Seminário didático - Doutorado

Seminários Didáticos de Pesquisa - Doutorado

Alda Ernestina dos Santos

27/05/2013

1

Universidade Federal do Rio de JaneiroInstituto de Pesquisas de Produtos Naturais

Química de Produtos Naturais Alucinógenos

2

SUMÁRIO1– Introdução

AlucinógenosConceitos e Definições , Histórico e Classificação

2- Justificativa

3- Desenvolvimento do tema

I- AlcalóidesPrincipais tipos, classes e atividades biológicas

II- Produtos Naturais alucinógenosFontes de obtençãoOcorrência e distribuição Principais representantesEstudos FitoquímicosDrogas virtuais sonoras ( e-drugs )

4- Conclusões

3

4

Conceitos e definições

Nichols, 2004

� Alucinógeno – 1º termo a ser proposto ;

� Psicodélico – proposto em 1953 por Humpfrey Osmond e banido do meio científico em 1968;

� Psicomim ético – termo proposto em 1969;

� Enteógeno – termo proposto em 1973;

� Psicodisléptico – termo mais abrangente.

Introdução

5

Abordagem Histórica

Alucinógenos nas primeiras civilizações americanas

Schultes, 1976

Fig. 1: Desenho mexicano do sec. XVI. Fig. 2: Esculturas em forma de cogumelos alucinógenosdatadas de 1000-500 anos a.C.

Introdução

Fig. 3: Personagem dos videogames, inspirado nos cogum elosalucinógenos.

6


Fig. 4: Estátuas de Xochipilli, Deus das flores na cul tura asteca.

Presença na cultura asteca

Schultes, 1976

Introdução

7


Alucinógenos na Idade Média: As 3 ervas da bruxaria e a fórmula do voo

Martinez et al . (2009)

Fig. 8: Representação das bruxasda Idade Média.

Hyosciamus niger

Atropa belladonaMandragora officinarum

Fig. 5: As três parcas da mitologia grega

Fig. 6: Representação da colheita da mandrágora.

Fig. 7: Uso do meimendro como anestésico.

Introdução

8

Abordagem HistóricaAlucinógenos na cultura e religião brasileira: Pari cá e Ayahuasca

Martinez et al . (2009)

Fig. 10: Preparo da ayahuasca em sede do Santo Daime, RJ .

Fig. 9: Índios aspirando paricá.

Religiões Ayahuasqueiras

� Santo Daime – Raimundo Irineu Serra,1930.

� Barquinha – Daniel Pereira de Matos,1940.

� União do Vegetal – José Gabriel da Costa,1961.

Introdução

9

Abordagem HistóricaAlucinógenos pelo mundo

Schultes, 1976.Fig.11: Coleção de selos postais estampados com alucinó genos de diferentes locais.

Introdução

10

Classificação quanto a forma de obtenção

Naturais

Semi-sintéticos

Sintéticos

NH

N

O

O

N

H

N

NH

O

N

Introdução

N,N-dimetitriptamina

LSD

3,4-metilenodioxi- N-metilamfetamina(MDMA)

11

JUSTIFICATIVA

� Importante e interessante grupo de substâncias na q uímica de produtos naturais;

� Uso desde a antiguidade, grande importância históri ca e cultural;

� Presença na cultura e desenvolvimento de diferentes grupos étnicos, seitas e religiões;

� Substâncias alternativas no tratamento da dependênc ia química e distúrbios psíquicos;

� Grande uso como drogas recreativas;

� Incluídos na lista de substâncias controladas de di ferentes países.

DESENVOLVIMENTO

I - ALCAL ÓIDES

12

13

Alcalóides Características

� Compostos nitrogenados;

� Caráter básico ( alkali );

� Geralmente derivados de aminoácidos;

� Bases insolúveis em água;

� Sais hidrossolúveis;

� Grande diversidade;

� Diversas funções nos vegetais;

� Grande potencial farmacológico

Brielmann et al . (2006)

NH

..

