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metabolismo energetico vias metabolicas

Metabolismo energético

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metabolismo energeticovias metabolicas

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Índice general

0.1 Metabolismo de los carbohidratos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.1.1 Gluconeogénesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.1.2 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.1.3 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

0.2 Ejercicio anaeróbico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.2.1 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

0.3 Ácido láctico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.3.1 Historia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.3.2 Importancia biológica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30.3.3 En medicina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30.3.4 Ejercicio y lactato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30.3.5 Obtención . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30.3.6 Ocurrencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40.3.7 Aplicaciones y usos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40.3.8 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40.3.9 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

0.4 Ciclo de Krebs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40.4.1 Reacciones del ciclo de Krebs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50.4.2 Regulación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60.4.3 Eficiencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60.4.4 Evolución . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60.4.5 Principales vías que convergen en el ciclo de Krebs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60.4.6 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60.4.7 Notas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70.4.8 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70.4.9 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

0.5 Fosforilación oxidativa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70.5.1 Historia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80.5.2 Transferencia de energía por quimiosmosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90.5.3 Moléculas de transferencia de protones y electrones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90.5.4 Cadena de transporte de electrones en eucariotas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100.5.5 Cadena de transporte de electrones en procariotas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140.5.6 ATP sintasa (complejo V) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

i

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ii ÍNDICE GENERAL

0.5.7 Inhibidores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160.5.8 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160.5.9 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160.5.10 Lecturas complementarias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210.5.11 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

1 unidad nº 1 22

2 Texto e imágenes de origen, colaboradores y licencias 232.1 Texto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232.2 Imágenes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242.3 Licencia de contenido . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

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0.1. METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS 1

0.1 Metabolismo de los carbohi-dratos

Se define como metabolismo de los carbohidratos alos procesos bioquímicos de formación, ruptura y con-versión de los carbohidratos en los organismos vivos. Loscarbohidratos son las principales moléculas destinadas alaporte de energía, gracias a su fácil metabolismo.El carbohidrato más común es la glucosa; unmonosacárido metabolizado por casi todos los or-ganismos conocidos. La oxidación de un gramo decarbohidratos genera aproximadamente 4 kcal deenergía; algo menos de la mitad que la generada desdelípidos.La glucólisis o glicolisis (del griego glycos, azúcar y ly-sis, ruptura), es la vía metabólica encargada de oxidar laglucosa con la finalidad de obtener energía para la célula.Consiste en 10 reacciones enzimáticas consecutivas queconvierten a la glucosa en dos moléculas de piruvato, elcual es capaz de seguir otras vías metabólicas y así con-tinuar entregando energía al organismo.[1]

0.1.1 Gluconeogénesis

Nombres en azul indican los sustratos de la vía, flechas en rojolas reacciones únicas de esta vía, flechas cortadas indican reac-ciones de la glucolisis, que van en contra de esta vía, flechas ennegrita indican la dirección de la gluconeogénesis.

La gluconeogénesis es la producción de nueva glucosa. Sila molécula no es necesitada inmediatamente se almacenabajo la forma de Glucógeno. Generalmente en personascon requerimientos de glucosa bajos (poca actividad fí-sica), el glucógeno se encuentra almacenado en el hígadopero este puede ser utilizado y metabolizado por 2 enzi-mas: la enzima desramificante y la glucógeno fosforilasa.El proceso de gluconeogénesis se hace de muchas formasposibles, siendo las tres más importantes.

Desde glicerol

El proceso empieza cuando el glicerol (que viene desdeel proceso de lipolisis) se fosforila para obtener así el gli-cerol 3 fosfato. Este proceso es catalizado por la enzi-ma Glicerol Quinasa, el glicerol 3 fosfato se convierteen dihidroxiacetona fosfato (producto que también par-ticipa en la ruta anterior), este proceso es catalizado porla glicerol 3 fosfato óxido-reductasa, la dihidroxiacetonafosfato se convierte en fructuosa 1,6 bisfofato, ésta pasaa glucosa 6 fosfato por otra enzima (recordemos que esteproceso es regulado por lo tanto tendría que regresar poruna enzima más específica para este sustrato), la glucosa6 fosfato se convierte en glucosa por medio de la Gluco-sa 6 Fosfatasa y así puede ser liberada a sangre en tejidoshipoglucemias como el hígado.

Desde aminoácidos

El mecanismo empieza cuando los ácidos grasos median-te el proceso de lipidolísis se degradan hasta propionato,luego éste mediante una serie de reacción, ingresa al ciclode Krebs, mediante la molécula de Succinil S Coa (coen-zima A) y luego pasa a fumarato, luego malato y es ahíen donde se produce un pequeño inconveniente, debido aque la membrana de la mitocondria no es permeable paramalato. Debido a esto es que se tendría como respuesta ala pregunta de por que están difícil bajar de peso, al no serpermeable a malato la célula tiene que ingeniársela parasacar esta molécula es así que la saca bajo la forma deoxal acetato en donde se produce las reacción anterioreshasta llegar a glucosa.

Desde láctico

El desplazamiento de las moléculas de lactato y piruvato(en condiciones de requerimiento de energía) esta haciapiruvato esto es realizado por la enzima lactato dehidro-genasa, desde pirúvico es casi imposible detener el pro-ceso y este se carboxila (mediante la piruvato carboxila-sa) para poder entrar a la mitocondria como oxal acetato.El oxal acetato pasa a Malato mediate la malato deshi-drogenasa de tipo A, deacargando su protones sobre elNAD+, el Malato vuelve a Oxal acetato pero fuera de Lamitocondria (debido a lo explicado anteriormente, de queel Malato no es permeable en mitocondria), mediante la

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2 ÍNDICE GENERAL

malato deshidrogenasa tipo b, este pasa a Fosfo enol pi-ruvato mediante la Fosfo enol Piruvato carboxi quinasa,para empezar nuevamente el proceso de Gluconeogene-sis.

0.1.2 Véase también

Los carbohidratos son azucares, muchos piensan que es-tos se convierten en grasas, eso es erroneo.

• Glucogénesis

• Glucogenólisis

• Ruta de las pentosas fosfato

• Ciclo de Calvin

• Amilasa

• Glucosidasas

• Fermentación

0.1.3 Referencias[1] David Nelson & Michael Cox (2004). «Glycolysis, Glu-

coneogenesis and the Pentose Phosphate Pathway». Leh-ningher’s Principales of Biochemistry. W.H.Freeman.0716743396.

0.2 Ejercicio anaeróbico

El ejercicio anaeróbico es el ejercicio físico que com-prende actividades breves basadas en la fuerza, tales co-mo los sprints o el levantamiento de pesas, mientras queel ejercicio aeróbico está centrado en las actividades deresistencia, como la maratón o el ciclismo de fondo. Detodos modos, la primera etapa de cualquier ejercicio esanaeróbica.El ejercicio anaeróbico es una actividad breve y de granintensidad donde el metabolismo se desarrolla exclusi-vamente en los músculos y sus reservas de energía, sinusar el oxígeno de la respiración. Son ejemplos de ejerci-cio anaeróbico: el levantamiento de pesas, abdominales;cualquier ejercicio que consista de un esfuerzo breve esun ejercicio anaeróbico. El ejercicio anaeróbico es típica-mente usado por atletas de deportes de poca resistenciapara adquirir potencia, y por culturistas para ganar ma-sa muscular. Los músculos que son entrenados bajo elejercicio anaeróbico se desarrollan de manera diferente anivel biológico, adquiriendo más rendimiento en activi-dades de corta duración y gran intensidad.Hay dos tipos de sistemas anaeróbicos de energía: • Elsistema ATP-PC, que usa fosfato de creatina durante losprimeros diez segundos del ejercicio, y • El sistema delácido láctico (o glucólisis anaeróbica), que usa glucosa

en ausencia de oxígeno. El último consiste en un uso in-eficiente de la glucosa y produce subproductos que per-judican la función muscular, como el sistema del ácidoláctico, dominante durante tres minutos, y responsablede la aparición de los calambres musculares. Pero tam-bién proporciona una cantidad significativa de energía enel ejercicio aeróbico, ya que los músculos tienen una de-terminada capacidad de deshacerse del ácido láctico.

0.2.1 Véase también

• Ejercicio físico

• Ejercicio aeróbico

0.3 Ácido láctico

El ácido láctico, o su forma ionizada, el lactato (del lat.lac, lactis, leche), también conocido por su nomenclaturaoficial ácido 2-hidroxi-propanoico o ácido α-hidroxi-propanoico, es un compuesto químico que desempeñaimportantes roles en varios procesos bioquímicos, comola fermentación láctica. Es un ácido carboxílico, con ungrupo hidroxilo en el carbono adyacente al grupo carbo-xilo, lo que lo convierte en un ácido α-hidroxílico (AHA)de fórmula H3C-CH(OH)-COOH (C3H6O3). En solu-ción puede perder el hidrógeno unido al grupo carboxiloy convertirse en el anión lactato.El ácido láctico es quiral, por lo que se pueden en-contrar dos enantiómeros (isómeros ópticos). Uno es eldextrógiro ácido D-(-)-láctico o d-ácido láctico (en es-te caso, el ácido (R)-láctico); el otro es el levógiro áci-do L-(+)-láctico o ℓ-ácido láctico (en este caso, ácido(S)-láctico), que es el que tiene importancia biológica. Lamezcla racémica (cantidades idénticas de estos isómeros)se llama d,ℓ-ácido láctico.

0.3.1 Historia

Fue refinado por primera vez por el químico sueco CarlWilhelm Scheele en 1780 a partir de leche agria. En 1808,Jöns Jacob Berzelius descubrió que se libera ácido lácticoen los músculos al realizar esfuerzos físicos intensos.[2]Su estructura fue determinada por Johannes Wislicenusen 1873.En 1856 Louis Pasteur descubrió el lactobacillus y su rolen la producción de ácido láctico. Este ácido comenzó aser producido comercialmente por la compañía alemanaBoehringer Ingelheim en 1895.En 2006 la producción global de ácido láctico alcanzó275,000 toneladas con un crecimiento promedio anual de10%.[3]

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0.3. ÁCIDO LÁCTICO 3

0.3.2 Importancia biológica

El ácido ℓ-láctico se produce a partir del ácido pirúvicoa través de la enzima lactato deshidrogenasa (LDH) enprocesos de fermentación. El lactato se produce continua-mente en el metabolismo y sobre todo durante el ejerci-cio, pero no aumenta su concentración hasta que el índicede producción no supera al de eliminación. Este depen-de de varios factores, como los transportadores monocar-boxilatos, concentración de LDH y capacidad oxidativaen los tejidos. La concentración de lactatos en la sangreusualmente es de 1 o 2 mmol/l en reposo, pero puede au-mentar hasta 20 mmol/l durante un esfuerzo intenso. Sedebe considerar que, a pH fisiológico en el cuerpo hu-mano, es decir 7.35, se encuentra sólo en su forma diso-ciada, es decir, como lactato y no como ácido.El aumento de la concentración de lactatos ocurre gene-ralmente cuando la demanda de energía en tejidos (prin-cipalmente musculares) sobrepasa la disponibilidad deoxígeno en sangre. Bajo estas condiciones la piruvato des-hidrogenasa no alcanza a convertir el piruvato a Acetil-CoA lo suficientemente rápido y el piruvato comienza aacumularse. Esto generalmente inhibiría la glucólisis yreduciría la producción de Adenosín trifosfato (el ATPsirve para acumular energía), si no fuera porque la lactatodeshidrogenasa reduce el piruvato a lactato:piruvato + NAD + H+ → lactato + NAD+

La función de la producción de lactato es oxidar NADH+ H para regenerar la nicotinamida adenina dinucleótido(NAD+) necesaria para la glucólisis, y por tanto para quecontinúe la producción de ATP.El lactato producido sale de la célula muscular y circulapor el torrente sanguíneo hasta el hígado, dónde se vuel-ve a transformar en glucosa por gluconeogénesis. Al ci-clo que comprende la glicólisis en la célula muscular y sureciclaje por gluconeogénesis en el hígado se le conocecomo ciclo de Cori.El hígado y el corazón tienen la facultad de oxidar el lac-tato de la sangre convirtiéndolo de nuevo a piruvato.La fermentación de ácido láctico también la producenlas bacterias Lactobacillus. Estas bacterias pueden encon-trarse en la boca, y pueden ser las responsables del progre-so de la caries previamente iniciada por otras bacterias.

