

Tratamento específico ativo

Tratamento específico passivo

Terapia adjuvante para aumentar a imunidade específica

Tratamento específico ativo

Tratamento específico passivo

Uso anticorpos monoclonais contra Ags associados a

tumores: terapia humoral adotiva

tumor

pró-droga

droga

toxina

radioisótopo

enzima

Imunoterapia de tumores

não es-pecifica

BCG, Propionibacterium acne, levamisole, etc

céls. tumorais mortas ou extratos, Ag purificado ou recombinante

específica

Imunoterapia ativa

céls. LAK, citocinasnão específ

anticorpos livres ou conjugados com agentes, céls. T ativadas

especif

Imunoterapia passiva

Terapia celular adotiva

Terapia celular adotiva

Tentativas genéticas no

tratamento do câncer

Transfecção com genes

Citocinas

MHC classe I

Moléculas co-estimuladoras

Imunoterapia não específica

Macrófagos ativados e células NK

IFN- , IFN-, IFN- , IL-2, TNF-

citocinas

produção de interferonpirano, poli I:C

moléculas sintéticas

macrófagos ativados e céls. NK (via citocinas)

BCG, P. acnes, dipeptídeo muramil

produtos bacterianos

expressão aumentada de MHC classe I, possí- vel efeito anti-tumoral

remissão da leucemia de células pilosas, efeito em carcinomas

IFN-, -

IFN-expressão aumentada de MHC class I, ativa-ção de células NK e Tc

remissão de carcinoma ovariano

IL-2Ativação e proliferação de cél. T, ativação de cél. NK

remissão de melanoma e carcinoma de células renais

TNF- ativação de linfócitos e macrófagos

redução de ascites malignas

Imunoterapia com citocina

TUMORES DO SISTEMA IMUNE

1- Leucemias aguda ou crônica: linfóide, mielóide, monocítica e mielomonocítica;

2- Linfomas: transformação neoplásica de células residentes de gânglios linfáticos;

3- Mielomas: transformação neoplásica de plasmócitos.

TUMORES DO SISTEMA IMUNE

Leucemia linfocítica aguda

1- Idade: < 20 anos;

2- principalmente de origem de células B jovens (pró [CD19+] , pré [CD19+ CD10+ Ig citoplasmática+] , imatura [CD19+, CD20+, IgM membranar+] ou , raramente, em B virgens [CD19+, CD20+, IgM+ e IgD+]);

3- Hemograma: linfocitose elevada (blastos), trombocitopenia, hemoglobina, pancitopenia de outros clones não neoplásicos;

4- Massa mediatinal; linfoadenopatia e invasão e outros órgãos;

5- Imunossupressão.OBS.: 20% pode ser de origem T (pior prognóstico)

TUMORES DO SISTEMA IMUNE

Leucemia linfocítica crônica:

1- Idade: > 50 anos;

2- principalmente de origem de células B pequenas em repouso incapazes de secretar Igs jovens (CD19+, CD20+, IgM+ e IgD+);

3- Curso pode ser benigno;

OBS.: 10 a 20 % têm Ig detectável no soro (monoclonal): pior prognóstico (invasão da medula-óssea). Quando a origem é de célula T, o prognóstico é ainda pior (pele e SNC).

TUMORES DO SISTEMA IMUNE

Linfomas1

Síndrome de Sézary: origem de T CD4 (grave)

Leucemia/linfoma de células T adultas: afeta T CD4 e está relacionada HTLV-1;

Leucoplasia pilosa: células B foliculares (EBV ? Ou HTLV-1?);

Linfoma de Hodking: células foliculares CD30 +

Linfoma não-Hodking: ex. linfoma de Burkitt (EBV)

1As vezes podendo apresentar-se como linfoma/leucemia quando afeta

células T foliculares

TUMORES DO SISTEMA IMUNE

Mieloma múltiplo Proliferação maligna de plasmócitos secretores de anticorpos não IgM (> 90% com ou > 90% )

1- Idade: > 50 anos

2- Muitas dessas células são encontradas na medula-óssea do pacientes;

3- Essas células secretam muita IL-6 que ativam os osteoclastos locais desmineralização óssea (hipercalcinemia): neuropatia periférica, fraqueza óssea (lesões osteolíticas);

4- Elevada produção de proteínas de Bence-Jones: falha renal e síndrome da hiperviscosidade

TUMORES DO SISTEMA IMUNE

Macroglobulinemia de Wadenström

Proliferação maligna de plasmócitos secretores de IgM

1- Idade: > 50 anos

2- Os plasmócitos se concentram principalmente nas regiões medulares dos gânglios linfáticos;

3- Síndrome da hiperviscosidade;