14

Alcalóides Tipos

Dewick, 2002

VerdadeirosN no heterociclo

Originado de aminoácido

CO2H

NH2

NH2N

CO2Me

O

O

ProtoalcalóidesN fora do heterocicloOriginado de aminoácido

CO2H

NH2OHNH2

MeO

MeO

OMe

PseudoalcalóidesN no heterocicloNão originado de aminoácido

CO2HNH

15

Alcalóides Derivados de aminoácidos

Dewick, 2002

Chiquimato

NH

CO2H

NH2

(Trp)

CO2H

NH2OH

CO2H

NH2

CO2-

OH

OH

OH

(Tyr)

(Phe)

IndólicosΒ-carbolínicos

PirroloindólicosIndólico terpenóide

Ergot

FenetilaminasIsoquinolínicos

Pseudoalcalóides

SCoA

O

Acetato

NH2 NH2

CO2H

(Orn)NH2 NH2HO2C

(Lys)

TropânicosPirrolidínicos

Pirrolizidínicos

QuinolizidínicosPiperidínicos

Indolizidínicos

NNH

CO2H

NH2(Hys)

Imidazólicos

Ribose-5-fosfato

16

Alcalóides

Dewick, 2002

NH

CO2H

NH2

NH

N

NH

NH

N

NH

HO2C

NH

N

O

MeO2CTriptofano Β-carbolínico Pirroloindólico Ergot Indólico Terpenóide

CO2H

NH2OH

Tirosina

NH2OH

Fenetilamina

N

Isoquinolínico

CO2H

NH2

Fenilalanina

NH3CO

OH

O

HPseudoalcalóides

NH2 NH2

CO2H

Ornitina

N

Tropânico

NH

Pirrolidínico

N

Pirrolizidínico

NH2 NH2HO2C

Lisina

N

Quinolizidínico NH

Piperidínico

N

Indolizidínico

Anéis heterocíclicos

NNH

CO2H

NH2

Histidina

NH

NImidazólico

17

Alcalóides Precursores não aminoácidos

Ácido nicotínico

Piridínicos

N

CO2H

N

N

Nicotina

CO2H

NH2Ácido

antranílico

N

NN

QuinazolínicoQuinolínico

N

Acridínico

N

NHN

N

O

AMP

N

NN

NH

O

Cafeína

Dewick, 2002

Pseudoalcalóides

FenilalaninaAcetatoTerpenosEsteróides

NH

CO2H

DESENVOLVIMENTO

II – PRODUTOS NATURAIS ALUCINÓGENOS

18

19

Alucinógenos Naturais

NH

N

OH

Microorganismos

Vegetal

Animal

NH2

MeO

MeO

OMe

N

NH

O

NH2

Fontes de obtenção

Mescalina

Bufotenina

LSA

20

Alucinógenos Naturais

Fig. 12: Distribuição das plantas alucinógenas no rein o vegetal.

Ocorrência e distribuição

Schultes, 1976

21

Alucinógenos Naturais Principais Representantes

Alcaloidais� DMT� Mescalina� Psilocina� Psilocibina� Hiosciamina� Escopolamina� Ibogaína� LSA� Harmina

Não-alcaloidais� Salvinorina A� Thujona� THC

22

DMT (N,N-dimetiltriptamina)

Classe: Alcalóide indólico semelhante a serotonina

Fontes: P. viridis (Rubiaceae ), A. peregrina (Fabaceae) e Virola sp. (Myristicaceae )

Mecanismo de ação: Agonista parcial de receptores 5-HT do tipo 2

Usos: Preparações indígenas como: paricá e ayahuasca

Vias de administração: Fumo, inalação (30 min de ação), injetávelou oral (3-4 hs de ação)

NH

N

NH

NH2

Richardson et al . (2007); Carlini, 2003

DMT Serotonina

23

DMT (N,N-dimetiltriptamina)

Fig. 13: Ayahuasca e seus derivados.