0.3.3 En medicina

En medicina es uno de los compuestos de la solución lác-tica de Ringer, que es una solución que se inyecta in-travenosamente a las personas cuando han sufrido unapérdida de sangre a causa de un traumatismo, cirugía oquemadura. La solución está compuesta por 129 mmol/Lde Na, 109 mmol/L de cloro y 28 mmol/L de lactato.Es una solución que se usa alternativamente a la salinafisiológica (0.9%) para recuperar volumen. La diferen-cia de iones fuertes hace que el hartman (solución lácti-

ca de Ringer) sea utilizado por algunos como terapia enla hipovolemia. No obstante, por tener menos tonicidad(osmolaridad) que la solución salina, algunos prefieren es-ta. El efecto sobre el equilibrio ácido-base de la salina se-rá promover acidosis (por el cloro), mientras el efecto delhartman será más alcalinizante por la diferencia de ionesfuertes y por el lactato.

0.3.4 Ejercicio y lactato

Durante el ejercicio intenso, cuando hay demasiada de-manda de energía, el lactato se produce más rápidamenteque la capacidad de los tejidos para eliminarlo y la con-centración de lactato comienza a aumentar. Es un procesobenéfico, porque la regeneración de NAD+ asegura que laproducción de energía continúe y así también el ejercicio.Al contrario de lo que mucha gente cree, el incremen-to de la cantidad de lactato no es causante directo de laacidosis ni es responsable de las agujetas. Esto se debe enprimer lugar a que el ácido láctico no es capaz de liberarel catión hidrógeno, y en segundo lugar a que el lactato(ácido láctico) no se encuentra en estado ácido sino en suforma base como lactato. Análisis de la ruta glucolíticaindican que no hay suficientes cationes hidrógenos pre-sentes como para formar ácido láctico o cualquier otrotipo de ácido. Es destacable que a pH fisiológico, y a ni-vel de la célula muscular (miocito), y de acuerdo al pKaácido del ácido láctico (pKa:3.86), lo que se encuentraes la base, el lactato, y no el ácido láctico, debido a queestará totalmente disociado en estas condiciones.La acidosis que muchas veces se asocia a la producciónde lactato durante ejercicios extremos proviene de unareacción completamente distinta y separada.[4] Cuandose hidroliza (se “separa” en agua) el ATP se libera uncatión hidrógeno. Este catión es el principal responsablede la disminución del pH. Durante ejercicios intensos elmetabolismo oxidativo (aerobiosis) no produce ATP tanrápido como lo demanda el músculo. Como resultado, laglucólisis se transforma en el principal productor de ener-gía y puede producir ATP a altas velocidades. Debido ala gran cantidad de ATP producido e hidrolizado en tanpoco tiempo, los sistemas amortiguadores de los tejidosse ven agotados, causando una caída del pH y producien-do acidosis. Éste es uno de los factores, entre tantos, quecontribuye al dolor muscular agudo experimentado pocodespués del ejercicio intenso[cita requerida].

0.3.5 Obtención

Fermentación láctica

• A partir del azúcar de la leche (lactosa) conLactobacillus

• A partir de almidón, azúcar de uva (glucosa) o azú-car de caña (sacarosa) utilizando el Lactobacillus

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4 ÍNDICE GENERAL

delbrueckii

La obtención de ácido láctico con enzimas omicroorganismos vivos pueden producir isómerosdextrógiro o levógiros, dependiendo de la enzimainvolucrada en el proceso.

Síntesis en laboratorio

Puede obtenerse una mezcla racémica a partir de etanol,cianuro de sodio y ácido sulfúrico:2CH3 − CHOH + 2NaCN + 2H2SO4 + 4H2O ⇒2CH3 − CH(OH) − COOH + Na2SO4 +(NH4)2SO4

El proceso termina con un ataque nucleofílico del cianuroal grupo carbonilo del aldehído formando el nitrilo delácido láctico de forma racémica. El nitrilo es saponificadoen presencia de agua y un exceso de ácido sulfúrico paradar el ácido libre.

0.3.6 Ocurrencia

Se encuentra en el jugo de la carne, en la leche ácida, enlos músculos y en algunos órganos de algunas plantas oanimales. Suele mencionarse como origen de las agujetas,el dolor muscular provocado por el ejercicio repentino sintener costumbre o previo calentamiento. (ver importan-cia biológica).

0.3.7 Aplicaciones y usos

Cosmética

Se utiliza como la alternativa más amplia al uso de laglicerina como suavizante. Es usado principalmente co-mo químico anti-edad para suavizar contornos; reducir eldaño producido por la luz solar; para mejorar la texturay el tono de la piel, y el aspecto en general.Sin embargo deben tomarse serias precauciones al uti-lizar cosméticos con ácido láctico, porque aumentan lasensibilidad a los rayos ultravioleta del sol.

Alimentos

El ácido láctico es utilizado en varios productos co-mo regulador de acidez. Aunque puede obtenerse de lalactosa (azúcar de la leche), la mayor parte del ácido lác-tico empleado comercialmente deriva del uso de bacte-rias como la Bacillus acidilacti, Lactobacillus delbruec-kii o Lactobacillus bulgaricus para fermentar fuentes decarbohidratos como la maicena y las patatas. Así, lo quecomúnmente se denomina “leche ácida” en alimentosvegetarianos o veganos tienen ácido láctico como ingre-diente.

Otras aplicaciones

• Alimento para niños.

• Purgante, en la forma de lactato de calcio o lactatode magnesio.

• Aditivo en alimentos o fragancias, en la forma delactato de etilo.

• Removedor de sales de calcio.

• Como mordiente.

• Curtimiento de pieles.

• Materia prima para síntesis orgánica.

• Acción acaricida: Es utilizado en el control delvarroasis, ácaro que ataca la abeja melífera Apis me-llifera.

• Materia prima para Biopolímeros.

0.3.8 Referencias[1] [50-21-5

L:[79-33-4]D:[10326-41-7]D/L:[598-82-3] Número CAS]

[2] Roth, Stephen M. (23 de enero de 2006). «Why does lac-tic acid build up in muscles? And why does it cause sore-ness?». Scientific American (en inglés). Consultado el 11de enero de 2015.

[3] «NNFCC Renewable Chemicals Factsheet: Lactic Acid».NNFCC (en inglés). 3 de febrero de 2010. Consultado el11 de enero de 2015.

[4] http://physiologyonline.physiology.org/content/17/1/17

0.3.9 Enlaces externos

0.4 Ciclo de Krebs

El ciclo de Krebs (ciclo del ácido cítrico o ciclo delos ácidos tricarboxílicos)[1][2] es una ruta metabólica,es decir, una sucesión de reacciones químicas, que for-ma parte de la respiración celular en todas las célulasaeróbicas. En células eucariotas se realiza en la matrizmitocondrial. En las procariotas, el ciclo de Krebs se rea-liza en el citoplasmaEn organismos aeróbicos, el ciclo de Krebs es parte dela vía catabólica que realiza la oxidación de glúcidos,ácidos grasos y aminoácidos hasta producir CO2, liberan-do energía en forma utilizable (poder reductor y GTP).El metabolismo oxidativo de glúcidos, grasas y proteínasfrecuentemente se divide en tres etapas, de las cuales elciclo de Krebs supone la segunda. En la primera etapa,

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0.4. CICLO DE KREBS 5

cis-AconitatoAgua

Citrato

Succinil-CoA

Succinato

Fumarato

Malato

Oxalacetato

-cetoglutaratoα

Ciclo de Krebs

Piruvato

Acetil-CoA

CoA

CoA

CoA

Agua

Acetil

Malato deshidrogenasa

AconitasaCitrato sintasa

Fumarasa

Succinato deshidrogenasa

Piruvato deshidrogenasa

Piruvato carboxilasa

Isocitrato deshidrogenasa

Succinil-CoA sintetasa

Clave

Piruvato deshidrogenasa

CoA

NADH, H+

NAD+

NADH, H+

NADH, H+

NADH, H+

NAD+

NAD+

NAD+

CoA

ATP

Carbono

Oxígeno

Hidrógeno

Azufre

NADH Nicotinamida adenín dinucleótido

ATP

GTP

Adenosíntrifosfato

Guanosíntrifosfato

Coenzima Q Coenzima A

Enzima

-SH +

CO2+

Q

GTP

-SH

-SH

CoA

CoA

-cetoglutarato deshidrogenasa

HCO-3

ADP + Pi

-SH

CO2

+ CO2

GDP + Pi

QH2

Q

+

+

α-+

D-Isocitrato

Aconitasa

Agua

Agua

O

O O

O

OO

CC

C

C

CC

O

O

O

O

C

CCC

CC

C

CC

C

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C

C

CC

C

C

C

CC

CC

C

C

C

C

CC

O

O

O

C

C

CC

C

C

CC

C C

C C

C

CS

S

S

O

C

C

Esquema didáctico del ciclo del ácido cítrico.

los carbonos de estas macromoléculas dan lugar a molé-culas de acetil-CoA de dos carbonos, e incluye las víascatabólicas de aminoácidos (p. ej. desaminación oxida-tiva), la beta oxidación de ácidos grasos y la glucólisis.La tercera etapa es la fosforilación oxidativa, en la cualel poder reductor (NADH y FADH2) generado se empleapara la síntesis de ATP según la teoría del acomplamientoquimiosmótico.El ciclo de Krebs también proporciona precursores pa-ra muchas biomoléculas, como ciertos aminoácidos. Porello se considera una vía anfibólica, es decir, catabólica yanabólica al mismo tiempo.El Ciclo de Krebs fue descubierto por el alemán HansAdolf Krebs, quien obtuvo el Premio Nobel de Fisiologíao Medicina en 1953, junto con Fritz Lipmann.

0.4.1 Reacciones del ciclo de Krebs

El ciclo de Krebs tiene lugar en la matriz mitocondrial enla célula eucariotaEl acetil-CoA (Acetil Coenzima A) es el principal pre-cursor del ciclo. El ácido cítrico (6 carbonos) o citrato seobtiene en cada ciclo por condensación de un acetil-CoA(2 carbonos) con una molécula de oxaloacetato (4 carbo-nos). El citrato produce en cada ciclo una molécula deoxaloacetato y dos CO2, por lo que el balance neto delciclo es:

Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pᵢ + 2 H2O→ CoA-SH + 3 (NADH + H+) + FADH2 + GTP + 2

CO2

Los dos carbonos del Acetil-CoA son oxidados a CO2,y la energía que estaba acumulada es liberada en formade energía química: GTP y poder reductor (electrones dealto potencial): NADH y FADH2. NADH y FADH2 soncoenzimas (moléculas que se unen a enzimas) capaces deacumular la energía en forma de poder reductor para su

Ciclo deKrebs

C

Biosíntesis deácidos grasos

Biosíntesis decolesterol

Ácido aspárticoFenilalaninaTirosina

Biosíntesis deporfirina

ValinaIsoleucinaMetionina

Oxidaciónde ácidos

grasosOxidación y

biosíntesis deaminoácidos

Piruviratocarboxilasa

Malato

desh

idrog

enasa

Citra

tosi

nte

tasa

Aconita

sa

IsocicratodeshidrogenasaIsocicrato

desh

idrog

enasa

a-c

eto

glu

tara

to d

esh

idro

genasa

Succinatodeshidrogenasa

Piruviratodeshidrogenasa

Aconitasa

Gluconeogénesis

Oxidación y biosíntesis de

aminoácidosOxidación de ácidos grasos

Glicolisis

Ciclo de Krebs en la matriz mitocondrial.

conversión en energía química en la fosforilación oxida-tiva.El FADH2 de la succinato deshidrogenasa, al no poderdesprenderse de la enzima, debe oxidarse nuevamente insitu. El FADH2 cede sus dos hidrógenos a la ubiquinona(coenzima Q), que se reduce a ubiquinol (QH2) y aban-dona la enzima.Las reacciones son:

Visión simplificada y rendimiento del proceso

• El paso final es la oxidación del ciclo de Krebs, pro-duciendo un oxaloacetato y dos CO2.