Ayahuasca

+ =

Psychotria viridisFonte de DMT

Banisteriopsis caapiFonte de MAOI Ayahuasca

Halpern, 2004

+

Mimosa hostilisFonte de DMT

Peganum harmalaFonte de MAOI

=

Anahuasca

NH

N

+NH

NH3CO =

Pharmahuasca

DMTHarmina

24

Efeitos da ayahuasca

Fig. 14: Ondas cerebrais, frequências e funções. Mapa s cerebrais por EEG. Hoffmann et al . (2001)

25

Mescalina (3,4,5-trimetoxifenetilamina)

Fig. 15: Estrutura da mescalina e sua principal fonte, o cacto L. williamsii .

Classe: Fenetilamina

Fontes: Cactáceas como Lophophora williamsii e Trichocereus sp.

Mecanismo de ação: Agonista parcial de receptores 5-HT 2A e 2C

Usos: Enteógeno no peyotismo na NAC (Native American Church)

Vias de administração: Oral, consumo dos botões de peyote

Doses típicas: 200-400 mg ou 6-12 botões de mescal. 10-12 hs de ação

Aghajanian & Marek, 1999Richardson et al . (2007)

NH2H3CO

H3CO

OCH3

Legalidade do Uso: EUA e Canadá, permitido somente a membros da NAC

Mescalina

26

Psilocibina e Psilocina

Fig. 16: Espécime de P. cubensis.

Classe: Indólico (Triptamina)

Fontes: Fungos dos gêneros Psilocybe, Panaeolus e Conocybe

Mecanismo de ação: Agonista parcial de receptores 5-HT do tipo 2

Usos: Enteógeno em tribos indígenas do México e América do Sul

Vias de administração: Consumo dos cogumelos in natura ou desidratados

Doses típicas: 4-6 mg, promovendo 4-6 hs de ação

Schultes, 1976Abraham et al . (1996)

O

PO

OH

O-

NH

N+

H

NH

N

OH

PsilocibinaPsilocina

27

Hiosciamina e Escopolamina

Classe: Tropânicos

Fontes: A. belladona, H. niger, M. officinarum (Solanaceae ) e D. stramonium(Convolvulaceae )

Mecanismo de ação: Anticolinérgicos

Usos: Fórmula do voô e recreativo

Richardson et al . (2007); Schultes et al . (1992)

Efeitos: Delírios, perda de contato com a realidade, sono profu ndo e amnésia

O

O

OH

N

O

O

OH

N

O

(-) – hiosciamina (-) – hioscina (escopolamina)

(-) – hiosciamina(+) – hiosciaminaAtropina (-) – hioscina

(+) – hioscinaAtroscina

28

Ibogaína

Classe: Indólico terpenóide

Fontes: Raízes de Tabernanthe iboga (Apocynaceae )

Mecanismo de ação: Atuação sobre receptores dopaminérgicos

Usos: Enteógeno (tribos africanas), no tratamento da dependên cia química e como agente dopante por atletas

Carlini, 2003Carai et al . (1992)

Efeitos: Estado oneirofrênico (baixas doses), convulsões e parad a respiratóriaLetal (altas doses)

Fig. 17: Uso enteógeno da ibogaína em ritual Bwiti.

NH

N

H3CO

Ibogaína

29

LSA (Amida do ácido lisérgico)

Classe: Alcalóide do tipo Ergot

Fontes: Claviceps sp, Ipomoea violacea e Argyreia nervosa (Convolvulaceae )

Mecanismo de ação: Agonista de receptores 5-HT do tipo 2

Usos: Rituais astecas e como substituto do LSD

Halpern, 2004Richardson et al . (2007)

Doses típicas: 2-5 mg, promovendo 4-8 horas de ação

N

NH

O

NH2 N

NH

O

NN

NH

HO2C

Potencial alucinógeno(+) – ácido lisérgico (inativo)LSD > LSA (100 vezes mais potente)

(+) – ácido lisérgico LSALSD

30

Harmina

Classe: β-Carbolínico

Fontes: Largamente distribuída (vegetais, insetos, mamíferos )

Mecanismo de ação: Inibidor da MAO-A e afinidade por receptores 5-HT 2A/2C

Usos: Preparo da ayahuasca

Patel et al. (2012)Brierley & Davidson, 2012

Concentração na ayahuasca: 30 mg de harmina em 200 mL do chá

Doses típicas: 300- 400 mg com 4-8 horas de ação

NH

NH3CO

NH

N

NH

NH3CO

Harmina

Harmano

Harmalina

31

Salvinorina A

Classe: Diterpeno

Fontes: Salvia divinorum (Lamiaceae )

Mecanismo de ação: Agonista do receptor κ-opióide

Usos: Recreativo e em rituais indígenas de profecias

Prisinzano, 2005Johnson et al . (2011)Appel & Kim-Appel, 2007Fig. 18: Produto comercial a base de S. divninorum .

Vias de administração: Fumo: forma pura, ativo a 200-500 µg, com 15-30 min de ação; Folhas de S. divinorum com ação de 30-60 minutos

Legalidade do Uso: Tanto salvinorina A quanto S. divinorum têm sidoproibidas em vários países

O

O

O OH

OH H

O

O

O

Salvinorina A

32

Thujona

Classe: Monoterpeno

Fontes: Artemisia absinthium (Asteraceae )

Mecanismo de ação: Antagonista do receptor GABA A

Usos: Recreativo

Pelkonen et al . (2013)Padosh et al . (2006)Olsen, 2000

Vias de administração: Absinto, bebida alcoólica a base de A. absinthium

OH OH

Forma α cerca de 2-3 vezes mais potente que a forma β

Efeitos: Convulsivante, neurotóxica, agressividade e alucinaç ões visuais

α-thujonaβ-thujona

33

Thujona

Smith, 2006Fig. 19: Natureza morta com Absinto e Auto-Retrato, ob ras de Van Gogh. Absinto comercial.

Absinto

� Lançamento na França em 1797� Banida em 1915� Alto teor alcoólico (40-85%)� Conhecida popularmente por Green fairy� Van Gogh e o absinthismo

34

∆9 –THC (delta-9-tetraidrocanabinol)

Classe: Canabinóide

Fontes: Cannabis sativa (Cannabaceae )

Mecanismo de ação: Atuação sobre receptores canabinóides CB-1

Usos: Recreativo

Brenneisen, 2007; Huestis & Smith, 2007

Vias de administração: Oral ou fumo das folhas de C. sativa

Doses típicas: 2-5 mg com 3-5 horas de ação

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

10 20 30 40 50 60 70 80 90 2000 2010-2013

Década

Est

udos

Fonte: Science Direct. Acesso em 07/05/13.

117 383 451 581 10474316

8125

15427

25226

69593301

Fig. 20: Estudos científicos com THC.

O

OH

35

Alucinógenos Naturais Elucidação Estrutural da Atropina

Fig. 21:Elucidação da atropina através de reações quími cas.

Fonte: Martinez et al . (2009)

36

Alucinógenos Naturais Isolamento e Elucidação Estrutural

Brandt & Martins, 2010

� CCD

� SPE e MSPD (Dispersão da Matriz em Fase Sólida)

� CG-EM (EI/IT)

� CLAE-DAD

� CLAE-EM/EM (APCI/ESI);

� Variedade de fases estacionárias

� qRMN e RMN

37

Alucinógenos Naturais Estudos Fitoquímicos

Fig. 22: Cromatograma (SPE-CG-EM) do vinho da jurema e ayahuasca em modo full scan (A e C) e em m/z 57-59 (B e D).

SPE( PMDS/DVB). Coluna SLB-5 (30m x 0.25 mm x 0.25 µm); Temp. 50-280 oC (20 oC/min);Gás de arraste: He; Fluxo: 1 mL/min

38


Fig. 23: Cromatograma CLAE- FLD de brancos de urina (A ) e soro (C), urina (B) e soro (D) apos consumo de A. nervosa.