• El acetil-CoA reacciona con una molécula deoxaloacetato (4 carbonos) para formar citrato (6 car-bonos), mediante una reacción de condensación.

• A través de una serie de reacciones, el citrato se con-vierte de nuevo en oxaloacetato.

• Durante estas reacciones, se substraen 2 átomos decarbono del citrato (6C) para dar oxalacetato (4C);dichos átomos de carbono se liberan en forma deCO2

• El ciclo consume netamente 1 acetil-CoA y produce2 CO2. También consume 3 NAD+ y 1 FAD, pro-duciendo 3 NADH + 3 H+ y 1 FADH2.

• El rendimiento de un ciclo es (por cada molécula depiruvato): 1 ATP, 3NADH+3H+, 1 FADH2, 2CO2.

• Cada NADH, cuando se oxide en la cadena respi-ratoria, originará 2,5 moléculas de ATP (3 x 2,5 =7,5), mientras que el FADH2 dará lugar a 1,5 ATP.Por tanto, 7,5 + 1,5 + 1 GTP = 10 ATP por cadaacetil-CoA que ingresa en el ciclo de Krebs.

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6 ÍNDICE GENERAL

• Cada molécula de glucosa produce (vía glucólisis)dos moléculas de piruvato, que a su vez producendos acetil-COA, por lo que por cada molécula deglucosa en el ciclo de Krebs se produce: 4CO2, 2GTP, 6 NADH + 6H +, 2 FADH2; total 32 ATP.

0.4.2 Regulación

Muchas de las enzimas del ciclo de Krebs son reguladaspor retroalimentación negativa, por unión alostérica delATP, que es un producto de la vía y un indicador del ni-vel energético de la célula. Entre estas enzimas, se incluyeel complejo de la piruvato deshidrogenasa que sintetizael acetil-CoA necesario para la primera reacción del ci-clo a partir de piruvato, procedente de la glucólisis o delcatabolismo de aminoácidos. También las enzimas citratosintasa, isocitrato deshidrogenasa y α-cetoglutarato des-hidrogenasa, que catalizan las tres primeras reaccionesdel ciclo de Krebs, son inhibidas por altas concentracio-nes de ATP. Esta regulación frena este ciclo degradativocuando el nivel energético de la célula es bueno.Algunas enzimas son también reguladas negativamentecuando el nivel de poder reductor de la célula es elevado.El mecanismo que se realiza es una inhibición competi-tiva por producto (por NADH) de las enzimas que em-plean NAD+ como sustrato. Así se regulan, entre otros,los complejos piruvato deshidrogenasa y citrato sintasa.

0.4.3 Eficiencia

El rendimiento teórico máximo de ATP a través de la oxi-dación de una molécula de glucosa en la glucólisis, ciclodel ácido cítrico, y la fosforilación oxidativa es treinta yocho (suponiendo tres equivalentes molares de ATP porNADH equivalente y dos ATP por FADH2). En eucario-tas, se generan dos equivalentes de NADH en la glucóli-sis, que se produce en el citoplasma. El transporte de estosdos equivalentes en la mitocondria consume dos equiva-lentes de ATP, reduciendo de este modo la producciónneta de ATP a treinta y seis. Además, las ineficiencias enla fosforilación oxidativa debido a la fuga de protones através de la membrana mitocondrial y el deslizamientode la ATP sintasa/bomba de protones normalmente redu-ce la producción de ATP a partir de NADH y FADH2

por debajo del rendimiento máximo teórico.[3] Los ren-dimientos observados son, por lo tanto, más cercanos a ~2,5 ATP por NADH y ~ 1,5 ATP por FADH2, reducien-do aún más la producción total neta de ATP a aproxima-damente treinta.[4] La evaluación del rendimiento total deATP con recientemente revisado relaciones de protones aATP proporciona una estimación de 29,85 ATP por mo-lécula de glucosa.[5]

0.4.4 Evolución

Los componentes del ciclo se derivaron de bacterias an-aerobias, y es posible que evolutivamente evolucionaramás de una vez.[6] En teoría existen varias alternativas alciclo, pero este parece ser el más eficiente. Si evolucio-naron varios ciclos de Krebs en forma alternativa, pareceque convergieron en un ciclo canónico.[7][8]

0.4.5 Principales vías que convergen en elciclo de Krebs

El Ciclo de Krebs es una vía metabólica central en la queconvergen otras, tanto anabólicas como catabólicas. In-gresan al ciclo por diferentes metabolitos:

• Acetil-CoA:• Glucolisis• Oxidación de ácidos grasos• Producción de colágeno

• Malato:• Gluconeogénesis

• Oxalacetato:• Oxidación y biosíntesis de aminoácidos

• Fumarato:• Degradación de ácido aspártico, fenilalanina ytirosina

• Succinil-CoA• Biosíntesis de porfirina• Degradación de valina isoleucina y metionina• Oxidación de ácidos grasos

• Alfa-cetoglutarato• Oxidación y biosíntesis de aminoácidos

• Citrato• Biosíntesis de ácidos grasos y colesterol

• NADH y FADH• Fosforilación oxidativa y cadena de transporteelectrónico

0.4.6 Véase también• Descarboxilación oxidativa• Ácido cítrico• Glucólisis• Fosforilación oxidativa• Ciclo de Krebs invertido (reductor)

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0.5. FOSFORILACIÓN OXIDATIVA 7

0.4.7 Notas[1] El cis-aconitato es un intermedio de reacción muy ines-

table que rápidamente se transforma en citrato, antes decomenzar la tercera reacción.

0.4.8 Referencias[1] Lowenstein JM (1969). Methods in Enzymology, Volume

13: Citric Acid Cycle. Boston: Academic Press. ISBN 0-12-181870-5.

[2] Krebs HA, Weitzman PDJ (1987). Krebs’ citric acid cy-cle: half a century and still turning. London: BiochemicalSociety. ISBN 0-904498-22-0.

[3] Porter RK, Brand MD (September de 1995).«Mitochondrial proton conductance and H+/O ratioare independent of electron transport rate in isolatedhepatocytes». Biochem. J. (en inglés). 310 (Pt 2): 379–82.PMC 1135905. PMID 7654171.

[4] Stryer L, Berg JM, Tymoczko JL (2002). «Section 18.6:The Regulation of Cellular Respiration Is Governed Pri-marily by the Need for ATP». Biochemistry (en inglés).San Francisco: W.H. Freeman. ISBN 0-7167-4684-0.

[5] Rich PR (December de 2003). «The molecular machineryof Keilin’s respiratory chain». Biochem. Soc. Trans. (eninglés) 31 (Pt 6): 1095–105. doi:10.1042/BST0311095.PMID 14641005.

[6] Gest H (1987). «Evolutionary roots of the citric acid cyclein prokaryotes». Biochem. Soc. Symp. (en inglés) 54: 3–16.PMID 3332996.

[7] Meléndez-Hevia E, Waddell TG, Cascante M (Septem-ber de 1996). «The puzzle of the Krebs citric acid cy-cle: assembling the pieces of chemically feasible reactions,and opportunism in the design of metabolic pathways du-ring evolution». J. Mol. Evol. (en inglés) 43 (3): 293–303.doi:10.1007/BF02338838. PMID 8703096.

[8] Ebenhöh O, Heinrich R (January de 2001). «Evolutionaryoptimization of metabolic pathways. Theoretical recons-truction of the stoichiometry of ATP and NADH produ-cing systems». Bull. Math. Biol. (en inglés) 63 (1): 21–55.doi:10.1006/bulm.2000.0197. PMID 11146883.

0.4.9 Enlaces externos

• Animación sobre el ciclo de Krebs (castellano)

• CiclodeKrebs.com Información sobre el ciclo deKrebs

• «Ciclo de krebs en el deporte».

• An animation of the citric acid cycle (inglés)

• A more detailed tutorial animation (inglés)

• A citric-acid cycle self quiz flash applet (inglés)

• The chemical logic behind the citric acid cycle (in-glés)

0.5 Fosforilación oxidativa

Esquema actual del sistema mitocondrial de la fosforilaciónoxidativa. Los equivalentes reducidos que se generan en elmetabolismo (NADH, FADH2) son ácidos oxidados por lacadena de transporte de electrones. La energía libre generadaen esta reacción se emplea para bombear protones (puntos rojos)desde la matriz mitocondrial hasta el interior de las crestas mi-tocondriales, para dar lugar a la fuerza protón-motriz. Cuandoéste se disipa a través del retorno a la matriz de los protones através de la ATP sintasa, la energía almacenada se emplea parafosforilar el ADP con un grupo fosfato para formar ATP.El modelo actual cubre algunos problemas suscitados por el ante-rior. En primer lugar, todos los componentes activos de la cadenade transporte de electrones se encuentran exclusivamente en lascrestas mitocondriales y formando supercomplejos, en la imagenrepresentado por el supercomplejo I1III2IV1. Esto permite ca-nalizar de unos complejos a otros las moléculas de transferenciade electrones. Previamente se pensaba que difundían libremente.En segundo lugar, la diferencia de pH, uno de los componentesde la fuerza protón-motriz junto con el potencial de membrana(ΔΨ) es de tan sólo 0,55 unidades, equivalente a 32 mV, in-suficiente para impulsar la fosforilación. Sin embargo, existencircunstancias locales que aumentan este pH en un factor de 2unidades. En primer lugar, la ATP sintasa forma dímeros y fi-las que comban y dan forma a la cresta mitocondrial, haciendoque el espacio interno tenga tan sólo 20 ± 4 nm. El espacio entrela membrana interna y externa es menor, de 12 ± 2,5 nm, pe-ro cuenta con poros lo suficientemente grandes como para estaren equilibrio con el citoplasma. Los protones se concentran gra-cias al "efecto superficie" y al rápido flujo desde las fuentes deprotones a los sumideros.

La fosforilación oxidativa es un proceso metabólico queutiliza energía liberada por la oxidación de nutrientes pa-ra producir adenosina trifosfato (ATP). Se le llama asípara distinguirla de otras rutas que producen ATP conmenor rendimiento, llamadas "a nivel de sustrato". Se cal-cula que hasta el 90% de la energía celular en forma deATP es producida de esta forma.[1]

Consta de dos etapas: en la primera, la energía libregenerada mediante reacciones químicas redox en varioscomplejos multiproteicos -conocidos en su conjunto co-mo cadena de transporte de electrones- se emplea paraproducir, por diversos procedimientos como bombeo, ci-clos quinona/quinol o bucles redox, un gradiente electro-químico de protones a través de una membrana asociadaen un proceso llamado quimiosmosis. La cadena respira-

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8 ÍNDICE GENERAL

toria está formada por tres complejos de proteínas prin-cipales (complejo I, III, IV), y varios complejos “auxi-liares”, utilizando una variedad de donantes y aceptoresde electrones. Los tres complejos se asocian en super-complejos para canalizar las moléculas transportadorasde electrones, la coenzima Q y el citocromo c, haciendomás eficiente el proceso.La energía potencial de ese gradiente, llamada fuerzaprotón-motriz, se libera cuando se translocan los protonesa través de un canal pasivo, la enzima ATP sintasa, y seutiliza en la adición de un grupo fosfato a una molécula deADP para almacenar parte de esa energía potencial en losenlaces anhidro “de alta energía” de la molécula de ATPmediante un mecanismo en el que interviene la rotaciónde una parte de la enzima a medida que fluyen los pro-tones a través de ella. En vertebrados, y posiblemente entodo el reino animal, se genera un ATP por cada 2,7 pro-tones translocados. Algunos organismos tienen ATPasascon un rendimiento menor.Existen también proteínas desacopladoras que permitencontrolar el flujo de protones y generar calor desacoplan-do ambas fases de la fosforilación oxidativa.Aunque las diversas formas de vida utilizan una gran va-riedad de nutrientes, casi todas realizan la fosforilaciónoxidativa para producir ATP, la molécula que provee deenergía al metabolismo. Esta ruta es tan ubicua debi-do a que es una forma altamente eficaz de liberación deenergía, en comparación con los procesos alternativos defermentación, como la glucólisis anaeróbica.Pese a que la fosforilación oxidativa es una parte vitaldel metabolismo, produce una pequeña proporción deespecies reactivas del oxígeno tales como superóxido yperóxido de hidrógeno, lo que lleva a la propagación deradicales libres, provocando daño celular, contribuyendoa enfermedades y, posiblemente, al envejecimiento. Sinembargo, los radicales tienen un importante papel en laseñalización celular, y posiblemente en la formación deenlaces disulfuro de las propias proteínas de la membra-na interna mitocondrial. Las enzimas que llevan a caboesta ruta metabólica son blanco de muchas drogas y pro-ductos tóxicos que inhiben su actividad.

0.5.1 Historia

El estudio de la fosforilación oxidativa se inició en 1906con el informe de Arthur Harden sobre el papel vitaldel fosfato en la fermentación celular, aunque inicial-mente se pensaba que solo los azúcar-fosfato estabaninvolucrados.[2] Sin embargo, a principios de los años1940, la relación entre la oxidación de los azúcares y lageneración de ATP fue establecida de forma definitivapor Herman Kalckar,[3] confirmando el papel central delATP en la transferencia de energía, que había sido pro-puesto por Fritz Albert Lipmann en 1941.[4] Más tarde,en 1949, Friedkin y Morris Albert L. Lehninger demos-traron que la coenzima NADH se encuentra relacionada

El bioquímico Arthur Harden.

con vías metabólicas tales como el ciclo del ácido cítricoy la síntesis de ATP.[5]

Durante otros veinte años, el mecanismo por el cual se ge-neraba el ATP siguió siendo un misterio, con científicosbuscando un elusivo “intermediario de alta energía”, queenlazara las reacciones de oxidación y fosforilación.[6] Elmisterio fue resuelto por Peter D. Mitchell con la publica-ción de la teoría quimiosmótica en 1961.[7] En un princi-pio la propuesta fue muy controvertida, pero fue aceptadalentamente y finalmenteMitchell recibió el Premio Nobelde Química en 1978 por su teoría.[8][9] La investigaciónposterior se centró en la purificación y caracterización delas enzimas involucradas, con importantes contribucionesrealizadas por David E. Green sobre los complejos de lacadena de transporte de electrones, así como de EfraimRacker sobre la ATP sintasa.[10] Un paso fundamental ha-cia la solución de los mecanismos de la ATP sintasa fueproporcionada por Paul D. Boyer, con su desarrollo en1973 del mecanismo de “cambio de unión”, seguido porsu radical propuesta de un sistema de catálisis rotacio-nal en 1982.[11][12] Los trabajos más recientes incluyenestudios estructurales de las enzimas involucradas en lafosforilación oxidativa, llevados a cabo por John E. Wal-ker, habiendo obtenido Walker y Boyer el Premio Nobelen 1997.[13]

Page 12: Metabolismo energético

0.5. FOSFORILACIÓN OXIDATIVA 9

Modelo molecular del NAD+.

0.5.2 Transferencia de energía por qui-miosmosis

La fosforilación oxidativa funciona con dos tipos de reac-ciones que están acopladas, una utiliza reacciones quí-micas que liberan energía, mientras que la otra utilizaesa energía para llevar a cabo sus reacciones.[14] El flu-jo de electrones a través de la cadena de transporte deelectrones, desde donantes de electrones como NADH aaceptores de electrones tales como oxígeno, es un proce-so exergónico – libera energía, mientras que la síntesis deATP es un proceso endergónico, el cual requiere de ener-gía. Tanto la cadena de transporte de electrones como laATP sintasa, están embebidos en la membrana, y la ener-gía es transferida de la cadena de transporte de electronesa la ATP sintasa por el movimiento de protones a travésde la membrana, en un proceso llamado quimiosmosis.[15]En la práctica, se comporta de manera similar a un simplecircuito eléctrico, con una corriente de protones siendotransportados desde el lado negativo, lado N de la mem-brana hacia el lado positivo, lado P, por las enzimas de lacadena de transporte de electrones que bombean proto-nes. Estas enzimas son como una batería, ya que realizantrabajo, para llevar corriente a través del circuito. El mo-vimiento de protones crea un gradiente electroquímico através de la membrana, el cual es llamado generalmentefuerza protón-motriz. Este gradiente tiene dos componen-tes: una diferencia en la concentración de protones (ungradiente de pH) y una diferencia en el potencial eléctri-co, con un lado N, que posee carga negativa. La energíaes almacenada mayormente como la diferencia de poten-ciales eléctricos en la mitocondria, pero también como ungradiente de pH en los cloroplastos.[16]

La ATP sintasa libera esta energía almacenada comple-tando el circuito y permitiendo a los protones fluir a tra-vés del gradiente electroquímico, de nuevo hacia el ladoN de la membrana.[17] Esta enzima se comporta de ma-nera similar a un motor eléctrico ya que utiliza la fuerzaprotón-motriz para llevar a cabo la rotación de parte desu estructura y acoplar este movimiento con la síntesis de

ATP.La cantidad de energía liberada por la fosforilación oxi-dativa es elevada, comparada con la cantidad producidapor la fermentación anaeróbica. La glucólisis produce so-lo 2 moléculas de ATP, en cambio entre 30 y 36 ATPsson producidos por la fosforilación oxidativa de los 10NADH y 2 succinato obtenidos a través de la conver-sión de una molécula de glucosa en dióxido de carbono yagua.[18] Este resultado de ATP es el máximo teórico, yaque en la práctica algunos protones se filtran a través de lamembrana, disminuyendo así la producción de ATP.[19]

0.5.3 Moléculas de transferencia de proto-nes y electrones

O

O

O

O

O

O

OH

OH

2 e + 2 H

Reducción de la coenzima Q desde su forma ubiquinona (Q) a laforma reducida de ubiquinol (QH2).

La cadena de transporte de electrones transporta tantoprotones como electrones, transfiriendo electrones desdedonantes hacia aceptores, y transportando protones a tra-vés de la membrana. Estos procesos utilizan moléculasde transferencia tanto solubles como unidas a proteínas.En la mitocondria, los electrones son transferidos dentrodel espacio intermembranal por la proteína de transferen-cia de electrones solubles en agua, citocromo c.[20] Estotransporta solamente electrones, y estos son transferidospor la reducción y oxidación de un átomo de hierro quese encuentre en el grupo hemo de la proteína. El citocro-mo c se encuentra también en algunas bacterias, donde seubica en el espacio periplasmático.[21]

Dentro de la membrana interna mitocondrial, el trans-portador de electrones liposoluble, la coenzima Q10 (Q)transporta tanto electrones como protones a través de unciclo redox.[22] Esta pequeña molécula de benzoquinonaes muy hidrófobica, de modo que difunde libremente enla membrana. Cuando Q acepta dos electrones o liberados protones, es reducida a su forma ubiquinol (QH2);cuando QH2 libera dos electrones o acepta dos protones,es oxidada a su forma original de ubiquinona (Q). Co-mo resultado, si dos enzimas están organizadas de modoque Q es reducida de un lado de la membrana y QH2

Page 13: Metabolismo energético

10 ÍNDICE GENERAL

oxidada en el otro, la ubiquinona se acoplará a estas reac-ciones y actuará como lanzadera de protones a través dela membrana.[23] Algunas cadenas de transporte de elec-trones bacterianas utilizan quinonas diferentes, como lamenaquinona, aparte de la ubiquinona.[24]

Dentro de las proteínas, los electrones son transferidosentre cofactores de flavina,[17][25] centros hierro-azufre, ycitocromos. Existen varios tipos de centros hierro-azufre;los más simples que se encuentran en la cadena de trans-ferencia de electrones consisten en dos átomos de hie-rro unidos por dos átomos azufre inorgánico; estos soncentros [2Fe–2S]. El segundo tipo, los centros [4Fe–4S],contienen un cubo de cuatro átomos de hierro y cua-tro de azufre. Cada átomo de hierro en estos centros escoordinado por un aminoácido, generalmente por el áto-mo de azufre de la cisteína. Los iones metálicos cofacto-res atraviesan por reacciones redox sin unir o liberar pro-tones, de modo que en la cadena de transporte de electro-nes sirven solamente para el transporte de electrones entreproteínas. Los electrones se desplazan largas distancias através de las proteínas saltando entre las cadenas que for-man estos cofactores.[26] Esto ocurre por efecto túnel, elcual es rápido sobre distancias menores a 1,4−9 m.[27]

0.5.4 Cadena de transporte de electronesen eucariotas

Muchos procesos bioquímicos catabólicos, tales como laglucólisis, el ciclo de Krebs y la beta oxidación, produ-cen la coenzima reducida NADH. Esta coenzima contie-ne electrones que tiene un elevado potencial de transfe-rencia; es decir, que liberan una gran cantidad de energíatras su oxidación. Sin embargo, la célula no libera todaesta energía a la vez, si no sería una reacción incontrola-ble. En vez de ello, los electrones eliminados del NADHy transferidos al oxígeno a través de una serie de enzimascada una de las cuales libera una pequeña cantidad deenergía. Este conjunto de enzimas, que consiste en com-plejos, del I al IV, llamado cadena de transporte de elec-trones se encuentra en la membrana de la mitocondria. Elsuccinato también es oxidado por la cadena de transpor-te de electrones, pero entra en la vía metabólica por unpunto diferente.En eucariotas, las enzimas en este sistema de transportede electrones utilizan la energía liberada de la oxidaciónde NADH para bombear protones a través de la mem-brana interna mitocondrial. Esto provoca una acumula-ción de protones en el espacio intermembrana, y generaun gradiente electroquímico a través de la membrana. Laenergía almacenada en este potencial es luego utilizadapor la ATP sintasa para producir ATP. La fosforilaciónoxidativa en las mitocondrias de organismos eucariotas esel ejemplo de este proceso mejor comprendido. Las mito-condrias están presentes en casi todos los eucariotas, conla excepción de los protozoarios anaeróbicos tales comoTrichomonas vaginalis que en su lugar reducen protones a

hidrógeno en una reminiscencia de mitocondria llamadahidrogenosoma.[28]

Se ha comprobado que las enzimas de la cadena respirato-ria se sitúan preferentemente en la membrana de las cres-tas mitocondriales. La membrana crestal está enriquecidaen los componentes de estos complejos, aproximadamen-te en un 70% del total. Se ha sugerido que esta distribu-ción asimétrica podría deberse a que las juntas crestalessuponen una barrera dinámica.[29]

NADH- ubiquinona oxidorreductasa (complejo I)

Estructura molecular del complejo I por cristalografía de rayosX de Thermus thermophilus. MMDB ID 82358 .