Coluna C 18 (100x4.6 mm); Temperatura 55 oC; Fase móvel: A= MeOH; B=ACN; C= CHOONH 4 (pH=6.6); 0-6 min = Isocratico (30%A) e (70%C); 7-20 min gradiente (85%A )-(10%B)-(5%C).Fluxo: 0.7 mL/min

39


� Maior rapidez� Não-derivatização� Análise não destrutiva� Informações estruturais� Boa sensitividade (sinal intenso em 2.7 ppm)� Facilidade no preparo da amostra� DMBO - bom padrão interno (não se sobrepõe aos sinais da amo stra)

Vantagens do m étodo

40Bruker DPX 300 MHz; 298 K; Probe Multinuclear (5mm); Solvente: CDCl 3; Padrão interno DMBO.

δ (ppm)

Fig. 24: Espectro de RMN 1H de solução contendo DMT e DMBO, destaque dos sinais u sados na quantificação.

41

Drogas Virtuais Sonoras ( e-drugs)

� O que são?

� I-doser

� Como funcionam?

� Fenômeno na França e EUA

� 2009 – Mais de 10 milhões de downloads

Fig. 25: Funcionamento das ondas binaurais. Principai s tipos de ondas cerebrais.

42

43

CONCLUSÕES

� Os alucinógenos constituem um interessante grupo de substâncias na química de produtos naturais;

� Agem sobre receptores diversos, provocando efeitos variados;

� Pertencem a diferentes classes de metabólitos secun dários. No entanto, a maioria é do tipo alcaloidal;

� Uso alternativo no tratamento de distúrbios diverso s;

� Uso no passado X uso atual;

� Possíveis drogas de abuso;

� Importância química, histórica e evolutiva

“ A mente que se abre a uma nova id éia jamais voltará ao seu tamanho original. ”

Albert Hofmann

45

REFERÊNCIAS BIBLIOGR ÁFICAS

� ABRAHAM, H.D.; ALDRIDGE, A.M.; GOGIA, P. The psycho pharmacology of hallucinogens. Neuropsychopharmacology, v. 14, n. 4 , p. 285-298. 1996.

� AGHAJANIAN, G.K.; MAREK, G.J.; Serotonin and halluc inogens. Neuropsychopharmacology, v. 21, n. 2S, p. 16 S-23 S . 1999.

� APPEL, J.; KIM-APPEL, D. The rise of a new psychoac tive agent: Salvia divinorum . International Journal of Menthal Health and Addictio n, 5, 248-253. 2007.

� BRENNEISEN, R. Chemistry and analysis of phytocanna binoids and other Cannabis constituents, p. 17-50. In: ELSOHLY, M.A. Marijuana and the cannabinoids. New Jersey: Humana Press. 2007.

� BRIELMANN, H.L.; SETZER, W.N.; KAUFMAN, P.B.; KIRAK OSAN, A.; CSEKE, L.J. Phytochemicals: the chemical components of plants, p. 30-36. In: CSEKE, L.J. et al. Natural products from plants. Boca Raton: Taylor & Francis Group. 2006.

46

� BRIERLEY, D.I.; DAVIDSON, C. Developments in harmin e pharmacology –implications for ayahuasca use and drug-dependence t reatment. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 3 9, p. 263-272, 2012.

� CARAI, M.A.M.; AGABIO, R.; BOMBARDELLI, E.; BOUROV, I.; GESSA, G.L.; LOBINA, C.; MORAZZONI, P.; PANI, M.; REALI, R.; VAC CA, G.; COLOMBO, G. Potential use of medicinal plants in the treatment of alcoholism. Fitoterapia, 71, p. S38-S42. 2000.

� CARLINI, E.A. Plants and the central nervous system . Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 75, p. 501-512. 2003.

� DEWICK, P.M. Medicinal natural products: a biosynth etic approach. 2a ed. Chichester: John Wiley & Sons, 2002. 507p.