La NADH-ubiquinona oxidorreductasa, también conoci-da comoNADH deshidrogenasa o complejo I, es el primercomplejo proteico en la cadena de transporte de electro-nes. Es uno de ensamblajes enzimáticos de membrana demayor tamaño, y el mayor de la cadena respiratoria.En términos generales, la reacción que cataliza es la oxi-dación de NADH y la transferencia de dos electrones auna quinona, normalmente una ubiquinona de entre 8 y10 isoprenilos, aunque admite varios sustratos análogos.Posteriormente utiliza la energía liberada en esta reacciónpara la translocación de cuatro protones desde la matriz alespacio de intermembrana. La existencia de complejos Itranslocadores de Na+, aunque ha sido postulado en pro-cariotas, a día de hoy no se sustenta en la evidencia.[31]En bacterias marinas y patógenas, como Vibrio chole-rae existe una enzima diferente y sin aparente homolo-gía, la NADH:Ubiquinona oxidoreductasa dependientede sodio, que bombea un ion Na+ por electrón en lugarprotones.[32]

La ecuación global de esta reacción es:

NADH + Q + 5H+matriz → NAD+ + QH2 + 4H+

citosol[33]

Page 14: Metabolismo energético

0.5. FOSFORILACIÓN OXIDATIVA 11

Esta reacción tiene dos componentes termodinámica-mente distintos: Uno muy favorable, la transferencia dedos electrones desde NADH hasta la quinona. Los si-guientes parámetros para las correspondientes semirreac-ciones pueden variar por las condiciones de solución, demembrana y de la posición de la cabeza de la quinonadentro de ella:NAD++2H++2e− ↔ NADH+H+ EpH7 = −0.33VQ+ 2H+ + 2e− ↔ QH2 EpH7 = +0.07VLo cual nos da un∆Eph7 = 0.4V

Ruta de los electrones entre los centros hierro-sulfuro de la NADHdeshidrogenasa

Mecanismo catalítico de la reacción red/ox La reac-ción global de oxidación de la quinona por NADH tie-ne lugar a una velocidad elevadísima (K ₐ ≈500 s−1).La cinética y el mecanismo catalítico concreto se infie-ren de varios estudios, de tipo estructural a partir de lacristalografía de rayos X del complejo I de T. termophilusy de estudios de EPR a muy bajas temperaturas, conoci-da como “freeze quenching”.[34] La longitud que recorrenlos electrones desde el centro de unión a flavina hasta elúltimo centro, el N2 es de unos 90 Å. El primer paso con-siste en la transferencia de dos electrones desde el NADHa la Flavina mononucleótido en la subunidad NDFUV1.Aunque no está probado, parece ser que lo más probablees que esto suceda mediante transferencia del hidruro, (osea, dos electrones y un protón) evitando de esa manerala formación del intermediario NAD., que es inestable.Los estudios estructurales en T. thermophilus avalan estaposibilidad. Para ello, el NADH “apilaría” su anillo nico-tinamida sobre el anillo isoaloxazina de la flavina, sien-do el carbono C4 el donante de electrones en el NADH,y el aceptor sería el Carbono C5 de la flavina, separa-dos ambos una distancia de unos 3,5 Å. En B.Taurus, aPH=7,8, los potenciales de NAD+ (−0,35 V) y de la fla-vina (−0,38 V)son muy próximos, de modo que este paso

es reversible. Su velocidad es muy elevada: El proceso deunión de NADH, transferencia del hidrido y liberación deNAD+ tiene una K ₐ NADH/K NADH>1 x 107 M−1 s−1[35]

Es decir, que tiene lugar en un tiempo menor de 90 μs, locual está por debajo de la capacidad de medición de losinstrumentos actuales más precisos.[34]

El segundo paso es muy importante, porque los dos elec-trones no son transferidos simultáneamente a la quinona:Uno de ellos pasa a gran velocidad (≈90μs) por toda lacadena de centros [Fe-S] hacia el último de ellos, el N2,próximo a la quinona, mientras que el otro es transferido aun centro próximo a la flavina (12 Å), el N1a y a la mis-ma velocidad, por lo que se supone que ambos centrostienen el máximo potencial reductor de toda la enzima.Una vez oxidados ambos centros, la enzima parece “pa-rarse” 1ms, lo cual parece indicar que ese es el periodoen el que la enzima aún permanece ligada al NAD+ paraevitar la entrada de un nuevo NADH. Dado que el cen-tro más cercano es el N3, y está en la vía de N2, es muyprobable que el primero de los electrones parta hacia estecentro, dejando durante un breve instante a la flavina co-mo un intermediario flavosemiquinona. A partir de ahí, elelectrón que entra en N3 parte hacia los centros N1b, N4y N5. Todos ellos tienen un potencial redox muy similar,de modo que el electrón estaría “equilibrado”moviéndoseentre ellos. La velocidad a la que tiene lugar la transmi-sión desde el paso limitante, es decir, el más lento (que obien es la oxidación del NADH o la reducción de FMN)hasta la quinona avala la idea de que esto se produce porefecto túnel, unido a que todos los centros, salvo el N7se encuentran por debajo de la distancia limitante de 14Å.[36]

Lo cierto es que durante el tiempo que la enzima aparen-temente permanece unida al NAD<+, no se detectan ape-nas señales del intermediario ubisemiquinona, lo cual sig-nifica que no es transferido a la semiquinona, y tampocose detecta una caída significativa de energía libre. Se hanpropuesto varias explicaciones: El segundo electrón sería“retenido” en el centro N1a para evitar que se forme elintermediario flavosemiquinona, que podría generar ra-dicales superóxido, puesto que este centro es fácilmen-te accesible al oxígeno. Entre tanto, el segundo electróngeneraría un cambio conformacional suficiente para quepueda pasar el segundo y de esa manera ser transferidoscasi simultáneamente a la quinona. En este momento sedetecta el descenso en la energía libre.[36] El lugar don-de se une la quinona, entre las subunidades hidrofóbica ehidrofílica parece tener la suficiente holgura para aceptaruna gran variedad de bloqueantes.[37]

Este sistema también puede producir radicales superóxi-do, pero la cantidad y los lugares donde se producen, asícomo los mecanismos y proporciones concretas son obje-to de mucha controversia y problemas de interpretación;aunque deben ser elevados, se discuten las cifras de 1-4%del oxígeno respirado para todo el sistema OXPHOS.[38]

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12 ÍNDICE GENERAL

Estructura funcional Hasta el momento no se teníandatos completos de cristalografía de rayos X del com-plejo con resolución suficiente, pero recientemente se hapodido lograr un modelo para la bacteria Thermus ther-mofilus de entre 3,3-4 Å, con lo que se están esclare-ciendo algunos detalles del mecanismo catalítico que erandesconocidos.[37]

En mitocondrias bovinas es un heteromultímero queconsta de 45 subunidades, con una masa molecular de969 kilodaltons (kDa).[39][40][41] En procariotas su tama-ño es menor, y típicamente está formada por 14 subuni-dades y 10 cofactores, con un tamaño aproximado de 550KDa.[42] Todas ellas cuentan homólogos en la forma mi-tocondrial, y se cree que forman la llamada “enzima mí-nima” o nuclear, ya que se considera que son suficientespara la transducción energética.[43] En plantas y algas elnúmero de subunidades totales es 30, y en hongos, 37.[44]Recientemente un análisis ha encontrado homólogos detres de estas proteínas supernumerarias en el complejo Ide α-proteobacterias, consideradas las antepasadas de lasmitocondrias.[45]

El resto de subunidades del complejo I mitocondrial, lla-madas “accesorias”, o “supernumerarias”, varía en su nú-mero según las especies, tienen funciones enzimáticasaparentemente no relacionadas con la transducción ener-gética, y su función no se comprende completamente.[46]Las siete subunidades “nucleares” del dominio intrínsecoo de membrana son codificadas por el genoma mitocon-drial, mientras que el resto lo son por el genoma nuclear.El ensamblaje de la enzima es muy complejo y no cono-cido en su totalidad, produciéndose patologías si surgendefectos.[47]

El complejo, que tiene forma de “L” consta de dos par-tes: una hidrofílica o extrínseca, que mira a la matriz o“lado P” de la membrana, y otra embebida en la propiamembrana, llamada porción hidrofóbica o intrínseca. Lassiete proteínas “nucleares” codificadas por el genoma mi-tocondrial se encuentran todas en esta porción. La enzimabovina, cuando se purifica en presencia de agentes cao-trópicos suaves, puede disociarse en cuatro subcomplejossegún las condiciones de tratamiento: Iα que comprendetoda la porción extrínseca (Iλ) y parte de la intrínseca (Iγ)y la parte Iβ, que comprende casi toda la parte intrínse-ca. Funcionalmente consta de tres módulos: el módulo N,que une NADH y captura sus electrones transmitiéndolosal FMN y contiene los dos grupos prostéticos [2Fe-2S], elmódulo Q, que contiene el resto de centros hierro sulfuroy transfiere esos electrones a la quinona, y por último elmódulo P, encargado del bombeo de protones.[47]

Regulación La regulación de la actividad del complejoI se produce principalmente por tres mecanismos: Con-trol de la expresión génica, integración en supercomple-jos ("respirasomas") e interacciones con otras proteínas,en especial, modificaciones postaduccionales.[39]

Complejos auxiliares

Los complejos auxiliares de la cadena respiratoria son ungrupo de complejos multiproteicos que realizan la trans-ferencia de electrones sin bombear protones al espacio deintermembrana. En la mayoría de los casos ello es debi-do a que el potencial de reducción de sus sustratos estámuy próximo al de las quinonas y es insuficiente para latranslocación de protones. También se consideran dentrode este grupo las llamadas “oxidasas alternativas”, quetransfieren electrones al oxígeno sin pasar por el comple-jo III y la citocromo oxidasa (complejo IV).[48]

QQH2Fe-S

Hemo

Fe

FAD FADH

Succinato Fumarato + 2 H

2 H

Centros

Complejo II: Succinato-Q oxidorreductasa.

Succinato-Q oxidorreductasa (complejo II) La en-zima succinato-Q oxidorreductasa, también conocida co-mo complejo II o sucinato deshidrogenasa, es el se-gundo punto de entrada en la cadena de transporte deelectrones.[49] Es inusual debido a que esta enzima es laúnica que forma parte de los procesos del ciclo de Krebsy de la cadena de transporte de electrones. El comple-jo II consiste en cuatro subunidades de proteínas y con-tiene unida como cofactor la flavín adenín dinucleótido(FAD), centros hierro-azufre, y un grupo hemo que noparticipa en la transferencia de electrones hacia la coen-zima Q, pero que se cree es importante en disminuir laproducción de especies reactivas del oxígeno.[50][51] Oxi-da el succinato a fumarato y reduce la ubiquinona. Debi-do a que esta reacción libera menos energía que la oxida-ción de NADH, el complejo II no transporta electronesa través de la membrana y no contribuye al gradiente deprotones.Succinato+ Q → Fumarato+ QH2

En algunos eucariotas, tales como el helminto Ascarissuum, una enzima similar al complejo II, fumarato re-ductasa (menaquinol:fumarato oxidorreductasa, o QFR),opera de forma reversa oxidando ubiquinol y reduciendo

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0.5. FOSFORILACIÓN OXIDATIVA 13

fumarato. Esto permite al helminto sobrevivir en el am-biente anaeróbico del intestino grueso, llevando a cabouna fosforilación oxidativa anaeróbica con fumarato co-mo aceptor de electrones.[52] Otra función no convencio-nal del complejo II es observada en el parásito que pro-voca la malaria Plasmodium falciparum. En este caso, laacción invertida del complejo II como oxidasa es impor-tante para regenerar el ubiquinol, el cual el parásito utilizacomo una forma inusual de biosíntesis de pirimidina.[53]

Flavoproteína de transporte de electrones Q oxido-rreductasa La flavoproteína de transporte de electro-nes ubiquinona oxidorreductasa (oxidorreductasa ETF-Q), también conocida como flavoproteína de transportede electrones deshidrogenasa, es el tercer punto de entra-da a la cadena de transporte de electrones. Es una enzimaque acepta electrones de la flavoproteína de transferen-cia de electrones en la matriz mitocondrial, y utiliza estoselectrones para reducir ubiquinona.[54] Esta enzima con-tiene una flavina y un centro [4Fe–4S], pero, a diferenciade otros complejos respiratorios, se une a la superficie dela membrana y no atraviesa la bicapa lipídica.[55]

ETFred + Q → ETFox + QH2

En mamíferos, esta ruta metabólica es importante enla beta oxidación de ácidos grasos y el catabolismo deaminoácidos y colinas, al aceptar electrones de múltiplesacetil-CoA deshidrogenasas.[56][57] En plantas, la oxido-rreductasa ETF-Q también es importante en la respues-ta que permite la supervivencia por extensos periodos deoscuridad.[58]

Reductasas y oxidasas alternativas Muchosorganismos eucariotas poseen cadenas de transporte deelectrones diferentes a la de los mamíferos, que difierenmucho de las más estudiadas de estos últimos (descritasanteriormente). Por ejemplo, en plantas, existen NADHoxidasas que oxidan el NADH en el citosol en lugar de lamatriz mitocondrial, y transfieren estos electrones a lasreservas de ubiquinona.[59] Estas enzimas no transportanprotones, y por ello, reducen ubiquinona sin alterarel gradiente electroquímico a través de la membranainterna.[60]

Otro ejemplo de cadena de transporte de electrones di-vergente es la oxidasa alternativa, que es encontrada enplantas, así como algunos hongos, protistas y posiblemen-te algunos animales.[61][62] Esta enzima transfiere electro-nes directamente del ubiquinol al oxígeno.[63]

Las rutas de transporte de electrones producidos por es-tas oxidasas alternativas de NADH y ubiquinona tienenun menor rendimiento de ATP que la ruta completa. Lasventajas que se obtienen por estas rutas más cortas no sondel todo conocidas. Sin embargo, las oxidasas alternati-vas son producidas como respuesta a situaciones de estrésambiental, como el frío, especies reactivas del oxígeno einfección por patógenos, así como otros factores que inhi-

ben la cadena de transporte de electrones completa.[64][65]Las rutas alternativas podrían, por lo tanto, aumentar laresistencia de los organismos ante daños, reduciendo elestrés oxidativo.[66]

Q-citocromo c oxidorreductasa (complejo III)

Cyt c(ox)

Cyt c(red)

Q

Q

QH2

Q

1 e

1 e

2 HCyt c(ox)

Cyt c(red)

Q

Q

QH2

1 e

1 e

2 H

QH2

2 H

Paso 1 Paso 2

Transferencia de electrones en dos pasos, en el complejo III: Q-citocromo c oxidorreductasa. Luego de cada paso, Q (en la partesuperior de la figura) abandona la enzima.

La Q-citocromo c oxidorreductasa también conocida co-mo citocromo c reductasa, complejo del citocromo bc1, osimplemente complejo III.[67][68] En mamíferos, esta en-zima es un dímero, con cada subunidad del complejo con-teniendo once subunidades de proteínas, un centro hierro-azufre [2Fe-2S] y tres citocromos: un citocromo c1 y doscitocromos b.[69] Un citocromo es un tipo de proteína detransferencia de electrones que contiene al menos un gru-po hemo. Los átomos de hierro dentro del grupo hemo delcomplejo III alternan entre sus estados de oxidación re-ducido (+2) y oxidado (+3) mientras los electrones sontransferidos a través de la proteína.La reacción catalizada por el complejo III es la oxida-ción de una molécula de ubiquinol y la reducción de dosmoléculas de citocromo c, una proteína hemo librementeasociada con la mitocondria. A diferencia de la coenzimaQ, que transporta dos electrones, el citocromo c transpor-ta solo uno.QH2+2Cit cox+2H+

matriz → Q+2Cit cred+4H+citosol

Debido a que solo uno de los electrones puede ser trans-ferido desde el donante QH2 al aceptor citocromo c, a lavez, el mecanismo de reacción del complejo III es máselaborado que aquellos de los otros complejos respira-torios, y se da en dos pasos, llamados ciclo Q.[70] En elprimer paso, la enzima se une a tres sustratos, primero,QH2, el cual es luego oxidado, siendo un electrón trans-ferido al segundo sustrato, el citocromo c. Los dos pro-tones liberados de QH2 pasan al espacio intermembrana.El tercer sustrato es Q, el cual acepta el segundo electrónde QH2 y es reducido a Q.-, el cual es un radical libre deubisemiquinona. Los primeros dos sustratos son libera-dos, pero este intermediario de ubisemiquinona perma-nece unido. En el segundo paso, una segunda moléculade QH2 es unida y de nuevo pasa su primer electrón alaceptor citocromo c. El segundo electrón es transferido

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14 ÍNDICE GENERAL

a la ubisemiquinona unida, reduciéndola a QH2 mientrasgana dos protones de la matriz mitocondrial. Este QH2 esluego liberado de la enzima.[71]

Como la coenzima Q es reducida a ubiquinol en el la-do interno de la membrana y oxidado a ubiquinona en elexterno, hay una transferencia neta de electrones a travésde la membrana, añadidos al gradiente de protones.[17] Elmecanismo más bien complejo de dos pasos por el cualsucede esto es importante, ya que incrementa la eficienciade la transferencia de protones. Si, en lugar del ciclo Q,una molécula de QH2 fuese utilizada directamente parareducir dos moléculas del citocromo c, la eficiencia se re-duciría a la mitad, siendo transferido solo un protón porcitocromo c reducido.[17]

Citocromo c oxidasa (complejo IV)

4 H

4 H

4 H

Fe

Fe

+ O

Cu

Cu

2 H O

Cit c(ox)

Cit c(red)

4 e

4

4

Complejo IV: citocromo c oxidasa.

La citocromo c oxidasa, también conocida como comple-jo IV, es el complejo final de proteínas en la cadena detransporte de electrones.[72] En mamíferos esta enzimaposee una estructura extremadamente compleja y con-tiene trece subunidades, dos grupos hemo, así como múl-tiples iones metálicos como cofactores – en todas, tresátomos de cobre, uno de magnesio y uno de zinc.[73]

Esta enzima media la reacción final en la cadena de trans-porte de electrones y los transfiere al oxígeno, mientrasbombea protones a través de la membrana.[74] El aceptorde electrones final es el oxígeno, llamado también aceptorterminal de electrones, el cual es reducido a agua en estepaso. Tanto el bombeo directo de protones y la consumi-ción de protones de la matriz en la reducción de oxígenocontribuyen al gradiente de protones. La reacción cata-lizada es la oxidación de citocromo c y la reducción deoxígeno:

4Cit cred + O2 + 8H+matriz → 4Cit cox + 2H2O +

4H+citosol

Organización de complejos

El modelo original sobre como los complejos de la cade-na respiratoria están organizados era que estos difundíanlibremente en la membrana mitocondrial.[75] Sin embar-go, datos recientes sugieren que los complejos podríanformar estructuras de alto orden llamadas supercomple-jos o “respirasomas.”[76] En este modelo varios comple-jos existen como conjuntos organizados de enzimas queinteraccionan entre ellas.[77] Estas asociaciones podríanpermitir la canalización de sustratos entre varios com-plejos de enzimas, aumentando su tasa y eficiencia en latransferencia de electrones.[78] Dentro de los supercom-plejos presentes en mamíferos, algunos componentes es-tán presentes en mayor cantidad que otros, con una tasaentre complejos I/II/III/IV y ATP sintasa de aproximada-mente 1:1:3:7:4.[79] Sin embargo, el debate sobre la hipó-tesis de estos supercomplejos aún no está resuelta, ya quealgunos datos no parecen ajustarse a este modelo.[41][80]

0.5.5 Cadena de transporte de electronesen procariotas

En contraste con la similaridad general en cuanto a es-tructura y función de la cadena de transporte de electro-nes en eucariotas, las bacterias y arqueas poseen una granvariedad de enzimas de transferencia de electrones. Estasutilizan un conjunto igualmente amplio de sustratos.[81]Al igual que en los eucariotas, la cadena de transporte deelectrones de los procariotas utiliza la energía liberada dela oxidación de un sustrato para bombear iones a través dela membrana y generar un gradiente electroquímico. Enbacterias, la fosforilación oxidativa en Escherichia coli hasido estudiada en profundidad, mientras que los sistemasde arqueas han sido poco estudiados.[82]

La principal diferencia entre la fosforilación oxidativa enprocariotas y eucariotas es que tanto bacterias como ar-queas utilizan una gran variedad de donantes y aceptoresde electrones. Esto permite a los procariotas desarrollar-se en una amplia variedad de condiciones ambientales.[83]En E. coli, por ejemplo, la fosforilación oxidativa puedeser llevada a cabo por un gran número de pares de agen-tes reductores y oxidantes, los cuales son listados a conti-nuación. El potencial medio de un químico mide cuantaenergía es liberada cuanto este es oxidado o reducido, te-niendo los agentes reductores un potencial negativo y losagentes oxidante un potencial positivo.Como se muestra en la tabla anterior, E. coli es capazde crecer con agentes reductores como el formiato, hi-drógeno, o lactato como donantes de electrones, y nitra-to, DMSO, u oxígeno como aceptores.[83] La mayor di-ferencia en el potencial entre un agente oxidante y unoreductor indica una mayor liberación de energía cuan-

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0.5. FOSFORILACIÓN OXIDATIVA 15

do reaccionan. Dentro de estos compuestos, el par suc-cinato/fumarato es inusual, ya que su potencial es muycercano a cero. El succinato puede ser oxidado a fu-marato si se encuentra en presencia de un fuerte agenteoxidante como el oxígeno, y el fumarato puede ser re-ducido utilizando un fuerte agente reductor como lo esel formiato. Estas reacciones alternativas son catalizadaspor la succinato deshidrogenasa y la fumarato reductasa,respectivamente.[85]

Algunos procariotas utilizan pares redox que poseen unamuy pequeña diferencia de potencial. Por ejemplo, lasbacterias nitrificantes tales como Nitrobacter oxidan ni-trito a nitrato, donando electrones al oxígeno. La pequeñacantidad de energía liberada en esta reacción es suficien-te como para bombear protones y generar ATP, pero noes suficiente como para producir NADH o NADPH di-rectamente para su uso en el anabolismo.[86] Este proble-ma es solucionado utilizando una nitrito oxidorreducta-sa para producir la suficiente fuerza protón motriz comopara hacer funcionar la cadena de transporte de electro-nes en sentido inverso, haciendo que el complejo I genereNADH.[87][88]

Los procariotas controlan su uso de donantes y acepto-res de electrones variando las enzimas que producen, enrespuesta a condiciones ambientales.[89] Esta flexibilidades posible porque diferentes oxidasas y reductasas utili-zan las mismas reservas de ubiquinona. Esto permite quemuchas combinaciones de enzimas funcionen en conjun-to, unidas por un intermediario común de ubiquinol.[84]Por ello es que estas cadenas respiratorias tienen un dise-ño modular fácilmente intercambiable con otros conjun-tos de enzimas.Además de esta diversidad metabólica, los procariotastambién poseen una variedad de isoenzimas – diferentesenzimas que catalizan la misma reacción. Por ejemplo,en E. coli, hay dos tipos diferentes de ubiquinol oxidasautilizando oxígeno como un aceptor de electrones. Bajocondiciones aeróbicas, la célula utiliza una oxidasa conbaja afinidad por el oxígeno que es capaz de transportardos protones por electrón. Sin embargo, si los niveles deoxígeno caen, cambian a una oxidasa que transfiere soloun protón por electrón, pero tiene una elevada afinidadpor el oxígeno.[90]

0.5.6 ATP sintasa (complejo V)

ATP sintasa, también llamada complejo V, es la enzi-ma final del proceso de la fosforilación oxidativa. Estaenzima se encuentra en todas las formas de vida y fun-ciona de la misma manera tanto en procariotas como eneucariotas.[91] Esta enzima usa la energía almacenada enun gradiente de protones a través de la membrana pa-ra llevar a cabo la síntesis de ATP desde ADP y fosfato(Pᵢ). Las estimaciones del número de protones necesariospara sintetizar una molécula de ATP oscilan entre tresy cuatro,[92][93] y algunos investigadores sugieren que las

células pueden variar esta proporción, para ajustarse a di-ferentes condiciones.[94]

ADP+ Pi + 4H+citosol ⇌ ATP+ H2O+ 4H+

matriz

Esta reacción de fosforilación es un equilibrio, que pue-de ser cambiado alterando la fuerza protón motriz. Enausencia de una fuerza protón motriz, la reacción de laATP sintasa se desplazará hacia la izquierda, hidrolizan-do ATP y bombeando protones fuera de la matriz a tra-vés de la membrana. Sin embargo, cuando la fuerza pro-tón motriz es alta, la reacción es forzada a desplazarse enla dirección opuesta; de izquierda a derecha, permitien-do el flujo de protones en el sentido de su gradiente deconcentración produciendo ADP desde ATP.[91] Es más,en la cercanamente relacionada proteína H+-ATPasa tipovacuolar, la misma reacción es usada para acidificar loscompartimentos celulares, bombeando protones e hidro-lizando ATP.[95]