� GAUJAC, A.; AQUINO, A.; NAVICKIENE, S.; ANDRADE, J. B. Determination of N,N-dimethyltryptamine in Mimosa tenuiflora inner barks by matrix solid-phase dispersion procedure and GC-MS. Journal of Chromato graphy B, 881, p. 107-110. 2012.

� HALPERN, B.L. Hallucinogens and dissociative agents naturally growing in the United States. Pharmacology & Therapeutics, 102, p. 131-138. 2004.

47

� HOFFMANN, E.; HESSELINK, J.M.K.; BARBOSA, Y. W.M.S. Effects of psychedelic, tropical tea, Ayahuasca, on the electroencephalogra phic (EEG) activity of the human brain during a shamanistic ritual. MAPS Bulle tin, p. 25-30. 2001.

� HUESTIS, M.A.; SMITH, M.L. Human cannabinoid pharmac okinects and interpretation of cannabinoid concentrations in biol ogical fluids and tissues, p. 205-236. In: ELSOHLY, M.A. Marijuana and the cannab inoids. New Jersey: Humana Press. 2007.

� JOHNSON, M.W.; MACLEAN, K.A.; REISSIG, C.J.; PRISIN ZANO, T.E.; GRIFFITHS, R.R. Human psychopharmacology and dose-effects of s alvinorin A, a kappa opioidagonist hallucinogen present in the plant Salvia divinorum . Drug and Alcohol Dependence, 115, p. 150-155. 2011.

� MARTINEZ, S.T.; ALMEIDA, M.R.; PINTO, A.C. Alucinóg enos naturais: um vôo da Europa medieval ao Brasil. Química Nova, v. 32, n. 9, p. 2501-2507. 2009.

� MOURA, S.; CARVALHO, F.G.; OLIVEIRA, C.D.R.; PINTO, E.; YONAMINE, M. qNMR: an applicable method for the determination of dimet hyltryptamine in ayahuasca, a psychoactive plant preparation. Phytochemistry Lette rs, 3, p. 79-83. 2010.

48

� NICHOLS, D.E. Hallucinogens. Pharmacology & Therape utics, 101, p. 131-181. 2004.

� OLSEN, R.W. Absinthe and γ-aminobutyric acid receptors. PNAS, v. 97, n. 9, p. 4417-4418. 2000.

� PADOSCH, S.A.; LACHENMEIER, D.W.; KRONER, L.U. Absi nthism: a fictitious 19th century syndrome with present impact. Substance Abu se Treatment, Prevention and Policy, v. 1, n. 14, 14p. 2006.

� PAULKE, A.; KREMER, C.; WUNDER, C.; TOENNES, S.W. A nalysis of lysergic acid

amide in human serum and urine after ingestion o Argyreia nervosa .

Analytical, Bioanalytical Chemistry, n. 404, p. 531- 538. 2012.

� PATEL, K.; GADEWAR, M.; TRIPATHI, R.; PRASAD, S.K.; PATEL, D.K. A review on medicinal importance, pharmacological activity and bioanalytical aspects of beta-carboline alkaloid “Harmine”. Asian Pacific Journal of Tropical Medicine, p. 660-664. 2012.

49

� PELKONEN, O.; ABASS, K.; WIESNER, J. Thujone and thu jone-containing herbal medicinal and botanical products: toxicological ass essment. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 65, 100-107. 2013.

� PRISINZANO, T.E. Psychopharmacology of the hallucin ogenic sage Salvia divinorum . Life Sciences, 78, p. 527-531. 2005.

� RICHARDSON, W.H.; SLONE, C.M.; MICHELS, J.E. Herbal drugs of abuse: an emerging problem. Emergency medicine clinics of Nor th America, 25, p. 435-457. 2007.

� SCHULTES, R.E. Hallucinogenic plants: a golden guid e. New York: Golden Press, 1976. 160p.

� SMITH, P.E.M. Absinthe attacks. Practical Neurology , 6, p. 376-381. 2006.

Education

Seminário didático - Doutorado