La ATP sintasa es un complejo masivo de proteínas conforma de hongo. El complejo de enzimas en mamíferoscontiene 16 subunidades y posee una masa de aproxima-damente 600 kilodaltons.[96] La porción embebida en lamembrana es llamada FO y contiene un anillo de subuni-dades c y el canal de protones. El pedúnculo y la partesuperior esférica es llamada F1 y es el sitio donde ocu-rre la síntesis de ATP. La porción esférica del extremode F1 contiene seis proteínas de dos tipos diferentes (tressubunidades α y tres subunidades β), mientras que el “pe-dúnculo” consiste solo en una proteína: la subunidad γ,con un extremo extendiéndose en la esfera de subunida-des α y β.[97] Ambas subunidades, α y β se unen a nucleó-tidos, pero solo la subunidad β cataliza la síntesis de ATP.Alcanzando por la base una porción de F1 e introducién-dose en la membrana se encuentra una larga subunidaden forma de bastón que ancla las subunidades α y β en labase de la enzima.A medida que los protones atraviesan la membrana através del canal en la base de la ATP sintasa, FO entraen rotación.[98] Esta rotación puede ser provocada porcambios en la ionización de aminoácidos en el anillo desubunidades c provocando interacciones electrostáticasque impulsan el anillo de subunidades c a través del canalde protones.[99] Este anillo de rotación provoca la rota-ción del eje central (el pedúnculo de la subunidad γ) den-tro de las subunidades α y β. Estas subunidades son in-capaces de rotar debido al brazo lateral que actúa comoun estátor. Este movimiento del extremo de la subunidadγ en el interior de la esfera de subunidades α y β proveede energía para los sitios activos en las subunidades β pa-ra llevar a cabo un ciclo de movimientos que generan yluego liberan ATP.[100]

La reacción de síntesis de ATP es llamada “mecanismo decambio de unión” del inglés binding change mechanism einvolucra el sitio activo de una subunidad β en ciclando através de tres estados.[11] En el estado “abierto”, el ADPy el fosfato entran en el sitio activo (mostrado en marrónen el diagrama). La proteína luego captura las moléculas y

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16 ÍNDICE GENERAL

Mecanismo de la ATP sintasa. El ATP se muestra en rojo, el ADPy fosfato en rosado y la subunidad γ rotando, en negro.

se une a ellas ligeramente (mostrado en rojo). La enzimaluego cambia su conformación nuevamente y acerca lasmoléculas, con el sitio activo en el estado final (mostradoen rosado) uniendo el recién formada molécula de ATPcon una elevada afinidad. Finalmente, el sitio activo ciclade nuevo a su estado original abierto, liberando ATP yuniéndose a más ADP y fosfato, preparándose así para elpróximo ciclo.En algunas bacterias y arqueas, la síntesis de ATP esllevada a cabo por el movimiento de iones sodio a tra-vés de la membrana celular, en lugar del movimiento deprotones.[101][102] Arqueas tales comoMethanococcus po-seen la sintasa A1Aₒ, una forma de la enzima que contieneproteínas adicionales con muy poca similaridad en cuantoa su secuencia con otras subunidades de ATP sintasa debacterias o eucariotas. Es posible que en algunas especies,la forma A1Aₒ de la enzima sea una ATP sintasa especia-lizada en el transporte de sodio,[103] pero esto puede queno sea así en todos los casos.[102]

0.5.7 Inhibidores

Existen varias drogas y toxinas que inhiben la fosfori-lación oxidativa. Aunque estas toxinas inhiben sólo unaenzima en la cadena de transporte de electrones, la in-hibición de cualquier paso detiene el resto del proceso.Por ejemplo, cuando la oligomicina inhibe a la enzimaATP sintasa, los protones no pueden ser devueltos a lamitocondria.[104] Como resultado, las bombas de proto-nes son incapaces de operar, y el gradiente se torna dema-siado fuerte como para ser superado. NADH deja de seroxidado y el ciclo del ácido cítrico deja de operar porquela concentración de NAD+ cae por debajo de la concen-tración que estas enzimas pueden utilizar.

• Cianuro: El cianuro es un potente veneno que inhi-be la cadena de transporte de electrones y la fosfo-rilación oxidativa bloqueando el paso de electrones

del citocromo a3 al oxígeno en el complejo IV. Estobloquea la cadena de transporte de electrones, lo queconlleva que no se genere el gradiente de protones ypor tanto no se produzca la obtención de ATP conla consiguiente acumulación de NADH y FADH2.Además el cianuro se une a la hemoglobina impi-diendo también la captación de oxígeno.

• Oligomicina: La oligomicina, un antibiótico produ-cido por Streptomyces, inhibe a la ATP pasa al unir-se a la subunidad Fo e interferir en el transporte deH+ a través de Fo, inhibe por lo tanto la síntesis deATP y como consecuencia de no eliminar el gra-diente de protones se inhibe también a la cadena detransporte de electrones, por lo tanto disminuirá elconsumo de O2 y se acumulará NADH y FADH2.

• 2,4-Dinitrofenol: El 2,4-dinitrofenol es un agen-te desacoplante, es decir, desacopla la cadena detransporte de electrones de la fosforilación oxida-tiva. El desacoplamiento se produce ya que el 2,4-dinitrofenol hace permeable a los protones de lamembrana interna mitocondrial deshaciendo la rela-ción obligada entre la cadena respiratoria y la fosfo-rilación oxidativa. El efecto de este veneno por tantoes la inhibición de la producción de ATP al no ge-nerarse el gradiente de pH pero si permite que lacadena de transporte de electrones continúe funcio-nando.

No todos los inhibidores de la fosforilación oxidativa sontoxinas. En el tejido adiposo marrón, los canales de pro-tones regulados llamados proteínas desacopladoras soncapaces de desacoplar la respiración de la síntesis deATP.[109] Esta respiración rápida produce calor, y es par-ticularmente importante como una vía para mantener latemperatura corporal en la hibernación de los animales,aunque estas proteínas pueden también tener una fun-ción más general en la respuesta de las células al estrésoxidativo.[110]

0.5.8 Véase también

• Metabolismo

• Translocasa de la membrana interna

• Translocasa de la membrana externa

• Respirometría

0.5.9 Referencias[1] Chen, Jin-Qiang; Patrick R. Cammarata, Christopher P.

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[108] Dervartanian DV, Veeger C. (noviembre de 1964). «Stu-dies on succinate dehydrogenase. I. Spectral properties ofthe purified enzyme and formation of enzyme-competitiveinhibitor complexes». Biochim. Biophys. Acta 92: 233–47.PMID 14249115.

[109] Ricquier D, Bouillaud F (2000). «The uncoupling proteinhomologues: UCP1, UCP2, UCP3, StUCP and AtUCP».Biochem. J. 345 Pt 2: 161–79. doi:10.1042/0264-6021:3450161. PMC 1220743. PMID 10620491.

[110] Borecký J, Vercesi AE (2005). «Plant uncoupling mi-tochondrial protein and alternative oxidase: energy me-tabolism and stress». Biosci. Rep. 25 (3-4): 271–86.doi:10.1007/s10540-005-2889-2. PMID 16283557.

0.5.10 Lecturas complementarias

Introductorias

• Nelson DL; Cox MM (2007). Lehninger Principiosde Bioquímica (5ta edición). Omega, S.A., Barcelo-na. ISBN 9788428214865.

• Schneider ED; Sagan D (2006). Into the Cool:Energy Flow, Thermodynamics and Life (1ª edi-ción). University of Chicago Press. ISBN 0-226-73937-6.

• Lane N (2006). Power, Sex, Suicide: Mitochondriaand the Meaning of Life (1ª edición). Oxford Uni-versity Press, EE. UU. ISBN 0199205647.

Avanzadas

• Nicholls DG; Ferguson SJ (2002). Bioenergetics 3(1ª edición). Academic Press. ISBN 0-125-18121-3.

• Haynie D (2001). Biological Thermodynamics (1ªedición). Cambridge University Press. ISBN 0-521-79549-4.

• Rajan SS (2003). Introduction to Bioenergetics (1ªedición). Anmol. ISBN 8-126-11364-2.

• Wikstrom M (Ed) (2005). Biophysical and Structu-ral Aspects of Bioenergetics (1ª edición). Royal So-ciety of Chemistry. ISBN 0-854-04346-2.

0.5.11 Enlaces externos

• Diagramas animados ilustrando la fosforilación oxi-dativa Wiley and Co Concepts in Biochemistry (eninglés)

• Fosforilación oxidativa Metabolic Pathways of Bio-chemistry de la Universidad George Washington (eninglés)

• Lecturas de biofísica de Antony Crofts, Universidadde Illinois en Urbana-Champaign (en inglés)

• Esta obra deriva de la traducción de Oxidativephosphorylation de Wikipedia en inglés, publica-da por sus editores bajo la Licencia de documenta-ción libre de GNU y la Licencia Creative CommonsAtribución-CompartirIgual 3.0 Unported.

Page 25: Metabolismo energético

Capítulo 1

unidad nº 1

22

Page 26: Metabolismo energético

Capítulo 2

Texto e imágenes de origen, colaboradoresy licencias

2.1 Texto• Metabolismo de los carbohidratos Fuente: http://es.wikipedia.org/wiki/Metabolismo_de_los_carbohidratos?oldid=81502062 Colabo-radores: Paintman, CEM-bot, Retama, Rastrojo, Rosarinagazo, Kved, Mercenario97, Jaimejavierburgos, Humberto, Pólux, VolkovBot,Technopat, Matdrodes, Lucien leGrey, 3coma14, Comu nacho, Espilas, Nicop, Quijav, J3D3, Açipni-Lovrij, AVBOT, Angel GN, Infla-BOT, Heinzjg, Spirit-Black-Wikipedista, Ptbotgourou, Dangelin5, Max adam, BOTirithel, RedBot, Enrique Cordero, Goica, FranciscoBorja Ponce, Miss Manzana, Savh, Allforrous, MerlIwBot, HrAd-ATO, Thehelpfulbot, Acratta, Asqueladd, Syum90, Addbot, Balles2601,Jarould y Anónimos: 69

• Ejercicio anaeróbico Fuente: http://es.wikipedia.org/wiki/Ejercicio_anaer%C3%B3bico?oldid=82681978 Colaboradores: El Moska,Emijrp, Yrbot, Tamorlan, BOTpolicia, CEM-bot, Pablo1989, Escarbot, RoyFocker, Duendeverde, Hansel Songlu1987, NaBUru38, Hum-berto, Pólux, Pafmon, VolkovBot, Matdrodes, SieBot, Mushii, Loveless, BOTarate, Marcelo, Espilas, Tirithel, Estirabot, Eduardosalg,Neodop, Leonpolanco, Hahc21, UA31, AVBOT, MastiBot, Diegusjaimes, Davidgutierrezalvarez, Luckas Blade, Vic Fede, Billyrobshaw,SuperBraulio13, Manuelt15, Jkbw, FrescoBot, Ricardogpn, Botarel, Panderine!, BF14, Tavord, Ganímedes, Angelito7, Humbefa, Found-ling, Axvolution, EmausBot, ZéroBot, Grillitus, Khiari, Antonorsi, MerlIwBot, Edc.Edc, TeleMania, JNB2013, MetroBot, DLeandroc,Reca18ci, Quasipodo, Addbot, Guillermo Villagrán, Jorge.mail01, Jarould, Nereida.riosb, Adrian steve, Haniel castillo, Alice DeliriaNer-vosa y Anónimos: 134

• Ácido láctico Fuente: http://es.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_l%C3%A1ctico?oldid=82677348 Colaboradores: Joseaperez, 4lex, Ma-nuel González Olaechea y Franco, Lourdes Cardenal, Dodo, Rsg, Tano4595, Robotito, Maneflo, Gortu, Xuankar, Cmx, Taichi, Rembiapopohyiete (bot), Magister Mathematicae, Orgullobot~eswiki, RobotQuistnix, Francosrodriguez, Unf, Caiserbot, Yrbot, BOT-Superzerocool,BOTijo, YurikBot, Davidmh, Aegidus, Eloy, Fbiole, Heliocrono, Eskimbot, The G, Tamorlan, BOTpolicia, CEM-bot, Retama, Ugur BasakBot~eswiki, Thijs!bot, Telifon, Alvaro qc, Nosce~eswiki, Isha, Mpeinadopa, Kved, Mansoncc, TXiKiBoT, Humberto, Netito777, Fixer-tool, Pólux, Xvazquez, Emtei, Sagabon~eswiki, VolkovBot, Robinperner, Technopat, Galandil, Queninosta, Nicoguaro, Pejeyo, Matdro-des, Muro Bot, Edmenb, SieBot, DaBot~eswiki, Dark, Mel 23, Héctor Guido Calvo, EraZeRo, SrDonPatrón, Petruss, BetoCG, Alexbot,ElAlphaOne, UA31, AVBOT, David0811, Diegusjaimes, Luckas-bot, Wikisilki, Vic Fede, Jorge 2701, Miguel A. Ortiz Arjona, Barteik,Pecheche, ArthurBot, SuperBraulio13, Ortisa, Xqbot, Jkbw, Egde, Morquenstein, Dossier2, Graciaesc, Ahambhavami, Botarel, Panderi-ne!, D'ohBot, AloeVega, ManuBOT15, Dinamik-bot, Alph Bot, Foundling, GrouchoBot, Edslov, EmausBot, AVIADOR, Gabriela 9808,Grillitus, Solde9, Kasirbot, Areimunde, Antonorsi, MerlIwBot, Travelour, Invadibot, Acratta, LlamaAl, David28wiki, Helmy oved, RobertLaymont, Adrian28.10, EduLeo, Fle3tw00d, Baute2010, Legobot, Addbot, BallenaBlanca, Penajulia, Melodygar, ConnieGB, Nonxioro,Malmriv, Jarould, J. Gandiel, GRENCH6 y Anónimos: 183

• Ciclo de Krebs Fuente: http://es.wikipedia.org/wiki/Ciclo_de_Krebs?oldid=82702448 Colaboradores: AstroNomo, Joseaperez, Moriel,Sauron, Zwobot, Dodo, Opinador, El Moska, Cinabrium, Fmariluis, Ilario, LeonardoRob0t, Xuankar, Emijrp, Rembiapo pohyiete (bot),Pedvi, Orgullobot~eswiki, RobotQuistnix, Superzerocool, Yrbot, Oscar ., Varano, Vitamine, BOTijo, YurikBot, Beto29, KnightRider, Eloy,Eskimbot, Banfield, Tomatejc, Jorgechp, Faelomx, Tamorlan, BOTpolicia, CEM-bot, Laura Fiorucci, F.A.A, Eli22, Emilio Juanatey, Gonn,Montgomery, Thijs!bot, Jmcalderon, Roberto Fiadone, Yeza, Will vm, Nosce~eswiki, Isha, Chuck es dios, JAnDbot, VanKleinen, Anas-sesduses, CommonsDelinker, Bot-Schafter, Humberto, Netito777, Nioger, Idioma-bot, Pólux, Xvazquez, Apcpca, AlnoktaBOT, Cipión,VolkovBot, Jurock, Snakeyes, Technopat, Galandil, Matdrodes, BlackBeast, AlleborgoBot, Muro Bot, Racso, Srbanana, SieBot, HE12,DaBot~eswiki, Carmin, Svisorweb, BOTarate, Mel 23, OboeCrack, PipepBot, Jlosada, HUB, Nicop, PixelBot, Eduardosalg, Leonpolan-co, Petruss, Quesete, Alexbot, Camilo, UA31, AVBOT, NjardarBot, Diegusjaimes, Davidgutierrezalvarez, MelancholieBot, Juanjolalala,Andreasmperu, Luckas-bot, Dalton2, Nallimbot, Vic Fede, Jorge 2701, Diucón, Rickynoram, SuperBraulio13, Manuelt15, Xqbot, Jkbw,Lycaon83, Floripaint, Noventamilcientoveinticinco, Botarel, Aleuze, Halfdrag, RedBot, Shahriyar alavi, PatruBOT, Ganímedes, Canyq,Mr.Ajedrez, Jorge c2010, GrouchoBot, Miss Manzana, Axvolution, EmausBot, Savh, J. A. Gélvez, Ajraddatz, Mirabilary, Emiduronte,Sahaquiel9102, PaulZhiiToO, CocuBot, Urband, MerlIwBot, Cecirockea, Cyborgsoto, Appuertag, Robpanta, Acratta, Mega-buses, Elvi-sor, Mutabaruca, Syum90, Legobot, AdiraelLawliet, DanaCa, Balles2601, Juan Sebastian Bayer, AVIADOR-bot, Jarould, Eljuangm yAnónimos: 282

• Fosforilación oxidativa Fuente: http://es.wikipedia.org/wiki/Fosforilaci%C3%B3n_oxidativa?oldid=82492871 Colaboradores: Youssef-san, Joseaperez, 4lex, Pabloes, Cookie, Vargenau, Richy, Rembiapo pohyiete (bot), RobotQuistnix, Yrbot, GermanX, KnightRider, C-3POrao, Er Komandante, CEM-bot, Scuellar, Dorieo, Montgomery, Yeza, RoyFocker, Beta15, CommonsDelinker, Rjgalindo, Hidoy kuk-yo, Humberto, Amanuense, Xvazquez, Pentiumjohn, Jurock, Matdrodes, Lucien leGrey, Muro Bot, Gerakibot, Danielba894, Drinibot,

23

Page 27: Metabolismo energético

24 CAPÍTULO 2. TEXTO E IMÁGENES DE ORIGEN, COLABORADORES Y LICENCIAS

Bigsus-bot, BOTarate, Furado, Tirithel, Javistoteles, Kikobot, J3D3, Petruss, Quesete, Antonio92sp, UA31, Armando-Martin, AVBOT,LucienBOT, Diegusjaimes, Arjuno3, Juanjolalala, MystBot, Spirit-Black-Wikipedista, Casio de Granada, Vic Fede, Alemany88, Xqbot,FrescoBot, Floripaint, TiriBOT, Shahriyar alavi, Robot8A, Jorge c2010, Jherdom, EmausBot, ChessBOT, Grillitus, Oulo-7, KLBot2, Rus-killo, MetroBot, Acratta, Elvisor, Mikel24, David28wiki, Rotlink, Addbot, Jawwk, BenjaBot y Anónimos: 62

2.2 Imágenes• Archivo:3M9S_NADH_Dehydrogenase_from_Thermus_thermophilus_2.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/

commons/5/56/3M9S_NADH_Dehydrogenase_from_Thermus_thermophilus_2.png Licencia: CC BY-SA 3.0 Colaboradores: Trabajopropio Artista original: Zephyris

• Archivo:ATPsyn.gif Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/62/ATPsyn.gif Licencia: Public domain Colaboradores:Transferred from en.wikipedia; Transfer was stated to be made by User:wiseman25. Artista original: Original uploader was TimVickers aten.wikipedia

• Archivo:Acido-lactico.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/13/Acido-lactico.png Licencia: CC BY-SA 4.0Colaboradores: Trabajo propio Artista original:Manuel Almagro Rivas

• Archivo:Alpha-D-Glucopyranose.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/c6/Alpha-D-Glucopyranose.svg Li-cencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: NEUROtiker

• Archivo:ArthurHarden.jpg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/f/ff/ArthurHarden.jpg Licencia: Public domainColaboradores: http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1929/harden-bio.html Artista original: Nobel Foundation

• Archivo:Ciclo_de_Krebs-es.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/a/af/Ciclo_de_Krebs-es.svg Licencia: Publicdomain Colaboradores:

• Ciclo_de_Krebs.svg Artista original:• derivative work: r@ge (<a href='//commons.wikimedia.org/wiki/User_talk:Rage_against' title='User talk:Rage against' class='mw-

redirect'>talk</a>)• Archivo:Citric_acid_cycle_with_aconitate_2-es.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/13/Citric_acid_

cycle_with_aconitate_2-es.svg Licencia: CC-BY-SA-3.0 Colaboradores: en:Image:Citric_acid_cycle_with_aconitate_2.svg. Translatedby Qwertyytrewqqwerty. Artista original: Narayanese, WikiUserPedia, YassineMrabet, TotoBaggins

• Archivo:Commons-emblem-question_book_orange.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/1f/Commons-emblem-question_book_orange.svg Licencia: CC BY-SA 3.0 Colaboradores: <a href='//commons.wikimedia.org/wiki/File:Commons-emblem-issue.svg' class='image'><img alt='Commons-emblem-issue.svg' src='//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/bc/Commons-emblem-issue.svg/25px-Commons-emblem-issue.svg.png' width='25' height='25'srcset='//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/bc/Commons-emblem-issue.svg/38px-Commons-emblem-issue.svg.png1.5x, //upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/bc/Commons-emblem-issue.svg/50px-Commons-emblem-issue.svg.png 2x'data-file-width='48' data-file-height='48' /></a> + <a href='//commons.wikimedia.org/wiki/File:Question_book.svg' class='image'><imgalt='Question book.svg' src='//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/97/Question_book.svg/25px-Question_book.svg.png'width='25' height='20' srcset='//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/97/Question_book.svg/38px-Question_book.svg.png 1.5x, //upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/97/Question_book.svg/50px-Question_book.svg.png 2x' data-file-width='252' data-file-height='199' /></a> Artista original: GNOME icon artists, Jorge 2701

• Archivo:Complex_III_reaction-es.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/01/Complex_III_reaction-es.svg Li-cencia: Public domain Colaboradores:

• Complex_III_reaction.svg Artista original: Complex_III_reaction.svg: Fvasconcellos 02:19, 19 September 2007 (UTC)• Archivo:Complex_II_pt.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/d3/Complex_II_pt.svg Licencia: Public domainColaboradores: Translated from Image:Complex II.svg by me. Artista original:Myself, based on Fvasconcellos vectorization.

• Archivo:Complex_IV_pt.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/9/90/Complex_IV_pt.svg Licencia: Public do-main Colaboradores: Translated from Image:Complex IV.svg by me. Artista original:Myself, based on Fvasconcellos vectorization.

• Archivo:Fosforilación_oxidativa.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/7f/Fosforilaci%C3%B3n_oxidativa.svg Licencia: GFDL Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Robot8A

• Archivo:Glucogenesis-es.jpg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/da/Glucogenesis-es.jpg Licencia: CC BY-SA3.0 Colaboradores: Trabajo propio Artista original: BiobulletM

• Archivo:L-Milchsäure.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/a/a7/L-Milchs%C3%A4ure.svg Licencia: Publicdomain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: NEUROtiker

• Archivo:Lactic-acid-skeletal.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/d3/Lactic-acid-skeletal.svg Licencia: Pu-blic domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: NEUROtiker

• Archivo:NAD-2FM3-3D-sticks.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/18/NAD-2FM3-3D-sticks.png Licen-cia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Ben Mills

• Archivo:NADH_Dehydrogenase_2FUG_Electron_Carriers_Labeled.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/49/NADH_Dehydrogenase_2FUG_Electron_Carriers_Labeled.png Licencia: CC-BY-SA-3.0 Colaboradores:

• en:File:NADH Dehydrogenase Electron Carriers Unlabeled.png Artista original: Richard Wheeler (Zephyris)• Archivo:Pyruvat.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/79/Pyruvat.svg Licencia: Public domain Colaboradores:

Trabajo propio Artista original: NEUROtiker• Archivo:Spanish_Language_Wiki.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/2a/Spanish_Language_Wiki.svg Li-cencia: CC BY-SA 3.0 Colaboradores: Derived from Wiki puzzle.svg by user:Kimbar Artista original: James.mcd.nz

• Archivo:Ubiquinone–ubiquinol_conversion.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/1a/Ubiquinone%E2%80%93ubiquinol_conversion.svg Licencia: Public domain Colaboradores: Fully skeletal, vector version of w:Image:Ubiquinol quinone.pngby TimVickers. Artista original: Fvasconcellos 03:07, 12 September 2007 (UTC)

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2.3. LICENCIA DE CONTENIDO 25

2.3 Licencia de contenido• Creative Commons Attribution-Share Alike 3.0